Alcohol, hippocampus en geheugen
Karlijn Bouwman
Bachelorthese Studentnummer: 5975603 Begeleider: Jan Snel Datum: 13-01-2012 Aantal woorden: 6195 Aantal woorden abstract: 93
1
Inhoudsopgave Abstract
3
Introductie
4
Alcohol en de hippocampus
6
Alcohol en geheugen
9
Alcohol en de ziekte van Alzheimer
12
Discussie
15
Literatuurlijst
18
2
Abstract Alcohol heeft een invloed op het geheugen. De hippocampus wordt aangetast waarbij de neurogenese minder goed verloopt. Neurogenese is het ontstaan van nieuwe cellen. Ook is er sprake van afname in volume door celsterfte. De alcohol activeert het immuunsysteem waardoor geïnfecteerde cellen worden ‘opgeruimd’. Bij zwaar alcohol gebruik en binge drinken blijkt het geheugen achteruit te gaan alhoewel het geheugen weer kan verbeteren als iemand helemaal stopt met drinken. Gematigd alcohol gebruik kan het risico op de ziekte van Alzheimer verminderen terwijl zwaar alcohol gebruik het risico op de ziekte van Alzheimer juist vergroot.
3
Inleiding Het gebruik van alcohol is een sociaal geaccepteerd fenomeen. Jongeren beginnen gemiddeld met alcohol drinken als ze vijftien jaar zijn. Het alcohol gebruik is de afgelopen jaren flink gestegen. In 2009 dronken we 7.6 liter pure alcohol per hoofd van de bevolking. In 1960 was dit nog 2.6 liter (www.Trimbos.nl). De World Health Organization heeft richtlijnen vastgesteld voor het gebruik van alcohol. De standaardmaat voor één alcoholische drank bevat 10 gram pure alcohol. Een onthouder drinkt geen alcohol. Een matige drinker drinkt één tot 2 glazen alcohol per dag of minder. Een zware drinker drinkt minstens 3 glazen alcohol per dag en drinkt minstens vijf glazen alcohol tijdens gelegenheden. Daarnaast zijn er binge drinkers, zij drinken 6 glazen alcohol achter elkaar, minstens een keer per week. Vaak gaat dit gepaard met acute consequenties zoals alcohol vergiftiging. Wanneer men veel drinkt is het risico om verslaafd te worden hoog. Verslaafden zijn fysiologisch en gedragsmatig afhankelijk van alcohol. Alcohol heeft dan een hogere prioriteit in het leven dan andere dingen die voorheen prioriteit hadden (www.who.int). Alcohol heeft ook effect op het lichaam. Wanneer alcohol in het lichaam komt wordt het opgenomen in het bloed en rechtstreeks naar de hersenen gevoerd. Alcohol is een van de weinige stoffen die door onze bloed-hersen barrière gaat. Kleine moleculen kunnen de bloedhersen barrière passeren zoals CO², O² en H²O. Verder zijn er stoffen die oplossen in het membraam. Dit kunnen stoffen zijn die ons lichaam nodig heeft, zoals vitamine A en D. Echter, ook stoffen die ons lichaam niet nodig heeft kunnen zo de bloed-hersen barrière passeren, waaronder alcohol (Kalat, 2007). Wanneer alcohol in het brein doordringt heeft het invloed op verschillende neurotransmitters, de twee belangrijkste neurotransmitters zijn GABA en glutamaat. GABA is een inhiberend neurotransmitter. Wanneer er alcohol in het bloed zit binden zowel alcohol als GABA zich aan de receptor van GABA. De alcohol zorgt ervoor dat het inhiberende signaal langer actief blijft dan normaal waardoor zenuwcellen meer geremd worden. Met als gevolg dat iemand zich meer ontspannen voelt. Glutamaat is een exciterend neurotransmitter. Wanneer alcohol in het bloed aanwezig is bindt alcohol aan de receptor van glutamaat en vervormt deze, hierdoor kan glutamaat niet meer binden aan zijn receptor. Het exciterende signaal blijft uit. De zenuwcellen worden niet meer gestimuleerd om in actie te komen. Het gevolg van de verstoring van de werking van GABA en glutamaat is dat de afgifte van (andere) neurotransmitters wordt verstoord en de activatie van enzymen en hormonen worden geremd. Hormonen zijn een onderdeel van ons regelsysteem om onze interne huishouding op 4
pijl te houden. Enzymen zijn belangrijk voor het versnellen van bepaalde processen. Naarmate iemand regelmatig alcohol drinkt worden de receptoren van GABA minder gevoelig voor alcohol waardoor er dus steeds meer alcohol nodig is om hetzelfde effect te creëren. De receptoren van glutamaat merken dat er geen glutamaat meer gebonden wordt. Om dit te kort te compenseren worden er extra receptoren aangemaakt. Opnieuw is er meer alcohol nodig om hetzelfde effect te creëren. Hierdoor kan men een hogere tolerantie ontwikkelen voor het drinken van alcohol (Kalat, 2007). Wanneer men te veel alcohol drinkt kan dit gevolgen hebben voor de cognitieve vaardigheden (Gupta en Wanerm, 2008). Onder cognitieve vaardigheden worden alle processen verstaan die helpen met het opnemen en verwerken van informatie. Een belangrijk aspect van cognitie is het geheugen. Er zijn verschillende vormen van geheugen. Het korte termijn geheugen, ook wel het werkgeheugen genoemd, kan meestal rond de 7 items onthouden. Daarnaast is er het lange termijn geheugen, het vermogen om informatie op te slaan, de informatie vast te houden en wanneer het nodig is deze informatie terug te halen. Onder het lange termijn geheugen vallen het expliciet en het impliciet geheugen. Het expliciet geheugen omvat alle informatie die bewust wordt verwerkt en teruggehaald. Het impliciet geheugen omvat de informatie die niet bewust wordt meegemaakt maar waar men toch wat van leert. Onder het expliciet geheugen vallen het episodisch geheugen, dit bevat alle persoonlijke gebeurtenissen en het semantisch geheugen, dit bevat alle feitenkennis (Gazzaniga, 2009). Uit onderzoek blijkt dat de hippocampus essentieel is voor het expliciet lange termijn geheugen (Gazzaniga, 2009). Ook functionele-MRI studies tonen aan dat de hippocampus actief is wanneer nieuwe informatie wordt opgeslagen of opgehaald uit het geheugen. (Gazzaniga, 2009). Het onthouden van informatie komt door de synaptische plasticiteit van onze hersenen. Wanneer twee of meerdere zenuwcellen synchroon met elkaar vuren wordt de verbinding tussen deze zenuwcellen versterkt. Hoe sterker deze verbinding is, des te makkelijker is de informatie weer op te halen uit het geheugen. Dit wordt lange termijn potentiatie (LTP) genoemd. Wanneer de activatie van een bepaalde verbinding erg laag is, wordt de verbinding juist zwakker. Dan is er sprake van vergeten (Gazzaniga, 2009). Schade aan de hippocampus is een kenmerk van dementie. Dementie wordt gekenmerkt door het verlies van cognitieve vermogens. Onder andere het geheugen, aandacht, probleem-oplossend nadenken en taalfuncties kunnen afnemen. Dementie wordt veroorzaakt door schade in het brein. Een veel voorkomende vorm van dementie is de ziekte van Alzheimer. Bij de ziekte van Alzheimer ontstaat de dementie langzaam en verergert naar 5
