Akusztikus eseményhez-kötött potenciál és gamma aktivitás viselkedésfüggő változása macska hallókérgén

Akusztikus eseményhez-kötött potenciál és gamma aktivitás viselkedésfüggő változása macska hallókérgén PhD értekezés

Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Idegtudományok Szerző:

Dr. Lakatos Péter Témavezető:

Dr. Karmos György

Szigorlati bizottság:

Bírálók:

Dr. Rajna Péter Dr. Détári László Dr. Mitsányi Attila

Dr. Kamondi Anita Dr. Bódizs Róbert

MTA Pszichológiai Kutatóintézet Pszichofiziológiai Osztály Budapest, 2005.

Tartalomjegyzék 1. BEVEZETÉS .............................................................................................................. 4 2. CÉLKITŰZÉSEK ...................................................................................................... 6 3. IRODALMI HÁTTÉR .............................................................................................. 7 3.1. A macska hallókérgének anatómiája és fiziológiája .............................................7 3.2. Az akusztikus eseményhez-kötött válasz ..............................................................8 3.2.1. Az akusztikus eseményhez-kötött válasz exogén komponensei ..................10 3.2.2. Az akusztikus eseményhez-kötött válasz endogén komponensei .................11 3.3. A gamma aktivitás ..............................................................................................16 3.3.1. A gamma aktivitás kutatásának története .....................................................16 3.3.2. A gamma aktivitás mezőpotenciál és sejtaktivitás szintű korrelátumai .......17 3.3.3. A gamma oszcillációk keletkezése ...............................................................18 3.3.4. A gamma aktivitás típusai............................................................................ 20 3.3.4.1. Spontán gamma aktivitás ......................................................................21 3.3.4.2. Eseményhez-kötött gamma aktivitás .....................................................22 3.3.4.2.1. Mozgáshoz társuló gamma aktivitás ..............................................22 3.3.4.2.2. Kiváltott gamma oszcilláció ...........................................................23 3.3.4.2.3. Indukált gamma oszcilláció ...........................................................24 3.3.4.3. Inger-vezérelt gamma aktivitás .............................................................25 3.4. Az instrumentális kondicionálás ......................................................................... 27 3.4.1. Figyelem és kondicionálás hatása az akusztikus eseményhez-kötött válasz komponenseire .......................................................................................................28 3.4.2. Kondicionálás hatása a gamma aktivitásra ..................................................30 4. MÓDSZEREK .......................................................................................................... 32 4.1. Kísérleti állatok ………………………………………………………………...32 4.2. Az állatok kondicionálása ..................................................................................32 4.3. Műtéti beavatkozás és elektródok ......................................................................34 4.3.1. Narkózis ...................................................................................................... 34 4.3.2. Epidurális elektródok beépítése ..................................................................34 4.4. Kísérleti paradigmák és ingerek .........................................................................35 4.4.1. Ingerelőállítás és prezentáció ......................................................................35 4.4.2. Kísérleti paradigmák ................................................................................... 35 -2-

4.4.3. Az akusztikus EKP komponenseinek és az eseményhez-kötött gamma aktivitásnak a vizsgálata a kísérleti paradigmákkal ..............................................36 4.5. Elvezetési technika és adatfeldolgozás ............................................................... 37 5. EREDMÉNYEK ....................................................................................................... 40 5.1. Az akusztikus EKP elemzése ..............................................................................40 5.1.1. A P1a komponens …………………………………………..……………..41 5.1.2. A P1b komponens ........................................................................................43 5.1.3. Az N1 komponens ........................................................................................46 5.1.4. A P2 komponens ..........................................................................................48 5.1.5. Az eltérési negativitás (EN) .........................................................................49 5.1.6. A P3a komponens ........................................................................................50 5.1.7. A P3b komponens .......................................................................................53 5.2. A gamma aktivitás elemzése............................................................................... 56 5.2.1. A spontán gamma aktivitás ..........................................................................56 5.2.2. Az akusztikus eseményhez-kötött gamma aktivitás .....................................60 5.2.2.1. A kiváltott gamma aktivitás ................................................................. 5.2.2.2. Az indukált gamma aktivitás ................................................................ 5.2.2.3. Az EN eseményhez-kötött gamma aktivitás korrelátumai................... 5.2.2.4. A P3b eseményhez-kötött gamma aktivitás korrelátumai..................... 5.2.2.5. A gamma aktivitás koherenciája ..........................................................

62 64 69 71 73

5.2.3. Az inger-vezérelt gamma aktivitás (SSR) ................................................... 75 6. MEGBESZÉLÉS ..................................................................................................... 78 6.1. Az akusztikus eseményhez-kötött válasz komponensei ..................................... 78 6.2. A gamma aktivitás ............................................................................................. 82 6.3. Az akusztikus eseményhez-kötött válasz komponensei és a gamma aktivitás változása kondicionálás alatt ..................................................................................... 89 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS .................................................................................... 97 IRODALOMJEGYZÉK ............................................................................................. 98 SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE ................................................................ 130 ÖSSZEFOGLALÓ..................................................................................................... 131 ABSTRACT ............................................................................................................... 132 -3-

1. BEVEZETÉS

Idegtudományi PhD tanulmányaimat a múlt század utolsó évtizedében kezdtem meg, melyet George Bush elnök 1990-ben az amerikai kongresszus előtt a „Decade of the Brain”-nek, azaz az agy (voltaképpen az agykutatás) évtizedének nyilvánított. Ez a gesztus nyilvánvalóan azt a felismerést tükrözte, hogy a kutatási területek közt az agy működésének

feltárására

hivatott

tudományágak

kiemelt

fontosságúak.

Ezen

tudományágak közül az egyik legdinamikusabban fejlődő a kognitív idegtudomány melynek egyik központi kérdése napjainkban az oszcillációk és ezen belül is a gamma frekvenciatartományba eső agyhullámok (gamma aktivitás) szerepének mibenléte. Bár már Hans Berger felvetette a deszinkronizáció jelenségének leírásakor, hogy az alfa ritmust felváltó gyorsabb bioelektromos aktivitás az EEG-ben valószínűleg speciális

mentális

folyamatokat

tükröz,

eme

gyorsabb

aktivitás

behatóbb

tanulmányozására csak az elmúlt évtizedben került sor. Ennek két fő oka volt. Az egyik a technika fejletlensége, mely igencsak megnehezítette a 30 Hz feletti kis amplitúdójú gamma aktivitás részletesebb elemzését. Másrészt úgy tartották, hogy ez a gyorsabb aktivitás egyszerűen akkor válik láthatóvá az EEG-ben, mikor a nagyobb amplitúdójú alfa aktivitás szintje lecsökken, azaz mintegy a deszinkronizáció velejárója. Az érdektelenség jele, hogy bár Jasper és Andrews 1938-ban bevezette a gamma elnevezést a 30 Hz feletti EEG hullámokra, később ezeket mindenki a béta sáv magas frekvenciás részeként említi. Ez a szemlélet egészen a XX. század nyolcvanas éveinek végéig tartotta magát, amikor is a gamma aktivitás kutatása hirtelen lendületet vett annak kapcsán, hogy Singer és munkatársai a „binding-probléma” lehetséges megoldását látták benne. A binding-probléma tulajdonképpen az információ integrációjának kérdése, azaz hogy a külvilág „dolgainak” az érzőrendszerben párhuzamosan feldolgozott vonásai hogyan állnak össze egységes észleletté, „gestalt”-tá. Mindennapi életünkben az észlelés során számos inger ér bennünket, melyeket nem úgy élünk meg, mint különálló jellegzetességek (a „jellegzetesség” szót az angol „feature” megfelelőjeként használom, és az ingerek olyan tulajdonságát értem alatta, amelyek alapján az észlelő azokat meg tudja különböztetni egymástól), azaz például piros, sima, kerek, illatos, hanem egységes észleletként, mint egy szép érett piros alma. A kognitív idegtudomány egyik legvitatottabb kérdése napjainkban az, hogy a szenzoros információ a feldolgozás során

-4-

milyen módon szerveződik a környezetet leképező egységes reprezentációvá. Singer és Gray teóriája szerint (Singer és Gray, 1995) a térben szétszórtan elhelyezkedő kérgi sejtekben megjelenő szinkron gamma oszcilláció teszi lehetővé az észleletek egészleges percepcióját. Bár az egységes reprezentáció képződése még mindig vita tárgya, azt senki sem vitatja, hogy a folyamathoz figyelem szükséges. Mintegy a figyelem keretezi be az észleleteket, hogy aztán összeállhassanak egységes egésszé, és valószínűleg valamiféle belső figyelem emeli ki az emlékezetünkből az észleletnek megfelelő nyomot és kapcsolja össze a külső ingerekkel. A gamma aktivitás és a figyelem kapcsolata így igen valószínűnek tűnik, erre utalnak a témában eddig végzett humán és állatkísérletek is. Amennyiben pedig ez így van, a gamma aktivitás monitorozásának igen nagy jelentősége lehet akár a mindennapi életben, például pilóták, sofőrök esetén. Egyelőre kevés az adat a gamma hullámok változásaira vonatkozóan különböző organikus és funkcionális idegrendszeri kórképekben, nagy a valószínűsége azonban hogy amennyiben

elemzésére

megbízható

módszereket

dolgozunk

ki

és

feltárjuk

jellegzetességeit, a későbbiekben jelentős szerepe lehet bizonyos idegrendszeri kórképek diagnózisában. Bár a különböző gamma frekvenciatartományba eső EEG hullámok humán kísérletekben is vizsgálhatók, invazív állatkísérletekre mindenképpen szükség van, mivel az inverz probléma miatt emberben generátoraikat illetően csak közelítő eredményekre juthatunk. Minthogy a gamma aktivitás feltehetően magasabb kognitív folyamatokat is tükröz, a szerepét meghatározni kívánó kísérleteknek mindenképpen kognitív helyzeteket modellező kísérleteknek kell lenniük. Dolgozatomban egy ilyen kísérletsorozatot mutatok be, és ennek kapcsán arra is kísérletet teszek, hogy részben megválaszoljam napjaink egyik – a gamma aktivitás témakörében – legégetőbb kérdését: van-e és ha igen, mi a kapcsolat a hagyományos eseményhez-kötött potenciál és a gamma hullámok közt?

-5-

2. CÉLKITŰZÉSEK Kísérleteink célja az akusztikus eseményhez-kötött potenciálok (EKP) és a mezőpotenciálok gamma frekvenciatartományba tartozó, spontán jelentkező, valamint eseményhez-kötött komponenseinek vizsgálata macska hallókérgén olyan viselkedéses kísérleti szituációkban, melyeket eltérő figyelem illetve aktivációs szint (arousal) jellemez. Így tulajdonképpen három kérdést próbálunk megválaszolni: 1. Milyen módon változik meg az akusztikus eseményhez-kötött potenciál a figyelem ill. az eltérő arousal hatására? 2. Miként hat a figyelem ill. az eltérő arousal a gamma aktivitásra? 3. Van-e

valamilyen

összefüggés

az

EKP

exogén

és

endogén

komponenseinek amplitúdó és latencia, valamint a gamma aktivitás teljesítmény- és frekvenciaváltozásai közt. Kérdéseink megválaszolásának természetesen alapfeltétele az akusztikus EKP exogén és endogén EKP komponenseinek valamint a különböző típusú gamma aktivitásoknak az azonosítása macskán. Amennyiben a célkitűzésekben megfogalmazott kérdéseinkre sikerül választ találnunk, remélhetőleg közelebb kerülünk a figyelem ill. arousal mechanizmusainak megértéséhez.

-6-

3. IRODALMI HÁTTÉR 3.1. A macska hallókérgének anatómiája és fiziológiája A macska hallókérge az agy konvexitásán található, ezért viszonylag könnyen vizsgálható más pszichofiziológiai kísérletekben használt állatfajokhoz képest (pl. majmok). A hallókéreg AI areája az agy laterális felszínén, a gyrus ectosylvius dorzális részén helyezkedik el (1. ábra). A kísérletek arra utalnak, hogy a macskák ezen areája a primer hallókéreg, mely úgy tűnik, megfelel a majmokban leírt AI-nek. Akárcsak majmokban,

mikro-elektródákkal

vizsgálva tonotópiás szerveződést írtak le a macskák AI areáján is: a cochlea bázisa (magas frekvenciák) az area elülső részén, míg az apex (alacsony frekvenciák) a hátsó területen reprezentálódik (Merzenich és mtsai, 1975). Ezt a tonotópiás szervezettséget vizsgálataink

1. ábra A macska hallókérgének területei és az elektródmátrix (lásd módszerek) elhelyezkedése. A sematikus ábrát a kísérleteinkben résztvevő macskák agyáról készült digitális fotók alapján készítettük, és így rekonstruáltuk az elektródmátrix átlagos elhelyezkedését is.Az ábrán szereplő rövidítések: AI, elsődleges hallókérgi terület; AII, másodlagos hallókérgi terület; PAF, hátsó hallókérgi mező (posterior auditory field); AAF, elülső hallókérgi mező; SSS, sulcus suprasylvianus; AES, sulcus ectosylvianus anterior; PES, sulcus ectosylvianus posterior.

saját

korábbi

során

mi

is

kimutattuk éber macskán az akusztikus eseményhez-kötött potenciál korai komponenseinek topográfiai viszonyait vizsgálva (Lakatos és mtsai, 1998). A macska hallókérgén az AI area

szomszédságában

hallókérgi

területet

(1.

több ábra)

különítettek el (Reale és Imig, 1980; Wong és Kelly, 1981; Izumi és Nakamura, 1998), amelyek egy része szintén tonotópiásan szervezett, de mind anatómiailag, mind funkcionálisan különböznek az AI területtől. A másodlagos AII areát citoarchitektóniai különbségek alapján lehet elkülöníteni az AI-től: az AII kérgének III. rétegében több a piramissejt, az V. rétegben pedig nagy piramissejtek jelennek meg. Ezen terület tonotópiás szervezettsége vitatott, de több szerző is kimutatott frekvenciafüggő reprezentációt (Imig és Reale, 1980; Izumi és Nakamura, 1998; Volkov és Galazyuk -7-

1998). Ez a terület valószínűleg az ingerek feldolgozásának az AI után következő egyik állomása. Megkülönböztetünk első és hátsó hallókérgi mezőket is (AAF és PAF), melyek szerepe vitatott de a legtöbb szerző asszociációs területként említi őket. Úgy tűnik, ezen areák szintén tonotópiás szerveződést mutatnak, de a mikroelektróddal elvezetett kezdeti sejtaktivitás latenciája hosszabb és időben kevésbé kötött az ingeradás időpontjához, a sejtek hangolási görbéje pedig szélesebb, mint az AI neuronoké (Heil és Irvine, 1998). Egyes vizsgálatok arra utalnak, hogy e területek az akusztikus információfeldolgozás későbbi – kognitív jellegű – szakaszában vesznek részt, és talán részben megfeleltethetők a majmokban talált „belt” (AAF) ill. „parabelt” (PAF) régióknak. A különböző területek afferens és efferens kapcsolatait vizsgálva az AI-ből AIIbe futó rostok topográfiás elrendeződést mutatnak (Winguth és Winer, 1986). Az akusztikus kéreg ipszilaterális kapcsolatait Izumi és Nakamura (1998) tanulmányozták részletesebben. Az AI rosztrális részéből a rostok az AII caudális, míg caudális részéből az AII rosztrális részébe futnak. A ventrális AI a ventrális AII-vel míg a dorzális AI az AII dorzális részével áll kapcsolatban. A AAF area az AII-ből kapja afferentációjának nagy részét, mégpedig úgy tűnik tonotópiás szervezettségben. A projekciók az AII-ből a PAF-ba ugyancsak tonotópiásan szervezettek. Az AII mellett az AAF is projiciál a PAF régióba, mégpedig az AII-ből jövő rostokkal konvergálva, tonotópiásan szervezetten, ami e terület integratív szerepére utalhat.

3.2. Az akusztikus eseményhez-kötött válasz Az eseményhez-kötött válaszok (potenciálok) olyan agyi potenciálváltozásokat tükröznek, amelyek valamely esemény (pl. mozgás indítása) vagy különböző természetű szenzoros ingerek (pl. hang, fény, tapintás) hatására az eseménynek vagy ingernek megfelelő agystruktúrákban keletkeznek. A szenzoros EKP kategóriában az inger modalitásának

megfelelően

beszélünk

akusztikus,

vizuális,

szomatoszenzoros,

olfaktórikus, gusztatórikus, vesztibuláris és fájdalom kiváltotta eseményhez-kötött potenciálokról (EKP). A klasszikus értelmezés szerint az EKP-k fő jellemzője, hogy a hátterükben álló neuronális aktivitás a kiváltó ingerrel szigorú idői kapcsolatban áll (time-locked). Ez tulajdonképpen abból adódik, hogy az EKP-k EEG-ből való kinyeréséhez átlagolást használunk, ezért azon komponensek, melyek időben nem szigorúan kötöttek az kiváltó inger adásának időpontjához, „kiátlagolódnak” a

-8-

válaszból. Jelen értekezésben csak az akusztikus eseményhez-kötött potenciálokkal foglalkozom. Az EKP-k egymást követő pozitív és negatív polaritású kitérésekből, hullámokból állnak. Az EKP-k hullámai, akárcsak a spontán EEG-hullámok, idegsejtpopulációkon létrejövő excitátoros és inhibitoros posztszinaptikus potenciálok (EPSP, IPSP) szummációjaként jönnek létre és a keletkezés helyéről ún. volumenvezetéssel terjednek a környező szövetekre. A konkrét generátorfolyamathoz köthető hullámokat komponenseknek nevezzük. Az EKP-k különböző komponenseit funkcionális jellemzőik alapján exogén és endogén komponensekre oszthatjuk (Sutton és mtsai, 1965). Az exogén komponensek amplitúdója és latenciája főleg az inger fizikai paramétereitől függnek, míg az endogén komponensek inkább kognitív folyamatokkal mutatnak összefüggést. Régebben mezogén komponenseket is megkülönböztettek, ma azonban ezt a kifejezést már nemigen használják. A komponensek fenti felosztása részben latenciában is elkülönülő csoportokra bontja az akusztikus EKP hullámait. Az egymást

követő

EKP

komponensek

latenciái

hűen

tükrözik

az

agyi

információfeldolgozás időbeli viszonyait (Czigler, 1999). Emberben az akusztikus EKP exogén (korai) komponensei a 20-150 ms-os időtartományban, míg az endogén (késői) komponensek a 150 ms-nál hosszabb latenciatartományban jelentkeznek. Macskán a különböző komponensek latenciája rövidebb. A legkorábbi, a hallókéregben keletkező komponens latenciája 7-8 ms, a határ az exogén és endogén komponensek közt pedig kb. 60 ms-nál húzható meg. A macskáról elvezetett akusztikus EKP komponenseknek a humán komponensekkel való megfeleltetése – mint ahogy az majd az irodalmi áttekintésből kiderül – még lezáratlan kérdés, ezért kísérleteink egyik célkitűzése éppen ez volt. Bár pontos megfeleltetés természetesen lehetetlen már csak a hallókéreg anatómiájának különbözősége miatt sem, amennyiben a komponensek időbeli viszonyai hasonlóak és a kísérlet tényezőinek manipulációjára hasonlóan reagálnak, a macskán nyert adatok jól modellezhetik a humán komponenseket.

Generátoraik invazív

vizsgálata adatokkal szolgálhat az őket „létrehozó” neuronális folyamatokra vonatkozólag, ami lehetővé teheti a különböző szenzoros és kognitív jelenségek hátterében álló idegi működések megismerését és megértését.

-9-

Egy EKP komponenst tulajdonképpen háromféle módon lehet jellemezni: - a komponens amplitúdója, latenciája és formája (konfigurációja) - a komponens funkcionális jellemzése (kapcsolata különböző exogén (az inger fizikai tulajdonságai) ill. endogén (kognitív) faktorokkal) - a komponens topográfiája A különböző akusztikus EKP komponensek ismertetése során ezt a sorrendet fogom követni. A következő alfejezetekben mindig először az emberre, majd a macskára vonatkozó irodalmi adatokat ismertetem.

3.2.1. Az akusztikus eseményhez-kötött válasz exogén komponensei A legkorábbi EKP komponens a humán hallókéregben körülbelül 20 ms latenciával és kis amplitúdóval jelentkezik (Celesia, 1976), melyet nagyobb amplitúdójú középlatenciájú (20-40 ms) komponensek (auditory middle latency responses) követnek. Az emberben végzett noninvazív vizsgálatok (PET, MEG, skalp potenciáleloszlás térképezés, dipól lokalizáció, rCBF) arra utalnak, hogy ezek a komponensek frekvencia szerinti eloszlást (tonotópiás szervezettséget) mutatnak, és specifikus szenzoros területeken keletkeznek. Az N1 és P2 hullámokat (melyek latenciája általában 100 ill. 200 ms), ugyancsak az exogén komponensek közé sorolják, bár úgy tűnik nemspecifikus endogén (nem az inger fizikai tulajdonságaitól függő) tényezők is befolyásolják e komponensek latenciáját és amplitúdóját. Legrészletesebben az N1 hullámot vizsgálták. A hanginger amplitúdójának kellőképpen rövid növekedési ill. csökkenési ideje esetén az N1 obligát módon kiváltódik az inger kezdetére (onset response) és az inger végére (offset response), vagy egy folyamatos ingerben bekövetkező változás hatására is (Näätänen és Picton, 1987). Az N1 hullám egyik fontos jellemzője, hogy kifejezetten érzékeny az ingerlés gyakoriságára: az ingerek közti időintervallum (interstimulus interval, ISI) csökkentésével e hullám amplitúdója szisztematikusan csökken (Hari és mtsai; 1982, Neville és mtsai, 1984; Javitt és mtsai, 2000; Ross és mtsai, 2002). Az N1 hullám az inger intenzitására szintén érzékeny: az ingerintenzitás csökkentésével csökken amplitúdója és növekszik a latenciája (Browman and Sullivan, 1980; Kaskey és mtsai, 1980; Polich és mtsai, 1988; Pineda és mtsai, 1991). Generátorának lokalizációját illetően nincs egyetértés a szerzők közt, legfeljebb abban, hogy valószínűleg több generátor vesz részt a komponens létrehozásában. Ezeket a legtöbb szerző a Sylvius hasadékban elhelyezkedő szupratemporális síkra lokalizálta,

- 10 -

ahol a hallókéreg különböző areái helyezkednek el. Egyes szerzők (Pantev és mtsai, 1991; Csépe és mtsai, 1992; Reite és mtsai, 1994) az N1 ekvivalens dipóljának helyét a Heschl gyrusba illetve közvetlen környékére, míg mások (Yamamoto és mtsai, 1988) az elsődleges hallókéregbe (Brodmann area 41) lokalizálták, Engelien és mtsai (2000) pedig a másodlagos hallókérgi területet tartják az N1 generátorának. Több szerző (Pantev és mtsai, 1991, 1996; Yamamoto és mtsai, 1988; Tiitinen és mtsai, 1993; Lutkenhoner és Steinstrater, 1998) azt is kimutatta, hogy az N1 ekvivalens dipóljának helye, illetve orientációja függ az inger frekvenciájától, ami arra utal, hogy a komponens generálásában tonotópiásan organizált sejtpopulációk vesznek részt. Intrakortikális sejtaktivitás vizsgálatával igazolható, hogy macska illetve makákó majom hallókérgében hanginger adását követően legkorábban az AI areában mutatható ki sejttüzelés 6-12 ms latenciával (Evans és Whitfield, 1964; Brugge és mtsai, 1996; Zotova és mtsai, 2000; Lakatos és mtsai, 2005). Ezután az aktivitás átterjed másodlagos hallókérgi területekre (macskában az AII-re, makákóban a ’belt’ régióra) ahol legkorábban 3-8 ms késéssel mutatható ki sejttüzelés (Zotova és mtsai, 2000; Lakatos és mtsai, 2005). Ezt a ~16 ms-os „sejtkisülési csúcsot” macskában egy harmadik követi a 16-32 ms-os időtartományban, mely – akárcsak a 16 ms latenciájú – mindkét területen detektálható. Ennek a három időben és térben is elkülönülő sejtaktivitásnak a mezőpotenciál korrelátuma három pozitív hullám, átlagosan 12, 17 és 23 ms-os csúccsal, amelyek Starr és Farley (Starr és Farley, 1983; Farley és Starr, 1983) vizsgálatai szerint a humán középlatenciájú komponenseknek felelnek meg. Ezek a komponensek a macska hallókérgének primer AI és szekunder AII areája felett regisztrálhatók maximális amplitúdóval és tonotópiás eloszlást mutatnak. Az 50 ms körüli amplitúdómaximummal jelentkező N50 valószínűleg a humán N1-nek megfelelő negatív polaritású hullám (Csépe és mtsai, 1992, Pincze és mtsai, 2001), bár macskán az N1 hullám azonosítására vonatkozóan alig van irodalmi adat. Juckel és munkatársai (1997) kimutatták az N50 komponens intenzitásfüggését. A 100 ms körül regisztrálható P100 valószínűleg ugyanúgy „vegyes komponens” mint az N1, latenciáját és amplitúdóját mind az inger fizikai jellemzői, mind kognitív tényezők – mint például a figyelem – befolyásolják. Úgy tűnik, hogy a humán P2-nek felel meg.

