Plicní hypertenze
Plicní hypertenze je onemocnění se závažnými následky, které ovlivňují kvalitu života pacientů. Jde o poruchu, která může postihnout jedince všech věkových skupin a jakékoli rasy, i když v některých případech byla k rozvoji tohoto onemocnění prokázána genetická predispozice. Úvodní symptomy plicní hypertenze jsou relativně nespecifické, což je příčinou obtížného stanovení časné diagnózy. S pokračujícím onemocněním se příznaky, které do té doby umož‑ ňovaly při určitých změnách chování přijatelný život, stávají vysoce invalidizujícími. Postupně se ztěžuje vykonávání běžných aktivit, které tvoří součást každodenního života, jako je např. chůze. Prognóza plicní hypertenze je špatná, i když recentní data ukazují, že očekávaná délka života je v současné době větší, než se odhadovalo před lety. V několika posledních letech byl prováděn výzkum s cílem objasnit molekulární procesy týkající se tohoto onemocnění a vývoje nových terapeutických strategií, které umožní další zlepšení prognózy a prodloužení délky života pacientů.
4
Miniatlas
OBSAH Anatomie a fyziologie plic Anatomie a fyziologie plic............................................................................... 8 Plicní cirkulace............................................................................................. 10 Plicní cévy..................................................................................................... 12 Regulace tlaku v plicnici............................................................................... 14 Plicní hypertenze Definice a klasifikace plicní hypertenze....................................................... 18 Idiopatická plicní hypertenze........................................................................ 20 Patofyziologie I: Mechanismy, které vedou k plicní hypertenzi.................... 22 Patofyziologie II: Zúčastněné molekuly........................................................ 24 Histologie plicní hypertenze......................................................................... 26 Srdeční selhání v důsledku plicní hypertenze.............................................. 28 Plicní hypertenze a onemocnění pojiva........................................................ 30 Plicní hypertenze spojená s vrozenou srdeční vadou.................................. 32 Plicní hypertenze při postižení žil nebo kapilár........................................... 34 Perzistentní plicní hypertenze novorozenců................................................ 36 Plicní hypertenze při onemocnění levého srdce.......................................... 38 CHOPN jako příčina plicní hypertenze......................................................... 40 Plicní hypertenze při intersticiálních plicních onemocněních..................... 42 Plicní hypertenze asociovaná s tromboembolickou nemocí........................ 44 Další příčiny plicní hypertenze..................................................................... 46 Diagnóza a léčba Diagnostika plicní hypertenze...................................................................... 50 Vývoj a prognóza........................................................................................... 52 Léčebný přístup............................................................................................ 54 Režimová opatření........................................................................................ 56 Specifická farmakoterapie............................................................................ 58 Význam bosentanu a macitentanu v léčbě plicní hypertenze...................... 60 Macitentan v léčbě plicní hypertenze........................................................... 62 Diagnostické metody u plicní hypertenze............................................................. 64 Revidovaná who klasifikace plicní hypertenze..................................................... 66 Literatura I..................................................................................................... 67 Referenční meze laboratorních parametrů......................................................... 68 Referenční meze hemodynamických parametrů..................................................... 69 Literatura II.................................................................................................... 70 Plicní hypertenze
5
Anatomie a fyziologie plic
Plíce jsou nezbytnou součástí respiračního systému. Jsou uloženy v hrudní dutině, která je ohraničena pleurou, a se srdcem a tracheou jsou spojeny prostřednictvím plicních hilů a ligamentum pulmonale. Mezi plícemi se nachází mediastinum, což je anatomický prostor obsa‑ hující tracheu, bronchy, dále jícen, srdce a velké cévy, brzlík, lymfatické uzliny a brániční a bloudivý nerv. Spodní strana plic leží na brániční klenbě. Na plicích rozlišujeme bazi, dva povrchy a dvě hrany. Na povr‑ chu plic jsou otisky orgánů, které s nimi sousedí. Několik fisur (štěr‑ bin) rozděluje plíce na laloky. Pravá plíce má tři laloky: horní, střední a dolní, které jsou odděleny šikmou a vodorovnou fisurou. Levá plíce je rozdělena šikmou fisurou na dva laloky, horní a dolní. Plicní lalo‑ ky jsou rozděleny podle morfologie a funkce na bronchopulmonální segmenty; každý z nich obsahuje segmentární bronchus obklopený masou funkčně nezávislé plicní tkáně. Oba laloky levé plíce obsahují pět segmentů, zatímco v pravé plíci obsahuje horní lalok tři, střední dva a dolní pět segmentů. Konečnou částí bronchiálního stromu jsou alveoly, tam probíhá výměna plynů přes alveolární epitel, intersticiální tkáň a kapilární stěnu. Hlavním dýchacím svalem je bránice. Odděluje hrudní a břišní dutinu. Její dolní plocha je konkávní a horní plocha konvexní; po stranách srdeční siluety má dvě kopule, na kterých leží plíce. Její kontrakce vede ke zvětšení hrudní dutiny a zvýšení tlakového gradientu, který umožňuje vstup vzduchu dýchacími cestami do plic.1,2
8
Miniatlas
ANATOMIE A FYZIOLOGIE PLIC
Nosní dutina
Hrtan Průdušnice Plíce Viscerální pleura Parietální pleura
Pravá plíce
Levá plíce
Bronchoalveolární anatomie
Trachea (průdušnice)
Carina tracheae
Bronchiolus (průdušinka)
Pravý hlavní bronchus (průduška) Terminální bronchioly
Horní lalok Horní lalok Sekundární bronchus
Terciární bronchus
Terminální bronchiolus Levý hlavní bronchus
Střední lalok
Dolní lalok Bronchiolus
Plicní hypertenze
Dolní lalok Terminální bronchioly
Alveoly (plicní sklípky) Alveolární váček
9
Plicní oběh můžeme rozdělit na dva okruhy. Jedním okruhem jsou plicní tepny a žíly, jejichž funkcí je transport krve umožňující výměnu plynů. Plicní tepny vedou neokysličenou krev z pravé srdeční komory do plic, kde probíhá při výměně plynů její oxygenace. Poté je okysličená krev sbírána přítoky plicních žil a přiváděna do levé síně. V mediastinu se kmen plicní tepny větví na pravou a levou větev. Poté, co obě větve vstoupí do příslušné plíce, rozvětvují se a jejich větve běží podél segmentárních a subsegmentárních větví bronchů. Po mnoha rozvětveních se vytváří kapilární pleteň. Kapiláry s extrémně tenkými stěnami jsou specializované na výměnu plynů a nachází se mezi stě‑ nami alveolárních váčků. Přítoky plicních žil odvádí krev z kapilárních pletení a postupně se sbíhají do větších větví, dokud nevyústí do levé síně. Druhou komponentu plicní cirkulace tvoří bronchiální tepny, které od‑ stupují z aorty a jsou odpovědné za zásobování parenchymu dýchacích cest krví. Žilní složka tohoto okruhu se dělí na dva odvodné systémy: povrchové a hluboké bronchiální žíly. Hluboké bronchiální žíly jsou propojeny s plicními žilami.1
10
Miniatlas
PLICNÍ CIRKULACE
Průdušnice Hlavní průdušky
Bronchoalveolární plnění Plicní tepna (plicnice)
Plicní žíly
Bronchiolus (průdušinka)
Plicní žíla
Plicní tepna Terminální bronchioly
Respirační bronchioly