verloop van tijd. Doordat het eiwit amyloidprecursorproteine (APP) niet goed wordt afgebroken, ontstaan er afbraakproducten zoals beta amyloid (Aβ). Hierdoor ontstaan plaques in het brein en sterven hersencellen af (Kalat, 2007). Momenteel bevat de bevolking van Nederland 235.000 mensen met dementie. Hiervan heeft 70% de ziekte van Alzheimer. Doordat mensen steeds ouder worden en door de toenemende vergrijzing is de voorspelling dat in 2050 ruim een half miljoen mensen aan dementie zal lijden (http://www.alzheimernederland.nl). Wanneer iemand meer alcohol drinkt zijn er meer veranderingen in het brein te vinden. In dit literatuurverslag wordt gekeken of er een verband te vinden is tussen het gebruik van alcohol en de invloed op het geheugen. In de eerste paragraaf wordt onderzocht of alcohol invloed heeft op de hippocampus. Vervolgens wordt gekeken of alcohol invloed heeft op het geheugen en als laatste wordt gekeken of chronisch gebruik van alcohol de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer beïnvloed.
Alcohol en de hippocampus Wanneer iemand regelmatig alcohol drinkt zullen er veranderingen in het brein te vinden zijn. Het reward-netwerk is onder andere belangrijk voor het belonen van gedrag en het is verwant aan emoties, oordelen en beslissen. Wanneer men onder invloed is zijn dit vaak de gedragingen die verstoord worden. Dit systeem is ook belangrijk voor de verslavingsgevoeligheid. De beloning die men krijgt bij het drinken van alcohol is bij verslaafden even groot als de beloning die men krijgt bij primaire basisbehoeften zoals eten. Een belangrijk onderdeel in het reward-netwerk is de hippocampus. Markis et al. (2008) toonden aan dat het totale volume van de hersenen bij ex-verslaafden kleiner is dan bij onthouders. De ex-verslaafden dronken meer dan 21 glazen alcoholische dranken per week. Onder één glas werd 355 ml bier verstaan, 148 ml wijn en 44 ml sterke drank, elk van deze glazen bevat 10 gram alcohol. De ex-verslaafden dronken gemiddeld 18,3 jaar alcohol en waren gemiddeld 5,9 jaar gestopt met drinken. Aan de hand van een MRI scan was vooral een afname te zien in het volume bij de hippocampus, dit in tegenstelling tot onthouders. Verder blijkt uit onderzoek dat bij gezonde volwassenen de hippocampus asymmetrisch is. Het volume van de rechter hippocampus is vaak groter dan het volume van de linkerhippocampus (R>L) (Predaza et al. 2004 aangehaald in Medina et al. 2007). Dit is geen opmerkelijke bevinding aangezien het brein zelf ook asymmetrisch is. Deze asymmetrie is te vinden op macroniveau, waaronder de verschillen tussen de linker en de rechter 6
hemisfeer. Maar ook op microniveau, waarbij er verschillen zijn in neuronen en synapsen (Kawakami et al. 2003). Sommige theorieën gebruiken deze hippocampale asymmetrie als mogelijkheid voor de verschillende soorten geheugen in onze hemisferen (Kawakami et al. 2003 aangehaald in Medina et al. 2007). Aangezien schade aan de hippocampus gelinkt wordt met verschillende ziektebeelden, waaronder de ziekte van Alzheimer, hebben Medina, Schweinsburg, Cohen-Zion, Nagel, en Tapert (2007) onderzocht of er bij alcoholisten een verandering in asymmetrie van de hippocampus te vinden is. De proefpersonen moesten vragenlijsten invullen zodat er meer kennis verkregen werd over hun alcoholgebruik, cognitieve vaardigheden en intelligentie. Er werd onderscheid gemaakt tussen proefpersonen die weinig tot geen alcohol dronken (7,9 glazen per maand) en proefpersonen die veel alcohol gebruikten (133,6 glazen per maand). De hippocampus werd geanalyseerd aan de hand van een hoge-resolutie MRI. Er werd geconcludeerd dat de (R>L) asymmetrie groter was bij alcoholisten ten opzichte van gezonde mensen. Daarbij bleek het volume van de linker hippocampus significant kleiner te zijn. Het volume van de hippocampus neemt af door gebruik van veel alcohol. Het mechanisme dat hieraan ten grondslag ligt is nog onduidelijk. Behalve neuronen bevat ons brein ook veel gliacellen. De microglia vormt een onderdeel van het immuunsysteem, wanneer schadelijke stoffen onze hersenen binnen dringen worden deze door middel van fagocytose verwijdert. Microgliacellen bevatten toll-like receptoren (TLRs), deze receptoren activeren cytokines die ervoor zorgen dat de geïnfecteerde cel opgeruimd wordt met celdoding als gevolg (Okun et al. 2009 aangehaald in Pascual et al. 2011). Activatie van TLRreceptoren zorgt voor neurodegeneratie, dit is het verlies van de structuur en de functie van neuronen (Foxwell et al. 2010 aangehaald in Pascual et al. 2011). Onlangs is ontdekt dat ethanol TLR4 activeert, met als gevolg dat chronisch gebruik van alcohol (125ml/d over een periode van vijf maanden) kan zorgen voor neurodegeneratie in de hippocampus (AlfonsoLoeches, Pascual-Lucas, Blanco, Sanchez-Vera, & Guerri 2010). In het onderzoek van Pascual, Baliño, Alfonso-Loeches, Aragón, en Guerri (2011) werd gekeken naar de invloed van ethanol op TLR4 receptoren en naar de gedragsmatige consequentie van deze processen. Er waren vier condities. 1) muizen met TLR4 receptoren in de microgliacellen kregen alcohol toegedient. 2) muizen met TLR4 receptoren in de microgliacellen kregen geen alcohol toegedient. 3) Muizen zonder TLR4 receptoren in de microgliacellen kregen alcohol toegedient. 4) Muizen zonder TLR4 receptoren in de microgliacellen kregen geen alcohol toegedient. Vijf maanden lang kregen de muizen Ensure Vanilla, dit is melk met extra vitaminen toegedient. In de alcohol conditie was hier alcohol in 7