- 11 -

3.2.2. Az akusztikus eseményhez-kötött válasz endogén komponensei A tisztán endogén akusztikus EKP komponensek közé soroljuk az eltérési negativitást (EN) valamint a P3 hullámot. Egyre több, általában még nagyobb latenciájú komponenst sorolnak ide, ezekkel azonban jelen dolgozat keretén belül nem foglalkozunk, lévén a később leírandó kísérleti modellhelyzetben macskán ezek a komponensek nem voltak azonosíthatók. Az EN, amelyet elsőként Näätänen és munkatársai írtak le 1978-ban, egy olyan akusztikus EKP komponens, mely akkor jön létre, ha egy azonos ingerekből álló sorozatban eltérő inger jelenik meg, illetve ha az akusztikus ingerlés valamilyen repetitív tulajdonságában változás áll be (Näätänen és mtsai, 1986; Winkler és mtsai, 1996). Az EN-t funkcionális szempontból egyrészt összefüggésbe hozzák az akusztikus szenzoros

memória

működésével,

másrészt

figyelmi

folyamatokkal.

Az

ún.

memórianyom (memory trace) hipotézis szerint az egymást követő gyakori ingerek a szenzoros memóriában létrehoznak egy memórianyomot, amely tulajdonképpen az inger neurális reprezentációja (Näätänen és mtsai, 1997). Ha egy beérkező inger az előzőektől eltér (ún. deviáns inger), és ennek a neurális nyomnak nem felel meg, létrejön az EN (Näätänen és mtsai, 1992). Ezt a paradigmát, melyben több azonos ingert egy eltérő követ „oddball” paradigmának nevezzük. Näätänen szerint az EN egy korai, automatikus összemérési folyamatot tükröz a hallórendszerben, amely figyelmi, azaz kognitív folyamatok nélkül is létrejön (Näätänen és mtsai, 1993, Paavilainen és mtsai, 1993). Kísérleti bizonyítékok vannak arra vonatkozólag is, hogy ez az automatikus összemérési folyamat, melyet az EN tükröz, adatokat szolgáltat a figyelmi folyamatokhoz, lényegében „beindítja” a figyelmi információ-feldolgozás bizonyos aspektusait. Tiitinen és munkatársai kimutatták (1994) hogy az EN latenciája összefüggésben van az akusztikus környezeti ingerek változására adott viselkedéses válasz időzítésével, a reakcióidővel. Az EN emberben legnagyobb amplitúdóval a Sylvius hasadék feletti elvezetésekben jelenik meg, latenciája 150-200 ms. Tiitinen és munkatársai (1993) sokcsatornás magnetométer segítségével végeztek az EN ekvivalens dipóljának meghatározására irányuló kutatásokat, amelyek arra a következtetésre vezettek, hogy az EN a szupratemporális síkon, a hallókéregben keletkezik és generátormechanizmusa az N1-éhez hasonlóan frekvenciafüggő. Ezek a vizsgálatok az N1m és az EN dipóljainak térbeli viszonyára is rávilágítottak: az EN az N1m ekvivalens dipóljához képest mintegy - 12 -

7-10 mm-rel előrébb keletkezik a szupratemporális síkon. Hasonló eredményre vezettek más szerzők (Csépe és mtsai, 1992; Winkler és mtsai, 1995; Woldorff és mtsai, 1998; Yabe és mtsai, 2001; Alho, és mtsai, 1998) magnetoencefalográfiás vizsgálatai is, amelyek szintén a hallókéregbe lokalizálták mind az N1m, mind az ENm ekvivalens dipólját. Több szerző (Giard és mtsai, 1990; Alho és mtsai, 1994; Molnár és mtsai, 1995; Rinne és mtsai, 2000) felvetette, hogy az EN, illetve annak szubkomponense nem csupán a hallókéregben, hanem a kéreg frontális régióiban is keletkezhet. Ezt a feltételezést a későbbiekben számos vizsgálat alátámasztotta skalp áramforrás-sűrűség (scalp current density; SCD) térképek elemzésével (Deouell és mtsai, 1998, Gomot és mtsai, 2000, Rinne és mtsai, 2000, Yago és mtsai, 2001) és képalkotó eljárások alkalmazásával (Müller és mtsai, 2002; Opitz és mtsai, 2002). Az EKP vizsgálatok arra utalnak, hogy a frontális EN generátor időben később aktiválódik, mint a hallókérgi (Giard és mtsai, 1990; Rinne és mtsai, 2000). Míg a fent leírtak szerint az EN valószínűleg automatikus ingerfeldolgozási folyamatokat tükröz, a P3 – mely minden bizonnyal a legtöbbet tanulmányozott EKP komponens – egy aktív figyelmi folyamatokat tükröző komponens. Kétfajta P3 hullámot különböztetünk meg – P3a és P3b – melyek hullámalakjukban (latencia, amplitúdó), kiválthatóságukban, és topográfiájukban is különböznek. A P3a („novelty P3”) a két hullám közül az általában kisebb amplitúdóval és rövidebb latenciával jelentkező (Squires és mtsai, 1975; Ford és mtsai, 1976), amely frontocentrálisan mutat maximumot a humán skalpon (Courchesne és mtsai, 1975; He és mtsai, 2001). Ez a komponens olyan ingerek hatására jelenik meg, amelyet a kísérleti személy még soha nem tapasztalt (általános újdonság), vagy ha egy egyébként ismerős inger egy specifikus kísérleti szituációban ritkán, nem várt módon jelenik meg (epizodikus újdonság) (Opitz és mtsai, 1999). Tulajdonképpen ebből következik, hogy e komponens esetében gyors habituációt figyeltek meg, ami azt jelenti, hogy ugyanannak, vagy hasonló ingernek a gyakori ismétlődése esetén a komponens nem váltódik ki, illetve amplitúdója csökken (Woods és mtsai, 1980; Sokolov, 1990; Debener és mtsai, 2002). A P3a időben az EN után jelenik meg átlagosan 200-400 ms-os latenciával, és e két komponens megjelenésével általában együtt jár az N1 anplitúdónövekedése is (Alho és mtsai, 1998, Friedman és mtsai, 2001). A P3a komponens hátterében egy újdonságdetekciós mechanizmust feltételeznek. Az újdonság detekciója akarattalan figyelmi átkapcsolást eredményez, és az ezt tükröző P3a-t az orientációs válasz részének tartják - 13 -

(Knight és mtsai, 1984), amely elősegíti az esemény fontosságának kiértékelését, szükség esetén tudatosulását, s ezáltal az adaptációt, a környezethez való aktív alkalmazkodást (Sokolov és mtsai, 1963; Friedman és mtsai, 2001). Fokális léziós tanulmányok eredményei szerint a dorzolaterális prefrontális kéregben, a temporoparietális junkcióban vagy a hátsó hippokampális régióban lévő léziók esetén a P3a csökkent amplitúdóval vezethető el (Knight és mtsai, 1996; Daffner és mtsai, 2000; Downar és mtsai, 2000). Az intrakraniális elvezetések szintén azt fedték fel, hogy a P3a-t több agyi régió működése hozza létre. Ezek a tanulmányok generátort mutattak ki a dorzolaterális prefrontális, az orbitofrontális, a temporális és a parietális kéregben, a cingulumban, valamint a gyrus parahippocampalisban (Alain és mtsai, 1989; Smith és mtsai, 1990; Baudena és mtsai, 1995; Halgren és mtsai, 1995a,b; Kropotov, 1995; Brazdil, 1999). A P3a mágneses megfelelőjét (P3am) vizsgálva Mecklinger és Ullsperger (1995) arra az eredményre jutottak, hogy a P3a fő generátorai a mediális temporális lebenyben és a frontális lebenyben találhatók. Alho és munkatársai (1998) magnetoencefalográfiás vizsgálatukkal azt találták, hogy a szupratemporális síkon található hallókéreg nagymértékben hozzájárul a P3a generálásához, de valószínűleg más források is részt vesznek a létrehozásában. A P3b egy figyelmi folyamatokat igénylő, kognitív kiértékelő folyamat eredménye, amely az inger modalitásától függetlenül kiváltódik (Simson és mtsai, 1977), és maximális amplitúdóval a parietocentrális skalpon jelenik meg (Vaughan és mtsai, 1970; Simson és mtsai, 1977; He és mtsai, 2001). Ez a komponens – csakúgy, mint az EN - szintén az oddball paradigma segítségével tanulmányozható, de a kísérleti személy itt feladatot is kap: például a ritka ingerek megjelenésekor meg kell nyomnia egy gombot, vagy számolnia kell ezeket (Desmedt és Debecker, 1979, 1979A; Hillyard és Picton, 1979). Minél nehezebb vagy komplexebb a feladat, a P300 latenciája annál hosszabb, 250 ms-tól akár 1000 ms-ig változhat (Goodin és mtsai, 1983). Ugyancsak befolyásolja amplitúdóját és latenciáját a gyakoriság, de nem olyan mértékben, mint a P3a esetében. Ez azt jelenti hogy ha 50%os arányban található egy paradigmában a figyelt inger, akkor is kimutatható. A P3a-tól abban is különbözik, hogy nem habituálódik. Igen sok kitűnő összefoglaló cikk foglalkozik a P3b pszichológiai kísérletekben és klinikai vizsgálatokban való felhasználhatóságával (Hillyard and Picton, 1979; Regan és mtsai, 1989; Woods és mtsai, 1990), melyeket jelen dolgozat keretein belül nem részletezek.

- 14 -

A P3b eredete után kutatva a kutatók többek között intrakraniális vizsgálatokat végeztek emberben (Smith és mtsai, 1986; Altafullah és mtsai, 1986). Valószínű, hogy akárcsak a P3a esetében, többszörös generátort kell feltételeznünk, mely magába foglalja a hippocampust, valamint a parietális és frontális lebeny kérgének egyes (főként asszociációs) részeit (Smith és mtsai, 1990; Molnár, 1994). Erre utalnak az újabban végzett fMRI vizsgálatok is (Kiehl és mtsai, 2001). Az endogén EKP komponensek analógjainak kutatása macskában különösen nagy kihívás, hiszen ellentétben a korai exogén komponensekkel ezek altatásban nem jelennek meg, csak viselkedő állaton tanulmányozhatók. Az EN-t állatkísérletes modellhelyzetben elsőként macskán mutatták ki. Csépe és munkatársai (1987, 1987a) éber macska hallókérgében, hippocampusában és corpus geniculatum medialejában demonstrálták a frekvenciaváltozás által kiváltott EN-t. Ezek a kísérletek arra az eredményre vezettek, hogy az EN ébrenlétben és lassú hullámú alvásban (Csépe, 1987a) egyaránt elvezethető. Legnagyobb amplitúdóval az AII területének rostroventrális része felett jelenik meg, jól elkülönülve az exogén komponensek amplitúdómaximumától topográfiás térképeken (Pincze és mtsai, 2001). Latenciáját a kutatócsoportok eltérően határozták meg 40 ms-tól 80 ms-ig (Ruusuvirta és mtsai, 1995; Pincze és mtsai, 2001, 2002). Intrakortikális vizsgálatok segítségével az is megállapítást nyert, hogy macskán az EN a hallókéreg szupragranuláris rétegeiben zajló diszinhibíciós folyamatra vezethető vissza (Karmos és mtsai, 1993), ami azt jelenti, hogy a szenzoros kérgi neuronok egy csoportja az ismétlődő (standard) ingerek során gátlás alatt áll. Az eltérő (deviáns) inger hatására az inhibíció megszűnik, és EN generálódik a gátlás alól felszabadult neuronok által. A macskában a humán P3-nak megfelelő hullámot kevesen tanulmányozták. Legelső leírója Wilder és munkatársai (1981) akik aktív oddball pardigmát használtak kísérleteikben, tehát a humán P3b megfelelőjét tanulmányozták. Azt is kimutatták, hogy a gyakorisággal fordított arányban változott eme pozitív komponens amplitúdója, akárcsak emberben. Leírták, hogy a P3b macska analógjának topográfiája a deviáns inger modalitásától független, és a vertex felett mutat amplitúdómaximumot. A komponens latenciája 200 ms és 300 ms között volt az ő és később mások (Farley és Starr, 1983; O'Connor és Starr, 1985) kísérleteiben. Harrison és munkatársai (1985) kimutatták, hogy a P3 macska analógja ugyanúgy korfüggő változásokat mutat, mint emberen. Başar-Eroğlu és Başar (1991a) kísérleteikben passzív oddball paradigmát használva leírták, hogy a macska hippocampusában a P3 idején jól detektálható 40 Hz- 15 -

es oszcilláció is megjelenik. A P3 generátora után kutatva mélyelektródás vizsgálatokban (Başar-Eroğlu és mtsai, 1991, 1991b) és ablatiós kísérletekben (Harrison és Buchwald, 1987; Harrison és mtsai 1988) mind a septumban, mind a hippocampusban (kolinerg septohippocampális neuronok; Kaga és mtsai, 1992) találtak a P3 képzéséhez nélkülözhetelen generátorokat. Az emberben leírtakkal szemben macskában az asszociációs kéreg szerepe csekélyebbnek tűnik a P3 genezisében (Harrison és mtsai 1990), de egyes kutatók hangsúlyozzák a gyrus marginalis és suprasylvius szerepét (O'Connor és Starr, 1985).

3.3. A gamma aktivitás Napjaink agykutatásának egyik központi témája az oszcillációk és ezen belül a gamma frekvenciatartományba eső agyhullámok kutatása. A különböző kutatócsoportok azonban rendkívül eltérő véleményen vannak a gamma aktivitás jelentőségét, illetve szerepét illetően. Egyre kevesebben vannak, akik az ingerhez időben és fázisban kevésbé kötött gamma aktivitást csupán zajnak tekintik, melytől a hagyományos átlagolási technikával jórészt „meg lehet szabadulni” (Shadlen és Newsome, 1994; Arieli és mtsai, 1996). A másik végletet azok a kutatócsoportok képviselik, melyek kétségbe vonják az eseményhez-kötött potenciál technika létjogosultságát, mondván, az EKP csak a különböző frekvenciájú hullámok szummációja, és az adott inger vagy esemény nem kiváltja a potenciálváltozásokat, csak mintegy fázisában rendezi, újraindítja („phase resetting”) a különböző frekvenciájú hullámokat, melyek folyamatosan jelen vannak a spontán EEG-ben is, csak fázisban rendezetlenül. E szerint az elmélet szerint a spontán aktivitás sem zaj, hanem szignál, mely tulajdonképpen meghatározza, befolyásolja az ingeradás után rögzíthető bioelektromos jeleket (Başar és mtsai, 1999, Shin, 2001, 2002, Makeig és mtsai, 2002).

3.3.1. A gamma aktivitás kutatásának története A gamma aktivitás kutatása történetileg négy részre osztható. Az első fázis Adrian (1942) felfedezésével kezdődött, aki leírta, hogy szaganyagok szinuszoid oszcillációkat váltanak ki az inger tartamának idején a szaglórendszerben. Ezt az inger által indukált gamma aktivitást később más modalitású ingerekkel kapcsolatban is leírták (Lavin és mtsai, 1959; Hernandez-Peon és mtsai, 1960). A második fázist körülbelül 1960-tól 1980-ig a gamma aktivitás iránti viszonylagos érdektelenség - 16 -

jellemezte, melynek jele, hogy bár Jasper és Andrews már 1938-ban bevezette a gamma elnevezést a 30 Hz feletti EEG hullámokra, ebben az időszakban ezeket mindenki a béta sáv magas frekvenciás részeként említi. Két kutató azonban mindenképpen kivétel: Freeman (1975) a szaglórendszer kutatása során tett megfigyelései során írta le a 40-80 Hz-es tartományba eső oszcillációkat és Sheer (1976) volt az, aki elsőként humán skalpra helyezett elektródákkal vezetett el spontán gamma aktivitást és ennek figyelemmel ill. arousal-al kapcsolatos jelentőségét hangsúlyozta. Ez egészen az elmúlt század nyolcvanas éveinek elejéig tartott, amikor Galambos közleményét követően (1981, lásd 3.3.4) a gamma aktivitás kutatása hirtelen lendületet vett. Ebben a harmadik fázisban a gamma aktivitást egyre több kutató fogadta el mint az észlelési és kognitív folyamatok egyik indikátorát, ezért megindult intenzív kutatása. A negyedik fázist a 40 Hz körüli oszcillációk sejtszintű kimutatása (Gray és Singer, 1987; Eckhorn és mtsai, 1988) és a gamma aktivitás jellegzetesség összekapcsolásban (feature binding) betöltött szerepének felvetése indította el. Napjainkra a gamma aktivitással kapcsolatos publikációk

száma

megközelítette

az

eseményhez-kötött

potenciál

egyes

komponenseivel foglalkozó publikációk számát. A gamma aktivitás funkciója máig tisztázatlan. A legtöbben talán a Singer nevéhez fűződő elméletet fogadják el, mely szerint a gestaltképzésben (feature binding) lehet szerepe (Singer és Gray, 1995; Malsburg, 1995; Engel és mtsai, 1997; TallonBaudry és Bertrand, 1999). Mások a Hebb féle (Hebb, 1949) sejttársulások működésének megnyilvánulását látják benne (Pulvenmüller és mtsai, 1999). Egy további felvetés szerint (Freeman, 1996) minden stimulus komplex tér-időbeli mintaként képződik le az idegrendszerben, s a gamma aktivitás ezt a folyamatot tükrözi. Viszonylag új keletű az a hipotézis, mely szerint az oszcillációk az egyes szenzoros funkcionális egységeken belül szinkron időzítő mechanizmus működését tükrözik, melyhez képest a beérkező ingerek fázisa változó, és ez lehetővé teszi elkülönítésüket (Fries, 2001). Fries és munkatársai vetették fel azt az elképzelést, hogy a gamma aktivitás szinkronizációja képezheti a szelektív figyelmi működés alapját (Fries és mtsai, 2001, 2002).

3.3.2. A gamma aktivitás mezőpotenciál és sejtaktivitás szintű korrelátumai Gray és Singer (1989, 1989a) lassan mozgó négyzetrács által kiváltott soksejt aktivitást (multiunit activity, MUA) és mezőpotenciál oszcillációkat vezettek el éber

- 17 -

macskák látókérgéből az inger egy bizonyos orientációja esetén. Korreláció és frekvenciaanalízissel kimutatták, hogy a kétfajta szignál szorosan korrelál egymással, és frekvenciájuk a 40-60 Hz-es tartományba esik. Ezek az oszcillációk nagyon hasonlóak voltak a Freeman (1975) által a szaglórendszerben leírt mezőpotenciál oszcillációkhoz. Eckhorn-nak és munkatársainak (1988) is sikerült szenzoros inger kiváltotta oszcillációkat elvezetni a vizuális kéregből, abban az esetben, ha a regisztrált sejtoszlop ingerpreferenciája megfelelt a vizuális inger tulajdonságainak. Ő vetette fel, hogy az oszcillációknak

szerepe

lehet

az

inger

különböző

jellegzetességeinek

összekapcsolásában (feature binding). Két későbbi kísérletsorozatban Gray és Singer (Gray és Singer, 1989; Gray és mtsai, 1989a) írták le először, hogy a macska látókérgében található idegsejtek vizuális ingerekre 40-60 Hz frekvenciatartományba eső sejttüzeléssel válaszolnak, mely tüzelés nem csak a funkcionális egységet képező sejtoszlopokon belül, de a térileg elkülönült (a vizuális kéreg más-más részén található), viszont funkcionálisan (pl. preferált orientáció) összetartozó oszlopok sejtjei közt is szinkronizált. Ez a sejtaktivitás nagy amplitúdójú mezőpotenciál-oszcillációval társult, melynek frekvenciája megegyezett a sejtek tüzelésének gyakoriságával. Az akciós potenciálok minden esetben a mezőpotenciál-oszcilláció negatív csúcsával estek egybe. Akciós potenciál kiváltotta mezőpotenciál átlagolási technikával is (spike-triggered averaging) bizonyították, hogy a kétfajta szignál időben szorosan korrelált. Ezt később Sukov és Barth is kimutatták patkány hallókérgében végzett kísérleteik során (2001). A kérdés, hogy vajon a gamma aktivitás lehet-e a felelős a gestaltképzésért napjainkig sincs lezárva, de a témában végzett számtalan kísérlet egytől egyig arra utal, hogy a gamma frekvenciatartományba eső egy és többsejt aktivitás (single és multiunit activity), valamint a mezőpotenciál-változás a szenzoros / kognitív folyamatok egyik fontos és megkerülhetetlen velejárója.

3.3.3. A gamma oszcillációk keletkezése A különböző agyi struktúrákban kimutatott gamma frekvenciatartományba eső oszcillációk keletkezésének kutatása nagyjából egyidős a gamma aktivitás funkcionális szerepének kutatásával. Vannak, akik valamiféle ritmusgeneráló (pacemaker) sejtcsoportot feltételeznek a gamma oszcillációk keletkezésének hátterében. Több kutatócsoport kimutatott olyan piramissejteket a szenzoros kéregben, melyek depolarizációra gamma frekvenciájú akciós potenciál sorozattal válaszolnak (V.