Lymfatická céva Alveolární chodbičky Alveolus
Plíce Viscerální pleura
Plicní tepny Pravá větev plicnice Plicní tepny pro horní lalok
PRAVÁ PLÍCE
Plicní hypertenze
Levá horní plicní žíla a její přítoky
Plicní tepny pro dolní lalok
Pravá dolní plicní žíla a její přítoky
Levá dolní plicní žíla a její přítoky
LEVÁ PLÍCE
PRAVÁ PLÍCE
Plicní tepny pro horní lalok
Plicní tepny pro střední lalok
Plicní tepny pro dolní lalok
Plicní žíly Pravá horní plicní žíla a její přítoky
Levá větev plicnice
Lingulární tepna
Kmen plicnice
LEVÁ PLÍCE
11
K výměně plynů je třeba přivést plicními tepnami do plic asi 5 000 ml neokysličené krve za minutu. Plicní tepny se větví společně s dýchací‑ mi cestami a postupně se zmenšuje jejich průměr. Při větvení se délka každé cévy zmenšuje, ve srovnání se systémovými tepnami je jejich průměr větší; výsledkem je velká kapacita plicního řečiště a možnost přenášet velké objemy při nízkém tlaku a rezistenci. Stěnu plicní tepny tvoří tři vrstvy – tunica intima, tunica media a tunica adventitia. Tunica intima je složena jen z jedné vrstvy endoteliálních buněk, které hrají podstatnou úlohu v regulaci tlaku v plicním obě‑ hu. Tyto buňky obsahují syntázu oxidu dusnatého, jejíž metabolit oxid dusnatý (NO) je silné vazodilatancium. Na povrchu endoteliálních buněk je také mnoho receptorů, které umožňují regulaci napětí stěn tepen. Patří mezi ně α‑adrenergní receptory a hlavně endotelinové receptory. Stejně jako systémové tepny se plicní tepny dělí na elas‑ tické a svalové tepny podle tloušťky a složení tunica media. Elastické tepny jsou transportní cévy s mnoha elastickými a vysoce roztaži‑ telnými vrstvami. Se zmenšujícím se tepenným průměrem narůstá tloušťka svalové vrstvy a ztenčuje se elastická vrstva. Tepny s průmě‑ rem ≤ 500 μm jsou svalové tepny. Plicní tepénky mají průměr ≤ 100 μm. Mají tenkou intimu a jednodu‑ chou elastickou vrstvu. Alveolární kapiláry mají endoteliální vrstvu, která leží na bazální membráně obklopené pericyty.2,3
12
Miniatlas
PLICNÍ CÉVY Průřez stěnou elastické tepny
Arteria elastica (elastická tepna)
Adventicie
Medie Intima Průřez stěnou svalové tepny Arteria muscularis (svalová tepna) Adventicie Medie Intima
Arteriola (tepénka)
Průřez stěnou tepénky
Arteriola (tepénka)
Kapilára (vlásečnice) Buňky hladkého svalstva
Buňky hladkého svalstva Pericyty
Pericyt Kapilára
Plicní hypertenze
13
V plicní cirkulaci se nachází stejný objem krve jako v systémovém obě‑ hu. Plicní cévní rezistence je ale mnohem nižší než systémová cévní rezistence. Humorální mediátory, jako jsou adrenergní agonisté, en‑ dotelin a prostaglandiny, působí na hladkou svalovinu a endotel a mění průměr cév, a tím cévní rezistenci. Alfa‑adrenergní receptory plicních cév mají vysokou afinitu ke svým ligandům, dokonce vyšší než v jiných tkáních. A drenergní stimulace vede k vazokonstrikci a po delší době k proliferaci hladké svaloviny. Endotel hraje významnou úlohu v re‑ gulaci plicní cévní rezistence prostřednictvím rovnováhy mezi oxidem dusnatým a endotelinem. Oxid dusnatý má vazodilatační účinek a jeho tvorba endotelem může být snížena při hypoxii. Endotelin naopak pů‑ sobí vazokonstrikčně a mitogenně; způsobuje hypertenzi a remodela‑ ci plicního cévního řečiště. Dalšími působky produkovanými plicním endotelem a ovlivňujícími tlak v plicním řečišti jsou prostaglandiny. Prostacyklin relaxuje hladkou svalovinu a inhibuje agregaci destiček. Hypoxie působí jako fyziologický stimul v regulaci plicního tlaku. Sní‑ žení tenze kyslíku vede k vazokonstrikci, jež je součástí adaptivního mechanismu při prevenci tvorby zkratů. Vazokonstrikce odklání proud krve do okysličených oblastí plic, a tím brání jejímu průtoku oblastmi s nižším tlakem kyslíku. Zvýraznění tohoto reflexu vede k plicní hyper‑ tenzi. V tomto mechanismu hypoxické plicní vazokonstrikce se účastní draslíkové, chloridové a vápníkové kanály. Časem může vést hypoxie k remodelaci plicních cév a způsobit plicní hypertenzi.2,3
14
Miniatlas
REGULACE TLAKU V PLICNICI
Relaxace
Endoteliální buňka
Prostacyklin
Lumen tepny
Oxid dusnatý Vazodilatace
Vazokonstrikce Lumen tepny α-adrenergní agonisté
Endotelin
Endoteliální buňka
Kontrakce
Plicní hypertenze
15
Plicní hypertenze
Plicní hypertenze je definována jako nepřiměřený vzestup tlaku v plic‑ nici. Je konsenzuálně stanoveno, že plicní hypertenze je stav, kdy střední tlak v plicnici (PAMP) je ≥ 25 mm Hg v klidu nebo ≥ 30 mm Hg při zátěži (tlak při zátěži ale není definován v doporučeních). Klinická klasifikace plicní hypertenze zahrnuje pět kategorií podle příčiny a základního patofyziologického mechanismu. Většina přípa‑ dů patří do první kategorie plicní arteriální hypertenze (PAH). Plicní arteriální hypertenze může být idiopatická nebo přidružená k jiným onemocněním. Mezi onemocnění spojená s PAH patří choroby poji‑ va, vrozené srdeční vady, portální hypertenze, infekce HIV (virus lid‑ ské imunodeficience) a abúzus drog. Tato kategorie také zahrnuje perzistující plicní hypertenzi novorozenců, venookluzivní chorobu a kapilární hemangiomatózu. Další kategorie tvoří plicní hypertenze spojená s onemocněním levého srdce, plicní hypertenze spojená s re‑ spiračními onemocněními a hypoxémií a plicní hypertenze způsobená tromboembolickými příhodami. Poslední kategorii tvoří plicní hyper‑ tenze z jiných příčin. (Podrobně Revidovaná WHO klasifikace plicní hypertenze na str. 66.) Funkční klasifikace obsahuje čtyři třídy definované podle toho, jak plicní hypertenze ovlivňuje kvalitu života pacientů. První třída (I) za‑ hrnuje pacienty, kteří mají plicní hypertenzi, ale bez jakéhokoli vli‑ vu na každodenní život. Ve II. až IV. třídě je různě vyjádřena změna v denních aktivitách jedinců (od mírného omezení až po manifestaci příznaků v klidu).3–5
18
Miniatlas
DEFINICE A KLASIFIKACE PLICNÍ HYPERTENZE
Střední tlak v plicnici ≥ 25 mm Hg v klidu Plicní arteriola
Alveolus
Plicní arteriolární vazokonstrikce
Vysoká rezistence vůči krevnímu toku
Vyšší ejekční napětí pravé komory
Selhání a dilatace pravé komory
krevní tlak v plicním oběhu
Funkční klasifikace plicní hypertenze Funkční třída I
Popis Pacienti s plicní hypertenzí, ale bez výsledného omezení ve fyzické aktivitě. Běžná fyzická aktivita nezpůsobuje vznik dušnosti, únavy, bolesti na hrudi nebo synkopy.
II
Pacienti s plicní hypertenzí vedoucí k mírnému omezení ve fyzické aktivitě. V klidu se symptomy neprojevují, ale běžná fyzická aktivita může způsobovat dušnost, únavu, bolesti na hrudi nebo synkopy.
III
Pacienti s plicní hypertenzí vedoucí k významnému omezení ve fyzické aktivitě. Nemají symptomy v klidu, ale minimální fyzická aktivita způsobuje dušnost, únavu, bolesti na hrudi nebo synkopy.
IV
Pacienti s plicní hypertenzí, kteří nejsou schopni zvládat žádnou fyzickou aktivitu. Mají symptomy pravostranného srdečního selhání, dušnost a únavu i v klidu.
Plicní hypertenze
19
Idiopatická plicní hypertenze je definována nepřítomností jiného zá‑ kladního onemocnění jako její příčiny. Odhaduje se ale, že existuje genetická predispozice, která za účasti určitých stimulů z prostředí vede k rozvoji onemocnění. V 60 % případů je s familiárními formami plicní hypertenze spojena mutace genu BMPR2. Genetická penetrance je ale nekompletní, a proto není genová mutace považována za dosta‑ tečnou pro rozvoj onemocnění. Průměrný věk manifestace příznaků je třetí dekáda života. Začátek onemocnění obvykle probíhá nepozorovaně a diagnóza je většinou sta‑ novena dva roky po začátku symptomů. Symptomy, které se projevují během prvních fází onemocnění, zahrnují dušnost, únavu, synkopy a Raynaudův fenomén. Vzhledem k tomu, že symptomy jsou nespe‑ cifické, často bývají přiřazovány jiným příčinám (např. nárůstu hmot‑ nosti) a vyšetření a diagnóza se zpozdí. Bez léčby je plicní hypertenze smrtelné onemocnění. Pacienti většinou umírají, pokud jejich one‑ mocnění dosáhne funkční třídy IV, tedy pokud mají dušnost a únavu i v klidu. Tito pacienti také mívají známky pravostranného srdečního selhání a umírají většinou šest měsíců od manifestace této kompli‑ kace. Ve většině případů jde o náhlou srdeční smrt. Příčinou úmrtí mohou být i jiné komplikace, jako jsou pneumopatie a krvácení.3,6