toegevoegd. Gedurende de eerste twee weken werd dit gradueel opgevoerd tot er uiteindelijk 111,3 mg/d alcohol in het bloed te vinden was. Vervolgens werd er 15 dagen Ensure Vanilla zonder alcohol gegeven. De controle groep kreeg Ensure vanilla zonder alcohol toegediend. Na afloop van de Ensure Vanilla kuur werden ze getest op herkennend geheugen aan de hand van de object memory recognition-test, en op associatief geheugen aan de hand van de conditioned taste aversion-test. De normale muizen in de alcohol conditie hadden een significant slechter herkennend geheugen dan de normale muizen in de controle groep. Het herkennend geheugen bij muizen zonder TLR4 receptoren in de alcohol conditie en de normale muizen in de controle conditie hadden hetzelfde niveau. Hetzelfde effect werd gevonden bij het associatief geheugen. Dit suggereert dat alcohol de TLR4 receptoren in microgliacellen activeert. Hierdoor worden cellen die aangetast zijn door alcohol ‘opgeruimd’. Met als gevolg dat geheugendefecten ontstaan. Wanneer de TLR4 receptoren niet aanwezig waren in de mircogliacellen bij de muizen, werd de opruiming van geinfecteerden cellen niet in werk gesteld en bleven deze geheugendefecten uit. De cognitieve defecten die ontstaan bij verslavingsgedrag en neurodegeneratieve ziektebeelden komen mede doordat het proces histone acetylation verstoord is. (Graff en Nestler, 2008 aangehaald in Pascual et al. 2011). Histonen zijn specifieke eiwitten die samen met het DNA in de celkern het cromatine vormen. Histone acetylation is het proces waarbij histonen gebonden worden aan een acetylgroep. Deze reacties worden gekatalyseerd door enzymen met histoneacetyltransferase (HAT). Alcohol lijkt invloed te hebben op histone acetylation en de structuur chromatine, mede doordat TLR4 in de microglia geactiveerd wordt (Foster et al. 2007 aangehaald ini Pascual et al. 2011). Als aangetoond wordt dat alcohol door middel van activatie van de TLR4 receptoren invloed heeft op dit proces, is dit mogelijk een oorzaak van de cognitieve defecten die ontstaan bij teveel alcohol gebruik. Om dit te onderzoeken werd gekeken naar de chronische veranderingen in histone acetylation en chromatine (Pascual et al. 2011). De hersenen van de muizen uit het voorgaande onderzoek werden ingevroren tot ze bruikbaar waren voor immunohistochemistry. Dit houdt in dat er een stof met bepaalde antilichamen het brein in wordt gespoten, deze antilichamen binden aan het antigen, de stof die men wil aantonen. Het antilichaam wordt vaak gevisualiseerd door een enzym toe te voegen die een kleur producerende reactie te weeg brengt. Waarna het antigen zichtbaar wordt na binding met het antilichaam. Uit de resultaten bleek dat bij de normale muizen met alcohol in de alcohol conditie in de hippocampus een afgenomen histone acetylation en een lagere HAT activiteit gevonden werd ten opzichte van de normale muizen in de controle conditie. Er werd geen verschil gevonden in de structuur van chromatine. 8
Terwijl de afname van histone acetylation en HAT activiteit niet gevonden werd bij muizen zonder TLR4 receptoren in de alcohol conditie. Dit suggereert dat als alcohol zorgt voor zenuwontstekingen, er een hogere microglia activatie ontstaat, inclusief een hogere activatie van TLRs dan wanneer men geen alcohol nuttigt. Hierdoor wordt de histone acetylation verstoord en ontstaan er gedragsmatige en cognitieve defecten op lange/korte termijn. Tegenwoordig wordt gedacht dat de functie en structuur van de hippocampus deels afhankelijk is van de stamcelproductie en neurogenese. Nieuwe cellen worden hier gemaakt en dit proces bevat de volgende stappen: vermenigvuldiging van cellen, migratie van de cellen, het specialiseren tot een bepaalde cel en tot slot het overleven van de cel. Acuut alcoholgebruik (5g/kg bij muizen) verminderd het de overlevingskans van cellen (Crews et al. 2006b aangehaald in Morris et al. 2010). Het onderzoek van Morris, Eaves, Smith, en Nixon (2010) deed naar een potentieel mechanisme dat neurodegeneratie veroorzaakt door gebruik van alcohol. In dit experiment kregen ratten via een binge exposure vier dagen lang om de acht uur 25% ethanol mass/volume in Vanilla Ensure toegediend (gem. 12,4 g/kg/dag). Vervolgens werd er door middel van immunohistochemistry gekeken naar de neurogenese en celsterfte. Na vier dagen met binge exposure bleek dat de neurogenese met 33% verminderd was. Er kunnen verschillende stappen in het proces van neurogenese beïnvloed zijn. Uit de resultaten bleek dat de celdeling was afgenomen met 21,5% ten opzichte van de controle groep. Er werd geen verschil gevonden in het specialiseren van de cellen tussen de twee groepen. Na 28 dagen bleek het overleven van de cellen significant lager na binge exposure. Er bleek direct na de laatste alcohol toediening op de vierde dag al een significant hogere celsterfte plaats te vinden. Er kan worden gesuggereerd dat nieuwe cellen die geboren worden tijdens binge exposure niet in dezelfde mate overleven als bij de ratten die geen alcohol gedronken hadden. Deze data ondersteunt het idee dat neurogenese bestaat uit twee mechanismes: alcohol inhibeert de stamceldeling en alcohol heeft een negatief effect op het overleven van stamcellen. Uit bovenstaande onderzoeken blijkt dat alcohol invloed heeft op de werking en structuur van de hippocampus. Het volume van de hippocampus is aanzienlijk kleiner bij overmatig gebruik van alcohol. Ook de (R
overleven stamcellen minder lang. In de volgende paragraaf wordt besproken of alcohol van invloed is op het geheugen.