- 18 -

rétegbeli piramissejtek – Silva és mtsai, 1991; chattering (CH) cells – Gray és McCormick, 1996; fast rhythmic bursting (FRB) cells – Steriade és mtsai, 1998). Ezeket a sejteket későbbi in vivo kísérletekben nem sikerült kimutatni (Zhu és Connors, 1999; Jones és mtsai, 2000; Sukov és Barth, 2000), és jelenleg elfogadottabb az a hipotézis, mely szerint a gamma oszcillációk interneuron-populációkban keletkeznek. Ezt az elképzelést számos számítógépes modell (Lytton és Sejnowski, 1991; Lumer és mtsai, 1997; Traub és mtsai, 1996, 1999) és in vitro kísérlet (Whittington és mtsai, 1995; Buhl és mtsai, 1998; Fisahn és mtsai, 1998) támogatja. Úgy tűnik, hogy a gamma oszcillációk keletkezésében főként a II/III réteg gátló (GABAerg) kosársejtjei által alkotott hálózatok játszanak kulcsszerepet (Buzsáki és Chrobak, 1995; Csicsvári és mtsai, 1999; Cobb és mtsai, 1995; Traub és mtsai, 1996; Ylinen és mtsai, 1995; Lytton és Sejnowski, 1991; Tamás és mtsai, 1998). A GABAA mediált kémiai neurotranszmisszió mellet az elektromos szinapszisok (gap juntion) szinergetikus szerepet játszanak a gamma oszcillációk szinkronizációjában (Draguhn és mtsai, 1998; Tamás és mtsai 2000; Szabadics és mtsai. 2001; Traub és mtsai, 2003). Erre utalnak azok a connexin36 génhiányos (knockout) egérben végzett kísérletek is, melyek során kimutatták, hogy ezekben az egerekben az elektromos szinapszisok hiánya az in vitro kaináttal indukált gamma oszcillációk csökkent amplitúdóját eredményezi (Hormuzdi és mtsai, 2001; Deans és mtsai, 2001). A kosársejtek azon kívül, hogy jelentős mértékben egymáshoz kapcsolódnak, többnyire a fősejtek (piramissejtek és szemcsesejtek) szóma körüli régióját idegzik be (Cobb és mtsai, 1995; Gupta és mtsai, 2000; Tamás ás mtsai, 2000). A kosársejteken létrejövő

akciós

potenciál

a

fősejtek

(piramissejtek

és

szemcsesejtek)

membránpotenciálját ritmusosan modulálják (Bragin és mtsai, 1995; Ylinen és mtsai, 1995; Soltész és Deschénes, 1993), ami lehetővé teszi ezen sejtek kimenetének szabályozását. Mivel egy kosársejt több mint 1000 piramissejtet idegez be, így képes lehet azok kisüléseit szinkronizálni (Cobb és mtsai, 1995; Whittington és mtsai, 1995; Bush és Sejnowski, 1996; Freund és Buzsáki, 1996). Buzsáki és Chrobak (1995) elmélete szerint a gátló interneuronok (kosársejtek) hálózatában keletkező gamma oszcillációk képezik a specifikus szenzoros idegrendszeri működések koordinációjának és integrációjának alapját. Több kutatócsoport azt találta, hogy a fiziológiai és anatómia módszerekkel igazolt, kosársejtekben kiváltódó gamma frekvenciájú akciós potenciál sorozatok théta frekvenciával ismétlődnek (Bragin és mtsai, 1995; Ylinen és mtsai, 1995; Penttonen és - 19 -

mtsai, 1998). Chrobak és Buzsáki (1998) szabadon mozgó patkány entorhinális kérgén kimutatták, hogy a gamma orsók szorosan a theta oszcillációk egy bizonyos fázisához (negatív csúcs) kötöttek. A gamma és theta aktivitás kapcsolata tehát az ismertetett, és későbbi kísérletek eredményei alapján igen valószínűnek tűnik (Fischer és mtsai, 2002; Schack és mtsai, 2002; Burgess és Ali, 2002; Fell és mtsai, 2003). 3.3.4. A gamma aktivitás típusai A gamma aktivitás típusait még napjainkban is leginkább Galambos gyakran idézett felosztásának megfelelően (1981) határozzák meg. Ezt az osztályozást némileg módosítva, az azóta eltelt időben tett felismeréseket beépítve tüntetem fel. Spontán gamma aktivitás: Az EEG-ben bármely pillanatban megtalálható gamma frekvenciatartományba eső összetevő. Eseményhez-kötött gamma aktivitás: Mozgáshoz társuló gamma aktivitás: Spontán vagy akaratlagos mozgáshoz társuló gamma aktivitás. Kiváltott gamma oszcilláció: (evoked gamma activity) Szenzoros inger vagy valamely esemény által kiváltott gamma oszcilláció, mely az ingerhez időben és fázisban kötött. Indukált gamma oszcilláció: (induced gamma activity) Szenzoros inger vagy valamely esemény által kiváltott gamma oszcilláció, mely időben és fázisban az oszcillációt elindító eseményhez kevésbé kötött. Inger-vezérelt

gamma

aktivitás:

(steady-state

response,

SSR)

Gamma

frekvenciatartományba eső repetitív szenzoros ingerléssel kiváltott gamma tevékenység. A fenti felosztás nem jelent eltérést a különböző típusú spontán és eseményhezkötött gamma aktivitások frekvenciáját illetően. A gamma aktivitás frekvenciájának meghatározása inkább a kutatócsoporttól függ, mely vizsgálja. Vannak, akik csak a 40 Hz körüli sávra összpontosítanak (a gamma aktivitás szinonimája 40 Hz-es aktivitás), míg mások széles sávban (25-100 Hz) vizsgálódnak. A felső határt egyre többen megkérdőjelezik, és 120-200 Hz-es gamma aktivitásról írnak kísérleteikben (Siegel és König, 2003). Általánosan elfogadott, hogy a gamma aktivitás frekvenciája egyedenként

- 20 -

változó, némileg fajspecifikus és befolyásolja a modalitás. Jelen dolgozat keretei közt csak az akusztikus kérgi gamma aktivitással foglalkozom.

3.3.4.1. Spontán gamma aktivitás A spontán gamma aktivitás az EEG-ben bármely pillanatban megtalálható gamma összetevő, mértékét konvencionálisan Fourier spektrumanalízissel állapíthatjuk meg. Már Hans Berger (1929) felvetette a deszinkronizáció jelenségének leírásakor, hogy az alfa ritmust felváltó gyorsabb aktivitás valószínűleg speciális mentális folyamatokat tükröz. Az utóbbi két évtizedben a kutatók továbbfejlesztették Berger elképzelését, és megpróbálták speciális folyamatokhoz kötni a spontán gamma aktivitást. Humán vizsgálatokban figyelemösszpontosítás, magas arousal-vigilitás (ébrenléti szint – éberség), valamint kognitív feladathelyzetek megoldása során tapasztalták a spontán gamma aktivitás növekedését (Sheer, 1976; Krieger és Dillbeck, 1987; Sheer, 1989; Bouyer és mtsai, 1987; Desmedt és Tomberg, 1994; Goertz, 1994; Sokolov és mtsai, 1999). Állatkísérletekben Freeman már a hatvanas években vizsgálta a szaglórendszer struktúráiból elvezethető gamma tevékenység szerepét, és kvantitatív összefüggéseket mutatott ki a 40 Hz-es aktivitás amplitúdója és fázisviszonya, valamint a motivációs állapot és a tanulási folyamat előrehaladása között (Freeman, 1975). Miltner és munkatársai (1999) a feltételes-reflex kiépülésében is szerepet tulajdonítanak a klasszikus kondicionálás során a különböző elvezetésekben észlelhető koherens 40 Hz körüli aktivitásnak. A neokortikális gamma aktivitás növekedését tapasztalták macskán fokozott figyelmi állapotokban (Bouyer és mtsai, 1987; Steriade és mtsai, 1991; Bekisz és Wrobel, 1999) és feltételes reflex teljesítése közben (Freeman és Dijk, 1987). A spontán gamma aktivitás generátorait humán kísérletekben nem vizsgálták. Macskákon végzett viselkedéses kísérleteikben Bouyer és munkatársai (1987) a frontális és parietális areákon két különálló gamma fókuszt azonosítottak: egyet a motoros területeken (4γ és 6aβ), egyet pedig a poszterior parietális lebenyben (5a), melyet asszociációs kéregnek tartanak. A kutatás jelenlegi állása szerint a spontán gamma aktivitást valószínűleg a specifikus thalamokortikális pálya által vezérelt lokális kérgi neuronális körök hozzák létre (Llinas és Ribari, 1993), melyeket azonban szubkortikális, pl. a mesopontin kolinerg hatások is befolyásolnak (Steriade és mtsai, 1991). Ezt az in vitro agykéregszelet preparátumon végzett vizsgálatok is alátámasztják, melyekben kimutatták, hogy

- 21 -

ezekben a szeletekben spontán gamma frekvenciatartományba eső oszcillációk generálódnak (Opitz és mtsai, 2002). Macskán Bouyer és munkatársai (1992) kimutatták, hogy a thalamus mediodorzális magja (MD) elülső részének léziója viselkedéses kísérletben (egér figyelése ill. várása) a figyelem viselkedéses és EEG jeleinek (spontán gamma aktivitás) csökkenéséhez vezet, míg a mag hátsó részének léziója a figyelem ezen indikátorainak megnövekedését okozza. A szerzők felvetik, hogy az MD, mely a mesencephalon tegmentumának ventrális részéből jelentős afferentációt kap (Montaron és mtsai, 1982), ily módon a figyelem szabályozásának egyik – két antagonista részből álló – szabályozó központja lehet.

3.3.4.2. Eseményhez-kötött gamma aktivitás Az eseményhez-kötött gamma aktivitás tulajdonságai és kiválthatóságuk nagy különbségeket mutatnak attól függően, mely csoportba sorolhatók, ezért külön tárgyaljuk őket.

3.3.4.2.1. Mozgáshoz társuló gamma aktivitás Ezt a fajta gamma aktivitást elemezték talán a legkevesebben. Egyben talán a legnehezebb is vizsgálata, hiszen az izomaktivitásból származó elektromos jelek éppen a gamma frekvenciatartományba esnek, így sok esetben kétséges hogy a vizsgált gamma összetevő az EEG-ben tulajdonképpen izomaktivitásból (az EEG-ben műtermék) vagy idegrendszeri aktivitásból származó bioelektromos jel. Pfurtscheller (1994) figyelte meg a gamma aktivitás akaratlagos mozgásnál történő jelentkezését, és elnevezte helyzethez-kötött gamma aktivitásnak. Murthy és Fetz (1996) majmokon hasonló gamma teljesítménynövekedést figyelt meg tanult és tanulatlan finom mozgások kivitelezésekor. Úgy találták, hogy az ilyenkor fellépő gamma aktivitás szomatotópiás (a mozgásban résztvevő testrésznek megfelelő) eloszlása mind a motoros, mind a szenzoros areák felett jellemző. Azt is kimutatták, hogy egyszerűbb mozgások kivitelezése során – például a csukló flexió-extenziója – nem figyelhető meg gamma teljesítménynövekedés. Mima és munkatársai (1999), akik humán kísérleteikben az EEG mellett elektromiográfiás (EMG) elvezetéseket is végeztek, koherenciát mutattak ki az EEG motoros területek felől elvezethető gamma hullámai és az izomaktivitás EMG jelei (Piper ritmus) között. Azt is sikerült bizonyítaniuk, hogy a kifejtett erő és a

- 22 -

gamma aktivitás teljesítménye közt összefüggés van. Megjegyzem, hogy minden fent leírt kísérletnél legalább két oka lehet az említett areákon jelentkező fokozott gamma aktivitásnak: maga az akaratlagos mozgás támasztotta követelmények, vagy a mozgás kivitelezéséhez szükséges figyelemösszpontosítás (focused attention). 3.3.4.2.2. Kiváltott gamma oszcilláció A kiváltott gamma oszcilláció valamely tranziens esemény (szenzoros inger kezdete, változása, vége vagy sorozatban a várt inger elmaradása (omitted)) által kiváltott, az eseményhez időben és fázisban kötött gamma összetevő. Elsőként Başar és Ungan írta le 1973-ban, macska hippocampusában adaptív szűrőket alkalmazva. A kiváltott gamma oszcillációt azóta intenzíven kutatják, azonban egy igen fontos kérdésre máig nem sikerült választ találni: vajon ez a fajta gamma aktivitás önálló entitást képvisel, és mivel amplitúdója kicsiny, a kiváltott potenciál „elfedi”, vagy csak az EKP középlatenciájú komponenseinek gamma frekvenciatartományú sávszűrésének eredményezi? Persze meg lehet ezt fogalmazni fordítva is: lehetséges vajon, hogy az inger egy gamma oszcillációt vált ki vagy a meglévő gamma oszcillációt fázisban „rendezi” (phase resetting) és ez eredményezi az EKP kiváltott komponensnek vélt csúcsait? Főleg amiatt vetődik fel ez a kérdés, mert az akusztikus kiváltott gamma aktivitás a középlatenciájú komponensek idejében jelentkezik (emberben 10-200 ms, macskán 10-100 ms) és ugyanúgy exogén (az inger fizikai tulajdonságai) tényezők befolyásolják, mint az akusztikus EKP középlatenciájú komponenseit (Csépe és mtsai, 1994, Karakas és Başar, 1998). További ismert tulajdonsága a kiváltott gamma oszcillációnak, hogy – akárcsak a középlatenciájú komponensek nagy része – lassúhullámú alvásban és altatás során eltűnik, míg REM alvásban megmarad (Madler és mtsai, 1991; Llinás és Ribary, 1993). Palva és munkatársai (2002) azt találták, hogy a korai akusztikus kiváltott gamma aktivitást kognitív jellegű tényezők (beszédhang felismerése) is befolyásolják, míg a valamivel alacsonyabb frekvenciasávban teljesítménymaximumot

mutató

középlatenciájú

komponensek

latenciáját

és

amplitúdóját nem. Megpróbálták a binding mechanizmussal is kapcsolatba hozni, azonban legtöbben azt találták, hogy az ingerek közötti koherencia változtatása nem vonta maga után a kiváltott gamma oszcilláció változását (Bertrand és Tallon-Baudry, 2000). Knief és munkatársai (2000) újabban azt közölték, hogy a Kanizsa kísérlet akusztikus megfelelőjét használva a kiváltott gamma aktivitás teljesítményének növekedését tapasztalták koherens ingerek esetén. Sukov és Barth (2000) kimutatták,

- 23 -

hogy a thalamus hátsó intralamináris magjának ingerlésével kiváltott akusztikus kérgi gamma-aktivitás negatív csúcsához fázisban szorosan kötött soksejt aktivitás vezethető el intrakortikálisan. Mind macskában (Başar-Eroğlu és Başar, 1991), mind emberben (Başar-Eroğlu és Schürmann,1994) leírtak 270-300 ms latenciájú késői kiváltott gamma aktivitást, mely oddball paradigmában a P3 komponenssel egy időben jelent meg, azonban később a kutatók úgy találták, hogy a P3 inkább az indukált gamma aktivitással mutat összefüggést (lásd 3.3.4.2.3). Az akusztikus kiváltott gamma aktivitás eredetét vizsgálva a legnagyobb mágneses gamma választ minden esetben a temporális lebeny feletti csatornákon találták (Pantev és mtsai, 1991; Pantev és Elbert, 1994). Embernél Pantev és munkatársai (1993, 1994), valamint Bertrand és Pantev (1994) vizsgálták a tranziens gamma aktivitás és a kiváltott potenciál komponenseinek viszonyát. Megállapították, hogy a különböző frekvenciájú hangingerrel kiváltott válaszok gamma komponensének ekvivalens dipólja eltérő helyen jelentkezik, és nem mutat tonotópiás változást, mint a kiváltott válasz Pa és N100 komponense, ami eltérő generátorokra utal.

3.3.4.2.3. Indukált gamma oszcilláció Az indukált oszcilláció kifejezés bevezetése az irodalomba Bullock (1992) nevéhez fűződik, bár Fröhlich izolált polipszemről már 1913-ban olyan 20 Hz és 90 Hz közötti oszcillációkat vezetett el, melyeket fény váltott ki. A szenzoros inger által indukált gamma oszcillációk általában később jelennek meg, mint a kiváltott gamma oszcillációk, valamint nemcsak tranziens események, hanem folyamatos inger is kiváltja őket. Lévén hogy időben és fázisban nem kötöttek az ingeradás időpontjához, hagyományos átlagolási technikákkal nem elemezhetők, csak az egyedi EEG szakaszok (sweep) elemzésével tanulmányozhatók. Az indukált gamma oszcilláció jelentőségére elsőként Gray és Singer (1987, 1989) valamint Eckhorn és munkatársai (1988) hívták fel a figyelmet, akik azt tapasztalták, hogy macskák látókérgében vizuális ingerek a válaszoló neuronok szinkron tüzelését váltják ki 40-60 Hz-es ritmusban. A sejtkisülésekkel párhuzamosan a mezőpotenciálok hasonló frekvenciájú oszcillációját is megfigyelték (lásd 3.3.2). A térben szétszórtan elhelyezkedő szenzoros kérgi sejtekben megjelenő szinkron gamma

- 24 -

oszcillációt hozták kapcsolatba az ingerek egészleges percepciójával, mint a kapcsolatképző (binding) mechanizmus elektromos kísérőjelenségét. A legtöbb kutatócsoport azt találta, hogy az indukált gamma oszcilláció kevésbé függ az indukáló inger fizikai tulajdonságaitól, viszont sokan kimutatták kapcsolatát kognitív folyamatokkal (Karakas és Başar, 1998). Emiatt megpróbálták az indukált gamma oszcillációt az eseményhez-kötött potenciál endogén komponenseihez kötni, hasonló paradigmákat használva. Marshall és munkatársai (1996) humán kísérleteikben azt mutatták ki, hogy passzív oddball paradigmában a deviáns hangok által indukált gamma oszcilláció az EKP-ben jelentkező eltérési negativitással (lásd 3.2.2) egyidőben nagyobb teljesítménnyel jelentkezett, mint gyakori hangokra. Természetesen az indukált gamma oszcillációk P3 komponenssel való kapcsolatát is vizsgálták aktív akusztikus oddball paradigmában. Míg Marshall és munkatársai (1996) valamint Fell és munkatársai (1997) azt mutatták ki, hogy akusztikus oddball paradigmában a figyelt hangokra a P3b idején az indukált gamma aktivitás szintje az ingeradás előtti kontroll szint alatt marad, addig Gurtubay és munkatársai (2001) hasonló paradigmában összefüggést mutattak ki a P3 latenciája és a P3 idején jelentkező indukált gamma aktivitás latenciája közt. Haenschel és munkatársai (2000) mind a kiváltott, mind az indukált gamma aktivitás megnövekedését kimutatták új akusztikus ingerek (újdonság) prezentációja esetén. Azt is kimutatták, hogy a kétfajta gamma aktivitás frekvenciája eltérő: a korai gamma magasabb frekvenciájú, mint a P3 idejében jelentkező (ezt egyébként majdnem minden szerző leírja, aki a kiváltott és indukált gamma aktivitást egyidejűleg vizsgálja, például Rols és mtsai, 2001). Haenschel és munkatársai (2000) leírták továbbá, hogy hippocampus szeleteken hasonló lassuló elektromos jelek vezethetők el in vitro utalva ezzel a hippocampus szerepére az indukált gamma aktivitás létrehozásában. Pantev és munkatársai (1995) humán vizsgálataikban azt találták, hogy míg a kiváltott gamma aktivitás teljesítménye nem, az indukált gamma oszcillációé különbözött értelemes és értelmetlen szavak esetén. Ők ezt a szavakat reprezentáló Hebb-féle sejttársulások aktivációjával magyarázták. Az akusztikus indukált gamma aktivitás és az EKP endogén komponenseinek topográfiai viszonyára vonatkozóan nem történtek részletes vizsgálatok. 3.3.4.3. Inger-vezérelt gamma aktivitás Az eseményhez-kötött gamma tevékenység harmadik nagyobb csoportját a hangingerekre jelentkező inger-vezérelt gamma aktivitás alkotja. Ezt a más néven

- 25 -

„steady state” választ (SSR) Galambos és munkatársai (1981) figyelték meg elsőként. Ha a rövid tartamú akusztikus ingerek ismétlési frekvenciáját növelve megközelítették a 40 Hz-es ismétlési frekvenciát, nagy amplitúdójú szinuszoid kiváltott ritmus jelent meg a frontális és centrális elvezetésekben. Régóta tartó vita, hogy tulajdonképpen hogyan alakul ki ez a szinuszoid bioelektromos jel. Abban majd minden kutatócsoport egyetért, hogy az SSR automatikus ingerfeldolgozási folyamatokat tükröz, és a primer hallókéregben keletkezik. Mäkelä és Hari (1987), valamint Plourde és munkatársai (1991) arra a következtetésre jutottak, hogy létrejötte magyarázható az akusztikus kiváltott potenciál középlatenciájú komponenseinek matematikai szummációjával. Ezt a nézetet egyes forráslokalizációs vizsgálatok (Pantev és mtsai. 1995) cáfolni látszanak. Ezek az adatok arra utalnak, hogy bár mind az akusztikus középlatenciájú komponensek, mind az SSR generátorai a primer hallómezőben találhatók, az SSR ekvivalens dipólja némileg mégis eltérő helyen jelentkezik, és nem mutat tonotópiás változást. Az mindenesetre bizonyított tény, hogy a repetitív akusztikus ingerekkel kiváltott SSR Mäkelä és munkatársai (1990) macskán végzett kísérleteinek tanúsága szerint a kéregben keletkezik. Intrakortikális elvezetésekkel azt is kimutatták, hogy a kéreg felső rétegeiben található generátorának elhelyezkedése eltérő a korai exogén komponensekétől (Karmos és Mäkelä, 1993). Az SSR feladathelyzetben történő változásait Rohrbaugh és munkatársai (1989, 1990, 1990a) elemezték részletesen. Megállapították, hogy a háttéringerként adott 40 Hz-es akusztikus ingerléssel kiváltott gamma oszcilláció latenciája időlegesen csökken az imperatív inger adását követően. Kísérleteikben mind akusztikus, mind vizuális imperatív ingerekkel sikerült ezt a hatást kiváltaniuk. A latenciaváltozást az inger nem specifikus orientációt kiváltó hatásával, illetve az orientáció alatt fellépő szenzoros facilitációval hozták összefüggésbe. Mások (Makeig és Galambos, 1982; Makeig és Inlow, 1993) is kimutattak ehhez hasonló fázis és amplitúdóingadozásokat imperatív inger adását követően. Az SSR ilyen dinamikus változása az endogén komponensek idején volt a legfeltűnőbb. Mivel az SSR többé-kevésbé automatikus ingerfeldolgozási folyamatokat tükröz, modulációja a felsőbb szintű (kognitív) ingerfeldolgozás visszahatására utal. Ez azt jelenti, hogy az SSR nagyon jó modellje a lentről felfelé (bottom up) irányuló automatikus folyamatok fentről lefelé (top down) ható kognitív faktorok általi befolyásolására. A 40 Hz körüli ingerlés jelentőségére utal az a humán szimultán rCBF és PET vizsgálat (Pastor és mtsai, 2002), melyben különböző frekvenciájú ingerlést alkalmazva - 26 -

ez az ingerlési frekvencia váltotta ki a legnagyobb aktivációt a hallókéregben. Ugyanebben a vizsgálatban azt is kimutatták, hogy a 40 Hz-es ingerlés szelektíven megnövelte a pontocerebellum akusztikus régiójának aktivitását. E régiónak a kérgi gátlásban és időzítésben tulajdonítanak szerepet. Az SSR amplitúdójának változása jól tükrözi a tudatállapot változásokat: lassú hullámú alvás alatt és narkózisban eltűnik (Mäkelä és mtsai, 1990; Suzuki és mtsai, 1994; Picton és mtsai, 2003). Ez, valamint könnyű vizsgálhatósága (nagy amplitúdójú, könnyen (átlagolással) kinyerhető az EEG-ből) az oka, hogy az SSR az egyetlen olyan gamma aktivitás, melynek viszonylag régóta kutatják klinikai felhasználhatóságát. Sok vizsgálat foglalkozik az aneszteziológiában való felhasználhatóságával. Korábban úgy találták, hogy jól alkalmazható az altatás mélységének monitorozására (Andrade és mtsai, 1996; Dutton és mtsai, 1999; Plourde és mtsai, 1990), bár újabban megkérdőjelezték megbízhatóságát (Gilron és mtsai, 1998; Pockett és Tan, 2002).

