R Laboratoř oboru I Výroba léčiv (N111049) a Organická technologie (N111025) Návod
Aldolová kondenzace při syntéze léčivých látek
Vedoucí práce:
Ing. Dana Bílková
Studijní program: Studijní obor:
Syntéza a výroba léčiv Výroba léčiv
Umístění práce:
A67, A68
OBSAH 1. 2.
3. 4. 5.
ÚVOD ...................................................................................................................... 1 POSTUP LABORATORNÍ PRÁCE ....................................................................... 2 2.1 Popis aparatury ........................................................................................ 2 2.2 Popis experimentu.................................................................................... 2 2.2.1 Aldolová kondenzace ........................................................................ 2 2.2.2 Atmosférická destilace ...................................................................... 3 2.3 Analýza vzorků reakční směsi ................................................................. 3 2.4 Vyhodnocení výsledků ............................................................................ 4 ÚKOLY .................................................................................................................... 5 OBSAH PROTOKOLU ........................................................................................... 6 SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY ...................................................................... 6
1. ÚVOD Aldolizace je reakce mezi dvěma molekulami aldehydu či ketonu, při níž dochází ke vzniku nových C-C vazeb. [1] Využívá se pro syntézu organických sloučenin, zejména chemických specialit (například vonné látky, léčiva). Vazba se vytváří mezi α-uhlíkem jedné a karbonylovým uhlíkem druhé složky. [2] Tato reakce je nazvána aldolizací díky produktu, který je zároveň jak aldehydem, tak i alkoholem. Těmto sloučeninám se proto obecně říká aldoly. Pokud se reakční směs obsahující aldol zahřívá na vyšší teplotu, dochází k jeho dehydrataci na nenasycený keton či aldehyd s konjugovaným systémem násobných vazeb. Ve směsi obsahující aldol může docházet i k samovolné dehydrataci, protože se jedná o lehce exotermní reakci. Za těchto podmínek hovoříme o aldolové kondenzaci. Aldolová kondenzace může být katalyzována kyselinami, častěji se však využívá katalýzy bazické. [1-3] Na Obr. 1 je zobrazeno reakční schéma bazicky katalyzované aldolové kondenzace, při níž dochází k tvorbě enolátu. Ten vzniká rovnovážnou reakcí. V dalším kroku se vzniklý enolát aduje na karbonylovou skupinu druhé molekuly. Vzniklý adukt je následně protonizován vodou na β-hydroxykarbonylovou sloučeninu.
O
H OCH 3
O
O
O
O
R OCH 3
OH
O
H R
R
R
R
enolát
R
R aldol
Obr. 1 Reakční schéma bazicky katalyzované aldolové autokondenzace.
Laboratorní práce je zaměřena na přípravu 2-methyl-2-pentenalu, prekurzoru léčiva meprobamát (2-methyl-2-propyl-1,3-propandiolkarbamát). 2-Methyl-2-pentenal je nažloutlá kapalina, která je významným meziproduktem pro výrobu značného počtu léčiv a farmaceutických substancí. [4] Meprobamát je sedativum-hypnotikum ze skupiny karbamátů. U léčiva meprobamát byl prokázán anxiolytický účinek. Z toho důvodu se často meprobamát používá při léčení úzkostných poruch, depresích a při slabších psychických poruchách. [5]
1
2. POSTUP LABORATORNÍ PRÁCE 2.1 Popis aparatury Aldolová kondenzace propanalu na 2-methyl-2-pentenal (Obr. 2) pro přípravu léčiva meprobamát (Obr. 3) probíhá v 500 ml zábrusové baňce s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem. Po dobu reakce je reakční směs míchána magnetickým míchadlem na magnetické míchačce. Vzorky jsou odebírány jehlou pomocí stříkačky. O
O
O H2N
H3C
O
O
NH2
H3C
H CH3
CH3
Obr. 3 Meprobamát.
Obr. 2 2-Methyl-2-pentenal.