20
Miniatlas
IDIOPATICKÁ PLICNÍ HYPERTENZE
Chromosom
Mutace genu BMPR2
DNA
Symptomy v úvodních fázích onemocnění
Ztráta vědomí
Synkopa
Plicní hypertenze
Únava
Dušnost
21
V patofyziologii plicní hypertenze dochází k mnoha změnám v regula‑ ci tlaku, které způsobují nerovnováhu mezi relaxací a vazokonstrikcí plicních tepen. Přetrvávající zvýšení plicní rezistence vede k remode‑ laci tepenného systému, která udržuje hypertenzi. Tyto změny jsou příčinou pravostranného srdečního selhání (cor pulmonale). Endoteliální buňka je jedním z hlavních míst regulace napětí hladké‑ ho svalstva tepen. Tato buňka má na povrchu endotelinové receptory a produkuje mediátory, jako je oxid dusnatý a prostacyklin, které regulují tonus cév. Odhaduje se, že pacienti s plicní hypertenzí mají abnormální endoteliální funkci; na druhé straně změny v krevním toku plícemi mohou indukovat uvolnění mediátorů z endoteliálních buněk, které regulují tonus cévní svaloviny a přispívají k remodelaci tepen. Přeměna plicního arteriálního stromu zahrnuje mnoho mi‑ kroskopických lézí. Nejtypičtější z nich, vedoucí k plicní arteriální hypertenzi, je buď proliferace medie samotné, nebo ve spojení s pro‑ liferací intimy. Tyto změny jsou důsledkem působení růstových fakto‑ rů, jako je fibroblastický růstový faktor a endoteliální růstový faktor, které mohou vyvolat proliferaci buněk hladkého svalstva a syntézu extracelulární matrix. V patogenezi plicní hypertenze hrají významnou úlohu také krevní des‑ tičky. Jejich abnormální aktivace způsobuje uvolnění vazokonstrikčních látek a růstových faktorů uložených v jejich granulech.3,6
22
Miniatlas
PATOFYZIOLOGIE I: MECHANISMY, KTERÉ VEDOU K PLICNÍ HYPERTENZI Vazodilatace Vazokonstrikce
Nepoměr mezi relaxací a vazokonstrikcí v plicních cévách
Proliferace hladkého svalstva Přetrvávající vzestup plicní cévní rezistence
Endoteliální proliferace
Remodelace tepenného stromu
Plicní hypertenze
23
Patofyziologie plicní hypertenze se účastní mnoho mechanismů a che‑ mických mediátorů, které jsou studovány jako možné terapeutické cíle při léčbě tohoto onemocnění. Častým nálezem u plicní hyper‑ tenze jsou změny ve fyziologii oxidu dusnatého. Oxid dusnatý (NO) je silný vazodilatátor produkovaný endotelem z aminokyseliny argininu, vstupuje do buněk hladkého svalstva, otevírá draslíkové kanály a inhi‑ buje vápníkové kanály, čímž navozuje relaxaci hladkého svalstva cév. Z dosud nejasných důvodů navíc snížená produkce NO nejen navozuje vazokonstrikci, ale také způsobuje proliferaci cév. V normálním endotelu je produkce NO (zprostředkovaná expresí en‑ zymu NO syntázy) a aktivita endotelinu 1 na endotelinových recepto‑ rech v rovnováze. U plicní hypertenze bylo zjištěno, že kromě snížené produkce NO se u nemocných vyskytuje také zvýšená koncentrace endotelinu 1. Endotelin 1 je nadměrně produkován proliferujícím endotelem a působí na receptory cévního hladkého svalstva a plicní endotel. Jeho zvýšená aktivita je spojena s proliferací buněk hladkého svalstva a vazokonstrikcí. Prostacyklin je další silný vazodilatátor produkovaný endoteliálními buňkami prostřednictvím enzymu prostacyklin syntázy. Aktivita to‑ hoto enzymu je u pacientů s plicní hypertenzí snížena, což opět vede k vazokonstrikci a proliferaci plicních cév. Naopak koncentrace se‑ rotoninu, který je považován za faktor spojený s vazokonstrikcí, je v plicních cévách u plicní hypertenze z výšena.3,6
24
Miniatlas
PATOFYZIOLOGIE II: ZÚČASTNĚNÉ MOLEKULY
↑ koncentrace endotelinu Endotel Endotelin
Endoteliální buňky
Svalové buňky Receptor
Vazokonstrikce
↓ koncentrace oxidu dusnatého (NO)
↓ koncentrace prostacyklinu
O2
Arginin NO syntáza NO
Prostacyklin
Plicní hypertenze
Vazokonstrikce
Plicní hypertenze
Vazokonstrikce
25
V plíci postižené plicní hypertenzí nacházíme změny v tepenném ře čišti. Ateromy pozorované v elastických plicních tepnách jsou podob‑ né těm, které nalézáme u systémové aterosklerózy. V muskulárních tepnách je prokázána jak intimální buněčná proliferace, tak prolife‑ race buněk hladkého svalstva, což zmenšuje jejich průsvit. V malých tepnách a tepénkách je pozorována hypertrofie medie. Charakteristické změny při plicní hypertenzi, které jsou souhrnně označovány jako hypertenzní plicní arteriopatie, jsou přítomny u 85 % postižených jedinců. Tento stav je charakterizován hypertrofií medie v tepnách a tepénkách a fibrózní intimální proliferací. Tyto léze se rozvíjí heterogenně v celé šíři plic. Dochází k rozvoji nekrotizující ar‑ teriitidy a plexiformních lézí, které jsou složeny z masy dezorganizova‑ ných cév s proliferací endoteliálních buněk, buněk hladkého svalstva, fibroblastů a makrofágů. Jinou lézí typickou pro plicní hypertenzi je trombotická plicní arteriopatie. Tato léze je charakterizována hypertrofií medie s nela‑ minární intimální fibrózou. Časté jsou rekanalizované tromby, vzni‑ kající obvykle in situ, a ne jako výsledek embolizace. Je také možné detekovat difuzní arteriitidu.3,7
26
Miniatlas
HISTOLOGIE PLICNÍ HYPERTENZE
Elastické tepny
Aterom Svalové tepny
Myointimální proliferace Tepny s malým průsvitem
Hypertrofie medie Charakteristické léze při plicní hypertenzi Proliferace intimy a fibróza
Trombus
Buňky hladkého svalstva
Lymfocyty
Hypertrofie medie
Hypertenzní plicní arteriopatie
Plicní hypertenze
Trombotická plicní arteriopatie
Difuzní arteriitida
27
V pokročilých stadiích onemocnění už kardiovaskulární systém není schopen kompenzovat zvýšenou plicní cévní rezistenci a dochází k pravostrannému srdečnímu selhání. Tento stav se nazývá cor pul‑ monale. Chronické tlakové přetížení pravé komory ve spojení s obje‑ movým přetížením vede k hypertrofii a následné dilataci pravé komory a ke snížení její kontraktility. Dochází ke vzniku sekundární trikuspi‑ dální regurgitace. Krev, která přitéká do pravé síně z končetin, břiš‑ ních orgánů a hlavové oblasti, nemůže být pravou komorou adekvátně přečerpána. Zvyšuje se retrográdní žilní tlak, krev stagnuje v oblastech před pravou síní a to způsobuje mimo jiné otoky. Klinicky můžeme pozorovat zvýšenou náplň krčních žil, hepatomega‑ lii a otoky dolních končetin. Anamnesticky pacienti udávají dušnost, bolest na hrudi nebo synkopy. Při auskultaci je možné slyšet třetí srdeční ozvu, časný diastolický šelest z pulmonální regurgitace a také holosystolický šelest z trikuspidální regurgitace. Skiagram hrudníku a elektrokardiogram ukazují známky hypertrofie pravé komory a de‑ viaci srdeční osy doprava. Snížený koronární průtok v tomto stadiu nemoci se může podílet na akutní nebo chronické ischémii myokardu pravé komory. Změny v krevním zásobení pravé komory mohou souviset i se současným vzestupem aortálního tlaku.3
28
Miniatlas
SRDEČNÍ SELHÁNÍ V DŮSLEDKU PLICNÍ HYPERTENZE
Vazokonstrikce
Plicní hypertenze
Hypertrofie pravé komory
Pravostranné srdeční selhání
Dilatace pravé komory
Klinická manifestace
Zvýšená náplň krčních žil
Plicní hypertenze
Hepatomegalie
Otoky dolních končetin
29
Plicní hypertenze je často spojena s nemocemi pojiva. Mezi nimi je nejčastější příčinou plicní hypertenze sklerodermie; ta je dokonce ještě častější, když je spojena s CREST syndromem. Tento syndrom je charakterizován kalcinózou, Raynaudovým fenoménem, dysfunkcí jícnu, sklerodaktylií a teleangiektaziemi. Méně často souvisí plicní hypertenze s dalšími systémovými onemocněními, jako je systémový lupus erythematodes, polymyozitida a revmatoidní artritida. Klinická manifestace plicní hypertenze je často překryta symptomy onemoc‑ nění pojiva. Byly popsány případy, kdy byla u pacientů s onemocně‑ ním pojiva diagnostikována anatomicko‑patologicky plicní hypertenze v subklinickém stadiu. Rozvoj plicní hypertenze může v těchto přípa‑ dech souviset se zánětlivou reakcí a sklerózou plicního intersticia. Plicní léze, které nalézáme u pacientů s plicní hypertenzí asociovanou s nemocemi pojiva, mají stejný charakter jako u primární plicní hyper‑ tenze. Prognóza pacientů s onemocněním pojiva, u kterých se rozvine plicní hypertenze, je velmi špatná.3,6