3.4. Az instrumentális kondicionálás Az istrumentális kondicionálás során a kísérleti személy vagy állat azért tanul meg egy „választ”, mert az befolyásolja a környezetet (első leírója Thorndike, 1911). A viselekedés eszköz a cél elérésére, ezért instrumentális. A válaszok gyakorisága a következmények függvénye, ha kellemes dolog követi, akkor gyakorisága emelkedik, ha kellemetlen, akkor csökken. Skinner (1953) később továbbfejlesztette Thorndike módszerét, és fel is osztotta az instrumentális kondicionálást öt különböző típusra (mi kísérleteink során operáns kondicionálást használtunk). Hasonlóan a klasszikus kondicionáláshoz (Pavlov, 1927), instrumentális kondicionálás esetén is a feltételes ingert (conditioned stimulus, CS) megerősítés (feltétlen inger, unconditioned stimulus, UCS) követi. A fő különbség az, hogy klasszikus kondicionálás esetén az ingerléssel és megerősítéssel kapcsolatos események sorrendje független a viselkedéstől, míg instrumentális kondicionálásnál függ attól. Csak a megfelelő viselkedés „váltja ki” a megerősítést. A kondicionálás hatására bekövetkező változások – legyen szó az eseményhezkötött válasz komponenseiről vagy a különböző típusú gamma aktivitásokról – két csoportra oszthatóak. Az első csoportba tartoznak a figyelem / éberség (viselkedéses, behavioral state) változásai, míg a másodikba az adott hanginger feltételes ingerré

- 27 -

(jelentőséggel bír) válása által indukált változások. Nyilvánvaló hogy a kondicionált hanginger esetén a két hatás együtt érvényesül.

3.4.1. Figyelem és kondicionálás hatása az akusztikus eseményhez-kötött válasz komponenseire Mikor az agy figyelem közreműködésével dolgozza fel az információkat, jelentős különbségek mutatkoznak ahhoz képest, mint mikor automatikus feldolgozás történik, figyelem nélkül. Ez nyilvánvalóan az EKP komponensek változásaiban is megmutatkozik, hiszen ezek az agy információfeldolgozási folyamatait tükrözik. Igen régi vita tárgya hogy vajon a figyelem hatásai az információfeldolgozás egy korai vagy későbbi stádiumában érvényesülnek, azaz befolyásolja-e a figyelem a korai, exogénnek tartott EKP komponenseket (Posner és DiGirolamo, 2000). Hillyard és munkatársai leírták, hogy szelektív figyelmi helyzetben a figyelt inger által kiváltott akusztikus N1 komponens amplitúdója megnő (Hillyard és mtsai, 1973; Schwent és Hillyard, 1975). Näätänen (1975) az N1 amplitúdónövekedését viszont úgy magyarázta, hogy az nem magának a valódi N1 hullámnak a növekedése, hanem egy endogén komponens hozzáadódásából származik, amit későbbi kísérletek alátámasztani látszanak (Alho és mtsai, 1994). Néhányan leírták azt is, hogy az N1 komponens latenciája megrövidül figyelem hatására, míg a korábbi komponensek latenciája változatlan marad (Telles, 1993). A vizuális P1 esetén (melynek latenciája emberben mintegy 70 ms-al hosszabb, mint az akusztikus P1 komponensé) szintén sikerült figyelmi hatásokat kimutatni (Rugg és mtsai, 1987). Sokáig tartotta magát az az elképzelés, hogy a vizuálissal ellentétben az akusztikus P1 nem mutat figyelemfüggő változásokat. Valójában az érzékelés kapuzása (sensory gating) jelenség irányította ismét a figyelmet az 50 ms körüli akusztikus P1 hullámra. Freedman és kutatócsoportja (Adler és mtsai, 1982; Freedman és mtsai, 1983) írta le először a jelenséget, mely tulajdonképpen két egyforma hanginger – az első a kondicionáló a második a tesztelő – nem túl nagy (<1 s) ingerközti időintervallummal (interstimulus interval, ISI) való adásakor a második hanginger által kiváltott P1 amplitúdójának csökkenése. Ők úgy magyarázták a jelenséget, hogy valamiféle automatikus korai szűrő mechanizmust tükrözhet, mely mintegy tehermentesíti a felsőbb központokat. Ezt a jelenséget vizsgálva többen (Guterman és mtsai, 1992; Woldorff és mtsai, 1993) arra a következtetésre jutottak, hogy szelektív figyelmi helyzetben az érzékelés kapuzása lecsökken, azaz a tesztelő, második hang által

- 28 -

kiváltott P1 amplitúdója nagyobb, mint közönyös helyzetben. Boutros és munkatársai (1995) azt találták, hogy oddball paradigmában az EN megjelenése mellett a deviáns hanginger által kiváltott P1 amplitúdója is megnő, ami jól magyarázható az érzékelés kapuzása jelenségével, hiszen az eltérő hangra „a szenzoros kapu megnyílik”. Vannak, akik az akusztikus agytörzsi kiváltott válasz latenciarövidülését is leírták szelektív figyelem hatására (Brix és mtsai, 1984). Az endogén komponenseket illetően, mint említettük az EN automatikus feldolgozást tükröz, tehát figyelem nélkül is megjelenik a deviáns ingerre adott EKPban, azonban a figyelem megnöveli amplitúdóját, és kissé megváltoztatja topográfiáját (Oades és Dittmann-Balcar, 1995; Trejo és mtsai, 1995; Müller és mtsai, 2002b). Kimutatták azt is, hogy amennyiben a figyelt ingert és a nem figyelt deviáns ingert térben elkülönülten prezentálják, a nem figyelt inger eltérési negativitása annál kisebb, minél távolabb van egymástól a két hangforrás (Arnott and Alain, 2002). A P3 keletkezésében a figyelemnek kiemelt szerepe van, hiszen a P3b nem is váltható ki anélkül, hogy a kísérleti személynek ne lenne feladata az adott akusztikus ingerrel kapcsolatban. Az előzőekben leírt komponensektől emiatt tehát abban is különbözik, hogy míg a többi komponens változása nem kondicionált („nincs jelentősége”) hangokra is kimutatható, addig a P3b csak a kondicionált vagy valamely cselekvéssel asszociált kiváltó hangingerekre adott EKP-ban jelenik meg (Desmedt, 1979; Hillyard and Picton, 1979). A P3a inkább az EN-hez hasonlít abban, hogy automatikusan kiváltódik, de csak újdonságként ható hangingerekre jelenik meg (újdonság-detekció), és igen gyorsan habituálódik (Elton és mtsai, 1983). Úgy tartják, hogy míg az EN preattentív diszkriminációt tükröz, addig a P3a inkább preattentív orientációt (Halgren és mtsai, 1998). Debener és munkatársai (2002) vizsgálták részletesebben a P3a és P3b változásait egyazon kísérletben. A kísérletsorozat két ülésből állt, melyek közt egy hét telt el. A P3a amplitúdója az egyes üléseken belül a fent leírtaknak megfelelően jelentősen csökkent, de a két ülés közt nem mutatott különbséget. A P3b amplitúdója egy ülésen belül nem változott, viszont a második ülésben az első üléshez képest csökkent. A szerzők ezt úgy értelmezik, hogy míg a P3a amplitúdóváltozása habituációs folyamatot tükröz, addig a P3b amplitúdócsökkenése a feldolgozórendszer

igénybevételének

csökkenését

tükrözheti.

Általánosabban

megfogalmazva, míg a P3a automatikus, alulról felfelé ható (bottom-up) folyamatokat, a P3b felülről lefelé ható (top-down) folyamatokat tükröz.

- 29 -

Cudmore és Segalowitz (2000) kísérleteikben azt találták, hogy míg a feladat nehezítésekor az egyedi akusztikus kiváltott válaszokban a korai exogén komponensek amplitúdója és latenciája igen jól korrelál az átlaggal, tehát kis varianciát mutat, addig a késői endogén komponensek esetében ez épp fordítva van. Macskában főleg a klasszikus Pavlovi kondicionálás hatásait vizsgálták az EKP egyes komponenseire. Zotova és munkatársai (2000) úgy találták, hogy kondicionálás hatására - mikor a kiváltó koppanás feltételes ingerré vált – a három korai „sejtkisülési csúcs” közül, melyek macska hallókérgének AI és AII areáján kimutathatók, egyedül a középső 16 ms körüli csúcs mutatott szignifikáns növekedést. Ez azt jelenti, hogy a három időben elkülönülő, inger kiváltotta sejtaktivitásnövekedés valószínűleg eltérő feldolgozási folyamatokat takar, melyek közül csak egy érzékeny a kondicionálásra. Ugyanebben a kísérletsorozatban azt is észlelték, hogy a háttér sejtaktivitás jelentősen csökkent az AI áreán kondicionálás hatására (Woody és mtsai, 2000). Figyelem hatását az EKP korai exogén komponenseire macskán nem írták le. A késői endogén komponensek közül többen megfigyelték macskán a P3 megjelenését a kondicionált hangingerre (Wilder és mtsai, 1981; Farley és Starr, 1983; O'Connor és Starr, 1985; Csépe és mtsai, 1986, 1987a; Molnár és mtsai, 1988) 200-300 ms latenciával. Újabban non-lineáris technikákkal is vizsgálták a kondicionálás hatását a feltételes inger által kiváltott válaszokra (Skinner és Molnár, 1999). Azt találták, hogy a korrelációs dimenzió rövid ideig csökken a feltételes inger adását követően, amit az EKP

elektrogenezisében

részt

vevő

neuronpopuláció

összehangoltabb

együttműködésével magyaráztak.

3.4.2. Kondicionálás hatása a gamma aktivitásra Azt már Hans Berger (1929) megfigyelte, hogy amikor a vizsgált személy viszonylagosan aktív, az EEG deszinkronizálódik és a 10-12 Hz-es alfa aktivitást gyorsabb bioelektromos aktivitás váltja fel. Ennek sokáig nem tulajdonítottak jelentőséget, az aktív figyelmi állapotot inkább az alfa aktivitás hiányával jellemezték, mintsem a magasabb frekvenciájú gamma aktivitás növekedésével. Tulajdonképpen az első kutató, aki a spontán gamma aktivitás és a figyelem ill. arousal kapcsolatát hangsúlyozta humán EEG vizsgálatokban Sheer (1976) volt, bár korábban többen is - 30 -

felvetették a gamma-aktivitás szerepét tanulás során, figyelmi szituációkban (Galambos és mtsai, 1958; Dumenko és mtsai, 1961). Sheer azt is felvetette, hogy bár az EEG-t figyelem során deszinkronizáció jellemzi, a gamma frekvenciatartományba eső hullámoknak némileg szinkronizálódniuk kell ahhoz, hogy a vizsgálataik során talált 40 Hz körüli teljesítménynövekedést magyarázni lehessen. A spontán gamma aktivitás teljesítménynövekedését figyelem hatására később számos humán vizsgálattal igazolták. Tiitinen és munkatársai (1997) akusztikus EKP vizsgálatokban azt találták, hogy szelektív figyelmi helyzetben a frontális és centrális területek felett megnő a gamma aktivitás. Vizsgálataik során mindkét fülbe adott hangok által kiváltott tranziens gamma aktivitást vizsgálva szignifikánsan nagyobb gamma aktivitást tapasztaltak a figyelt oldali hangokra. Yordanova és munkatársai (1997) is kimutatták a korai kiváltott gamma aktivitás és a szelektív figyelem kapcsolatát. Úgy találták, hogy a később (250400 ms) jelentkező indukált gamma aktivitást nem annyira a figyelem, mint inkább más kognitív tényezők (mint pl. a feladat nehézsége) befolyásolták. Ez utalhat ezen típusú gamma aktivitás P3b-vel való kapcsolatára, melyet később mások részletesebben elemeztek (Gurtubay és mtsai, 2001). Az akusztikus inger-vezérelt gamma aktivitás figyelem hatására bekövetkező változásait elemezve Linden és munkatársai (1987) azt találták, hogy sem amplitúdója, sem fázisa nem változik. Morgan és munkatársai (1996) valamint Müller és munkatársai (2000, 2002) ugyanakkor a vizuális SSR amplitúdójának növekedését írták le figyelem hatására. Macskában

is

sikerült

igazolni

a

spontán

gamma

aktivitás

teljesítménynövekedését figyelem hatására, kondicionálás hátterében (Bouyer és mtsai, 1981, 1987, 1992). Ugyanígy leírták az akusztikus inger által kiváltott gamma aktivitás teljesítménynövekedését (Başar és mtsai, 2001). Az indukált és inger-vezérelt gamma aktivitás változásait eddig még nem tanulmányozták.

- 31 -

4. MÓDSZEREK 4.1. Kísérleti állatok Az értekezésben ismertetett kísérleteinket tenyészetből származó 4 felnőtt hím házi macskán végeztük (súlyuk 3.1 kg és 4.2 kg volt). Egy-egy állatot átlagosan egy évig vizsgáltunk. A vizsgálatok során szigorúan betartottuk az állatkísérletek nemzetközi etikai normáit. A spontán EEG elemzésére 4 macska adatait, míg az akusztikus eseményhez-kötött potenciál és gamma aktivitás elemzésére 3 macska adatait használtuk.

4.2. Az állatok kondicionálása Mind a négy, kísérleteinkben szereplő macskánál instrumentális táplálkozási reflexet építettünk ki a különböző figyelmi és aktivációs szintek (arousal) vizsgálatára. A macskák kondicionálását az elektródák beépítése előtt kezdtük meg. Az elvezetések során két ketrecet használtunk, melyek mindegyike egy hangszigetelt (40 dB) vizsgálóhelységben volt található: az egyik a semleges ketrec, a másik az „instrumentális” ketrec, ahol az állatok a operáns kondicionálást hajtották végre. Az instrumentális ketrec egyik falán foglaltak helyet az operáns kondicionálás „kellékei”: egy pedál, melyre a macska a feltételes inger (conditioned stimulus, a továbbiakban CS) észlelése után fellépett, valamint felette a vizsgálón kívülről vezérelhető etető, mellyel a táplálék (hús ill. vese) megerősítést (unconditioned stimulus, a továbbiakban UCS) adagoltuk. Kétfajta feltételes ingert használtunk: vizuálisat és akusztikusat. A vizuális CS egy az etető felett elhelyezett DC lámpa kigyulladása volt, míg az akusztikus egy rövid tiszta hang (4 kHz, 50 ms, 80 dB peSPL), melyet csontvezetőn (Oticon, típus: 10380) keresztül adtunk (lásd 4.4). Az állatok viselkedését zárt láncú videorendszeren keresztül figyeltük meg. Kísérleteink során háromféle helyzetben vizsgáltuk az EKP komponenseit és a gamma aktivitást. Amikor a macskát a vizsgálóketrec semleges részében helyeztük el, rövid exploráció után nyugodtan feküdt – ez a nyugodt állapot. A ketrec instrumentális részében hajtották végre a macskák az előzőleg 3-4 héten át betanított operáns kondicionálást: ha az etető felett elhelyezett lámpa kigyulladt vagy a fent leírt CS-ként szolgáló hang megszólalt, a macskáknak fel kellett lépnie a pedálra az etetőhöz, ahol

- 32 -

várták az adagolóval 5-10 másodperc múlva adott húst. A kondicionálás közben felvett agyi bioelektromos aktivitást a CS-hez képest két részre osztottuk: CS előtt - amikor a macska ült és várta a CS-t, és CS után, mikor fellépett az etetőre és várta a megerősítésként szolgáló húst. Így tehát az állat 3 különböző aktivációs szintje: nyugodt, CS előtt és CS után. A kísérleti helyzet tovább kategorizálható a CS modalitásától függően. Összefoglalva, öt különböző viselkedéses állapotot különböztettünk meg az aktivációs szint (éberség) és a CS modalitás alapján: nyugodt állapot (alacsony éberségi szint, nincs szelektív figyelem), fény CS előtt (magas éberségi szint, vizuális szelektív figyelem), fény CS után az UCS-re várva (magas éberségi szint), hang CS előtt (magas éberségi szint, akusztikus szelektív figyelem), hang CS után az UCS-re várva (magas éberségi szint). Egy adott ülésben csak egyfajta modalitású CS-t használtunk, így az állatot tulajdonképpen az első három CS „igazította el” a CS aznapi modalitását illetően. Ezeket az első „instrukciós” CS-eket kizártuk az adatfeldolgozásból. Azt hogy az állat valóban vizuális vagy akusztikus CS-t várt-e az állat viselkedése igen jól mutatta: azokon a napokon, mikor vizuális CS-t használtunk az állat az etető felett elhelyezett lámpát figyelte (2. ábra), míg mikor akusztikusat, előrefelé nézett.

2. ábra A háromféle kísérleti helyzet amelyben az elvezetéseket végeztük fény feltételes inger alkalmazásakor. A nyugodt állapotot a vizsgálóketrec semleges részében, míg a kondicionálást az instrumentális részben végeztük.

- 33 -

4.3. Műtéti beavatkozás és elektródok

4.3.1. Narkózis A krónikus elektródok és az elektródmátrix beépítése sebészi narkózisban, a sterilitás szabályainak betartásával történt. A narkózis eléréséhez a macskák 40 mg/kg pentobarbitált kaptak intraperitoneálisan. A narkotikum adagolását a műtét során szükség esetén kisebb dózissal megismételtük. A műtét alatt az állatok fiziológiai paramétereit szív- és légzésmonitorral figyeltük. Testhőmérsékletüket is monitoroztuk, és melegítéssel tartottuk állandó szinten. A műtét után az állatokat 1-2 napig intenzív ketrecben helyeztük el, ahol fájdalomcsillapítót kaptak.

4.3.2. Epidurális elektródok beépítése A

macskák

hallókérge

fölé

epidurálisan

egy

30

kontaktusból

álló

elektródmátrixot ültettünk be 5*6 elrendezésben az 1. ábrán látható pozícióba, hogy segítségével részletesen tanulmányozhassuk az EKP komponensek és a gamma aktivitás generátorainak topográfiai viszonyait. Az elektródák közti távolság ~1.5 mm volt az elektródmátrixban. A mátrix elektródjai szövetbarát anyagból, 0.23 mm vastag, rozsdamentes,

lakkszigetelt

acéldrótból

készültek.

Végükről

kb.

1

mm-nyi

szigetelőréteget lekapartunk, ezt a részt hurok alakúra hajlítottuk, ily módon próbáltuk megelőzni a dura esetleges, az elektródvégek által okozott sérülését. Indifferens és földelektródként kis rozsdamentes acélcsavart alkalmaztunk, ezeket a sinus frontalist fedő koponyacsontba csavartuk. A műtéthez a macskák fejét sztereotaktikus célzóba (Kopf) helyeztük. A koponyacsont feltárása után a hallókéreg fölötti területen intraoperatív elvezetésekkel feltérképeztük a koppanó hangingerrel kiváltott korai pozitív EKP komponens (P1a, lásd lent, 5.1) maximális amplitúdójának valamint minimális latenciájának helyét, s a műtét során az elektródmátrixot e terület környékére ültettük be oly módon, hogy a mátrix horizontális felezővonala a kimért optimális területtől valamivel ventrálisabban helyezkedjen el. A mátrix vertikális felezővonala metszette az optimális területet. A mátrix elemeit egyenletesen elosztva, macskától függően egymástól ~1.5 mm-nyi távolságra, 5x6-os elrendezésben helyeztük el. Az elektródok helyén fogászati fúróval

- 34 -

apró lyukakat fúrtunk a csontba a csontot teljesen átlyukasztva, de ügyelve, hogy a dura matert ne sértsük meg. A hajlított végű elektródokat ezekbe a lyukakba helyeztük be. Az indifferens elektródot a sinus frontalist takaró csontba, a föld elektródot pedig az os occipitaléba csavartuk be. Az elektródokat fogászati cementtel (Duracryl) rögzítettük a koponyacsonthoz, majd végüket sokpólusú miniatűr csatlakozóba (Winchester) vezettük. A fogászati cementben a koponya elülső részén középen helyet képeztünk ki a csontvezető számára is oly módon, hogy a sinus frontalisokat is feltöltöttük fogászati cementtel, mert kísérleteink során a hangingereket csontvezetővel adtuk (lásd 4.4).

4.4. Kísérleti paradigmák és ingerek 4.4.1. Ingerelőállítás és prezentáció A hangingereket számítógéppel vezérelt hanggenerátorral (TDT RP2.1) állítottuk elő (DA átalakítás frekvenciája: 50 kHz), s megfelelő erősítés után csontvezetőn (Oticon, 10380) keresztül adtuk. A csontvezető használata azért előnyös, mert rögzített pozícióban helyezkedik el az akrilátban kialakított bemélyedésben (lásd 4.3). Ezáltal a szabadon mozgó állatokon konstans intenzitású az akusztikus ingerlés az állat mozgásától és pozíciójától függetlenül (Karmos, 1970).

4.4.2. Kísérleti paradigmák Természetesen a spontán gamma aktivitás vizsgálata nem igényelt semmiféle hangingert, azonban mind az akusztikus EKP komponenseinek, mind az eseményhezkötött gamma aktivitásnak a vizsgálata speciális paradigmák alkalmazását követelte

3. ábra A kísérleteinkben alkalmazott akusztikus paradigmák

- 35 -

meg, melyet az előzőekben leírt instrumentális kondicionálás hátterében és a kontrollként szolgáló nyugodt állapotban adtunk a csontvezetőn keresztül. Kétfajta rövid tiszta hangot használtunk kísérleteink során, egy 2 kHz-es (2 ms, 80 dB peSPL) és egy 4 kHz-es (50 ms, 80 dB peSPL) hangot. A hangokat összesen 3 különböző paradigmában alkalmaztuk nyugalomban és kondicionálás hátterében (3. ábra): 1. 4 kHz-es hang önmagában, szabálytalan időközökben, ritkán (ISI=10-60 s) 2. Passzív oddball paradigma: 2 kHz-es hangok által alkotott sorozatban (ISI 666 ms) ritkán, szabálytalan időközökben (ISI=10-60 s) 4 kHz-es hang 3. Igen rövid időközönként, 23-48/s gyakorisággal adott 2 kHz-es hangok sorozatban az inger-vezérelt gamma aktivitás (SSR) kiváltására. Így tehát tulajdonképpen 3 féle hangot különböztettünk meg az eredmények elemzésekor hangsorozatban elfoglalt pozíciójuk és frekvenciájuk (fizikai jellemzőik) alapján: 2 kHz-es hang (mindig standard a hangsorozatban), 4 kHz-es hang sorozatban mindig deviáns a hangsorozatban) és 4 kHz-es hang önmagában. Miután megfelelő mennyiségű

adatot

gyűjtöttünk

a

passzív

oddball

paradigmára

vonatkozóan

(nyugalomban és fény CS előtt), a pardigmát „aktívvá tettük” azáltal, hogy a macskát a 4 kHz-es hangra kondicionáltuk. Így e hangból szignál lett.