2.2 Popis experimentu 2.2.1 Aldolová kondenzace Tato práce je zaměřena na bazickou aldolovou autokondenzaci propanalu. Do baňky o objemu 500 ml je předloženo 50 ml předem zváženého propanalu, 270 ml předem zváženého rozpouštědla a 6 % (hmotnostních) bazického katalyzátoru vzhledem k substrátu (bazický katalyzátor je rozpuštěn ve vodě tak, aby tvořil 36% roztok). Po vložení magnetického míchadla je baňka opatřena zpětným chladičem. Reakce probíhá za laboratorní teploty a tlaku. Vzorky jsou z baňky odebírány v pravidelných intervalech (15, 30, 45, 60, 90, 120, 150,180, 195, 210, 225, 240 min) jehlou pomocí stříkačky (přibližně 0,2 ml). Poté jsou vzorky neutralizovány 10% kyselinou sírovou, naředěny methanolem a odstředěny. Kapalná fáze vzorků je analyzována na plynovém chromatografu.
2
2.2.2 Atmosférická destilace Během aldolové kondenzace propanalu dochází ke vzniku nejen 2-methyl-2-pentenalu, ale můžou vznikat i vedlejší produkty (například 2-methyl-1-pentanol a jiné). Cílem práce je snaha získat co možná nejčistší produkt pro hydrogenaci, proto musí být provedena atmosférická destilace. Pro atmosférickou destilaci je použita tříhrdlá 500 ml baňka s kulatým dnem, do které je vložen varný kamínek. Do jednoho hrdla je umístěn teploměr, který snímá teplotu směsi, druhé hrdlo je zazátkováno. Na prostřední hrdlo je nasazen sestupný chladič opatřený teploměrem, který snímá teplotu par. Sestupný chladič je zakončen baňkou pro jímání destilátu. Baňka je zahřívána topným hnízdem vždy lehce nad teplotu varu jednotlivých frakcí. Body varu některých látek destilační směsi jsou uvedeny v Tabulce 1. Všechny zábrusové spoje jsou dostatečně těsné, což je zajištěno namazáním silikonovým tukem. Všechny frakce jsou následně analyzovány na plynovém chromatografu. Tabulka 1 Body varu některých látek destilační směsi po aldolové autokondenzaci propanalu.
Látka Methanol
Teplota varu [°C]
Propanal
46-50
2-Methyl-2-pentenal
137-138
2-Methyl-1-pentanol
149
64,7
2.3 Analýza vzorků reakční směsi Chromatografické analýzy vzorků reakční směsi po aldolové autokondenzaci propanalu a frakcí následné destilace jsou prováděny na plynovém chromatografu SHIMADZU GC-17 A s plamenově-ionizačním detektorem (FID). Je použita nepolární kolona ZB-1 A-1 délky 60 m s vnitřním průměrem 0,25 mm a tloušťkou filmu stacionární fáze 0,25 μm. Tabulka 2 shrnuje retenční časy možných látek přítomných v reakční směsi naměřených chromatografickou analýzou, jejíž podmínky jsou uvedeny Tabulce 3. Tabulka 2 Retenční časy látek při chromatografické analýze
Látka Methylalkohol Propanal 2-Methyl-2-pentenal 2-Methyl-1-pentanol
Retenční čas 2,41 2,45 3,32 3,33
3
Tabulka 3 Podmínky chromatografické analýzy
80 °C 5 min 5 °C min-1 250 °C 5 min 34 min 5 ml min-1 229 kPa 50 cm s-1 100 250 °C 250 °C 0,2 μl
Počáteční teplota v koloně Doba držení počáteční teploty Rychlost ohřevu (teplotní růst) Konečná teplota Doba držení konečné teploty Celkový čas jedné analýzy Konstantní průtok nosného plynu (He) Tlak na vstupu do kolony Lineární rychlost Split Teplota injektoru Teplota detektoru Nástřik
2.4 Vyhodnocení výsledků K vyhodnocení výsledků jsou využity Rovnice 1-3. Rovnice 1 uvádí výpočet analytické konverze látky A, kde A0 je koncentrace výchozí látky na počátku (v čase 0) a Aτ je koncentrace výchozí látky v průběhu reakce (v čase τ). Jednotky jsou uvedeny v hranatých závorkách.