30
Miniatlas
PLICNÍ HYPERTENZE A ONEMOCNĚNÍ POJIVA
CREST syndrom Teleangiektazie
Kalcinóza
Dysfunkce jícnu
Raynaudův fenomén Sklerodaktylie
Postižení plic
Skleróza a intersticiální zánět
Plicní hypertenze
31
Příčinou plicní hypertenze jsou vrozené vady srdce a velkých tepen. Rozvoj onemocnění způsobují levo‑pravé zkraty, které zvyšují krevní průtok plicními cévami. U dospělých může být plicní hypertenze přítomna při defektech síňo‑ vého septa, kdy chronicky zvýšený tok krve v plicních cévách spouští poškození endotelu následované postižením plicních cév. Defekt komorového septa a perzistující ductus arteriosus jsou vyso‑ koprůtokové levo‑pravé zkraty, které vedou k rozvoji plicní hypertenze již po narození. Fyziologicky dochází v průběhu prvních měsíců života k zániku svalových buněk v plicních tepnách, následnému ztenčení jejich svalové vrstvy a poklesu plicní cévní rezistence. Hypercirkulace v plicním řečišti brání těmto přirozenými pochodům a vede k přetrvá‑ vání patologicky zvýšených hodnot plicní cévní rezistence. Plicní hypertenze u vrozených srdečních vad je klasifikována podle závažnosti cévních lézí od prvního do šestého stupně. První stupeň je definován hypertrofií medie v malých svalových tepnách a tepénkách, šestý stupeň pak nekrotizující arteriitidou. Eisenmengerův syndrom charakterizuje tzv. cyanotické vrozené srdeční vady spojené s plicní hypertenzí. Plicní cévní obstrukční nemoc při vysoké plicní cévní rezistenci u těchto vad způsobuje pravo‑levý zkrat. To vede ke snížené saturaci arteriální krve kyslíkem a přízna‑ kům plynoucím z hyposaturace a tkáňové hypoxie. V některých případech může být vrozená srdeční vada chirurgicky ko‑ rigována s dobrým výsledkem a prognózou. Pokud je kardiovaskulární poškození při vrozené srdeční vadě ireverzibilní, je prognóza špatná.3
32
Miniatlas
PLICNÍ HYPERTENZE SPOJENÁ S VROZENOU SRDEČNÍ VADOU Levo-pravý zkrat Komorový defekt
Síňový defekt
Perzistentní ductus arteriosus
Foramen ovale
Ductus arteriosus
Zvýšený krevní průtok v plicních cévách
Plicní hypertenze
Plicní hypertenze
33
Nepříliš častou příčinou plicní hypertenze mohou být plicní veno okluzivní nemoc a plicní kapilární hemangiomatóza, které dohromady představují 10 % případů. Klinicky se obtížně odlišují a jejich etiolo‑ gie je neznámá. V obou případech plíce vykazují změny typické pro plicní hypertenzi (intimální fibrózu, mediální hypertrofii a plexiformní léze) a také typické známky plicní žilní hypertenze (hemosiderózu, intersticiální edém a dilataci lymfatických cév). U plicní venookluzivní choroby může být patrné excentrické či koncentrické zúžení průsvitu žil, celulární či fibrózní okluze žilního lumina nebo přesměrování toku do interlobulárních a intraloburálních vén. Hemangiomatózu potvr‑ zuje nález chaotické kapilární proliferace se ztenčením alveolárních stěn. V mnoha případech se mohou nálezy charakteristické pro obě diagnózy vyskytovat společně. Nejčastějšími symptomy jsou progresivní dušnost doprovázená bo‑ lestmi na hrudi a hemoptýzou. V pokročilých fázích onemocnění jsou dalšími symptomy periferní cyanóza, slabost a kachexie. Některé studie nasvědčují tomu, že by kapilární hemangiomatóza mohla být angioproliferativní odpovědí na venookluzivní nemoc.8,9
34
Miniatlas
PLICNÍ HYPERTENZE PŘI POSTIŽENÍ ŽIL NEBO KAPILÁR
Plicní kapilární hemangiomatóza
Plicní venookluzivní nemoc
Malé žíly
Kapilární proliferace v bronších
Žíly střední velikosti
Proliferace medie a intimy
Kapilární proliferace v alveolárním intersticiu
Trombóza Ztenčení alveolární stěny
Klinická manifestace
Hemoptýza
Progresivní dušnost
Plicní hypertenze
Periferní cyanóza
35
V průběhu fetálního života dochází k okysličování krve přes placen‑ tu. Zvýšená plicní cévní rezistence, komunikace mezi síněmi a ductus arteriosus odklánějí průtok krve z plic, ve kterých není výměna plynů možná. S prvními nádechy po porodu se alveoly naplňují vzduchem, klesá plicní cévní rezistence, dochází k uzávěru foramen ovale a ductus arteriosus a placentární cirkulace je ukončena. U dvou z každého tisíce živě narozených dětí přetrvává patologicky zvýšená plicní rezistence, což je příčinou takzvané perzistentní plicní hypertenze novorozenců. Toto onemocnění může být idiopatické nebo sekundární při postižení plicního parenchymu, ke kterému dochází např. při aspiraci meko‑ nia, deficienci surfaktantu nebo užíváním inhibitorů prostaglandinů matkou. V průběhu prvních dnů života se u dětí s plicní hypertenzí objevuje cyanóza bez strukturálního srdečního onemocnění nebo hemoglo‑ binopatie. Klinická diagnóza plicní hypertenze bývá stanovena na zá‑ kladě hypoxémie refrakterní k oxygenoterapii. Léčbou volby tohoto onemocnění je inhalace oxidu dusnatého, ačkoli jde o nákladný postup s rizikem vzniku např. methemoglobinémie. Inhibitory fosfodiesterázy zvyšují koncentraci a lokální uvolňování cAMP, čímž navozují relaxaci hladkého svalstva arteriální stěny, a tím také vedou ke snížení plicní cévní rezistence a zlepšení průtoku plicním řečištěm.3,10
36
Miniatlas
PERZISTENTNÍ PLICNÍ HYPERTENZE NOVOROZENCŮ
Změny, ke kterým dochází s prvními nádechy
Alveoly se plní vzduchem
Klesá plicní rezistence
Dochází k uzávěru foramen ovale a ductus arteriosus Aspirace mekonia
Klinická manifestace
Deficit surfaktantu
Užívání léčiv matkou
Perzistentní zvýšení plicní rezistence Diagnóza
Cyanóza První týden života
Plicní hypertenze
Plicní hypertenze
Hypoxémie refrakterní k oxygenoterapii
37
Patofyziologickým podkladem plicní hypertenze při onemocnění le‑ vého srdce je zpětná propagace zvýšeného tlaku, jejímž důsledkem je zvýšení plicního žilního tlaku. Přetrvávající zvýšení tlaku vede k roz‑ voji strukturálních změn i v plicním arteriálním řečišti, které jsou obdobné změnám při idiopatické plicní hypertenzi. Příčinou vzestupu plicního žilního tlaku mohou být levostranné srdeční selhání, aortální a mitrální chlopenní vady, kardiomyopatie, cor triatriatum a perikardi‑ tida. Rozvoj plicní hypertenze je závislý na adaptabilitě pravé komory a plicního cévního řečiště (které umožňuje toleranci menších hemo‑ dynamických výkyvů zapojením malých cév). Rychlost vývoje onemoc‑ nění levé části srdce je parametrem, který ovlivňuje typ reakce pravé komory. Akutní tlakové přetížení bývá zřídkakdy tolerováno z důvodu nedostatečného přizpůsobení myokardu, zatímco pomalu vznikající změny jsou v důsledku hypertrofie pravé komory tolerovány lépe. K histopatologickým změnám charakteristickým pro plicní hypertenzi v důsledku žilní hypertenze patří přítomnost intersticiálního plicního edému a edému kapilárních endotelií, ztenčení bazální membrány kapilár a oddělování skupin vláken pojivové tkáně. V případě per‑ zistentního edému dochází k proliferaci elastických a retikulárních vláken, a tím k tvorbě husté pojivové tkáně obklopující plicní kapiláry. Defekty bazální membrány kapilár umožňují únik červených krvinek do alveolárního prostoru, a jsou tak příčinou krvácení. V pokročilých stadiích onemocnění dochází k organizaci hematomů, a tím k šíření fibrózy.3,9
38
Miniatlas
PLICNÍ HYPERTENZE PŘI ONEMOCNĚNÍ LEVÉHO SRDCE
Chlopenní vady
Kardiomyopatie
Levostranné srdeční selhání
Perikarditida
Retrográdně zvýšený plicní žilní tlak
Histopatologie
Alveolus Intersticiální edém
Proliferace elastických a retikulárních vláken
Plicní hypertenze
39