4.4.3. Az akusztikus EKP komponenseinek és az eseményhez-kötött gamma aktivitásnak a vizsgálata a kísérleti paradigmákkal A figyelem és aktivációs szint változásainak hatását az EKP komponensekre úgy vizsgáltuk, hogy ezeket a paradigmákat nyugodt állaton és kondicionálás során is alkalmaztuk. Az N1 komponens amplitúdójának az inger ismétlési gyakoriságától való függését a 4 kHz-es hang által kiváltott EKP-ben elemeztük összehasonlítva a 1. és 2. paradigmában adott hangok által kiváltott válaszokat. Az EN mind aktív, mind passzív oddball paradigmában (2. kísérleti paradigma) kiváltódik és vizsgálható. A P3a komponens passzív oddball paradigmában, ritkán adott deviáns ingerrel, vagy ritkán szabálytalan időközönként önmagában adott hangingerrel váltható ki, tehát az 1. és 2. paradigmával vizsgáltuk.

- 36 -

A P3b komponens aktív oddball paradigmában, ritkán adott deviáns ingerre adott válaszban vizsgálható. Így a 2. paradigmát használtuk, mikor a 4 kHz-es hang szignállá vált, tehát a macskának a hanggal kapcsolatosan feladata volt. Az eseményhez-kötött gamma aktivitást ugyanazon paradigmákban elemeztük, mint az exogén és endogén EKP komponenseket. Az inger vezérelt gamma aktivitás (SSR) vizsgálata egy speciális paradigma (3. kísérleti paradigma) kidolgozását igényelte. Az SSR-t egyrészt amplitúdója és fázisa, másrészt az ideális ingerlési frekvencia jellemzi. Ez az ingernek azon ismétlési gyakoriságát jellemzi, mely mellett az SSR amplitúdója maximális. Általában ezt 40 Hz-nek feltételezik a különböző kutatócsoportok, de előzetes vizsgálataink azt mutatták, hogy az SSR ideális ingerlési frekvenciája állapotfüggő változásokat mutat. Mivel előzetesen azt feltételeztük, hogy a figyelem és aktivitásfüggő változások másodperces nagyságrendűek lehetnek, ki kellett fejlesztenünk egy olyan paradigmát, mely képes hasonlóan gyors változások követésére. Ingerként rövid hangingereket (2 kHz, 2 ms, 80 dB peSPL) használtunk, egy ingersorozat kb. 1 percig tartott, melyben egy bevezető 2 másodperc után az ISI 2 másodpercenként 1 millisecundumot csökkent 45 ms-ról 21 ms-ra (23-48 /s). Ezután a sorozat újrakezdődött, így a hangingerlés folyamatos volt. Az SSR elemzésekor a nyugodt állapotban felvett SSR-t hasonlítottuk a kondicionálás során (lásd 4.2.) felvett SSR-hez.

4.5. Elvezetési technika és adatfeldolgozás A bioelektromos jeleket monopolárisan, a sinus frontalisba helyezett rozsdamentes acélcsavar referenciaelektróddal szemben vezettük el. A fent (4.3) leírt módon, a macska fején Winchester csatlakozóban rögzített elektródákról könnyű, hajlékony, zajmentes sokeres kábellel vezettük a jeleket az erősítő rendszerbe (frekvencia-átvitel: 0.1-1000 Hz). A mintavételezés Neuroscan® Acquire számítógépes program segítségével történt. Az analóg jelek 12 bites 2000 Hz-es A/D konverzió után kerültek a számítógép merevlemezére. Az EKP-k átlagolása, az adatok feldolgozása és a potenciál-eloszlási térképek készítése részben a Neuroscan® Edit programcsomag segítségével, részben egy saját fejlesztésű, MATLAB® alapú programcsomag segítségével történt. Saját fejlesztésű programcsomagunk egyik funkciója az egyes kiváltott válaszokban (nem az átlagban!) a pozitív ill. negatív csúcsok (komponensek) keresése.

- 37 -

Így gyakorlatilag minden egyes hang által kiváltott válasz külön elemezhető, és a komponensek latenciájának ill. amplitúdójának változásai nagy időbeli felbontással követhetők. Természetesen némi előzetes információval kell rendelkeznünk az elemezni kívánt komponensek latenciájáról. Ezeket az információkat a hagyományos EKP átlagok elemzésével nyertük. A program kifejlesztésekor beépítettünk egy olyan Morlet wavelet analízisre épülő

4. ábra Wavelet alapú gamma-orsó elemzés. A) Egy 1.2 másodperces EEG szakasz a 203-as macskából az AI területről felvéve, miközben a macska hang feltételes ingerre várt. B) Időfrekvencia térkép az EEG szakaszról. A narancssárga pontozott vonalak jelzik azt a sávot, melyben a gamma aktivitást átlagoltuk időbeli lefutásának ábrázolásához. C) A gamma aktivitás wavelet teljesítményének változása az idő függvényében. A piros vonal az átlag plusz kétszeres szórást jelöli, a színes függőleges vonalak a program által detektált gamma-orsók csúcsait. D) Az egyes gamma orsók wavelet teljesítménye ugyanolyan színnel ábrázolva, mint a függőleges vonalak, melyek az A-C ábrákon az orsókat jelölik. A teljesítménymaximumok csillaggal jelöltek.

- 38 -

jelfeldolgozó algoritmust, amely az idő függvényében képes ábrázolni a gammateljesítmény ingadozását (Torrence és Compo, 1998), ezzel lehetővé téve a kiváltott és indukált gamma aktivitás időbeli változásainak nyomon követését. A spontán gammateljesítmény időbeli változásait e módszerrel megvizsgálva világossá vált, hogy a spontán gamma aktivitás korántsem stacionárius folyamat, hanem hullámcsomagokból, gamma-orsókból (gamma-burst) áll. Az orsókat a programunk úgy elemzi, hogy amikor az átlagos gamma teljesítmény meghaladja az átlag plusz kétszeres szórást (a program gamma-orsót detektál), meghatározzuk az adott időpont wavelet-spektrumát, így minden gamma-orsóról frekvencia és amplitúdóinformáció nyerhető (4. ábra). A programcsomag harmadik jelentősebb funkciója a különböző változók eloszlásának topográfiás térképeken való ábrázolása. Ez az ábrázolásmód lehetővé teszi a változók (pl. EKP komponensek) macska hallókérgén való megközelítő lokalizációját. Az adatok statisztikai feldolgozását a MATLAB® programcsomag statisztikai programjával végeztük.

- 39 -

5. EREDMÉNYEK 5.1. Az akusztikus EKP elemzése Az általunk végzett kísérletek során az éber, szabadon mozgó macskák hallókérge felett elhelyezkedő epidurális elektródokról elvezethető akusztikus EKP-k általános hullámformája hasonló volt ahhoz, amit Karmos és munkatársai (1982), valamint Molnár és munkatársai (1986) mint B-típusú, vagy AII típusú választ írtak le. Az 5. ábra a) részén a módszerek fejezetben (lásd fent, 4.4) leírt kétfajta tiszta hangingerrel (2 kHz, 80 dB peSPL és 4 kHz, 80 dB peSPL) kiváltott tipikus EKP exogén és endogén komponenseit mutatjuk be. Az ábrán a hangok által kiváltott EKPkon jól látható, hogy ezek a komponensek viselkedési helyzettől függetlenül

5. ábra Az akusztikus EKP exogén és endogén komponensei macskán. A) A macskák AII területéről elvezetett EKP-k átlaga 3 féle kísérleti szituációban sorozatban adott 2 kHz-es standard és 4 kHz-es deviáns hangokra. A piros illetve zöld négyzetek a 3 csillaggal azt az időtartományt jelölik, mikor a deviáns hang által kiváltott EN illetve P3a amplitúdója mindhárom macskában szignifikánsan különbözik a standard hangtól (Wilcoxon páros előjelteszt, p<0.05). Az egyes komponensek mindhárom kísérleti szituációban kiváltódnak, de az egyszerűség kedvéért a nyilak csak 1-1 EKP-ban jelölik őket. B) A macskák PAF területéről elvezetett EKP-k átlaga sorozatban deviánsként ill. önmagában adott 4 kHz-es hangok esetén háromféle kísérleti szituációban. A P3b komponens csak akkor váltódik ki, ha a hang szignál jelentőségű, azaz kondicionálás alatt „Hangra vár” szituációban (ilyenkor a hang maga a CS). A lila négyzetek a 3 csillaggal azt az időtartományt jelölik, mikor a szignál hang (CS) által kiváltott P3b amplitúdója mindhárom macskában szignifikánsan különbözik a nem szignál jelentőségű de ugyanúgy 4 kHz-es hangtól (Wilcoxon páros előjelteszt, p<0.05).

- 40 -

kiváltódnak. A komponenseket sorrendjük és polaritásuk alapján neveztük el. Részletes leírásukat valamint nyugalmi állapothoz viszonyított latencia és amplitúdóváltozásaikat viselkedéses szituációban külön pontokba szedve tárgyalom. A P1b elnevezést mi vezettük be a humán komponensekkel való jobb megfeleltethetőség érdekében (lásd 3.2.1). Az irodalomban ezt a macskáról elvezethető második pozitív komponenst általában P2-nek nevezik. A 5. ábra B részén nagyobb időléptékkel a 4 kHz-es hang által kiváltott késői endogén komponens látható. Ez a komponens – mely a humán P3b analógja (lásd eredmények és megbeszélés) – csak aktív oddball paradigmában (amikor a hang szignál jelentőségű) váltódik ki, akár önmagában, akár deviánsként standard hangingerek sorozatában adjuk. A komponensek változásainak elemzésekor 5 féle szituációt különböztettünk meg: 1. nyugalom (nyugalom), 2. a macska fény feltételes ingerre vár (fény CS előtt), 3. a macska fény feltételes inger után a megerősítésre vár (fény CS után), 4. a macska hang feltételes ingerre vár (hang CS előtt), 5. a macska hang feltételes inger után a megerősítésre vár (hang CS után). A 2 kHz-es háttérként adott hangot mind az öt különböző viselkedéses helyzetben, míg a deviáns ill. akusztikus kondicionálás során feltételes ingerként szolgáló 4 kHz-es hangot 3 különböző helyzetben elemeztük. Ezt a hangot nem adtuk, amikor az állat megerősítésre várt (a hang akusztikus kondicionálás során feltételes inger volt!). A komponensek latenciáját és amplitúdóját részletesen minden macska esetén egy elektródán elemeztük, melyet az adott komponens amplitúdója alapján választottunk ki (ahol a legnagyobb amplitúdóval volt kiváltható). Mivel a kísérleti egyedek száma alacsony, a statisztikai elemzéseket macskánként, és nem a csoportátlagokon végeztük. Legalább 60, maximum 100 műtermékmentes EKP-t vettünk figyelembe egy-egy hang esetén a különböző kísérleti szituációkban.

5.1.1. A P1a komponens Az első pozitív csúcs a P1a átlagosan 12.19 ms latenciával (STD = 0.76; N = 3) jelentkezett az akusztikus EKP-ban. Ettől a 4 kHz-es hanginger által kiváltott legkorábbi pozitív komponens latenciája (sorozatban: átlag = 12.14 ms; STD = 0.79; N = 3; önmagában: = 12.00 ms; STD = 0.75; N = 3) egyik macskában sem különbözött szignifikánsan (Wilcoxon, p>0.001). A két különböző hang által kiváltott P1a

- 41 -

amplitúdója (2 kHz-es hang: átlag = 43.6 μV; STD = 29.96; N=3, 4 kHz-es hang sorozatban: átlag = 45 μV; STD = 12.18; N=3; 4 kHz-es hang önmagában: átlag = 48.79 μV;

STD

=

21.52;

N=3)

sem

különbözött

szignifikánsan (Wilcoxon, p>0.001). A

P1a

komponens

amplitúdómaximuma

nagyjából az AI-AII területek határán figyelhető meg (6. ábra). Kondicionálás alatt sem a P1a, sem a többi komponens

eloszlása

nem

változott,

ezért

az

amplitúdóeloszlási térképeken a nyugalmi állapotban kiváltott komponensek eloszlását mutatom be. A P1a latenciája jellemző változásokat mutat viselkedéses helyzetben a nyugodt állapotban kiváltódó

6. ábra A P1a komponens amplitúdóeloszlása

komponens latenciájához képest (7. ábra). Általánosságban adataink arra utalnak, hogy a magasabb figyelmi-aktivációs szint – kondicionálás alatt – latenciacsökkenéshez vezet, mely nem modalitásspecifikus. Ez a latenciacsökkenés a 2kHz-es hang esetén

7. ábra A 2 kHz-es (kék) és 4 kHz-es (piros) hang által kiváltott P1 komponens latencia- és amplitúdóértékei nyugalomban és kondicionálás közben. A csillagok a nyugalmi értékhez viszonyított szignifikáns eltérést mutatják, a csillagok száma a kísérleti állatok számát jelzi a háromból, melyekben az eltérés szignifikáns (Wilcoxon, p <0.0001).

- 42 -

három kísérleti macskából kettőben szignifikáns, mikor az állat a megerősítésre várt, függetlenül a CS modalitásától (Wilcoxon, p<0.001). Az átlagos latenciacsökkenés ebben a kísérleti helyzetben 0.72 ms (a fény és hang CS utáni értékeket állatonként összevonva, STD = 0.38; N=3), ami a P1a nyugalmi latenciájának százalékában 5.9%. A latenciacsökkenés (átlag = 0.3 ms; STD = 0.07; N=3) ugyancsak fellép mindhárom macska esetén a feltételes inger várása közben (függetlenül attól, hogy az állat vizuális vagy akusztikus feltételes ingerre vár), azonban ez az átlagosan 2.5%-os csökkenés nem szignifikáns (Wilcoxon, p>0.001). A 4kHz-es hang által kiváltott P1a komponens latenciaváltozásai hasonlóak voltak, mint a 2 kHz-es hang esetén. A latenciacsökkenés kondicionálás során egyik esetben sem volt szignifikáns (sorozatban: fényingerre vár: átlag = 0.28 ms; STD = 0.05; N=3, hangingerre vár: átlag = 0.3 ms; STD = 0.16; N=3; önmagában: fényingerre vár: átlag = 0.34 ms; STD = 0.17; N=3, hangingerre vár: átlag = 0.36 ms; STD = 0.21; N=3). A két különböző sorozatban adott (2 kHz és 4 kHz) hang által kiváltott P1a komponens amplitúdója átlagosan némileg csökkent a kondicionálás során, azonban ez a csökkenés nem volt szignifikáns egyik macska esetén sem (Wilcoxon, p>0.001, lásd 7. ábra). Mikor a 4 kHz-es hangot ritkán önmagában adtuk, két macskában mintegy 10 μV szignifikáns amplitúdónövekedés jelentkezett a feltételes inger várása közben, függetlenül a CS modalitásától.

5.1.2. A P1b komponens A második pozitív csúcs, melyet P1b-nek neveztünk el, átlagosan 26.27 ms latenciával váltódott ki nyugalomban (STD = 1.39; N = 3) 2 kHz-es hanginger esetén. A komponens amplitúdója 89 μV volt az elektródán, ahol maximális amplitúdóval jelentkezett (STD = 1.00; N=3). A 4 kHz-es hang által kiváltott P1b komponens latenciája (sorozatban: átlag = 25.43 ms; STD = 1.5; N=3; önmagában: átlag = 26.32 ms; STD = 2.07; N=3) nem különbözött szignifikánsan egyik macska esetén sem (Wilcoxon, p>0.001). A komponens amplitúdója átlagosan majdnem 20 μV-al nagyobb volt, mint a 2 kHz-es hang esetén mikor a 4 kHz-es hang deviánsként szerepelt a hangsorozatban (átlag = 108.54 μV; STD = 27.61; N=3) ez az eltérés sem bizonyult szignifikánsnak (Wilcoxon, p<0.001). Szignifikánsan nagyobb volt viszont az önmagában ritkán adott 4 kHz-es hang által kiváltott P1b komponens amplitúdója (átlag = 134.12 μV; STD = 38.23; N=3). Az amplitúdókülönbség viselkedési helyzettől

- 43 -

függetlenül kimutatható volt (lásd 9. ábra). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a P1b amplitúdója az inger gyakoriságától függően változik (nagyobb ingerek közti időtartam esetén nagyobb). A

P1b

komponens

az

amplitúdóeloszlási

térképeken mindhárom kísérleti helyzetben némileg ventrálisabb és kevésbé körülírt eloszlást mutat, mint a P1a komponens (8. ábra). Az amplitúdómaximum az AII-nek megfelelő terület felett látható. A P1b latenciája mind 2 kHz-es, mind 4 kHz-es hang esetén hasonló változásokat mutat, mint a P1a

8. ábra A P1b komponens amplitúdóeloszlása

komponensé, azaz latenciacsökkenés figyelhető meg a kondicionálás közben adott hangingerek által kiváltott komponens esetén (9. ábra). Ez a latenciacsökkenés a 2 kHzes hang által kiváltott komponensnél mindhárom kísérleti macskában szignifikáns, mikor az állat a megerősítésre vár (Wilcoxon, p<0.001). Az átlagos latenciacsökkenés

9. ábra A 2 kHz-es (kék) és 4 kHz-es (piros) hang által kiváltott P1b komponens latencia- és amplitúdóértékei nyugalomban és kondicionálás közben. A csillagok a nyugalmi értékhez viszonyított szignifikáns eltérést mutatják, a csillagok száma a kísérleti állatok számát jelzi a háromból, melyekben az eltérés szignifikáns (Wilcoxon, p <0.0001).

- 44 -

2.61 ms (STD = 0.64; N=3), ami a P1b nyugalmi latenciájának százalékában 9.9%, tehát nagyobb, mint a P1a esetén. A feltételes inger várása közben a komponens latenciacsökkenése ugyancsak megfigyelhető mindhárom macska esetén (átlag =0.96 ms; STD = 0.31; N=3), azonban ez az átlagosan 3.7%-os csökkenés nem szignifikáns egyik kísérleti állatnál sem (Wilcoxon, p>0.001). A megfigyelt latenciacsökkenések – akárcsak a P1a esetén – nem függenek a feltételes inger modalitásától (a két különböző feltételes ingerrel való kondicionálás alatt a háttér hangingerek által kiváltott P1b latenciája nem különbözik szignifikánsan). A 4 kHz-es hang által kiváltott P1b komponens latenciaváltozásai hasonlóak a 2 kHz-es hang által kiváltott komponensnél megfigyelt változásokra. A latenciacsökkenések nem bizonyultak szignifikánsnak (4 kHz-es hang sorozatban: fényingerre vár: átlag = 1.20 ms; STD = 1; N=3, hangingerre vár: átlag = 1.38 ms; STD = 0.77; N=3; 4 kHz-es hang önmagában: fényingerre vár: átlag = 1.39 ms; STD = 0.45; N=3, hangingerre vár: átlag = 1.45 ms; STD = 0.56; N=3). Emlékeztetőül megjegyzem, hogy a 4 kHz-es hangot csak a feltételes inger várása közben adtuk. A kétféle hang (2 kHz és 4 kHz) által kiváltott P1b komponens amplitúdója hasonlóan változott kondicionálás alatt a nyugalmihoz képest, azonban ez a változás eltér a P1a komponens amplitúdóváltozásától ugyanazon kísérleti szituációban (9. ábra). Röviden összefoglalva eredményeink arra utalnak, hogy az amplitúdóváltozások ezen komponens esetén modalitásspecifikusak. Míg a macska vizuális feltételes ingerre vár, a komponens amplitúdója gyakorlatilag nem változik vagy csökken a nyugalmihoz képest (változás 2 kHz-es hang esetén: átlag = 1.2 μV; STD = 0.31; N=3, változás 4 kHz-es hang esetén sorozatban: átlag = -4.43 μV; STD = 0.31; N=3; változás 4 kHz-es hang esetén önmagában: átlag = 2.75 μV; STD = 0.28; N=3), viszont amikor a macska hangingerre vár, a komponens amplitúdója mindhárom macska esetén nő (változás 2 kHz-es hang esetén: átlag = 22.8 μV; STD = 11.3; N=3, változás 4 kHz-es hang esetén sorozatban: átlag = 12.71 μV; STD = 4.91; N=3; változás 4 kHz-es hang esetén önmagában: átlag = 31.45 μV; STD = 7.43; N=3, a változások 2 macskában szignifikánsak, Wilcoxon, p<0.001). A 2kHz-es hang által kiváltott P1b amplitúdója átlagosan (fény és hang feltételes inger után a 3 macska esetén) 17.62 μV-al csökken miközben a macska a megerősítésre vár (STD = 11.36; N=3). A csökkenés egy macska esetén a CS modalitásától függetlenül szignifikáns volt.

- 45 -

5.1.3. Az N1 komponens Az első negatív komponens, az N1 latenciája 2 kHz-es hang által kiváltott válaszban átlagosan 52.12 ms (STD = 1.9; N = 3), míg a 4 kHz-es hang által kiváltott válaszban a komponens valamivel később, 56.86 (sorozatban) ill. 55.08 ms-nál jelentkezik (sorozatban: STD = 3.04; N = 3; önmagában STD = 5.00; N = 3). Ez a különbség 2 macskában szignifikánsnak bizonyult (Wilcoxon, p<0.001). A kétféle hang által kiváltott N1 amplitúdója (2 kHz-es hang: átlag = -82.08 μV; STD = 29.96; N=3; 4 kHz-es hang: átlag = -105.66 μV; STD = 12.18; N=3) egyik kísérleti állatban sem különbözött szignifikánsan (Wilcoxon, p<0.001) mikor a hangokat sorozatban adtuk, bár minden állatban nagyobb volt a 4 kHz-es hangra. Mindhárom bizonyult

macskában azonban

az

szignifikánsan önmagában

nagyobbnak ritkán

(nagy

időközökkel) adott 4 kHz-es hang által kiváltott válaszban az N1 komponens amplitúdója (átlag = -113.21 μV; STD = 9.11; N=3) a sorozatban adott 2 kHz-es hang által kiváltott N1 amplitúdójánál (Wilcoxon, p<0.001). Ez

a

szignifikáns

különbség

kísérleti

helyzettől

függetlenül kimutatható volt, és az N1 közismert ingergyakoriságtól való függésére utal.