Alcohol en geheugen Alcohol is schadelijk voor de hippocampus. Aangezien er veel evidentie is dat de hippocampus een belangrijke hersenstructuur is voor het geheugen wordt verwacht dat overmatig alcohol gebruik een effect heeft op het geheugen. Schottenbauwer, Hommer & Weingartner (2007) vergeleken het geheugen en leerniveau van alcoholisten met dat van gezonde proefpersonen. De alcoholisten zaten in het National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA). De alcoholisten kregen gedurende hun leven gemiddeld 561 kg alcohol binnen en ze zijn gemiddeld twaalf jaar verslaafd. Om het geheugen te meten werd de Buschke Selective Reminding Task afgenomen. De alcoholisten hadden op het moment van afname gemiddeld 27 dagen geen alcohol geconsumeerd. De Buschke Selective Reminding Task bestaat uit een rijtje van 12 woorden. Aan het begin van de taak kreeg de proefpersoon deze twaalf woorden te horen, vervolgens moest de proefpersoon zoveel mogelijk van deze woorden herhalen. Na afloop werden de woorden genoemd die de proefpersoon zich niet herinnerde. Dit proces herhaalde zich acht keer. Uit de resultaten bleek dat alcoholisten meer moeite hadden met het herinneren van de woorden. Ook bleek dat er meer trials nodig waren om de woorden te leren. Kortom, uit de resultaten blijkt dat alcoholisten een significant slechter geheugen hebben dan gezonde mensen. De verslaving van alcoholisten uit het voorgaande onderzoek begon gemiddeld op een leeftijd van vijfentwintig. Hanson, Medina, Padula, Tapert en Brown (2011) onderzochten het effect van zwaar alcohol drinken (vijf of meer glazen alcohol achter elkaar in de afgelopen twee weken) bij jongeren tussen de dertien en de achttien jaar. Aangezien de hersenen nog volop in ontwikkeling zijn heeft deze groep mogelijk een groter risico op geheugendefecten op latere leeftijd (Toga, Thompson, & Sowell 2006 aangehaald in Hanson et al. 2011). Het onderzoek werd uitgevoerd over een periode van tien jaar onder drie verschillende groepen proefpersonen. Proefpersonen met een alcohol verslaving, proefpersonen die een verslaving hebben gehad en een controlegroep met gezonde proefpersonen. Via een klinisch interview werden algemene demografische gegevens verkregen. De Cahalan drinking classification procedure en de alcohol dependence scale werden afgenomen om informatie te verzamelen over het alcoholgebruik. Aan het begin van het onderzoek bleek dat de controle groep 5,1 10
glazen alcohol per maand dronk, na tien jaar waren dit 5,4 glazen per maand. De groep met verslaafden dronk aan het begin van het onderzoek 53,2 glazen alcohol per maand en na tien jaar dronken zij gemiddeld 48,8 glazen alcohol per maand. De groep die een verslaving heeft gehad dronk aan het begin van het onderzoek 9 glazen alcohol per maand en na tien jaar dronken zij 9,8 glazen alcohol per maand. In een glas zit 10 gram pure alcohol. Om het geheugen te meten werden de Wechsler Memory Scale (WMS) en de California Verbal Learning Test (CVLT) afgenomen. Zowel de jongeren met een verslaving als jongeren die een verslaving hebben gehad scoorden significant slechter op de geheugentaken na tien jaar. Dit suggereert dat zwaar alcohol gebruik gedurende adolescentie tot jonge volwassenheid kan leiden tot een verslechterd geheugen, ondanks dat men later stopt met zwaar alcohol gebruik. Binge drinken is een populaire vorm van drinken onder studenten. Morris et al. (2010) toonde aan dat binge drinken bij volwassenen invloed heeft op neurogenese in de hippocampus. Het brein van adolescenten en jong volwassenen is gevoeliger voor alcohol dan een volwassen brein (Pascual et al. 2010). De vraag is of binge drinken net zo’n sterke invloed heeft op het geheugen als zwaar alcohol gebruik. Parada et al. (2011) onderzocht bij studenten of binge drinken invloed heeft op het declaratief geheugen. Het alcohol gebruik werd vastgesteld met de Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT). In een standaard glas zit tien gram alcohol. De studenten werden geclassificeerd als binge drinker als ze 6 of meer alcoholische dranken drinken op één avond, minstens één of meerdere keren per maand en wanneer ze drie of meer glazen drinken per uur. De non-binge drinkers bevatte studenten die minder alcohol consumeren dan binge drinkers en minder dan 3 glazen drinken per uur. De mogelijkheid om te leren werd gemeten met de Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT). De RAVLT bestaat uit een lijst van 15 woorden die geleerd moesten worden (lijst A). De lijst werd vijf keer voorgelezen aan de proefpersoon, na elke lijst wordt gevraagd of de proefpersoon alle woorden die hij/zij zich kon herinneren op te noemen. Na de vijfde trial werd er een interferentielijst aangeboden (lijst B) met andere (gerelateerde) woorden en werd weer gevraagd of de proefpersoon de woorden van de interferentie lijst kon opnoemen. Na deze herhaling werd gevraagd of ze de woorden van lijst A weer konden opnoemen. Na dertig minuten werd dit opnieuw gevraagd. Ook kregen ze een recognition task bestaande uit vijftig woorden van de voorgaande lijsten en andere woorden. De logical Memory Subtest van de Wechsler Memory Scale-III meet het verbaal geheugen. Het is een taak waarin de proefpersoon twee korte verhaaltjes moet lezen (A en B), waarin verhaal B nog een keer gelezen mag worden. Daarna werd gevraagd of de proefpersoon het verhaal zo exact mogelijk na kon vertellen. Vervolgens moesten vijftien stellingen per verhaal beantwoord worden met 11