K
A0% A % .100 A0%
Rovnice 1
Rovnice 2 uvádí výpočet analytické selektivity katalyzátoru, kde A0 je koncentrace výchozí látky na počátku (v čase 0) a Aτ je koncentrace výchozí látky v průběhu reakce (v čase τ). Bτ je koncentrace žádaného produktu v průběhu reakce (v čase τ). Jednotky jsou uvedeny v hranatých závorkách.
S
B % .100 A0% A %
Rovnice 2
Rovnice 3 uvádí výpočet analytického výtěžku produktu, kde A0 je koncentrace výchozí látky na počátku (v čase 0), Bτ je koncentrace produktu v průběhu reakce (v čase τ), MA je molární hmotnost výchozí látky a MB je molární hmotnost produktu. Jednotky jsou uvedeny v hranatých závorkách.
V
B %M A gmol 1 M B gmol 1 A0%
Rovnice 3
4
3. ÚKOLY Před vstoupením do laboratoře A68 pro provedení Laboratoře oboru I Aldolová kondenzace při syntéze léčivých látek si nejprve promyslete Úkoly 1-4. Úkol 1:
Nakreslete reakční schéma aldolové autokondenzace propanalu za přítomnosti bazického katalyzátoru.
Úkol 2:
Při aldolové autokondenzaci dochází vždy ke vzniku jednoho aldolu. Při smíšené aldolová kondenzaci dvou různých aldehydů či ketonů, které obsahují na α-uhlíku atomy vodíku, vzniká směs čtyř možných produktů. Je ale možné provést smíšenou aldolizaci aldehydu s ketonem za vzniku jednoho produktu, ovšem za pečlivě sledovaných podmínek. Vyhledejte a napište do protokolu dvě takové podmínky, aby při splnění alespoň jedné z nich vedla reakce pouze k jednomu produktu aldolové kondenzace. (doporučená literatura: McMurry, J. Organická chemie, 1. vydání.; VUTIUM: Brno, 2007.)
Úkol 3:
Do reakční směsi je předloženo 30 g propanalu. Vypočítejte, kolik musíte navážit hydroxidu sodného, aby tvořil 36% vodný roztok a zároveň tvořil 6 % (hmotnostních) vzhledem k substrátu (propanalu). Uveďte celý přesný výpočet i s výpočetními vztahy.
Úkol 4:
Jaká frakce atmosférické destilace reakční směsi po aldolové autokondenzaci propanalu by byla vhodná pro následnou hydrogenaci 2-methyl-2-pentenalu na 2-methylpentanal?
5
4. OBSAH PROTOKOLU Protokol k Laboratoři oboru I Aldolová kondenzace při syntéze léčivých látek bude obsahovat tyto body: 1) Úvod 2) Cíl práce i)
Odpověď na Úkol 1
ii) Odpověď na Úkol 2 3) Stručný postup práce 4) Výsledky a diskuze i)
Odpověď na Úkol 3
ii) Přesné navážky substrátu, katalyzátoru a rozpouštědla iii) Graf časové závislosti koncentrací složek reakční směsi v průběhu aldolové kondenzace iv) Příklady výpočtů a výsledky pro konverzi, selektivitu a výtěžek aldolové autokondenzace v) Tabulka složení frakcí atmosférické destilace vi) Odpověď na Úkol 4 5) Závěr 6) Seznam symbolů (pokud je třeba) 7) Seznam použité literatury
5. SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY 1.
Červinka, O.; Dědek, V.; Ferles, M. Organická chemie, 3. vydání; SNTL/ALFA: Praha/Bratislava, 1982.
2.
Svoboda, J. a kolektiv. Organická chemie I, 1. vydání; VŠCHT v Praze: Praha, 2000.
3.
Svoboda, J. Organická syntéza I, 1. vydání; VŠCHT v Praze: Praha, 2000.
4.
Sharma, S. K.; Parikh, P. A.; Jasra, R. V. Solvent free aldol condensation of propanal to 2-methylpentenal using solid base catalysts. J. Mol. Catal. A: Chemical 2007, 278, 135-144.
5.
Lincová, D.; Farghali, H. Základní a aplikovaná farmakologie, 2. vydání, GALEN: Praha, 2007.
6