10. ábra Az N1 komponens amplitúdóeloszlása

Az N1 komponens amplitúdója az AI-AII terület határa felett elhelyezkedő elektródokról elvezetett akusztikus EKP-ban maximális (10. ábra), hasonlóan a P1a eloszlásához. A

kondicionálás

latenciaváltozásának

alatt

adott

tendenciája

hangok

megegyezik

által az

kiváltott

N1

komponens

előzőekben

ismertetett

komponensekével, csak mértékében különbözik (11. ábra). Egy kísérleti állatban mindkét (2 kHz-es és 4 kHz-es) kondicionálás során adott hang által kiváltott N1 latenciája szignifikánsan csökkent (Wilcoxon, p<0.001), függetlenül attól, hogy az állat a feltételes ingerre, vagy a megerősítésre várt. A latenciacsökkenés az N1 komponens esetén is a CS modalitásától független. Amikor a macskák a feltételes ingerre vártak, az átlagos csökkenés a 2 kHz-es hang esetén 3.14 ms (STD = 1.89; N = 3), ami a nyugalmi N1 latenciájához viszonyítva 6%. A latenciacsökkenés 3.81 ms (STD = 4.08; N = 3), azaz 7% a 4 kHz-es hang esetén, amikor hangsorozatban deviánsként, és 4.51 ms (STD = 3.23; N = 3), azaz 8%, amikor ritkán önmagában adtuk. Ez a változás 1 állatban volt szignifikáns a 2 kHz-es hang és két macskában a 4 kHz-es hang esetén (Wilcoxon, - 46 -

11. ábra A 2 kHz-es (kék) és 4 kHz-es (piros) hang által kiváltott N1 komponens latencia- és amplitúdóértékei nyugalomban és kondicionálás közben. A csillagok a nyugalmi értékhez viszonyított szignifikáns eltérést mutatják, a csillagok száma a kísérleti állatok számát jelzi a háromból, melyekben az eltérés szignifikáns (Wilcoxon, p <0.0001).

p<0.001). A feltételes inger és a megerősítés között eltelt időben adott 2 kHz-es hangok által kiváltott N1 komponens latenciája a nyugalmihoz képest még nagyobb mértékben, 5.45 ms-mal (STD = 0.88; N = 3) csökkent, ami ~11%-nak felel meg, és minden állatban szignifikáns volt (Wilcoxon, p<0.001). Az N1 komponens amplitúdóváltozásai hasonlóan a P2 komponenséhez függenek a CS modalitásától. A kétféle hang (2 kHz és 4 kHz) által kiváltott N1 amplitúdója hasonlóan változott feltételes ingerre való várakozás közben: fény feltételes ingerre várva csökkent (2 kHz-es hang: átlag = -10.58 μV; STD = 11.08; N=3, 4 kHz-es hang sorozatban: átlag = -22.84 μV; STD = 11.95; N=3; 4 kHz-es hang önmagában: átlag = -9.35 μV; STD = 4.46; N=3), míg hang feltételes ingerre várva nőtt (2 kHz-es hang: átlag = 16.36 μV; STD = 8.96; N=3, 4 kHz-es hang: átlag = 6.58 μV; STD = 14.99; N=3; 4 kHz-es hang önmagában: átlag = 25.75 μV; STD = 8.34; N=3). A növekedés két macskában szignifikánsnak bizonyult, kivéve a 4kHz-es sorozatban adott hangot (Wilcoxon, p<0.001). A megerősítésre várva mindkét fajta CS után jelentősen csökkent az N1 amplitúdója, azonban csak fény feltételes inger után volt ez a változás

- 47 -

mindhárom állatban szignifikáns. Hang feltételes inger után a csökkenés mértéke kisebb volt, és csak egy macskában szignifikáns (fény CS után átlag = -42 μV; STD = 7.6; N=3, hang CS után átlag = -26.56 μV; STD = 9.5; N=3).

5.1.4. A P2 komponens Az N1 után következő, általunk P2-nek nevezett komponens csak a 2 kHz-es hang által kiváltott válaszban volt azonosítható. Ennek oka az, hogy a 4 kHz-es deviáns hang esetében a P3a komponens (lásd 5.1.6) teljes mértékben „elfedi”, átfedi a P2-t. Nyugalomban a komponens latenciája átlagosan 81.35 ms (STD = 2.6; N = 3), amplitúdója pedig 47.66 μV (STD = 7.34; N = 3). Topográfiai térképeken eloszlása ventrálisabb az

12. ábra Az P2 komponens amplitúdóeloszlása

eddig ismertetett komponensekénél, amplitúdómaximuma a hallókéreg AII areája felett található (12. ábra). Latenciájának változása tökéletesen megfelel az N1 latenciaváltozásainak a kondicionálás alatt kiváltott válaszokban (13. ábra). Latenciája ugyanúgy modalitástól függetlenül csökken, a csökkenés mértéke pedig nagyobb a megerősítésre való várakozás alatt (átlag = 7.08 ms; STD = 3.24; N = 3), mint amikor a macska a feltételes ingerre vár (átlag = 3.06 ms; STD = 1.97; N = 3). A változások mindhárom macska esetén szignifikánsak (Wilcoxon, p<0.001). Az amplitúdóváltozások eltérnek az eddigiekben ismertetett komponensek amplitúdóváltozásaitól, bár abban hasonlítanak, hogy modalitásspecifikusak. Míg hang feltételes ingerre várva, valamint hang feltételes inger után a megerősítésre várva a komponens amplitúdója csökken (feltételes inger előtt: átlag = -6.48 μV; STD = 11.67; N = 3, megerősítésre várva: átlag = -3.14 μV; STD = 11.96; N = 3), addig fény feltételes ingerrel való kondicionálás során mindkét szituációban nő (feltételes inger előtt: átlag = 8.45 μV; STD = 11.02; N = 3, megerősítésre várva: átlag = 2.11 μV; STD = 1.85; N = 3). Ezek a változások egy macskában mind a négy esetben szignifikánsak voltak (Wilcoxon, p<0.001).

- 48 -

5.1.5. Az eltérési negativitás (EN) Az eltérési negativitás az első tisztán endogén komponens, melyet passzív ill. aktív oddball paradigmában a sorozatban adott azonos hangok (2 kHz-es hang) közt ritkán jelentkező, eltérő – a mi kísérleteinkben 4 kHz-es – hang vált ki. Az EN latenciája olyannyira közel esik az N1 latenciájához, hogy a két komponens jórészt átfedi egymást (lásd 5.a ábra). Így ahhoz, hogy az EN latencia- és amplitúdóváltozásait értékelni tudjuk, a 4 kHz-es deviáns hang és a hangsorozatban eggyel előtte adott 2 kHz-es standard hang különbségét képeztük. Az EN latenciája így nyugalomban 67.1 ms (STD = 2; N = 3), ami 10.2 ms-al hosszabb az N1 latenciájánál. A különbség mindhárom macska esetén szignifikáns volt. A komponens amplitúdója nyugalomban 82.4 μV (STD = 3.08; N = 3). Az eltérési negativitás eloszlása jellemzően eltér az N1 komponens eloszlásától (14. ábra). Amplitúdómaximuma egy szélesebb sávban található, melynek rostralis része az AII-n az N1 amplitúdómaximumától ventrálisabban és előbbre található, míg caudálisan a dorsoposterior területig (DP) ill. hátsó hallókérgi mezőig (PAF) húzódik. A

kondicionálás

közben

oddball

paradigmában adott deviáns hangok által kiváltott EN komponens

latenciaváltozásai

nem

modalitás-

specifikusak, mert egyik macskában sem szignifikáns (Wilcoxon, p<0.001) a komponens latenciájának változása attól függően, hogy a macska fény vagy hang feltételes ingerre vár (15.ábra). A nyugalomban kiváltott EN komponens latenciájához képest a kondicionálás alatt adott deviáns hangok által kiváltott EN latenciája mindkét esetben minden

14. ábra Az EN komponens amplitúdóeloszlása

macskában szignifikánsan csökkent (Wilcoxon, p<0.001). Az átlagos csökkenés fény feltételes inger várása közben 6.22 ms (STD = 0.57; N =3), ami a nyugalmi latencia 9.27%-a. A csökkenés átlagosan 8.46 ms amikor a macska hang feltételes ingert vár (STD = 2.8; N =3), ami 13.9%-os csökkenés. Az átlagos csökkenés (11.59%) tehát jóval nagyobb, mint a deviáns hangok által kiváltott N1 komponens latenciacsökkenése (7%, lásd fent, 5.1.3).

- 49 -

A deviáns hang által kiváltott EN amplitúdója minden macskában csökkent, miközben a macska fény feltételes ingerre várt (átlag = -10.68 μV; STD = 1.69; N = 3),

15. ábra A 4 kHz-es deviáns hang által kiváltott EN komponens latencia- és amplitúdóértékei nyugalomban és kondicionálás közben. A csillagok a nyugalmi értékhez viszonyított szignifikáns eltérést mutatják, a csillagok száma a kísérleti állatok számát jelzi a háromból, melyekben az eltérés szignifikáns(Wilcoxon, p <0.0001).

míg megnőtt, amikor a macska az akusztikus modalitásra figyelt, azaz hang feltételes ingert várt (átlag = 17.6 μV; STD = 11.5; N = 3). Ez utóbbi változás mindhárom macskában

szignifikáns

volt

(Wilcoxon,

p<0.001).

Az

amplitúdóváltozások

modalitásspecifikusak, mert a fény feltételes inger várása közben felvett anyagban az EN amplitúdója mindhárom macska esetén szignifikánsan kisebb, mint mikor a macska hang feltételes ingert vár (Wilcoxon, p<0.001).

5.1.6. A P3a komponens A komponens kiválthatósága – az a tény, hogy automatikusan kiváltódik a sorozatban ritkán adott eltérő hangra, vagy önmagában ritkán adott hangra ( 4 kHz) – felveti a gyanút, hogy a humán P3a komponens macskabeli megfelelőjével állunk szemben. Ahhoz, hogy ezt a feltevést igazolni tudjuk, meg kell vizsgálnunk, hogy a komponensen kimutathatóak-e azok a változások, melyek az emberi P3a-t jellemzik. Latenciáját és amplitúdóját ugyanúgy különbséggörbéken vizsgáltuk, mint az EN-t, mivel átfedi a P2 komponenst (lásd 5.a ábra). Latenciája nyugalomban átlagosan 114.66 ms (STD = 1.06; N =3) sorozatban deviánsként adott, és 113.21 ms (STD = 4.56; N =3) önmagában ritkán adott 4 kHz-es hang esetén. Átlagos amplitúdója 71.61 μV (STD = 9.23; N =3) illetve 76.70 μV (STD = 12.06; N =3). Sem a komponens latenciája, sem

- 50 -

amplitúdója nem különbözött szignifikánsan attól függően, hogy hangsorozatban vagy önmagában szerepelt a 4 kHz-es hang. Topográfiája

megegyezik

az

eltérési

negativitás

topográfiájával,

azaz

rostrocaudális sávban húzódik az AII-n és a hátsó hallókérgi mezőkön keresztül, ventrálisan a P1b és P2 amplitúdómaximumától (16. ábra). Feladathelyzetben ugyanúgy

rövidül

a

komponens

nyugalomhoz

latenciája

képest,

mint

a

fentiekben tárgyalt komponenseké (17. ábra). A csökkenés mértéke sorozatban adott 4 kHz-es hang esetén 12.12%, amikor a macska fényingerre vár (áltag = 13.90 ms; STD = 1.69; N = 3) és 16.06% mikor hangingerre (áltag = 18.41 ms; STD = 1.83; N = 3). A

16. ábra Az P3a komponens amplitúdóeloszlása

latenciacsökkenések önmagában adott 4 kHz-es hang esetén: 13.21% amikor a macska fényingerre vár (áltag = 14.96 ms; STD = 1.72; N = 3) és 14.62% mikor hangingerre (áltag = 16.55 ms; STD = 2.11; N = 3). Az eltérések mindhárom macska esetén szignifikánsak voltak (Wilcoxon, p<0.001). A kétfajta feltételes ingerrel való kondicionálás során kiváltott P3a komponens latenciája ugyanúgy nem különbözött szignifikánsan, mint a nyugalmi latenciák (Wilcoxon, p>0.001), ami arra utal, hogy a csökkenés nem modalitásspecifikus.

17. ábra A 4 kHz-es hang által kiváltott EN komponens latencia- és amplitúdóértékei nyugalomban és kondicionálás közben. A csillagok a nyugalmi értékhez viszonyított szignifikáns eltérést mutatják, a csillagok száma a kísérleti állatok számát jelzi a háromból, melyekben az eltérés szignifikáns (Wilcoxon, p <0.0001; N=3)..

- 51 -

18. ábra A) A 4 kHz-es hang által kiváltott P3a komponens latenciájának és amplitúdójának változása két ülés közt macskánként. A felső grafikonokon a 4 kHz-es deviáns hang által, míg alul az önmagában ritkán adott 4 kHz-es hang által kiváltott P3a latencia és amplitúdóértékeit tüntettük fel. B) A 4 kHz-es hang által a 202-es macska AII területén kiváltott P3a amplitúdójának változása egy ülésen belül. Felül a 4 kHz-es deviáns hang által, míg alul az önmagában ritkán adott 4 kHz-es hang által kiváltott P3a amplitúdóértékeit tüntettük fel. Világoszölddel az amplitúdóértékekre illesztett egyenest ábrázoltuk.

- 52 -

A P3a amplitúdója (17. ábra) gyakorlatilag nem változott, miközben a macska fény feltételes ingerre várt, függetlenül attól, hogy a 4 kHz-es hangot önmagában, vagy hangsorozat részeként adtuk (sorozatban: átlag = -1.53 μV; STD = 1.23; N = 3; önmagában: átlag = -1.74 μV; STD = 1.72; N = 3). Mikor a macska az akusztikus modalitásra figyelt, azaz hang feltételes ingert várt, az eltérési pozitivitás amplitúdója mindhárom macskában szignifikánsan megnőtt (sorozatban: átlag = 15.03 μV; STD = 5.43; N = 3; önmagában: átlag = 26.61 μV; STD = 9.65; N = 3). Az amplitúdóváltozások modalitásspecifikusnak bizonyultak, azaz a hang feltételes inger várása közben kiváltott P3a amplitúdója szignifikánsan nagyobb volt, mint fényinger várása közben kiváltott komponensé (Wilcoxon, p<0.001). Ahhoz, hogy a komponens humán P3a-val való megfeleltethetőségét bizonyítani tudjuk, megvizsgáltuk, hogyan változik latenciája ill. amplitúdója egy ülésen belül ill. ülések között (18. ábra). Sem az átlagos latencia, sem a komponens amplitúdója nem változott szignifikánsan az ülések közt, függetlenül a kísérleti szituációtól (nyugalom vagy kondicionálás). A komponens amplitúdója viszont csökkent egy ülésen belül akár hangsorozatban deviánsként, akár önmagában ritkán adott hang váltotta ki. A görbeillesztést az ülésen belüli amplitúdókra macskánként és hangonként (sorozatban vagy önmagában) elvégezve adatainkra a lineáris modell illett leginkább (R2 átlag=0.53 (p<0.05); STD=0.12; N=6).

5.1.7. A P3b komponens A P3b komponens a humán P3b-hez hasonlóan csak akkor váltódott ki, mikor a macskának az adott hanggal kapcsolatosan feladata volt. Ez a hang kísérletsorozatunkban a 4 kHz-es hang volt, melyet önmagában, igen nagy (>1 perc) hangingerek közt eltelt idővel

és

2

kHz-es

háttérhangok

sorozatában

deviánsként is adtunk (lásd 4. ábra). Az 5.B. ábrán látható, hogy a P3b sem nyugalomban, sem fény feltételes inger várása közben nem váltódik ki. Ezeket a kiváltott válaszokat azelőtt rögzítettük, mielőtt a macskát a 4 kHz-es hangra kondicionáltuk.

- 53 -

19. ábra Az P3b komponens amplitúdóeloszlása

20. ábra A) A 4 kHz-es hang által kiváltott P3b komponens latenciájának és amplitúdójána változása két ülés közt macskánként. A felső grafikonokon a 4 kHz-es deviáns hang által, míg alul az önmagában ritkán adott 4 kHz-es hang által kiváltott P3b latencia és amplitúdóértékeit tüntettük fel. B) A 4 kHz-es hang által a 202-es macska PAF területén kiváltott P3b amplitúdójának változása egy ülésen belül. Felül a 4 kHz-es deviáns hang által, míg alul az önmagában ritkán adott 4 kHz-es hang által kiváltott P3b amplitúdóértékeit tüntettük fel. Világoszölddel az amplitúdóértékekre illesztett egyenest ábrázoltuk.

- 54 -

A P3b latenciája a többi akusztikus EKP komponenshez képest hosszabb, és egy állaton belül jóval nagyobb, 260 és 360 ms közti szórást mutat. Az átlagos latencia 306.21 ms (STD = 9.7; N = 3) amikor a feltételes ingerként szolgáló hang hangsorozat része, és valamivel – de egyik állatban sem szignifikánsan (Wilcoxon, p<0.001) – rövidebb, mikor a hangot önmagában adjuk (átlag = 303 ms; STD = 16.08; N = 3). Az amplitúdókülönbségek sem szignifikánsak egy állaton belül a két különböző esetben (sorozatban adott deviáns 4 kHz-es hang által kiváltott P3: átlag = 59.82 μV; STD = 7.64; N = 3; önmagában adott 4 kHz-es hang által kiváltott P3: = 54.86 μV; STD = 6.7; N = 3). A P3b amplitúdómaximumának eloszlása a macska hallókérgén nagymértékben különbözik a korai exogén EKP komponensek eloszlásától (19.ábra). A topográfiai térképeken látszik, hogy ez a hosszú latenciájú pozitív hullám az asszociációs területnek tartott hátsó hallókérgi áreákon (hátsó hallókérgi mező (PAF)) váltódik ki maximális amplitúdóval. Mivel az amplitúdómaximum a térképek széli részén látható, elképzelhető hogy a komponens maximális amplitúdóval olyan területen váltódik ki, mely kívül esik az általunk a hallókéregre elhelyezett elektródmátrix által fedett kéregrészen. Mint a bevezetőben említettük, humán kísérletekben a P3a és P3b közt könnyen különbség tehető, ha megvizsgáljuk a komponens habituálódását. A P3a gyorsan habituálódik egy ülésen belül, míg a P3b egyáltalán nem. Hogy megvizsgáljuk hasonlóak-e a komponens változásai macskában, elemeztük, hogyan változik latenciája ill. amplitúdója egy ülésen belül ill. ülések között. A 4 kHz-es hanggal egy macskánál legalább két ülésben kondicionáltunk miután az állat megtanulta a hanginger jelentőségét. A két ülés alatt felvett P3b latenciája és amplitúdója jellemzően változott a három macskában, bár – valószínűleg a kis elemszám (ülésenként 20-30 kondicionálás), és a P3b paramétereinek nagy szórása miatt – az eltérések nem bizonyultak szignifikánsnak (20. ábra). A latencia a második ülésben átlagosan 21.87 ms-al csökkent (STD = 6.15; N = 3), míg az amplitúdó 9.14 μV-al (STD = 1.53; N = 3). Ezután görbeillesztést végeztünk az ülésen belüli amplitúdókra macskánként és hangonként (sorozatban vagy önmagában). Az adatokra lineáris modellt alkalmazva (R2 átlag=0.19 (p<0.05); STD=0.12; N=6) a görbe meredeksége kb. ~0, ami azt jelenti, hogy az amplitúdó a P3b komponens esetén – ellentétben a P3a amplitúdójával – nem habituálódott.

- 55 -

5.2. A gamma aktivitás elemzése Kísérleteink

során

tulajdonképpen

háromféle

kísérleti

helyzetet

különböztethetünk meg a gamma aktivitások szempontjából. Az első, amikor nem adunk hangingert, ilyenkor vizsgálható a spontán gamma aktivitás. A második helyzetben a hangingerek melyeket adunk, egymástól minimum olyan hosszú szünettel vannak elválasztva, mely még nem okozza a hangingerek által kiváltott EKP-k átfedését. (Előkísérleteink szerint macskán ez 500 ms, de jelen kísérleteinkben minimum 667 ms volt az ingerek közti szünet (interstimulus interval, ISI).) Ezen hangok által kiváltott válaszban a kiváltott és indukált gamma-oszcillációk változásait tanulmányoztuk. A harmadik helyzetben ezzel ellentétben a hangingerek gyakorisága a gamma frekvenciatartományban van, azaz a köztük lévő szünet (a továbbiakban ISI) 4320 ms volt. Így váltható ki és tanulmányozható az inger vezérelt gamma-aktivitás. (lásd módszerek, 4.4.3) A különböző típusú gamma aktivitások vizsgálatakor ugyanazt az 5 féle viselkedési helyzetet különböztettük meg, mint az akusztikus EKP komponenseinek vizsgálatakor: 1. nyugalom (nyugalom), 2. a macska fény feltételes ingerre vár (fény CS előtt), 3. a macska fény feltételes inger után a megerősítésre vár (fény CS után), 4. a macska hang feltételes ingerre vár (hang CS előtt), 5. a macska hang feltételes inger után a megerősítésre vár (hang CS után). A 2 kHz-es háttérként adott hangot mind az öt különböző viselkedéses helyzetben, míg a deviáns ill. akusztikus kondicionálás során feltételes ingerként szolgáló 4 kHz-es hangot három helyzetben elemeztük. Az ingervezérelt gamma aktivitás kiváltására a 2 kHz-es hangot alkalmaztuk. A gamma aktivitások elemzése előtt az EEG-t 25 Hz digitális felüláteresztő szűrővel – mely nem okoz fáziscsúszást – megszűrtük a gamma sávba eső hullámok alacsonyabb frekvenciájú hullámokhoz viszonyított kisebb amplitúdója miatt.