Příčinou plicní arteriální hypertenze může být i chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN). Podle výsledků některých studií souvisí vý‑ skyt plicní hypertenze se závažností základního onemocnění. Plicní hypertenzi má tedy 66 % jedinců s CHOPN IV. stupně dle klasifikace GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). Ačkoli stupeň závažnosti plicní hypertenze je ve většině případů mírný až střední, její přítomnost výrazně ovlivňuje přežívání a zhoršuje pro‑ gnózu nemocných. Hlavním mechanismem způsobujícím plicní hypertenzi u CHOPN pro‑ střednictvím vazokonstrikce v plicním řečišti je chronická hypoxie. Dalším je ztráta plicních cév v důsledku destrukce plicního paren‑ chymu, která vede ke zvýšení plicní cévní rezistence. Do procesu cév‑ ní remodelace, který udržuje plicní arteriální hypertenzi, mohou být zapojeny další, dosud neobjasněné mechanismy. Zhoršení dušnosti, neodpovídající progresi základního onemocnění, může být známkou rozvoje plicní hypertenze. V těchto případech je možné pomocí spirometrie kvantifikovat bronchiální obstrukci, která je charakteristická pro CHOPN. Dalším užitečným parametrem, kte‑ rým lze posoudit postižení plicních cév u jedinců s plicním onemocně‑ ním, je difuzní kapacita pro oxid uhelnatý (DLCO). V přítomnosti plicní hypertenze je DLCO významně snížena. Výpočetní tomografie (CT) je vyšetřením s nejvyšší senzitivitou a specificitou, jelikož umožňuje stanovení průměru plicních arterií a poměru velikostí segmentár‑ ních arterií a bronchů. Invazivní vyšetření, jako je srdeční katetrizace, mají v těchto případech omezený přínos. Inhalace kyslíku je jedním ze základních pilířů léčby CHOPN a potlačuje rozvoj plicní hypertenze omezením vzniku vazokonstrikce navozené hypoxií.3,11,12
40
Miniatlas
CHOPN JAKO PŘÍČINA PLICNÍ HYPERTENZE
Ztráta elasticity
CHOPN
Destrukce interalveolárních sept
Snížená oxygenace
Vazokonstrikce
Plicní hypertenze
Plicní hypertenze
41
Intersticiální plicní nemoci zahrnují idiopatickou intersticiální fibrózu, systémové kolagenózy, nespecifickou intersticiální pneumonii a další onemocnění postihující plicní intersticium. Základním patogenním mechanismem odpovědným za vznik plicní hypertenze u těchto onemocnění je destrukce cév při zánětlivém po‑ stižení a remodelaci plicní tkáně. Nejméně jedna třetina jedinců s idiopatickou plicní fibrózou a čekate‑ lů na transplantaci plic má plicní hypertenzi. Tato komplikace plicní fibrózy má významný vliv na prognózu základního onemocnění. Plicní hypertenze je u těchto pacientů spojena i s prohloubením hypoxémie a snížením difuzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO). Postižení plicní‑ ho intersticia je nejčastější plicní manifestací sklerodermie. Progrese je pomalá s nevelkým dopadem na DLCO a symptomy. Při náhlém zhoršení těchto parametrů bychom měli pomýšlet na přidruženou plicní hypertenzi. U sarkoidózy je postižení plicního intersticia rovněž často sdruženo s plicní hypertenzí. Jedinci s intersticiálním plicním onemocněním mají obecně horší prognózu. Jejich morbidita i mortalita dále stoupá v případě přidru‑ žené plicní hypertenze. Odpověď na léčbu je horší než u idiopatické plicní hypertenze.12,13
42
Miniatlas
PLICNÍ HYPERTENZE PŘI INTERSTICIÁLNÍCH PLICNÍCH ONEMOCNĚNÍCH
Reaktivní intersticiální zánět
Kapiláry
Fibroblasty Plicní fibróza
Zhoršené okysličení alveolárního vzduchu Denzní fibróza
Hypoxémie
Vazokonstrikce
Plicní hypertenze
Zánětlivý infiltrát
Plicní hypertenze
Zmenšení alveolárního prostoru
Intersticiální fibróza
43
Plicní embolie se za normálních podmínek obvykle zhojí, aniž by došlo k rozvoji chronické plicní hypertenze. V některých případech ale v ma‑ lých cévách (včetně cév neokludovaných embolem) dochází ke změ‑ nám, které jsou příčinou přestavby plicního řečiště a způsobují sekun‑ dární plicní hypertenzi. Pravá komora hypertrofuje, aby kompenzovala zvýšenou plicní cévní rezistenci, ale v důsledku reakce cévního řečiště nakonec dochází k pravostrannému srdečnímu selhání. Mechanismus, jakým nerozpuštěné tromby způsobují vznik plicní arteriální hypertenze, není znám. Studie s populacemi nemocných s plicní hypertenzí v důsledku chronické tromboembolické nemoci prokazují vyšší výskyt plicní hypertenze u pacientů po splenektomii nebo u pacientů s ventrikulo‑atriálním zkratem, zánětlivým střevním onemocněním nebo osteomyelitidou. Je zvažována i porucha funkce erytrocytů a trombocytů, tento mechanismus vzniku plicní hypertenze ale nebyl zatím zcela objasněn. Stejně jako u plicní hypertenze z jiných příčin, i v tomto případě do‑ chází k projevům dušnosti, únavnosti, hypoxémie a pravostranného srdečního selhání. Postižení cévního systému způsobené tromboem‑ bolismem umožňuje zobrazit plicní angiografie a jednou z možností léčby je trombendarterektomie. Přítomnost arteriopatie zhoršuje možnosti chirurgické léčby a prognózu nemocných.3,14,15
44
Miniatlas
PLICNÍ HYPERTENZE ASOCIOVANÁ S TROMBOEMBOLICKOU NEMOCÍ Hluboká žilní trombóza
Mobilizace trombu do plicního řečiště
Obstrukce a ischémie Plicní tromboembolická nemoc
Změny malých tepen Změny plicní hemodynamiky Diagnóza Plicní hypertenze
Plicní angiografie
Hypertrofie pravé komory Pravostranné srdeční selhání
Plicní hypertenze
45
K rozvoji plicní hypertenze mohou vést i další patologické procesy nebo poruchy, u nichž může plicní arteriální hypertenze komplikovat prů‑ běh základního onemocnění. S plicní hypertenzí jsou často spojeny respirační spánkové poruchy, jako je obstrukční spánková apnoe, ačkoli u těchto pacientů bývá stanovení diagnózy často komplikováno výsky‑ tem dalších onemocnění, jako je např. CHOPN, systémová hypertenze nebo obezita. V těchto případech zlepšuje plicní hemodynamiku oxy‑ genoterapie pozitivním přetlakem. Zvýšené riziko rozvoje plicní hypertenze existuje i u pacientů s jaterní cirhózou a portální hypertenzí. Příčiny nebyly zatím objasněny, ale předpokládá se, že portální hypertenze indukuje kaskádu nitrobuněč‑ ných změn endotelií a hladké svaloviny cévní stěny, které způsobují vzestup plicní cévní rezistence. Rozvoj plicní hypertenze byl také pozorován u pacientů infikovaných virem HIV. Experimentální studie na zvířatech ukázaly, že infekce podporuje rozvoj arteriopatie podobného charakteru jako u primární plicní hypertenze, ačkoli v buňkách endotelu nebyly nalezeny žádné virové komponenty. Další možnou příčinou vzniku plicní hypertenze, známou jen několik let, je užívání anorektik, jako jsou fenfluramin a amfetaminy. Tyto látky indukují vazokonstrikci inhibicí draslíkových kanálů.3,6,9
46
Miniatlas
DALŠÍ PŘÍČINY PLICNÍ HYPERTENZE
Léčba anorektiky
Spánková apnoe
Portální hypertenze Plicní hypertenze
Cirhóza jater
Plicní hypertenze
Infekce HIV
47
Diagnóza a léčba
Na vyšetření plicní hypertenze bychom se měli zaměřit u rizikové po‑ pulace, to znamená u nemocných se sklerodermií, portální hypertenzí, chorobami plicní tkáně a infekcí HIV. Podezření na plicní hypertenzi zvyšuje přítomnost námahové dušnosti, synkop a anginy pectoris. Při fyzikálním vyšetření zjišťujeme zvýšenou náplň krčních žil, abnormali‑ ty v jugulární a karotické pulsaci, akcentaci 2. srdeční ozvy nad plicnicí, šelest z trikuspidální a pulmonální regurgitace, hepatomegalii, otoky dolních končetin, ascites nebo cyanózu. Laboratorní vyšetření může odhalit polycytémii, hyperkoagulační stavy nebo narušenou funkci krevních destiček. Rentgenový snímek hrudní‑ ku prokazuje zvětšení plicnice, dilataci jejích větví a městnání v malém oběhu. Elektrokardiografie ukazuje známky hypertrofie pravé komo‑ ry, jde však o relativně málo senzitivní a málo specifické vyšetření. Dopplerovská echokardiografie je klíčovým screeningovým nástrojem pro detekci plicní arteriální hypertenze (PAH); naměřené hodnoty dob‑ ře korelují s měřeními při pravostranné srdeční katetrizaci. Zlatým standardem pro definitivní stanovení diagnózy plicní hyper‑ tenze je pravostranná srdeční katetrizace. Pro plicní arteriální hy‑ pertenzi je diagnostický střední tlak v plicnici ≥ 25 mm Hg při tlaku v zaklínění ≤ 15 mm Hg. Součástí hemodynamického vyšetření bývá akutní vazodilatační test, který hodnotíme jako pozitivní v případě po‑ klesu středního tlaku v plicnici na hodnotu ≤ 40 mm Hg bez snížení srdečního výdeje. Další diagnostickou metodou u plicní hypertenze je ventilačně‑perfuzní scintigrafie plic. Slouží zejména k detekci trom‑ boembolické nemoci, pro kterou jsou charakteristické segmentární či větší perfuzní defekty bez korespondujících ventilačních defektů.3,9