waar of onwaar. Uit de resultaten bleek dat binge drinkers een slechter verbaal declaratief geheugen hadden dan non binge drinkers. Er kan geconcludeerd worden dat zwaar alcohol gebruik en binge drinken effect hebben op het geheugen. Mede door de giftige werking van alcohol op het brein, waaronder de hippocampus. Eerdere onderzoeken tonen aan dat het brein plastisch is (Kalat, 2007). Wanneer een verbinding niet vaak genoeg gebruikt wordt, wordt deze minder sterk en kan verdwijnen (Kalat, 2007). Als er een ledemaat geamputeerd wordt, bijvoorbeeld de arm, dan neemt het hersengebied dat daar eerst verantwoordelijk voor was een andere functie op zich (Gazzaniga, 2009). Fein, Torres, Price en Di Sclafani (2006) onderzochten of bij lange alcohol onthouding bij ex-verslaafden het geheugen weer beter werd. Aan het onderzoek namen long-term Anti-Alcoholisten (LTAA) mee, zij waren 6 maanden tot 13 jaar helemaal onthouden van alcohol. Gemiddeld dronken de mannen 100 glazen alcohol per maand en de vrouwen 80 glazen. Een standaard glas alcohol bevat 10 gram pure alcohol. Nonalcoholgebruikers namen deel als controlegroep en dronken minder dan 30 glazen alcohol per maand. Het korte termijn geheugen werd gemeten met de MC Story, immediate recall, Rey immediate recall en MC Word List; het lange termijn geheugen werd gemeten aan de hand van de MC Story delayed recall en de Rey delayed recall. Uit de resultaten bleek dat de LTAA een even goed scoorden op de taken als de controle groep. Er kan geconcludeerd worden dat mensen die een alcoholverslaving hebben gehad na een lange tijd van alcoholonthouding weer een beter geheugen krijgen. Het brein is plastisch genoeg om te herstellen van de schade van alcohol. In deze paragraaf werd onderzocht of alcohol een invloed heeft op het geheugen. Uit deze literatuur bleek dat bij zwaar alcohol gebruik het episodisch geheugen achteruit ging. Zowel het opslaan als het ophalen van informatie gaat moeilijker. Dit geldt voor het korte termijn geheugen maar ook voor het lange termijn geheugen. Bij binge drinkers gaat het verbaal declaratief geheugen achteruit. Dit bleek ook achteruit te gaan bij mensen met een alcoholverslaving en ex-verslaafden, dit werd geconcludeerd na een periode van tien jaar. Verder bleek dat ex-verslaafden na een lange periode van onthouding van alcohol weer een even goed functionerend verbaal geheugen hebben als gezonde mensen. Wanneer exverslaafden nog matig dronken bleek deze verbetering afwezig. Alcohol en de ziekte van Alzheimer Studies hebben een associatie gevonden tussen alcoholgebruik en de ontwikkeling van dementie (Ruitenberg et al. 2002 aangehaald in Kim et al. 2010). De vorige paragrafen 12
toonden aan dat overmatig gebruik van alcohol kan leiden tot structurele veranderingen in de hippocampus. De neurogenese neemt af en het volume kan kleiner worden. Ook blijken er geheugendefecten op te treden bij overmatig alcohol gebruik. Dit zijn kenmerken die ook aanwezig kunnen zijn bij de ziekte van Alzheimer (Deelman, 2009). Aangezien de vergrijzing tegenwoordig steeds groter wordt en de ziekte van Alzheimer een veelvoorkomend ziektebeeld is bij ouderen wordt in deze paragraaf onderzocht of er een associatie is tussen alcohol gebruik en de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Weyener et al. (2011) deed onderzoek naar de relatie tussen alcoholgebruik en de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Aan dit onderzoek namen 3202 proefpersonen mee van 75 jaar of ouder. Bij de start van de studie waren er geen tekenen van de ziekte van Alzheimer volgens de criteria van de DSM-IV. Vijftig procent van de proefpersonen dronk geen alcohol. Negenenveertig procent werd bestempeld als matige drinker, zij dronken tussen de 10 gram (1 glas) en 30 gram alcohol per dag. Één procent (25 proefpersonen) werd geclassificeerd als zware drinker (> 40 gram per dag voor een vrouw, >60 gram per dag voor de man). Volgens het Cox proportional hazard model bleek dat 111 proefpersonen na 3 jaar de ziekte van Alzheimer ontwikkeld hadden. Verder bleek uit de resultaten dat proefpersonen met bescheiden gebruik van alcohol (10 tot 30 gram) een betere mentale gesteldheid hadden dan de proefpersonen die geen alcohol dronken. Het blijft lastig deze resultaten te interpreteren. De proefpersonen in het vorige onderzoek zijn relatief gezond oud geworden en zijn daarom niet representatief voor alle ouderen. Ook was de follow up mogelijk niet lang genoeg aangezien de ziekte van Alzheimer zich kenbaar maakt tussen de één en 25 jaar (Peters et al. 2008 aangehaald in Weyener et al. 2010). Deng et al. (2006) deed ook onderzoek naar de invloed van alcohol consumptie op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Hier namen 2632 proefpersonen aan deel met een leeftijd van 60 jaar en ouder. Aan het begin van de studie werden de proefpersonen kort gescand met de Mini-Mental State Examination (MMSE). Het drinkgedrag van de proefpersonen werd vastgesteld aan de hand van self report. Er moest worden aangeven hoeveel en wat voor drank er gedronken was. Op basis van deze gegevens werd er een onderscheid gemaakt tussen de verschillende mate van drinken. In een standaard flesje bier is de hoeveelheid pure alcohol 13,2 gram. In een standaard glas wijn zit 10,8 gram pure alcohol. In een glas sterke drank van 44 ml zit 15,1 gram pure alcohol. De totale inname van pure alcohol werd berekend in standaard units (1 unit = 8 gram pure alcohol) per week per proefpersoon. Aan de hand daarvan werd onderscheid gemaakt tussen de niet-drinker (42%), minder dan 1 unit per week, de bescheiden drinker (52,4%), waarbij mannen één tot 21 units 13