5.2.1. A spontán gamma aktivitás Amikor hagyományos Fourier transzformációval elemezni kezdtük a spontán gamma aktivitást, feltűnt, hogy a spontán EEG-ben a gamma-teljesítmény szórása extrém mértékű. Annak érdekében, hogy a spektrális változásokat időben nyomon tudjuk követni, Wavelet analízist alkalmaztunk. A gamma-teljesítmény időbeli változásait e módszerrel megvizsgálva világossá vált, hogy a spontán gamma aktivitás - 56 -

korántsem stacionárius folyamat, hanem hullámcsomagokból, gamma-orsókból áll (4. ábra). Ezek után kifejlesztettünk egy wavelet-analízisen alapuló programot a gammaorsók elemzésére (lásd 4.5). Topográfiás térképeken ábrázolva a gamma orsók teljesítményét és frekvenciáját két gamma fókusz azonosítható a macska hallókérgén (21. ábra). Az egyik az AI-AII hallókérgi területek határán, míg a másik caudálisabban, a hátsó hallókérgi mező ( a továbbiakban PAF) felett látható. Nyugalomban

a

gamma-orsók

átlagos teljesítménye az AI-AII fókusz területén 23956 μV2 (STD= 11416; N=4), míg a PAF fókusz területén 16156 μV2

21. ábra Az sontán gamma aktivitás teljesítményés frekvencia eloszlása

(STD=6790; N=4) volt. Ez a két fókusz mind a négy kísérleteinkben résztvevő macskánál azonosítható volt, és az AI-AII fókusz teljesítménye mind a négy macskán szignifikánsan nagyobb volt (Wilcoxon, p<0.001). Mivel a teljesítmény igen nagymértékben különbözött macskánként, értékét minden macskában az AI-AII fókusz medián gamma-orsó teljesítményéhez normalizáltuk. Így az AI-AII fókusz normalizált teljesítménye átlagosan 1 (STD=0.00; N=4), míg a PAF fókuszé 0.67 lett (STD=0.04; N=4). A topográfiás térképeket is a normált teljesítmény értékekkel készítettük, és a továbbiakban az eredmények ismertetésekor is a normált értékeket közöljük. Nemcsak a teljesítmény, de a két fókusz frekvenciája is szignifikánsan különbözött mind a négy macskán. Az AI-AII fókusz átlagos medián frekvenciája 33 Hz volt (STD=0; N=4), míg a caudálisabb PAF fókuszé 34.75 Hz (STD=0.5; N=4). A spontán EEG gamma orsóinak a kontroll szituációhoz (nyugalom) viszonyított teljesítmény és frekvenciaváltozásai konzisztensek voltak mind a négy macskában (22. és 23. ábra). Mikor az állatok fény feltételes ingerre vártak, az orsók gamma teljesítmény növekedése nem volt szignifikáns: AI-AII fókusz – átlag=1.04; STD=0.05; N=4; PAF fókusz – átlag=0.68; STD=0.05; N=4. Az AII terület egyik ventrálisabb elektródáján még egy átlagosan 0.11 (STD=0.13; N=4) gamma teljesítmény csökkenés is megfigyelhető volt három macskán ebben a kísérleti helyzetben. Mikor az állatok a fény feltételes inger után a megerősítésre vártak, ugyanígy nem volt megfigyelhető - 57 -

szignifikáns teljesítménynövekedés egyik fókuszban sem (AI-AII – átlag=1.06; STD=0.05; N=4; PAF – átlag=0.69; STD=0.05; N=4). Amikor a macskák hang feltételes

ingerre

vártak,

szignifikáns gamma teljesítménynövekedés

volt

regisztrálható

mindkét fókuszban, mind a négy kísérleti

állaton

(Wilcoxon,

p<0.001). Az AI-AII fókuszban a gamma orsók teljesítménye 32%-al, (átlag=1.32; STD=0.07; N=4), míg a PAF fókusz teljesítménye 19%-al (átlag=0.8; STD=0.05; N=4) nőtt. Amikor az állatok a hang feltételes inger után a megerősítésre vártak, a gamma

orsók

teljesítményének

növekedése (AI-AII - 24%; PAF – 24%)

ugyancsak

nagyobb

volt

macskában: 22. ábra Az sontán gamma aktivitás teljesítményének és frekvenciájának változása a nyugalmi állapothoz képest a macska hallókérgén.

szignifikánsan

mind

a

négy

AI-AII – átlag=1.24;

STD=0.08; N=4; PAF – átlag=0.83; STD=0.05;

N=4.

Ezek

az

eredmények arra utalnak, hogy a gamma

orsók

teljesítményének

változásai modalitásspecifikusak. A frekvenciaváltozások nem követik a teljesítményváltozásokat. Mint azt az alábbiakban bemutatjuk, nem modalitásspecifikusak, és inkább az állatok aktivációs szintjének változásait tükrözik. A fény feltételes ingerre várás közben felvett EEG gamma orsóinak frekvenciája szignifikánsan – átlagosan 4 Hz-el – nőtt a hátsó hallókérgi terület (PAF) felett (Wilcoxon, p<0.001) mind a négy kísérleti állatban (átlag=38.75; STD=0.81; N=4), míg a frekvencianövekedés – átlagosan 1 Hz – az AI-AII fókuszban nem volt szignifikáns - 58 -

(átlag=34 Hz; STD=0.81; N=4). A frekvenciaváltozás mértéke gyakorlatilag ugyanez volt, mikor az állatok nem fény, hanem hang feltételes ingert vártak (AI-AII – átlag=34 Hz; STD=0.16; N=4; PAF – átlag=39.25 Hz; STD=0.58; N=4). A két különböző helyzetben fellépő frekvenciaváltozás közt nem volt szignifikáns különbség a macskák egyikénél sem (Wilcoxon, p<0.001). Ugyanez vonatkozik a két különböző modalitású feltételes inger utáni helyzetre, mikor a macskák a megerősítést várták. A frekvencianövekedés ebben a két szituációban nagyobb volt, mint a feltételes inger várása közben. A változás fény CS után a megerősítésre várva 4.25 Hz (szignifikáns mind a négy macskában, Wilcoxon, p<0.001) volt az AI-AII fókuszban (átlag=37.25Hz; STD=0.95; N=4) és 7 Hz (szignifikáns mind a négy macskában, Wilcoxon, p<0.001) a hátsó hallókérgi terület felett (átlag=41.75 Hz; STD=0.81; N=4). Ettől nem különbözött szignifikánsan a hang feltételes inger utáni helyzet, mikor a megerősítésre várva az AIAII fókusz frekvencianövekedése 4.25 Hz (szignifikáns mind a négy macskában, Wilcoxon, p<0.001, átlag=37.5; STD=0.58; N=4), míg a PAF fókuszé 6.25 Hz volt (szignifikáns mind a négy macskában, Wilcoxon, p<0.001, átlag=41 Hz; STD=0.58; N=4). A fentiek arra utalnak, hogy a gamma orsók frekvenciaváltozása nem modalitásspecifikus, mértéke az aktivációs szinttől függően változik.

23. ábra A spontán gamma aktivitás AI-AII és PAF fókuszban detektált gamma orsók gyakoriság-, teljesítmény- és frekvenciaértékei nyugalomban és kondicionálás közben. A csillagok a nyugalmi értékhez viszonyított szignifikáns eltérést mutatják, a csillagok száma a kísérleti állatok számát jelzi a négyből, melyekben az eltérés szignifikáns (Wilcoxon, p <0.0001).

- 59 -

Gamma orsókat detektáló módszerünk arról is adatokkal szolgál, hogy az egyes viselkedési helyzetekben mi a gamma orsók gyakorisága (24. ábra), azaz milyen

24. ábra Sematikus ábra a spontán gamma-orsók két jellemző tulajdonságáról az orsók gyakoriságáról és frekvenciájáról.

időközönként jelenik meg egy gamma orsó a spontán EEG-ben. Ez nyugalomban átlagosan 3.80 Hz-nek adódott (STD=0.19; N=4) az AI-AII, és 4.01 Hz-nek a PAF fókusz területén (STD=0.19; N=4). A feltételes inger várása közben modalitástól függetlenül mind a négy kísérleti állatban szignifikánsan (Wilcoxon, p<0.001) megnőtt a gamma orsók gyakorisága a spontán EEG-ben (fény CS előtt: AI-AII – átlag=4.45 Hz; STD=0.21; N=4; PAF – átlag=4.56 Hz; STD=0.19; N=4; hang CS előtt: AI-AII – átlag=4.48 Hz; STD=0.17; N=4; PAF – átlag=4.61 Hz; STD=0.15; N=4). A megerősítésre várás közben a gamma orsók gyakorisága (23. ábra) lényegében megegyezett a nyugalmi értékekkel (fény CS előtt: AI-AII – átlag=3.7 Hz; STD=0.22; N=4; PAF – átlag=4.16 Hz; STD=0.22; N=4; hang CS előtt: AI-AII – átlag=3.77 Hz; STD=0.22; N=4; PAF – átlag=4.04 Hz; STD=0.26; N=4).

5.2.2. Az akusztikus eseményhez-kötött gamma aktivitás Mint azt az irodalmi adatok ismertetésekor leírtuk (lásd 3.3.3.4), az eseményhezkötött gamma aktivitás két nagyobb csoportra osztható: időben és fázisban kötött kiváltott gamma aktivitásra, melyet a hagyományos átlagolási technikákkal is vizsgálhatunk, valamint időben és fázisban nem szorosan az ingeradás időpontjához kötött indukált gamma aktivitásra, mely „kiátlagolódik” a hagyományos átlagolási technika alkalmazásakor.

- 60 -

25. ábra Az eseményhez-kötött gamma aktivitás az AI-AII fókuszban macska hallókérgén. Az időfrekvencia térképeken a 2kHz-es és 4 kHz-es hangok által a különböző kísérleti szituációkban kiváltott, indukált és eseményhez-kötött (ami a kettő összege) átlagos gamma aktivitás látható. A jobb oldalon a 36 Hz-es sáv idő-teljesítmény grafikonjait tüntettük fel. Az ábrán nem azonos a különböző típusú gamma aktivitások teljesítményének skálája.

- 61 -

A 25. ábrán együtt mutatjuk be az eseményhez-kötött gamma aktivitás eme két különböző fajtáját, az eredmények ismertetésekor azonban külön írjuk le a kondicionálás alatt fellépő változásaikat. Elemeztük ezen kívül az eseményhez-kötött gamma aktivitás koherenciáját, melynek értéke jellemzően különbözik a kétfajta eseményhez-kötött gamma aktivitás esetén: értéke teoretikusan 1 kiváltott gamma aktivitás és 0-hoz közeli indukált gamma aktivitás esetén.

5.2.2.1. A kiváltott gamma aktivitás A kiváltott gamma aktivitást az különbözteti meg az indukálttól, hogy időben és fázisban a kiváltó ingerhez szigorúan kötött. Ezért az átlagolt kiváltott válaszokban csak ez a gamma komponens jelenik meg. Elemzését úgy végeztük, hogy öt hang által kiváltott választ átlagoltunk, és ezeken a szubátlagokon (mivel átlagosan 60-80 azonos hang által kiváltott válasz állt rendelkezésünkre a különböző kísérleti szituációkban, ez 12-16 szubátlagot jelent) végeztük el az idő-frekvencia-teljesítmény (wavelet) analízist. A kiváltott gamma aktivitásban időben egy teljesítménymaximum mutatkozik mindkét típusú – 2 kHz és 4 kHz – hang esetén (25. ábra). Ennek latenciája nyugalomban átlagosan 33.62 ms a 2 kHz-es (STD = 1.88; N = 3), 29.66 ms a 4 kHz-es hang esetén (STD = 0.64; N = 3) mikor sorozatban (deviánsként) adtuk, és 29.67 ms mikor önmagában, ritkán adtuk (STD = 0.36; N = 3). A kiváltott gamma aktivitás teljesítménymaximuma (átlag = 3608 μV2; STD = 727; N = 3) 2 kHz-es hang esetén 27.32 Hz-en jelentkezett (STD = 0.66; N = 3). Ettől a 4 kHz-es hang által kiváltott gamma aktivitás frekvenciája nem különbözött szignifikánsan akár sorozatban (átlag = 27.59 Hz; STD = 0.26; N = 3), akár önmagában (átlag = 27.62 Hz; STD = 0.35; N = 3) adtuk (Wilcoxon, p>0.001). A sorozatban adott 4 kHz-es hang által kiváltott gamma aktivitás teljesítménye (átlag = 4760 μV2; STD = 3200 ; N = 3) a 2 kHz-es hangétól nem különbözik szignifikánsan, de az önmagában adott 4 kHz-es hang mindkettőnél szignifikánsan nagyobb teljesítményű (átlag = 8169 μV2; STD = 3945; N = 3) gamma aktivitást vált ki mindhárom macskában (Wilcoxon, p<0.001). Ez a szignifikáns különbség a kísérleti szituációtól függetlenül kimutatható és arra utal, hogy a kiváltott gamma aktivitás függ az ingeradás gyakoriságától.

- 62 -

A

kiváltott

teljesítménymaximuma

a

gamma

komponens

topográfiás

térképeken

minden kísérleti szituációban az AII-nek megfelelő terület felett volt kimutatható (26. ábra). A kiváltott gamma aktivitás latenciája sem a 2 kHz-es, sem a 4 kHz-es hang esetén egyik kísérleti helyzetben

sem

változott

szignifikánsan

a

nyugalmihoz képest, bár némi rövidülés mindhárom macska esetén kimutatható volt kondicionálás alatt (az

értékeket

részletesen

lásd

27.

ábra).

26. ábra A kiváltott gamma aktivitás teljesítményeloszlása

A

frekvencianövekedés hasonló módon konzisztens volt, és két macskában mindkét hang esetén kondicionálás alatt szignifikánsnak bizonyult (Wilcoxon, p<0.001, az értékeket részletesen lásd 27. ábra).

27. ábra A kiváltott gamma aktivitás latencia-, teljesítmény- és frekvenciaértékei nyugalomban és kondicionálás közben. A csillagok a nyugalmi értékhez viszonyított szignifikáns eltérést mutatják, a csillagok száma a kísérleti állatok számát jelzi a háromból, melyekben az eltérés szignifikáns (Wilcoxon, p <0.0001).

Amikor a kísérleti állatok feltételes ingerre vártak, az inger modalitásától függetlenül a kiváltott gamma aktivitás teljesítménye mindhárom macska esetén szignifikánsan (Wilcoxon, p<0.001) megnőtt a nyugalmihoz képest (Fény feltételes inger várása: 2 kHz-es hang - átlag = 6411 μV2; STD = 1534 ; N = 3, 4 kHz-es hang sorozatban - átlag = 7477 μV2; STD = 6368 ; N = 3, 4 kHz-es hang önmagában - átlag =

- 63 -

15702 μV2; STD = 6761 ; N = 3, Hang feltételes inger várása: 2 kHz-es hang - átlag = 9409 μV2; STD = 4006 ; N = 3, 4 kHz-es hang sorozatban - átlag = 10691 μV2; STD = 6761 ; N = 3, 4 kHz-es hang önmagában - átlag = 20615 μV2; STD = 7438 ; N = 3) . Ez a növekedés jóval (szignifikánsan, Wilcoxon, p<0.001) nagyobb volt a hang feltételes inger várása közben adott hangok által kiváltott gamma aktivitás teljesítményében, mindkét típusú hang estén meghaladva a 200%-ot. A növekedés arányában nem mutatkozott különbség attól függően sem, hogy a 4 kHz-es hangot sorozatban vagy önmagában adtuk. A megerősítés várása közben a kiváltott gamma teljesítménye gyakorlatilag nem (nem szignifikánsan, Wilcoxon, p<0.001) különbözött a nyugalmitól 2 kHz-es hang esetén (Fény feltételes inger után: átlag = 4224 μV2; STD = 2274 ; N = 3, Hang feltételes inger után: átlag = 4476 μV2; STD = 2994 ; N = 3). (Emlékeztetőül: a 4 kHz-es hangot nem adtuk ebben a viselkedési helyzetben.)

5.2.2.2. Az indukált gamma aktivitás Az indukált gamma aktivitást úgy vizsgáltuk, hogy minden egyes kiváltott válaszban megkerestük a kiváltó hang előtti gamma-orsót, a hang után következő gamma orsót és két ezután következőt. Így tehát hangonként 4 gamma orsó latenciáját, frekvenciáját és teljesítményét

analizáltuk.

Ennek

oka,

hogy

ha

megvizsgáljuk az eseményhez-kötött gamma aktivitás teljesítményének időbeli lefutását bármely hang által kiváltott válaszban, gyakorlatilag 3 csúcsot különíthetünk el (28. ábra). Egyet 10-50 ms közt, mely magába foglalja a kiváltott és indukált gamma aktivitást is, valamint egyegy teljesítménykiugrást 200 és 400 ms körül. A kiváltó hanginger előtti gamma orsó pedig tulajdonképpen „viszonyítási alap”, a spontán gamma aktivitást tükrözi. Érdemes megjegyezni, hogy az indukált gamma orsók közti kb. 200 ms-os időtartam épp a théta frekvencia 28. ábra Az indukált gamma aktivitás átlagos teljesítménye 2 és 4 kHz-es hangok esetén 36 Hzes sávban az AII területen nyugalomban.

hullámhosszának felel meg, és a spontán gamma aktivitás gamma orsói is ilyen frekvenciával követik egymást (lásd 5.2.1).

- 64 -

Az indukált gamma-orsók teljesítményeloszlása igen jellemző, minden macskán azonos mintázatot mutat. Az eloszlás megfelel a spontán EEG-ből izolálható gamma orsók eloszlásának (lásd 21. ábra), azaz két gamma fókusz látható: egy az AI-AII hallókérgi területek határán és egy másik caudálisabban, a hátsó hallókérgi mező (PAF) felett (29. ábra). Az indukált gamma orsók teljesítménye azonban jóval nagyobb az AI-AII fókuszban. Az orsók teljesítményének eloszlása nem változik a hangingerhez való időbeli viszonyuktól függően, azaz az általunk vizsgált 4 gamma orsó teljesítményeloszlása megegyezik. Ismertetendő adataink mindhárom macskában

29. ábra Az indukált gamma aktivitás teljesítményeloszlása

az indukált gamma aktivitás teljesítménymaximumának megfelelő (AI-AII fókusz) elektródáról származnak. Mivel igen sok adatról van szó, a legtöbbet csak ábrán foglaljuk össze (30. és 31. ábra). Külön tárgyaljuk a latencia, teljesítmény és frekvencia változásait. Nyugalomban az indukált gamma aktivitás első teljesítménymaximuma 2 kHzes hanginger esetén 39.83 ms (STD = 7.29; N = 3) latenciával jelenik meg. 4 kHz-es hanginger sorozatban adva 41.16 ms (STD = 3.40 ; N = 3) latenciával, 4 kHz-es hang önmagában pedig 32.25 ms (STD = 2.75; N = 3) latenciával vált ki gamma orsót. Az első gamma orsó teljesítménymaximumának latenciája kondicionálás közben csökkent, mely csökkenés mindkét hang esetén szignifikáns volt (lásd 30. és 31. ábra), mikor a macska a feltételes ingerre várt, függetlenül a CS modalitásától. A 2 kHz-es hang által indukált gamma orsó latenciája a megerősítés várása közben nem különbözött szignifikánsan a nyugalmitól egyik macska esetén sem. A második gamma orsó nyugalomban 2kHz-es hang esetén 212.33 ms (STD = 6.02; N = 3), míg a harmadik 416.58 ms (STD = 8.37 ; N = 3) latenciával jelentkezik. Amikor a 4 kHz-es hang hangsorozatban szerepelt deviánsként, a második indukált gamma orsó latenciája 210.12 ms (STD = 5.36 ; N = 3), míg a harmadiké 413 ms (STD = 23.00 ; N = 3) volt. A 4 kHz-es hang önmagában ritkán adva 220 ms (STD = 22.48; N = 3) és 432.08 ms (STD = 20.52 ; N = 3) latenciával indukált gamma orsókat. Mint látható, nincs nagy különbség a különböző hangok által indukált gamma orsók latenciájában, de megfigyelhető, hogy amennyiben az első gamma orsó latenciája hosszabb, úgy a másodiké is arányosan megnő. Az adatok azt a feltevésünket is - 65 -

igazolják, hogy a gamma orsók mintegy 200 ms-os időintervallummal követik egymást, akárcsak spontán gamma aktivitás esetén. A latenciaváltozások kondicionálás alatt megegyeznek az első indukált gamma orsó latenciaváltozásaival, azaz feltételes inger várása közben a latencia csökken, míg megerősítés várásakor visszatér a nyugalmi szintre (30. és 31. ábra).

30. ábra A 2 kHz-es hang által indukált gamma aktivitás orsóinak latencia-, teljesítmény- és frekvenciaértékei nyugalomban és kondicionálás közben. A csillagok a nyugalmi értékhez viszonyított szignifikáns eltérést mutatják, a csillagok száma a kísérleti állatok számát jelzi a háromból, melyekben az eltérés szignifikáns (Wilcoxon, p <0.0001).

A teljesítményváltozások elemzésekor elsőként az inger előtt közvetlen jelentkező (spontán) gamma orsó teljesítményét vizsgáltuk meg. Nyugalomban ez 2 kHz-es és 4 kHz-es hang esetén sorozatban adva nem különbözött szignifikánsan (2

- 66 -

31. ábra A 4 kHz-es hang által indukált gamma aktivitás orsóinak latencia-, teljesítmény- és frekvenciaértékei nyugalomban és kondicionálás közben. A csillagok a nyugalmi értékhez viszonyított szignifikáns eltérést mutatják, a csillagok száma a kísérleti állatok számát jelzi a háromból, melyekben az eltérés szignifikáns (Wilcoxon, p <0.0001).

kHz: átlag = 9783 μV2; STD = 5900 ; N = 3, 4 kHz: átlag = 8914 μV2; STD = 5297 ; N = 3). A 4 kHz-es hangot önmagában adva a hanginger előtti spontán gamma orsó teljesítménye mind a három macskán szignifikánsan (Wilcoxon, p<0.001) nagyobb volt, mint sorozatban adott hangok esetén (átlag = 12630 μV2; STD = 5675 ; N = 3). Eme spontán gamma orsó teljesítményének változása kondicionálás során várakozásunknak megfelelően mindhárom hang esetén követi a spontán gamma aktivitás elemzésekor talált teljesítményváltozásokat, azaz a teljesítménynövekedés modalitásspecifikusan csak akkor szignifikáns (Wilcoxon, p<0.001), mikor a macska hang feltételes ingerre,

- 67 -

vagy a hang feltételes inger utáni megerősítésre vár. A teljesítmény gyakorlatilag nem változik a nyugalmihoz képest fény feltételes ingerrel való kondicionálás során. A 30. és 31. ábrán látható, hogy ez a tendencia mind a három hangingert követő gamma orsó teljesítményében megfigyelhető. Érdekes azonban, hogy 4 kHz-es hang esetén a második és harmadik gamma-orsónál nincs különbség a nyugalmi és a kondicionálás alatti teljesítmények közt. Az is jól látszik az ábrákon, hogy a hangingert követő első gamma orsó teljesítménye jóval nagyobb (mindhárom macska esetén szignifikánsan), a másodiké kisebb, míg a harmadiké már ugyanakkora, mint a hanginger előtti spontán gamma orsóé minden típusú hang esetén, minden viselkedési helyzetben. Összefoglalva tehát az indukált gamma orsók teljesítményének változása teljes mértékben megfelel a spontán gamma aktivitás modalitásspecifikus teljesítményváltozásának (kivéve a 4kHzes hangot követő 2. és 3. gamma orsót), és a hangingert követő első gamma orsó (30 ms körül) teljesítménye nagyobb, míg a másodiké (200 ms körül) kisebb, mint a spontán gamma orsóké. Az ingert megelőző gamma orsók frekvenciájának változásai ugyancsak hasonlóak a spontán gamma aktivitásban található gamma orsók frekvenciaváltozásaihoz, azaz nem függenek a CS modalitásától (kivétel ez alól a 4 kHz-es hang mikor CS-ként szerepel, lásd lent). Mind 2 kHz-es, mind 4 kHz-es hang esetén a nyugalmi frekvencia 33.66 Hz (STD = 0.57; N = 3) sorozatban, önmagában adva a 4 kHz-es hang előtti gamma orsó frekvenciája pedig 34 Hz (STD = 0; N = 3). Ez a feltételes ingerre várás közben körülbelül 1-2 Hz-el (a pontos értékeket lásd 30. és 31. ábra), míg a fény vagy hang CS-t követően (ez csak a 2 kHz-es hangok esetén vizsgálható, mert 4 kHz-est ebben a viselkedési helyzetben nem adtunk) modalitástól függetlenül kb. 2-3 Hz-el nőtt meg. Az ingert közvetlenül követő kiváltott-indukált gamma orsó frekvenciája gyakorlatilag ugyanígy változik, nagy eltérés van viszont az ezt követő második és harmadik gamma orsó frekvenciájának változásában. 2 kHz-es hang esetén a feltételes ingerre várva nincs változás az orsók frekvenciájában. A megerősítésre várás közben adott hangok által indukált második orsó frekvenciája azonban átlagosan 5 Hz-el, a második orsóé 3 Hz-el nagyobb a nyugalminál. Tehát a változás tendenciája ugyanolyan, mértéke azonban nagyobb a később jelentkező gamma orsók esetén. 4 kHz-es hang esetén fény feltételes inger várása közben a változások megfelelnek a 2 kHz-es hang indukált gamma orsóinak frekvenciaváltozásához. Mikor a macskák hang feltételes ingerre várnak, a 4 kHz-es hang maga a feltételes inger, tehát a hang az átmenet a feltételes ingerre várás és a megerősítésre várás közt. Míg a hangot - 68 -

megelőző és a legelső gamma orsó frekvenciája megfelel a feltételes ingerre várás alatti értékeknek, addig a 200 ill. 400 ms-nál fellépő második és harmadik gamma orsó frekvenciája már a megerősítésre váró macskákból elvezethető gamma orsók frekvenciaértékeit tükrözik. A második és harmadik gamma orsó frekvenciája 4 kHz-es hang esetén mind a négy macskában szignifikánsan (Wilcoxon, p<0.001) különbözik mind a nyugalomban, mind a fény feltételes ingerre várás közben adott hangok által indukált gamma orsók frekvenciájától.