50
Miniatlas
DIAGNOSTIKA PLICNÍ HYPERTENZE
Ventilačně-perfuzní plicní scintigrafie
Fyzikální vyšetření
Perfuzní defekty
Zvýraznění pulmonální komponenty 2. srdeční ozvy Normální ventilace
Systolický šelest z trikuspidální regurgitace Abnormality v jugulární a karotické pulzaci
Rentgen hrudníku
Srdeční katetrizace
Diagnóza plicní hypertenze
Katetr
Dopplerovská echokardiografie
Plicní hypertenze
51
Plicní hypertenze byla dlouho onemocněním, pro které nebyla k dis‑ pozici žádná účinná léčba. Diagnóza plicní hypertenze znamenala obecně špatnou prognózu s rychlým zhoršováním zdravotního stavu a časným úmrtím. Známkou špatné prognózy je výskyt příznaků pravostranného srdeční‑ ho selhání. Tato komplikace je nejčastější příčinou úmrtí na primární plicní hypertenzi a objevuje se obvykle u pacientů ve IV. funkční třídě. Nedávné pokroky v porozumění patofyziologickým mechanismům plicní hypertenze vedly k vývoji několika skupin léčiv. Stanovení tera‑ peutických cílů studií hodnotících účinnost léků bylo obtížné. V sou‑ časnosti jsou k hodnocení účinnosti terapie nejčastěji užívány dva parametry: funkční třída a tzv. šestiminutový test chůzí. Výhodou šesti‑ minutového testu chůzí je větší objektivita a lepší reprodukovatelnost. Při testu hodnotíme vzdálenost, kterou nemocný dokáže ujít za šest minut, měříme tepovou frekvenci, krevní tlak a saturaci krve kyslíkem. Výsledky testu dobře korelují s mírou plicní hypertenze a prognózou onemocnění. Ukázalo se, že určité parametry špatné prognózy souvisejí se zvý‑ šeným rizikem úmrtí. Mezi tyto faktory patří rozvoj pravostranné‑ ho srdečního selhání a III.–IV. funkční třída, stejně jako zvýšený tlak v pravé síni, snížený srdeční výdej, zvýšená plicní rezistence a snížená saturace žilní krve kyslíkem.3,9,16
52
Miniatlas
VÝVOJ A PROGNÓZA
Funkční třída* I
II
Žádné omezení při běžné fyzické zátěži
III
Mírné omezení fyzické zátěže pro výskyt příznaků onemocnění
IV
Příznaky onemocnění (dušnost, únava, bolest na hrudi, synkopa) spouštěné minimální fyzickou zátěží
Neschopnost fyzické zátěže, symptomy i v klidu
Klíčové faktory prognózy
Šestiminutový test chůzí
30 m Úvodní měření krevního tlaku a kyslíkové saturace
Šestiminutová chůze
Měření krevního tlaku a kyslíkové saturace po zátěži
* Funkční klasifikace dle New York Heart Association
Plicní hypertenze
53
Primárním cílem léčby plicní hypertenze je prodloužení délky života. Současná léčba je cílena na úlevu od symptomů, zvýšení tolerance zátěže a zlepšení kvality života nemocných. Léčba zahrnuje režimová opatření, zaměřená na změnu životního stylu, dále podpůrnou léčbu, specifickou farmakoterapii a nefarmakologické postupy, jako jsou ba‑ lonková atriální septostomie a transplantace plic. Podpůrná léčba zahrnuje léčbu diuretiky při pravostranném srdečním selhání, dlouhodobou oxygenoterapii k zabránění hypoxické plicní va‑ zokonstrikci a perorální antikoagulační léčbu. Specifická léčba je založena na podávání vazodilatačních farmak. Jsou užívány blokátory kalciových kanálů a nové látky, které byly vyvinuty v průběhu posledních dekád. Mezi nové léky patří bosentan (blokátor endotelinových receptorů), který ovlivňuje nerovnováhu mezi oxidem dusnatým a endotelinem, dále epoprostenol a iloprost (analoga pro‑ stacyklinu) a sildenafil, který působí na úrovni fosfodiesterázy. Paradigma pro léčbu plicní hypertenze se velmi rychle vyvíjí. Multi‑ centrické randomizované klinické studie poskytly důkazy založené na praxi, a tak byl navržen algoritmus, který se pokouší sumarizovat terapeutický přístup k plicní hypertenzi. Léčebné postupy zahrnuté do tohoto algoritmu byly testovány především na jedincích s idiopa‑ tickou plicní hypertenzí nebo s plicní hypertenzí u systémových one‑ mocnění pojiva. Extrapolace na další klinické formy plicní hypertenze musí být prováděna s opatrností.3,4,9,17
54
Miniatlas
LÉČEBNÝ PŘÍSTUP
Symptomatická plicní arteriální hypertenze Podpůrná léčba
Perorální antikoagulancia (B pro idiopatickou plicní hypertenzi, E/C pro ostatní typy plicní hypertenze)
Diuretika
Kyslík (E/A)
Akutní vazodilatační test (A pro idiopatickou plicní hypertenzi, E/C pro ostatní typy plicní hypertenze)
+ Perorální blokátor kalciových kanálů (B pro idiopatickou plicní hypertenzi, E/B pro ostatní typy plicní hypertenze)
−
Blokátor kalciových kanálů
Dlouhodobá odpověď na léčbu?
−
+
Funkční třída II
Funkční třída III
Funkční třída IV
– Bosentan (A) – Sildenafil (A) – Treprostinil s.c. (C) – Treprostinil i.v. (C) – Macitentan (A)
– Bosentan (A) – Sildenafil (A) – Inhalační iloprost (A) – Epoprostenol i.v. (A) – Treprostinil s.c. (B) – Treprostinil i.v. (C) – Macitentan (A)
– Epoprostenol i.v. (A) – Bosentan (B) – Inhalační iloprost (B) – Sildenafil (C) – Treprostinil s.c. (C) – Treprostinil i.v. (C) – Macitentan (C)
Pokračování v léčbě blokátorem kalciových kanálů
Kombinovaná léčba? Prostanoid
Macitentan / Bosentan
Bez odezvy na léčbu
Sildenafil
Atrioseptostomie a/nebo transplantace plic
A: Vysoká úroveň doporučení B: Střední úroveň doporučení C: Nízká úroveň doporučení E/A: Vysoká úroveň doporučení založená na názoru expertů E/B: Střední úroveň doporučení založená na názoru expertů E/C: Nízká úroveň doporučení založená na názoru expertů
Plicní hypertenze
55
Režimová opatření u plicní hypertenze jsou zaměřená na prevenci hemodynamických změn, které mohou mít u některých pacientů ničivé následky. Pokud jde o fyzickou aktivitu, je známo, že izotonická zátěž a výrazná námaha může vyvolat synkopu. Nicméně aerobní zátěž malé intenzity, například chůze, je doporučena podle tolerance nemocného. Důrazně se doporučuje vyhýbat se vysokým nadmořským výškám, protože vazokonstrikce může negativně ovlivnit zdravotní stav pa‑ cientů s plicní hypertenzí. V případě nutného cestování letadlem je nezbytná inhalace kyslíku. Dalšími faktory, které obvykle způsobují vazokonstrikci a jimž by se měl nemocný pečlivě vyhýbat, jsou některé léky, jako například anorektika, a studená jídla či nápoje. Vysoké riziko pro pacientky s plicní arteriální hypertenzí znamená také těhotenství. Hemodynamické změny v průběhu těhotenství, zá‑ těž v průběhu porodu a v poporodním období mají na tyto pacient‑ ky nepříznivý vliv s výsledným rizikem mortality matky až 30–50 %. Z těchto důvodů se těhotenství u pacientek s plicní hypertenzí důrazně nedoporučuje. Podobně by měly být u jedinců s plicní arteriální hypertenzí vždy dů‑ kladně zvažovány i elektivní chirurgické výkony. Ošetřující lékař by měl zhodnotit poměr rizika a přínosu u každého zákroku. Naopak očkování proti respiračním infekcím, jako jsou chřipka a pneu‑ mokoková pneumonie, je doporučeno.3,9,17
56
Miniatlas
REŽIMOVÁ OPATŘENÍ
Těhotenství není doporučeno
Je doporučena aerobní zátěž malé intenzity (chůze)
Není doporučen pobyt ve vysoké nadmořské výšce
Není doporučeno požívání studených jídel a nápojů
Zvýšené riziko déletrvající operace
Očkování je doporučeno
Plicní hypertenze
57