per week kunnen drinken en vrouwen één tot 14 units per week kunnen drinken. De zware drinker (6,3%) bevat meer dan 21 units voor de man en meer dan 14 units voor de vrouw per week. Na 2 jaar follow up bleek dat 84 proefpersonen de ziekte van Alzheimer hadden ontwikkeld. Dit werd geconcludeerd op basis van de resultaten van de Diagnostic Manual of Mental Disorders (DSM-III-R). Deze proefpersonen waren ofwel een zware drinker ofwel een niet-drinker. Verder kwamen de onderzoekers tot de conclusie dat bij bescheiden drinkgedrag het risico om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen significant lager is dan bij mensen die geen alcohol drinken. Daarentegen leidt zwaar drinken tot een significant hoger risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer dan bij mensen die bescheiden drinkgedrag vertonen. De vorige twee onderzoeken tonen een associatie aan tussen alcoholische consumptie en de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Bij geen gebruik en zwaar gebruik van alcohol ligt het risico om Alzheimer te ontwikkelen hoger, terwijl matig gebruik van alcohol een gunstig effect heeft op de mentale gesteldheid en het risico om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen verlaagd. De ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer ontstaat op neuraal niveau in het brein. β-secretase (BACE1) en γ-secretase zorgen voor het vrijkomen van amyloid-β precursor protein (APP). Teveel aan APP leidt tot de Aβ-plaques in het brein. Dit lijdt tot neuronale en synaptische verliezen (Woo et al. 2011 aangehaald in Kim et al. 2011). Kim et al.(2010) keek naar de invloed van alcohol op de APP en Aβ-producing enzymen. Ratten kregen vijf weken lang 50 gram ethanol per liter Ensure vanilla per dag toegediend. Aan het begin van het onderzoek werd het APP niveau per rat vastgesteld, zowel bij de experimentele groep als bij de controle groep (zonder alcohol). Aan het eind van het experiment bleek dat de APP niveaus en BACE1 verhoogd waren in de hippocampus, het cerebellum en het striatum bij de experimentele groep in vergelijking met de controle groep. Dit suggereert dat de verhoogde hoeveelheid APP en Aβ-producing enzymen mogelijk zijn ontstaan door het chronisch gebruik van alcohol. Of bij mensen dit eveneens gold werd onderzocht door Aho et al. (2009). Bij overleden mensen werd autopsie gepleegd. Het alcohol gebruik van de overleden mensen werd vastgesteld door medische informatie, politie verslagen en door familie en vrienden. Als bleek dat iemand minstens elke dag dronk en vaak alleen dronk werd hij/zij als chronisch alcohol gebruiker geclassificeerd. De controle groep bevatte zowel niet-gebruikers als bescheiden gebruikers. Er werd gebruik gemaakt van immunohistochemy om de β-amyloid en Aβ-producing enzymen te visualiseren. Er bleken geen significante verschillen te zijn in het niveau van APP en Aβ-producing enzymen. Het nadeel van dit onderzoek is dat er geen informatie beschikbaar was over de tijdsduur en de 14
mate van alcohol gebruik van de proefpersonen. Dit maakt de resultaten lastig interpreteerbaar. In deze paragraaf werd onderzocht of gebruik van alcohol invloed kan hebben op de ontwikkeling van Alzheimer. Hieruit bleek dat het risico om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen lager is bij een bescheiden gebruik van alcohol. Het risico om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen ligt hoger wanneer men geen alcohol gebruikt of juist te veel. Hier ligt mogelijke en biologische oorzaak aan ten grondslag. Bij muizen verhoogt alcohol de APP en BACE1 niveaus in de hippocampus, striatum en cerebellum. Hierdoor ontstaan plaques die ook ontstaan bij de ziekte van Alzheimer. Daarentegen werd dit niet bevestigt bij overleden mensen die te veel alcohol consumeerden. Discussie De onderzoeken in dit literatuurverslag geven voornamelijk weer dat te veel alcohol gebruik slecht is voor de hippocampus en ons geheugen. Een interessant effect werd gevonden bij de invloed van alcohol op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Matig gebruik van alcohol verlaagt het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer terwijl zwaar gebruik van alcohol het risico op de ziekte van Alzheimer juist kan verhogen (Deng et al. 2006). Bij zwaar gebruik van alcohol werd bij muizen aangetoond dat alcohol invloed heeft op de BACE1 en APP-producerende enzymen. Hierdoor ontstaan plaques in het brein die ook bij de ziekte van Alzheimer ontstaan ( Kim et al. 2010). Bij overleden mensen met een geschiedenis van te veel gebruik van alcohol bleek het niveau van deze enzymen niet hoger te zijn mensen die niet veel alcohol gebruikt hebben in hun leven (Aho et al. 2009). Een mogelijke verklaring is dat de ziekte van Alzheimer zich ontwikkeld tussen de 1 en 25 jaar. Als deze mensen langer geleefd hadden was deze ontwikkeling misschien wel aanwezig. Een ander nadeel aan deze studie is dat het alcohol gebruik vastgesteld werd aan de hand van observaties van anderen. De hoeveelheid alcohol die deze mensen hebben gebruikt is niet bekend. Het is nog onduidelijk hoe het komt dat matig gebruik van alcohol het risico op de ziekte van Alzheimer verlaagt. Toch blijkt dit effect vaker gevonden te zijn. Bij chronisch gematigd gebruik van alcohol ( 1 tot 3 glazen per dag) heeft het ook een positieve invloed op onze gezondheid en cognitief functioneren (Sun et al. 2011). De invloed van alcohol op cognitie verloopt volgens een U-model. Dit houdt in dat matig alcoholgebruik ( 1 tot 2 glazen per dag) gunstiger is dan geheelonthouding, terwijl zwaar gebruik van alcohol (meer dan twee glazen per dag) slechter is voor het cognitief functioneren dan matig gebruik (Lang et al. 15