V současné době existuje několik možností léčby plicní hypertenze. Pokud pacient při srdeční katetrizaci příznivě reaguje na podání blo‑ kátoru kalciových kanálů, může být zvážena léčba nifedipinem, amlo‑ dipinem nebo diltiazemem. Pokud po určité době nedojde ke zlepšení stavu směrem k nižší funkční třídě, tj. NYHA I nebo II, považujeme tento přístup za neúčinný a zahajujeme alternativní léčbu. Novou skupinu léků pro léčbu plicní hypertenze reprezentují analoga prostacyklinu. U epoprostenolu byl prokázán příznivý vliv na funkční třídu, šestiminutový test chůzí, hemodynamické parametry a přežívání pacientů. Lék by měl být podáván kontinuální intravenózní infuzí pomocí centrálního žilního katetru za ambulantních kontrol. Kontinuální infuze epoprostenolu je léčbou volby u pacientů s plicní arteriální hypertenzí funkčních tříd III a IV. Limitací této léčby však byla termolabilita příprav‑ ku při pokojové teplotě. Nová forma epoprostenolu se vyznačuje lepšími skladovacími podmínkami, a tudíž i vyšším komfortem pro pacienta. Dalším analogem prostacyklinu je iloprost, který prokázal zlepšení o nejméně jednu třídu funkční klasifikace a také v šestiminutovém testu chůzí. Jedná se o chemicky stabilní látku, která může být podá‑ vána ve formě aerosolu inhalační cestou 6–12× denně. Další léčebné postupy zahrnují inhibitory fosfodiesterázy 5, jako je sildenafil, a anta gonisty endotelinových receptorů, jako jsou bosentan a macitentan. Macitentan je nový duální antagonista endotelinových receptorů. Účin‑ nost a bezpečnost této účinné látky byla ověřena ve studii SERAPHIN, v níž užívání antagonisty endotelinových receptorů (ERA) vedlo k zlep‑ šení klinických parametrů. Tato multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná a placebem kontrolovaná studie fáze III, která byla provedena u pacientů se středně těžkou až těžkou plicní arteriální hy‑ pertenzí (funkční třídy II–IV), prokázala, že macitentan v dávce 10 mg denně snižuje morbiditu a mortalitu spojenou s tímto onemocněním o 45 % v porovnání s kontrolní skupinou. Léčba macitentanem vedla též ke zlepšení funkční třídy u pacientů s plicní arteriální hypertenzí a současně zvyšovala toleranci k zátěži.4,18–25 58
Miniatlas
SPECIFICKÁ FARMAKOTERAPIE
Antagonisté endotelinových receptorů Endotel Endotelin
Antagonista endotelinového receptoru
Buňka hladkého svalu Endotelinový receptor Vazokonstrikce
Vazodilatace
Blokátory kalciových kanálů Ca2+ Ca2+
Vtok vápníkových iontů
Kontrakce hladkého svalu
Blokátor kalciového kanálu
Ca2+
Oslabení kontrakce hladkého svalu Vazodilatace Analoga prostacyklinu/ Inhibitory fosfodiesterázy 5 Analog prostacyklinu
COOH
Inhibitor fosfodiesterázy 5
OH OH
Fosfodiesteráza
CH3
Vazokonstrikce
Vazodilatace
Plicní hypertenze
59
Endotelin 1 (ET‑1) je bílkovina, která navozuje vazokonstrikci a proli‑ feraci hladké svaloviny. U pacientů s PAH dochází v plicních arteriích ke zvýšené expresi ET‑1. Bosentan je duální antagonista endotelinových receptorů s výrazněj‑ ší afinitou k receptoru ETA. Působí antiproliferačně a vazodilatačně. Jeho vliv na signifikantní zlepšení funkční zdatnosti, hemodynamic‑ kých parametrů a přežívání nemocných byl prokázán v řadě klinických studií, zejména u idiopatické PAH, u PAH asociované se systémový‑ mi onemocněními pojiva a vrozenými srdečními vadami, dále u PAH ve funkčním stadiu NYHA II. Bosentan má jako jediný prokázánou svoji účinnost pro léčbu pacientů s vrozeným levo‑pravým zkratem a Eisenmengerovým syndromem na základě multicentrické, randomizované, placebem kontrolované studie. Bosentan má více než deset let klinických zkušeností u více než 100 000 pacientů celosvětově. Macitentan je nový perorální duální antagonista endotelinových recep‑ torů. Studie fáze III SERAPHIN je největší klinickou studií, která byla u pacientů s PAH provedena. Sledovala 742 pacientů ve věku od 12 do 84 let a ověřovala, zda dlouhodobá léčba macitentanem snižuje ri‑ ziko morbidity a mortality. Z výsledků vyplývá, že došlo nejen k 38–55% redukci zmíněných rizik, ale macitentan prokázal, že je přínosný i vzhle‑ dem k dalším studovaným parametrům – k toleranci zátěže, hemo‑ dynamickým parametrům a riziku hospitalizace. Proto je macitentan prvním antagonistou endotelinových receptorů, který má prokázaný vliv na morbiditu a mortalitu u PAH jak v monoterapii, tak v kombinaci s dalšími látkami, například inhibitory fosfodiesterázy 5.17,25–32
60
Miniatlas
VÝZNAM BOSENTANU A MACITENTANU V LÉČBĚ PLICNÍ HYPERTENZE
Endotel
Mechanismus účinku bosentanu a macitentanu
Endotelin Buňka hladkého svalu Endotelinový receptor
Vazokonstrikce
Bosentan či macitentan podaný perorálně
Inhibice endotelinového receptoru bosentanem nebo macitentanem
Vazodilatace
Plicní hypertenze
61
Endotelin 1 (ET‑1) působí jako tkáňový faktor, který se váže na dva receptory ETA a ETB. Tím, že ET‑1 navozuje vazokonstrikci, může způ‑ sobit přestavbu struktury tkání, indukuje buněčnou proliferaci, fibro‑ tizaci a zánět. Zablokováním receptorů ETA a ETB je pak zabráněno vazbě ET‑1, a v konečném důsledku je inhibována vazokonstrikce, syntéza kolagenu, proliferace buněk hladké svaloviny a tkáňový zánět. Macitentan je antagonistou ET‑1, který brání jeho vazbě na oba recep‑ tory ETA i ETB, a proto má vyšší inhibiční účinek. Jeho fyzikálně‑che‑ mické vlastnosti umožňují průnik do tkání a přístup k receptorům ET. Toto léčivo se vyznačuje vysokou penetrací do tkání, na rozdíl od jiných antagonistů endotelinových receptorů blokuje receptory 15× déle. Po‑ dává se jednou denně a má dobrou snášenlivost.23,31,33,34
62
Miniatlas
MACITENTAN V LÉČBĚ PLICNÍ HYPERTENZE
Perorální podání macitentanu
Macitentan
Endoteliální buňky Intersticium Brání působení endotelinu ve spuštění strukturálních změn a remodelaci plicních cév
Buňky hladké svaloviny
ET-1
Vazokonstrikce
Svalová buňka
Receptor ETA
Receptor ETB
Vazodilatace
Plicní hypertenze
63
DIAGNOSTICKÉ METODY U PLICNÍ HYPERTENZE Transthorakální dopplerovská echokardiografie35 »» Neinvazivní screeningové vyšetření sloužící k odhadu výše systolic‑ kého tlaku v plicnici a k získání dalších informací o možné příčině a důsledcích plicní hypertenze. »» Echokardiografické parametry (mj. rozměry a funkce srdečních komor, abnormality trikuspidální, pulmonální a mitrální chlopně, srdeční výdej) jsou důležité k potvrzení diagnózy a posouzení zá‑ važnosti plicní hypertenze. »» Transthorakální echokardiografie umožňuje rozpoznat chlopenní vady, dysfunkci levé komory nebo vrozené srdeční vady s levo‑pra‑ vým zkratem, které jsou zodpovědné za vznik plicní hypertenze. Pravostranná srdeční katetrizace35 »» Invazivní metoda umožňující mimo jiné měření tlaku v plicnici a hod‑ nocení srdečního výdeje. Je nezbytná pro definitivní diagnózu plicní hypertenze, ke stanovení závažnosti hemodynamického postižení a umožňuje testování reaktivity plicního řečiště na aplikované léky. »» Vyšetření spočívá v punkci jugulární nebo femorální žíly, přes kte‑ rou je zaveden katetr do pravé srdeční komory a plicnice, kde jsou měřeny potřebné parametry. »» Akutní vazodilatační test v průběhu katetrizace je založen na po‑ dání rychle působícího vazodilatancia s následným hodnocením hemodynamických změn v plicním oběhu. V současnosti jsou pro akutní testování používány intravenózní prostacyklin nebo adeno‑ sin a inhalační oxid dusnatý. Cílem testu je identifikovat pacienty s dostatečně zachovanou vazoreaktivitou a odhadnout tak účinnost následné léčby.
64
Miniatlas
Ventilační a perfuzní plicní scintigrafie35 »» Touto metodou měříme a porovnáváme objem průtoku krve (perfu‑ ze) a vzduchu (ventilace) v obou plicích. To umožňuje zjistit přítom‑ nost změn funkčních komponent respiračního systému. »» K měření perfuze je nitrožilně podáván roztok s radioizotopem. Poté je plicní cévní řečiště snímáno gama kamerou. K hodnocení ventilace pacient inhaluje plynnou formu radioizotopu a následně se gama kamerou získává zobrazení plicní distribuce inhalovaného plynu. Defekt v určité oblasti obrazu svědčící pro snížené vychytá‑ vání radioizotopu vypovídá o přítomnosti poškozené perfuze nebo ventilace. »» U plicní hypertenze se tato metoda běžně používá k diagnostice plicní tromboembolické nemoci.