2007). Er is veel evidentie gevonden voor het U-model van alcohol op cognitieve effecten (Gross et al. 2010). Aangezien geheugen onder cognitie valt zal het U-model ook mogelijk kunnen gelden voor de invloed van alcohol op het geheugen. Op gedragsmatig niveau wordt het U-model vaak bevestigd. Op neurologisch gebied heeft alcohol alleen een giftige werking. Dit is een twistpunt aangezien cognitie voortvloeit uit hersenactiviteit. Aan de andere kant heeft ons brein een overcapaciteit en is het dus mogelijk dat we de verloren neuronen niet missen. Hoewel dit niet verklaart waarom matig alcoholisch gebruik beter voor ons cognitief functioneren en geheugen is dan helemaal geen alcohol drinken. Mogelijk spelen omgevingsfactoren hier een rol. Matig alcohol gebruik wordt geassocieerd met factoren die het risico op Alzheimer verlagen (Deng et al. 2006). Over het algemeen hebben deze mensen een betere scholing, wonen ze niet alleen en zijn ze fysiek in een betere conditie (Weyener et al. 2011). Ook de sociale-economische status speelt een rol, mensen met een hoge sociale-economische status hebben minder snel neiging tot zwaar drinken dan mensen met een lage sociale-economische status (Zhang, Heeren en Ellison, 2005). Alcoholisten daarentegen hebben vaak niet alleen een alcohol gerelateerd probleem. Er komen vaak depressies bij kijken, er speelt een traumatische ervaring mee, er is last van stress. Al deze factoren beïnvloeden ook de gezondheid en het cognitief functioneren (Lee, 2011). Om het biologisch principe te begrijpen achter de effecten van alcohol werd gebruik gemaakt van studies met muizen. Het nadeel van deze studies is dat muizen gedwongen worden om alcohol te drinken, terwijl mensen er zelf voor kiezen om alcohol te drinken. Daarbij zijn studies met muizen in een experimentele setting. Alleen alcohol wordt gemanipuleerd, verder zitten de muizen in dezelfde conditie. Terwijl bij studies met mensen het alcohol gebruik en omgeving niet gemanipuleerd kunnen worden. Dit is ook logisch aangezien dit niet ethisch verantwoord is. Desalniettemin wordt het dan lastig om precies dezelfde omstandigheden in de condities te creëren. Zoals hierboven beschreven spelen er meerdere factoren een rol omtrent alcohol gebruik. Er kan worden afgevraagd of het biologische proces in een experimentele setting bij muizen hetzelfde is als het biologische proces bij mensen inclusief alle omgevingsfactoren. Opvallend was dat er in het onderzoek van Pascual et al. (2011) geen geheugendefecten optraden bij muizen zonder TLR4 receptoren. Dit suggereert dat alcohol naast de TLR4 receptoren geen invloed heeft op het geheugen. Mogelijk is de verstoorde neurogenese en celsterfte niet erg schadelijk. Aangezien mensen een grote overcapaciteit in het brein hebben 16
zit het probleem niet zozeer in celverlies maar op de effecten die alcohol heeft op het immuunsysteem. Toch is lastig om deze onderzoeken goed met elkaar te vergelijken. De meningen over het alcohol gebruik zijn nogal verdeeld. Elk onderzoek heeft een andere standaard van wat te veel alcohol is. De World Health Organization (WHO) heeft een richtlijn opgesteld die internationaal bekend is. Helaas zijn deze richtlijnen gericht op het aantal glazen alcohol per dag (www.who.int). Vele onderzoeken krijgen data over het alcoholgebruik per maand of per week. Het is nog mogelijk om het aantal glazen per maand om te rekenen naar het aantal glazen per week. Alleen het is niet nauwkeurig om het aantal glazen per week om te rekenen naar het aantal glazen per dag. De WHO stelt dat een zware drinker minstens elke dag drie glazen alcohol drinkt en op gelegenheden minstens vijf (www.who.int ) . In dit literatuurverslag vind Makris et al. dat iemand een zware drinker is als men meer dan 21 glazen per week drinkt. Dit komt redelijk overeen als men de WHO volgt, drie maal zeven is 21 glazen per week. Wat men niet weet is of iemand in het weekend elke avond zeven glazen drinkt of elke dag drie. Het is dus niet zeker of iemand een binge drinker is of een zware drinker. Medina et al. stelt dat iemand een zware drinker bij meer dan 33 glazen per week. Dan zou iemand die 21 glazen per week zou drinken bij het onderzoek van Makris et al. onder de matige drinkers vallen. Hanson et al. heeft de grens liggen bij 13 glazen alcohol per week, daarentegen ligt de grens bij 25 glazen per week bij Fein et al. Tot slot maakt Deng et al. onderscheid tussen mannen en vrouwen. Mannen zijn een zware drinker bij meer dan 17 glazen per week terwijl vrouwen al een zware drinker zijn bij meer dan 11 glazen per week. Kortom, er is nog veel onduidelijkheid over wat nu zwaar drinken is waardoor het lastig om vast te stellen wanneer iemand daadwerkelijk teveel alcohol drinkt. Daarbij moet er ook rekening gehouden worden dat mensen sociaal wenselijke antwoorden geven op self reports. Ze kunnen erkennen dat ze te veel drinken, maar er is een kans dat ze de precieze hoeveelheid niet onder ogen willen komen en hun drinkgedrag bewust of onbewust anders aangeven dan ze in werkelijkheid doen. Er kan geconcludeerd worden dat alcohol invloed heeft op het geheugen. Alcohol heeft een invloed op de werking van de hippocampus. De neurogenese wordt beïnvloed, alcohol inhibeert de stamceldeling en heeft een effect op het overleven van stamcellen. Dit zorgt voor volume afname. Ook blijkt dat alcohol invloed heeft op het immuunsysteem, gliacellen worden geactiveerd zodat TLR4 receptoren aangetaste cellen kunnen opruimen. De activatie van TLR4 receptoren zorgt voor de geheugendefecten die ontstaan bij zwaar alcohol gebruik.. Bij zwaar alcohol gebruik verslechterd het geheugen, echter als iemand na zijn 17
verslaving nooit meer alcohol drinkt is het brein plastisch genoeg om zich te herstellen. Het is nog onduidelijk of veel alcohol invloed heeft op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Er is evidentie dat bij veel gebruik van alcohol het risico om Alzheimer te ontwikkelen hoger is dan bij bescheiden alcohol gebruik . Bij bescheiden gebruik van alcohol lijkt het risico om Alzheimer te ontwikkelen lager dan als men nooit alcohol drinkt of zwaar drinkt. Bij muizen bleek dat veel alcohol invloed heeft op de productie van APP en Aβproducerende enzymen waardoor plaques gevormd worden. Hoewel bij overleden mensen met chronisch alcohol gebruik deze enzymen niet in verhoogde mate werden aangetoond. Het is duidelijk dat teveel alcohol schadelijk voor ons brein is. Helaas is het nog niet duidelijk vanaf welke hoeveelheid alcohol schade toe gaat brengen. Het is verstandig om een maat vast te stellen voor licht, matig, zwaar en binge drinken. Als elk onderzoek zich daar aan houdt dan kunnen de resultaten beter vergeleken worden.
Literatuurlijst Alfonso-Loeches, S., Pascual-Lucas, M., Blanco, A. M., Sanchez-Vera, I., & Guerri, C. (2011). Pivotal role of TLR4 receptors in alcohol-induced neuroinflammation and brain damage. Department of the journal of neuroscience, 30(24), 8285-8295. Britton, A., Singh-Manoux, A., & Marmot, M. (2004). Alcohol Consumption and Cognitive Function in the Whitehall II Study. American Journal of Epidemiology, 160(3), 240247. Deelman, B., Eling, P., Haan de, E., & Zomeren van, E. (2009). Klinische neuropsychologie (3rd ed.). Amsterdam: Uitgeverij Boom. Deng, J., Zhou, D, H, D., Li, J., Wang, J., Goa, C., & Chen, M. (2006). A 2-year follow up study of alcohol consumption and risk of dementia. Clinical Neurology and Neurosurgery. 108, 378-383. Eisenberger, N. I., & Lieberman, M. D., (2004). Why rejection hurts: a common neural alarm system for physical and social pain. TRENDS in cognitive sciences. 8(7), 294-300. Fein, G., Torres, J., Price, L. J., & Di Sclafani, V. (2006). Cognitive Performance in LongTerm Abstinent Alcoholic Individuals. Clinical and experimental research. 30(9), 1538-1544. 18
Gazzaniga, M. S., Ivry, R. B., & Mangun, G. R. (2009). Cognitive neuroscience: the biology of the mind (3rf ed.). New York: W.W. Norton & company. Gross, A. L., Rebok, G. W., Ford, D. E., Chu, A. Y., Gallo, J. J., Liang, K., Meoni, L. A., Shihab, H. M., Wang, N., & Klag, M. J. (2010). Alcohol consumption and domainspecific cognitive function in older Adults: Longitudinal data from the johns hopkins precursors study. Journal of Gerontology: Psychological Sciences, 66B(1), 39-47. Gupta, S., Wanerm J. (2008). Alcohol related dementia: a 21st-century silent epidemic? Brit J Psychology, 193, 251-353. Hanson, K. L., Medina, K., Padula, C. B., Tapert, S. F., & Brown, S. A. (2011). Impact of Adolescent Alcohol and Drug Use on Neuropsychological Functioning in Young Adulthood: 10-Year Outcomes. Journal of Child & Adolescent Substance Abuse, 20, 135–154. Kalat, J. W. (2007). Biological psychology (9th ed.). Thomson Wadsworth. Kawakami, R., Shinohara, Y., Kato, Y., Sugiyama, H., Shigemoto, R., en Ito, I. (2003). Assymetrical Allocation of NMDA receptor e2 subunitisin hippocampal circuitry. Science, New Series, 300(5621), 990-994 Kim, S., Jeong, H., Yang, S., Choi, S., Seo, M. Y., Yun, Y., Choi, Y., Baik, A., Park, J., Gwon, A., Yang, D. K., Lee, S., Park, K. W., & Jo, D. (2010). Effects of chronic alcohol consumption on expression levels of APP and Aβ-producing enzymes. BMB reports,135-139. Lang, I., Wallace, R. B., Huppert, F. A., & Melzer, D. (2007). Moderate alcohol consumption in older adults is associated with better cognition and well-being than abstinence. Age and Ageing, 36, 256–261. Lee, R. S. C., Hermens, D. F., Porter, M. A., & Redoblado-Hodge, A. (2011) A meta-analysis of cognitive deficits in first-episode Major Depressive Disorder. Journal of Affective Disorders. 1-12. Makris, N., Oscar-Berman, M., Jaffin, S. K., Hodge, S. M., Kennedy, D. N., Caviness, V. S., Marinkovic, K., Breiter, H. C., Gasic, G. P., & Harris, G. J. (2008). Decreased volume of the brain reward system in alcoholism. Biol psychiatry, 64, 192-202.
19
Medina, L. K., Schweinsburg, D. A., Cohen-Zion, M., Nagel, J. B., & Tapert, F. T. (2007). Effects pf a;cpjp; amd combined marijuana and alcohol use during adolescence on hippocampal volume and asymmetry. Neurotoxicology and teratology, 29, 141-152. Morris, S. A., Eaves, D. W., Smith, A. R., & Nixon, K. (2010). Alcohol inhibition of neurodegeneration in an adolescent alcohol abuse model. HIPPOCAMPUS, 20, 596607. Parada, M., Corral,M., Caaman˜o-Isorna, C., Mota, N., Crego, A., Rodrı´guez Holguı´n, S., & Cadaveira, F. (2001)Binge Drinking and Declarative Memory in University Students. Clinical and experimental research. 35(8), 1475-1485. Pascual, M.,Baliño, P., Alfonso-Loeches, S., Aragón, C. M. G., Guerri, C. (2011). Impact of TLR4 on behavioral and cognitive dysfunctions associated with alcohol-induced neuroinflammatory damage. Brain, behavior and immunity, 25, S80S90 Qi Sun., Townsend, M. K., Okereke, O. L., Rimm, E. B., Hu, F. B., Stampfer, M. J., & Grodstein, F. (2011). Alcohol consumption at midlife and succesful ageing in women: A prospective cohort analysis in the nurses’ health study. PloS Med, 8(9), e1001090?. Schottenbauer, M, A., Hommer, D., & Weingartner, H. (2007).Memory Deficits Among Alcoholics: Performance on a Selective Reminding. Aging, Neuropsychology and Cognition. 14, 505-516. Weyerer, S., Schaufele, M., Wiese, B, Maier, W., Tebarth, F., Bussche van den, H., Pentzek, M., Bickel, H., Luppa, M., & Riedel-Heller, S. (2011). Current alcohol consumption and its relationshop to incident dementia: results from a 3 years follow-up study among primary care attenders aged 75 years and older. Age and Ageing, 40, 456-463. Zhang, Y., Heeren, T., & Ellison, C. (2005). Education modifies the effect of alcohol on memory impairment: the third national health and nutrition examination survey. Neuroepidemiology. 24, 63-69.
20