Plicní hypertenze
65
REVIDOVANÁ WHO KLASIFIKACE PLICNÍ HYPERTENZE6 I. Plicní arteriální hypertenze Idiopatická (primární) Familiární Spojená s »» onemocněním pojivové tkáně »» vrozenými srdečními vadami s levo‑pravým zkratem »» portální hypertenzí »» infekcí virem lidské imunodeficience »» užíváním léků nebo toxických látek »» jinými stavy (onemocněním štítné žlázy, poruchou metabolismu glykogenu, Gaucherovou chorobou, hereditární hemoragickou teleangiektazií, hemoglo‑ binopatií, myeloproliferativním onemocněním, splenektomií) Spojená s postižením plicních venul a/nebo kapilár »» plicní venookluzivní nemoc »» plicní kapilární hemangiomatóza Perzistující plicní hypertenze novorozenců II. Plicní hypertenze při onemocnění levého srdce Onemocnění levé síně nebo komory Onemocnění levostranných srdečních chlopní III. Plicní hypertenze spojená s respiračním onemocněním a/nebo hypoxémií Chronická obstrukční plicní nemoc Intersticiální plicní procesy Obstrukční spánková apnoe Chronická alveolární hypoventilace Chronická výšková hypoxie Vývojové abnormality IV. Plicní hypertenze při chronické tromboembolické nemoci Tromboembolická obstrukce proximálních částí plicních tepen Tromboembolická obstrukce distálních částí plicních tepen Netrombotická plicní embolie (tumor, paraziti, cizí materiál) V. Plicní hypertenze z jiných příčin Sarkoidóza, histiocytóza X, lymfangioleiomyomatóza, útlak plicních cév (lymfadenopatie, tumor, fibrotizující mediastinitida)
66
Miniatlas
LITERATURA I [1] Johnson D, et al. Lungs and diaphragma. Chapter 63, Section 6. In: Standring S, et al. Gray’s anatomy – The anatomical basis of the clinical practice. 39th edition. USA: Elsevier, 2005. [2] Guyton AC, Hall JE. Pulmonary circulation, pulmonary edema, pleural fluid. Chapter 38, Section VII. In: Guyton AC, Hall JE. Textbook of medical physiology. 11th edition. USA: Elsevier Saunders, 2006. [3] Rich S, McLaughlin VV. Pulmonary hypertension. Chapter 73. In: Libby P, et al. Braunwald’s heart diseases – A textbook of cardiology. 8th edition. USA: Elsevier Saunders, 2007. [4] Simonneau G, et al. Medical Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension: updated ACCP evidence‑based clinical practice guidelines. Chest 2007;131:1917–1928. [5] Barberà JA, Escribano P, Morales P, et al. Estándares asistenciales en hipertensión pulmonar. Documento de consenso elaborado por la Sociedad Española de Neumonología y Cirugía Torácica (SEPAR) y la Sociedad Española de Cardiología (SEC). Arch Bronconeumol 2008;44:87–99. [6] Farber HW, Loscalzo J. Pulmonary arterial hypertension. Mechanisms of disease. The New England Journal of Medicine 2004;351:1655–1665. [7] Husain A, Kumar V. The lung. Chapter 15. In: Kumar V, et al. Robins basic pathology. 7th edition. USA: Elsevier Saunders, 2007. [8] Lantuéjoul S, et al. Pulmonary venooclusive disease and pulmonary capillary hemangiohematosis. A clinicopathologic study of 35 cases. American Journal of Surgical Pathology 2006;30:850–857. [9] McLaughlin VV, McGoon GD. Pulmonary arterial hypertension. Circulation 2006;114:1417–1431. [10] Shah PS, Ohlsson A. Sildenafil for pulmonary hypertension in neonates (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2008. Oxford: Update Software. [11] Mal H. Prevalence and diagnosis of severe pulmonary hypertension in patients with chronic pulmonary obstructive disease. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2007;13:114–119. [12] Mathai SC, Girgis RE. Pulmonary hypertension related to respiratory disease. Clinical Pulmonary Medicine, 2007;14:286–295. [13] Polomis D, Runo JR, Meyer KC. Pulmonary hypertension in intersticial lung disease. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2008;14:462–469. [14] Tapson VF. Acute pulmonary embolism. Medical progress. The New England Journal of Medicine 2008;358:1037–1052. [15] Bonderman D, et al. Predictors of outcome in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2007;115:2153–2158. [16] Humbert M, Sitbon O, Simmoneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. The New England Journal of Medicine 2004;351:1425–1436. [17] Jansa P, Popelová J, Al‑Hiti H, et al. Chronická plicní hypertenze, Doporučený diagnostický a léčebný postup České kardiologické společnosti, 2010. Cor Vasa 2011;53:169–182. [18] Sitbon O, Delcroix M, Bergot E, et al. EPITOME‑2: An open‑label study assessing the transition to a new formulation of intravenous epoprostenol in patients with pulmonary arterial hypertension. Am Heart J 2014;167:210–217. [19] Liu C, Chen J. Endothelin receptor antagonists for pulmonary arterial hypertension (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 2, 2008. Oxford: Update Software. [20] Kanthapillai P, Lasserson TJ, Walters EH. Sildenafil for pulmonary hypertension (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 2, 2008. Oxford: Update Software. [21] Paramothayan NS, Lasserson TJ, Wells AU, Walters EH. Prostacyclin for pulmonary hypertension in adults (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 2, 2008. Oxford: Update Software. [22] UpToDate [Internet]. Treatment of pulmonary hypertension in adults. [Last updated Jun 27, 2014; cited July 16, 2014]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/treatment‑of‑pulmonary‑hypertension‑in‑adults?topicKey=PULM%2F8250&elapsedTi‑ meMs= 6&view=print&displayedView=full [23] Patel T, McKeage K. Macitentan: first global approval. Drugs 2014;74:127–133. [24] Sitbon O, Morrell NW. Pathways in pulmonary arterial hypertension: the future is here. Eur Respir Rev 2012;21:321–327. [25] O’Connell C, O’Callaghan DS, Humbert M. Novel medical therapies for pulmonary arterial hypertension. Clin Chest Med 2013;34:867–880. [26] Hopkins W, Rubin L. Treatment of pulmonary hypertension. UpToDate online version 19. 3. Last updated August 2011. [27] Gabbay E, Fraser J, McNeil K. Review of bosentan in the management of pulmonary arterial hypertension. Vasc Health Risk Manag 2007;3:887–900. [28] Channick RN, Sitbon O, Barst RJ, et al. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43(12 Suppl S):62S–67S. [29] Dupuis J, Hoeper MM. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008;31(2):407–415. [30] Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. The New England Journal of Medicine 2002;346:896–903. [31] Dingemanse J, Sidharta PN, Maddrey WC, et al. Efficacy, safety and clinical pharmacology of macitentan in comparison to other endothelin receptor antagonists in the treatment of pulmonary arterial hypertension. Expert Opin Drug Saf [Early Online] 2013. [32] Tracleer 16. Periodic Safety Update Report, 2011. [33] Iglarz M, Binkert C, Morrison K, et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue‑targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther 2008;327:736–745. [34] Gatfield J, Gradnjean CM, Sasse T, et al. Slow receptor dissociation kinetics differentiate macitentan from other endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial smooth muscle cells. PLOS 2012;7:e47662. [35] Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 2004;25:2243–2278.
Plicní hypertenze
67
REFERENČNÍ MEZE LABORATORNÍCH PARAMETRŮ Krevní obraz Erytrocyty »» muži: »» ženy:
4,5–5,9 × 106/mm3 4–5,2 × 106/mm3
(1)(2)(3)(5) (1)(2)(3)(5)
Hemoglobin »» muži: »» ženy:
8,4–10,9 mmol/l (135–176 g/l) 7,4–9,9 mmol/l (119–159 g/l)
(1)(2)(3) (1)(2)(3)
Hematokrit »» muži: »» ženy:
0,41–0,53 (1)(2)(3)(5) 0,36–0,46 (1)(2)(3)(5)
Sedimentace erytrocytů »» muži: »» ženy:
0–17 mm/h 1–25 mm/h
Retikulocyty Siderocyty MCH MCHC MCV Leukocyty Lymfocyty Monocyty Nesegmentované neutrofily Segmentované neutrofily Eosinofily Trombocyty
0,5–2,0 % (2)(3) 0,01–0,1% (3) 29 ± 2 pg (3) 340 ± 2 g/l (3) 90 ± 7 fl (3) 5 000–10 000/mm3 (3) 17–45 % (3) 2–8 % (3) 0–6 % (3) 55–70 % (3) 1–4 % (3) 150–350 × 109/l (4)
(4) (4)
Laboratorní parametry oxygenace PaO2 PaCO2 HCO3 pH BE/BD SaO2 Celkový CO2 v plazmě
68
90–110 mm Hg (3) 36–45 mm Hg (3)(5) 24–34 mmol/l (3) 7,37–7,45 (3)(5) 2,3 mmol/l (3) 95–99 % (3) 55–60 objemových % (3)
Miniatlas
REFERENČNÍ MEZE HEMODYNAMICKÝCH PARAMETRŮ* Systémový krevní tlak (ABP) »» systolický »» diastolický »» střední
100–140 mm Hg 60–90 mm Hg 70–105 mm Hg
(6) (6) (6)
Tlak v levé komoře »» systolický (LVESP) »» diastolický (LVEDP)
100–140 mm Hg 4–14 mm Hg
(6) (6)
Tlak v levé síni (střední)
3–10 mm Hg
(6)
Tlak v zaklínění (PCWP)
4–12 mm Hg
(6)(8)
Tlak v plicnici »» systolický (PASP) »» diastolický (PADP) »» střední (PAMP)
15–30 mm Hg 5–15 mm Hg 8–20 mm Hg
(7)(8) (7)(8) (7)(8)
Tlak v pravé komoře »» systolický (RVESP) »» diastolický (RVEDP)
15–30 mm Hg 0–8 mm Hg
(6) (6)(7)
Tlak v pravé síni (střední)
0–8 mm Hg
(6)(7)
Centrální žilní tlak (CVP)
5–10 cm H2O (9)
Tepová frekvence
60–100/min
(7)
Minutový srdeční výdej (CO) »» srdeční index (CI)
4,0–8,0 l/min 2,5–4,2 l/min/m²
(7) (7)(8)
Tepový objem (SV) »» SVI
60–100 ml 40–85 ml/m²
(7) (7)
Systémová vaskulární rezistence (SVR) »» indexovaná (SVRI)
11–20 W.j. (mm Hg × min × l‑1) (7) 900–1 600 dyn × sec × cm‑5 (7) 1 970–2 390 dyn × sec × cm‑5 × m‑2 (7)
Plicní vaskulární rezistence (PVR) »» indexovaná (PVRI)
1,9–3,2 W.j. (mm Hg × min × l‑1) (7) 155–255 dyn × sec × cm‑5 (7) 255–285 dyn × sec × cm‑5 × m‑2 (7)
* Dospělí, v klidu a v nulové nadmořské výšce
Plicní hypertenze
69
LITERATURA II [1] Kasper DL, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson JL. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th. edition. McGraw‑Hill Professional; July 23, 2004. [2] Beers M, Berkow R. El manual Merk de diagnóstico y tratamiento. 10º edición española. Madrid: Ediciones Harcourt S. A. 1999. [3] Farreras Valenti P, Rozman C. Medicina Interna. 14º edición. Harcourt Brance, 2000. [4] Kratz A, Ferraro M, Sluss PM, Lewandrowski KB. Laboratory Reference Values. N Engl J Med 2004; 351: 1548‑63. [5] Laboratory values. Nortwestern University. http://www.nortwestern.edu. [6] Grossman W. Pressure measurement. In: Baim DS, Grossman W. Cardiac catheterization, angiography and intervention. 6th ed. Baltimore: Lippincott Williams and Wilkins, 2000:759–784. [7] Barberà JA, Valera JL. Manual SEPAR de procedimientos. Técnicas y procedimientos en Hipertensión Pulmonar. Módulo 10. Sociedad Española de Neumonología y Cirugía Torácica. Barcelona: P. Permanyer, 2006. [8] Faxon DP. Catheterization and angiography. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier, 2007, chap 56. [9] Jevon P, Ewens B (eds). Monitoring the critically ill patient. 2nd ed. Oxford: Blackwell Science, 2007.
70
Miniatlas