5.2.2.3. Az EN eseményhez-kötött gamma aktivitás korrelátuma Az eltérési negativitást (EN) passzív ill. aktív oddball paradigmában, a sorozatban adott azonos hangok (2 kHz-es hang) közt ritkán jelentkező

eltérő

–

a

mi

kísérleteinkben 4 kHz-es – hang váltja ki. Az EN eseményhez-kötött gamma

aktivitás

keresésekor

korrelátumának

olyan

gamma

oszcillációt kell keresnünk, mely ugyanígy csak a deviáns hangra váltódik ki. Ehhez a 4 kHz-es deviáns hang és a hangsorozatban eggyel előtte adott 2 kHz-es standard hang

idő-frekvencia

különbségét gamma

képeztük.

aktivitás

térképeinek A

kiváltott

térképeken

nem

mutatkozott különbség, azonban az indukált gamma aktivitás különbségeit képezve a 32. ábrán jól látható, hogy kb. 40 ms latenciával mind a három kísérleti helyzetben (nyugalom, fény ill. hang feltételes ingerre vár) egy

32. ábra Az akusztikus EKP EN komponensének gamma korrelátuma az AII areán. Bal oldalon a 40 Hz-es frekvenciasáv teljesítményének időbeli lefutását ábrázoltuk. A piros négyzetek a 3 csillaggal azt az időtartományt jelölik, melyben a deviáns hang (4 kHz) által indukált gamma aktivitás teljesítménye mindhárom macskában szignifikánsan különbözik a standard hang által indukált gamma aktivitástól (Wilcoxon páros előjelteszt, p<0.05). Jobb oldalon a deviáns és standard hang teljesítményének különbségei láthatók idő-frekvencia térképeken a különböző kísérleti szituációkban.

- 69 -

gamma

teljesítménynövekedés

jelentkezik.

A

teljesítménynövekedés maximumának latenciája pontosan 39.33 ms nyugalomban (STD = 0.97, N = 3), ami mintegy 18 ms-al rövidebb az eltérési negativitás csúcsának latenciájánál. Ez akár a gamma teljesítménynövekedés és az EN kapcsolata ellen is szólhatna, azonban

a

gamma

komponens

topográfiája

és

teljesítményének a kondicionálás alatti változása igen 33. ábra Az EN gamma korrelátumának

valószínűvé teszi a kapcsolatot a két akusztikus eseményhez-kötött „bioelektromos jelenség” közt. A gamma komponens teljesítményének eloszlása a

macska hallókérge felett (33. ábra) majdnem tökéletesen megfelel az EN amplitúdóeloszlásának: az AII terület ventrális részén jelentkezik egészen a dorsoposterior területig (DP) ill. hátsó hallókérgi mezőig (PAF). A kondicionálás alatt felvett oddball paradigmában szereplő deviáns hangok által indukált gamma komponens latenciája rövidebb a nyugalomban indukáltnál (34. ábra): fény feltételes inger várása közben 37.33 ms (STD = 0.57, N = 3), míg hang feltételes inger várásakor 37 ms (STD = 0.43, N = 3). A deviáns hang által indukált gamma komponens teljesítménye minden macskában csökkent, miközben a macska fény feltételes ingerre várt. A csökkenés a nyugalmi 511.66 μV2-hez képest (STD = 105.98; N = 3) átlagosan -305 μV2 (STD =

34. ábra Az EN gamma korrelátumának latencia-, teljesítmény- és frekvenciaértékei nyugalomban és kondicionálás közben. A csillagok a nyugalmi értékhez viszonyított szignifikáns eltérést mutatják, a csillagok száma a kísérleti állatok számát jelzi a háromból, melyekben az eltérés szignifikáns (Wilcoxon, p <0.0001).

- 70 -

115.57; N = 3). Amikor a macska az akusztikus modalitásra figyelt, azaz hang feltételes ingert várt, a gamma komponens teljesítménye a nyugalmihoz képest körülbelül 100%al nőtt (átlag = 506.66 μV2; STD = 155.95; N = 3). Tehát a teljesítményváltozások tendenciája kondicionálás közben a nyugalmihoz képest megfelel az EN amplitúdó változásainak hasonló kísérleti helyzetekben. Mind a teljesítménycsökkenés fény feltételes inger várása, mind a teljesítménynövekedés hang feltételes inger várása közben mindhárom kísérleti állatban szignifikáns volt (Wilcoxon, p<0.001). Az indukált gamma komponens frekvenciája gyakorlatilag nem változott szignifikánsan (Wilcoxon, p>0.001) a kísérleti szituációtól függően. Nyugalomban 41 Hz (STD = 1; N = 3), mikor a macska fény feltételes ingerre várt 40.66 Hz (STD = 1.15; N = 3), mikor hangingerre várt 42.33 Hz (STD = 0.57; N = 3) volt átlagosan.

5.2.2.4. A P3b eseményhez-kötött gamma aktivitás korrelátuma A P3b komponens akkor váltódott ki, mikor a macskának az adott hanggal kapcsolatosan feladata volt. Ez a hang kísérletsorozatunkban a 4 kHz-es hang volt, melyet önmagában, és 2 kHz-es háttérhangok sorozatában deviánsként is adtunk. Mikor a

P3b

komponenshez

kötődő

gamma

aktivitást

vizsgáljuk,

ugyancsak

„különbségtérképeket” kell készítenünk, mint az EN gamma korrelátumának vizsgálatakor. Ebben az esetben azonban nem teljesen egyértelmű, hogy mely hangok által indukált gamma aktivitás különbségét képezzük. Ezért több ilyen idő-frekvencia különbségtérképet készítettünk, melyeket a 35. ábra mutat. A különbségtérképek mind annak az elektródának az adatait mutatják, ahol a P3 maximális amplitúdóval jelentkezett, de több elektródát is megvizsgáltunk, és az idő-frekvencia térképek lényegében nem különböztek az ábrán bemutatottól. Az idő-frekvencia különbségtérképeket szemügyre véve két dolog tűnhet fel. 5060 Hz körül viszonylag nagy amplitúdójú indukált gamma aktivitás látható a négyből három kivonás esetén akár sorozatban, akár önmagában adtuk a 4 kHz-es hangot: mikor ugyanazon (4 kHz-es) hang által más viselkedési helyzetben (nyugalom ill. fény CS-re vár) indukált gamma aktivitásokat vontuk ki a feltételes inger által indukált gamma aktivitásból, és amikor a feltételes inger előtti 2 kHz-es (standard) ingert vontuk ki. Viszont ha a feltételes inger után következő 2 kHz-es standard inger által indukált gamma aktivitást vonjuk ki a feltételes inger által indukált gammából, akkor

- 71 -

gyakorlatilag a korai indukált gamma különbségtől eltekintve (melyet leírtunk az 5.2.2.2 és 5.2.2.3 pontban) a 2 kHz-es inger által indukált gamma minden frekvencián nagyobb.

35. ábra Az kondícionált hanginger (CS, 4 kHz-es hang önmagában és sorozatban) és a deviáns (4 kHzes hang önmagában és sorozatban) valamint standard hangok teljesítménykülönbségének időfrekvencia térképei. Az ábrák feletti felirat jelzi, hogy az adott ábrán mely hang által indukált gamma aktivitást vontuk ki a hangsorozat részeként vagy önmagában adott CS által indukált gamma aktivitásból.

Ennek oka, hogy mint azt az indukált gamma aktivitás elemzésekor leírtuk (lásd fent, 5.2.2.2), a 200 ill. 400 ms-nál fellépő második és harmadik gamma orsó frekvenciája már a megerősítésre váró macskákból elvezethető gamma orsók frekvenciaértékeit tükrözik, azaz magasabbak, mint a feltételes ingerre váró macskából elevezethetők. Ezért adódik a különbséggörbéken a feltételes ingerre váró vagy nyugalomban lévő macskában adott hangingerek által indukált (alacsonyabb frekvenciájú és amplitúdójú) gamma aktivitást kivonva egy magas frekvenciás pozitív különbség. Ugyanez az oka, hogy amennyiben a feltételes inger adása után kb. 100-200 ms-al megváltozott és fennmaradó frekvenciaviszonyokat tükröző megerősítésre váró macskának adott 2 kHz-es standard inger által indukált gamma aktivitást vonjuk ki a feltételes inger által indukáltból, a különbségtérképen nem látszik „többlet”. Így tehát, legalábbis a hallókéreg általunk vizsgált területein nincs a P3 hullámnak megfelelő gamma komponens.

- 72 -

5.2.2.5. A gamma aktivitás koherenciája Az akusztikus eseményhez-kötött gamma aktivitás koherenciája megadja, hogy az egyes hangok által kiváltottindukált gamma aktivitás fázisban mennyire hasonlít (Lachaux és mtsai, 2002). A koherenciát minden macska esetén azon az elektródán vizsgáltuk, ahol a kiváltott gamma aktivitás

maximális

teljesítménnyel

jelentkezett.

Ez

egyébként megfelel a koherencia maximumának is az eloszlási térképeken (36. ábra).

36. ábra A koherencia topográfiája.

A gamma aktivitás koherenciája mind nyugalomban, mind kondicionálás során csak az ingeradástól számított 0-100 ms sávban haladja meg a 0 közeli (~0.2) értéket, minden hang és kondíció esetén egy 30 ms körüli maximummal (37. ábra). Ez a

37. ábra Az eseményhez-kötött gamma aktivitás koherenciája. A jobb oldali grafikonokon a 36 Hz-es sáv koherenciájának időbeli lefutását ábrázoltuk.

maximális koherencia érték 2 kHz-es hang esetén nyugalomban átlagosan 0.63 (STD = 0.09; N = 3). Kondicionálás közben a feltételes inger modalitásától független a koherencia változása. Amennyiben a macskák akár a fény, akár a hang feltételes ingerre vártak, a koherencia szignifikánsan (t-teszt, p<0.05) megnőtt (fény feltételes inger előtt: átlag = 0.86; STD = 0.04; N = 3, hang feltételes inger előtt: átlag = 0.87; STD = 0.01; N = 3). A megerősítésre várás közben adott 2 kHz-es hangok által kiváltott gamma aktivitás koherenciája nem különbözött szignifikánsan (t-teszt, p>0.05) a nyugalmitól

- 73 -

(fény feltételes inger után: átlag = 0.74; STD = 0.20; N = 3, hang feltételes inger után: átlag = 0.61; STD = 0.13; N = 3).

38. ábra A koherencia, kiváltott gamma aktivitás és indukált gamma aktivitás viszonya a 2 és 4 kHz-es hangok által kiváltott eseményhet kötött gamma aktivitás 36 Hz-es sávjában.

A 2 kHz-es hangok sorozatában deviánsként szereplő 4 kHz-es hang által kiváltott gamma aktivitás koherenciája valamivel magasabb volt, mint a 2kHz-es hang esetén (átlag = 0.73; STD = 0.25; N = 3). Fény és hang feltételes ingerre várva a koherencia bár nem szignifikánsan, de nőtt (fény feltételes inger előtt: átlag = 0.8; STD = 0.14; N = 3, hang feltételes inger előtt: átlag = 0.8; STD = 0.14; N = 3). Amikor ugyanezt a 4 kHz-es hangot nem hangsorozatban, hanem önmagában adtuk, a nyugalmi koherencia 0.67 (STD = 0.11; N = 3), melynél szignifikánsan nagyobb a hangok által kiváltott gamma hullámok koherenciája mikor az állatok fény, vagy hang feltételes ingerre vártak (fény feltételes ingerre vár: átlag = 0.8; STD = 0.14; N = 3, hang feltételes ingerre vár: átlag = 0.8; STD = 0.14; N = 3). Összefoglalva tehát az akusztikus eseményhez-kötött gamma aktivitás koherenciája nem modalitásspecifikusan nőtt meg a feltételes ingerre váró állatban, de gyakorlatilag nem különbözött a nyugalmitól a megerősítésre váró macskákban.

- 74 -

5.2.3. Az inger-vezérelt gamma aktivitás (SSR) Az akusztikus SSR igen rövid (~21-45 ms) ingerek közti szünetet alkalmazva repetitív – a spontán gamma oszcilláció frekvenciatartományába eső – hangingerléssel váltható ki. Az SSR vizsgálatára 2 kHz-es rövid hangokból álló hangsorozatot alkalmaztunk, melynek részleteit leírtuk a módszerek közt (lásd 4.4.3). Az SSR-t nyugalomban (kontroll) ill. akkor vizsgáltuk, mikor a macskák fény ill. hang feltételes ingerre vártak. Az SSR-t leíró változók: az ideális ingerlési frekvencia, amely azon ingeradási gyakoriság, amely maximális teljesítményű SSR-t vált ki (nagyobbat, mint más ingeradási frekvenciák esetén), az SSR teljesítménye az ideális ingerlési frekvencián, valamint az SSR fázisa. Az ismertetendő adatok az inger-vezérelt gamma aktivitás teljesítménymaximumának megfelelő elektródáról származnak. A teljesítményeloszlási topográfiai térképeken jól látható, hogy ez az elektróda az AI-AII területek határán található (38. ábra). Nyugalomban két macskában a 27 Hz-es (ingerek közti szünet: 37 ms), egy macskában pedig a 26.3 Hz-es (ingerek közti szünet: 38 ms) frekvenciával adott 2 kHz-

39. ábra Az inger-vezérelt gamma aktivitás teljesítményeloszlása.

es hangok váltották ki a legnagyobb teljesítményű SSR-t.

40. ábra Az inger-vezérelt gamma aktivitás teljesítményének függése az akusztikus ingerlés frekvenciájától három különböző kísérleti helyzetben. A csillagok a nyugalmi értékhez viszonyított szignifikáns eltérést mutatják, a csillagok száma a kísérleti állatok számát jelzi a háromból, melyekben az eltérés szignifikáns (Wilcoxon, p <0.0001).

- 75 -

Az átlagos FFT teljesítmény 225.33 μV2 (STD = 46.35; N = 3) volt ilyen ingerlési frekvencia mellett (40. ábra). A fény illetve hang feltételes ingerre váró macskákban kiváltott SSR ideális ingerlési frekvencia mediánja nem különbözött, két macska esetén 29.4 Hz (ingerek közti szünet: 34 ms), míg egy macskánál 28.6 Hz (ingerek közti szünet: 35 ms) volt, tehát gyorsabb ingerléssel lehetett maximális teljesítményű SSR-t kiváltani. Az ideális ingerlési frekvencia mindkét esetben szignifikánsan (Wilcoxon, p<0.001) különbözött a nyugalmitól mindhárom macskán. A maximális teljesítményű SSR-t kiváltó hangingersorozatban az ingerek közti idő (ISI) átlagos rövidülése pontosan 3 ms, ami a nyugalmihoz viszonyítva 8%-os rövidülés. Az SSR teljesítménye – melyet FFT analízissel vizsgáltunk az optimális ingerlési frekvencián – mind fény, mind hanginger várása közben nőtt, ez a növekedés azonban mindhárom macska esetén jóval nagyobb volt hang feltételes inger várása közben. Fény feltételes inger várásakor 21%-os (átlag = 272.3 μV2; STD = 55.45; N = 3), míg hang feltételes inger várásakor 53%-os (átlag = 344.66 μV2; STD = 61.03; N = 3) volt a növekedés az SSR nyugalmi teljesítményéhez képest. Mindkét érték szignifikánsan nagyobbnak bizonyult az SSR nyugalmi teljesítményénél ezen a frekvencián (29.4 Hz, lásd 40. ábra), de ha a nyugalmi SSR ideális ingerlési frekvenciájának (27 Hz) teljesítményéhez hasonlítottuk az értékeket, csak a hang feltételes inger várása közben kiváltott SSR teljesítménye volt szignifikánsan nagyobb (41. ábra).

41. ábra Az inger-vezérelt gamma aktivitás teljesítmény- és frekvenciaértékei nyugalomban és kondicionálás közben. A csillagok a nyugalmi értékhez viszonyított szignifikáns eltérést mutatják, a csillagok száma a kísérleti állatok számát jelzi a háromból, melyekben az eltérés szignifikáns (Wilcoxon, p <0.0001).

- 76 -

Az SSR fázisának elemzésekor azt találtuk, hogy fáziseltérés van a nyugalmi és a feltételes inger várása közben kiváltott SSR között: feladathelyzetben a fázis előrefelé mozdul, „siet”. A fáziseltérés mértéke a nyugodt állapothoz képest átlagosan 2.66 ms (28°, STD = 0.57; N = 3) amikor a macskák fény, és ugyanígy átlagosan 2.66 ms (28°, STD = 0.57; N = 3) amikor a macskák hang feltételes ingerre vártak (az értékek a 29.4 Hz-es ingerlési frekvenciával kiváltott SSR-re vonatkoznak).

- 77 -

6. MEGBESZÉLÉS A dolgozatban ismertetett kísérleteink során epidurális elvezetések segítségével állatkísérletes modelleken vizsgáltuk az akusztikus EKP-k exogén és endogén komponenseit, valamint a mezőpotenciál gamma frekvenciatartományba eső spontán és eseményhez-kötött oszcillációit. Elsősorban arra voltunk kíváncsiak, eltérő figyelmi ill. aktivációs szint (arousal) miképpen befolyásolja ezeket a bioelektromos jeleket. A változások elemzésével reményeink szerint a mai kognitív idegtudomány két igen aktuális kérdésének megválaszolásához kerülhetünk közelebb. Hogyan változik a gamma aktivitás eltérő figyelmi-ébrenléti szituációkban, illetve van-e kapcsolat az eseményhez-kötött potenciál komponensei és a gamma oszcillációk változásai közt? E kérdések megválaszolásának alapfeltétele az akusztikus EKP-k komponenseinek és a különböző típusú gamma oszcillációknak az azonosítása macskán. A megbeszélés első két fejezetében (6.1., 6.2.) általánosságban ismertetjük a kísérleteinkben azonosított komponensek ill. gamma oszcillációk tulajdonságait, majd részletesen megbeszéljük viselkedési helyzettől függő változásaikat.

6.1. Az akusztikus eseményhez-kötött válasz komponensei A kísérleti célokra használt állatfajok hallórendszerének elemi neurofiziológiai jelenségeit (mint például a tonotópiás szervezettség) nagyrészt akut kísérletekben, narkotizált állatokon, mikroelektródos elvezetések segítségével vizsgálták (Merzenich és Brugge 1973, Brugge és Merzenich 1973; Merzenich és mtsai, 1975; Morel és mtsai, 1993; Reale és Imig, 1980). Így a hallókéreg működésének alapjelenségeiről meglehetősen részletes képünk van, de nagyon kevés adat áll rendelkezésünkre az információfeldolgozás folyamatának hátterében álló (kognitív) neurofiziológiai mechanizmusokról. E folyamatok viselkedéses állatkísérletekben való feltárására egyre nagyobb igény van, mert igen sok pszichés zavarról és mentális betegségről derült ki a közelmúltban, hogy ezekben a kognitív feldolgozás is érintett. Ennek objektív EKP jeleit is kimutatták emberben (Näätänen és mtsai, 2003; Lee és mtsai, 2003; Tarkka és mtsai, 2002; Golob és mtsai, 2002; Polich és mtsai, 1999; Pekkonen és mtsai, 2002; Salisbury és mtsai, 2002; Csépe és mtsai, 1997, 2001; Molnár és mtsai, 1999; Czigler és mtsai, 1992, 1995). Ebből következik, hogy szükség van olyan állatkísérletes modellekre, melyek segítségével éber állapotban, krónikus elvezetésekkel vizsgálhatók

- 78 -

az EKP komponenseit létrehozó folyamatok, és invazív farmakológiai beavatkozások hatásai is tanulmányozhatók. Kísérleteink során több akusztikus EKP komponenst azonosítottunk a macska hallókérgén, valamint kimutattuk, hogy azok ugyanazon paradigmákban váltódnak ki, mint humán megfelelőik, ill. hasonló változásokat mutatnak a kísérleti helyzet manipulációjára. A következőkben ismertetjük ezeket a komponenseket. A macska hallókérge felett regisztrálható legkorábbi komponens kísérleteinkben a ~12 ms latenciájú P1a, mely az AI-AII területek határán váltódott ki maximális amplitúdóval. Amplitúdója ill. latenciája nem változott a hangok gyakoriságának változtatására. Ebben hasonlít a humán akusztikus középlatenciájú pozitív Pa komponensre, melynek latenciája 25-40 ms. Az is közös tulajdonsága a macskában illetve emberben kiváltódó exogén komponenseknek, hogy alvásban illetve altatás során amplitúdójuk nem változik (Erwin és Buchwald, 1986; Aceto és mtsai, 2003). Ez a tulajdonsága, valamint hogy amplitúdómaximuma az AI-AII területek határa felett jelentkezik, ideálissá teszi a hallókéreg műtét közben való feltérképezésére (lásd 4.3.2.). A P1a latenciája macskán jóval rövidebb, mint humán megfelelőjéé, ez azonban nem meglepő, az állatokon tapasztalható rövidebb latenciák többek közt a kisebb agymérettel magyarázhatóak. Ez a latenciarövidülés macskán már az akusztikus agytörzsi válaszok szintjén megfigyelhető (Fullerton, 1987), de majmon is kimutatták a középlatenciájú komponenseken (Lasky, 1995). A P1a után ~26 ms latenciával jelentkező P1b komponens amlitúdómaximuma a P1a-nál ventrálisabban jelentkezett, az AII területen. Ez a komponens már gyakoriságtól való függést mutat (rate effect), azaz szignifikánsan nagyobb a ritkán önmagában vagy deviánsként adott (4 kHz-es) hang által kiváltott komponens amplitúdója a sorozatban adott standard hangokénál. A gyakoriságfüggés kimutatható a hangsorozatban gyakran adott 2 kHz-es és ritkán adott 4 kHz-es hanginger által kiváltott komponens amplitúdóját összehasonlítva, annak ellenére, hogy a 4 kHz-es hang és az előtte a sorozatban helyet foglaló 2kHz-es hang közti időintervallum ugyanakkora, mint a 2 kHz-es standard hangok közti. Tehát a hatás nagyjából az azonos típusú hangtól számított távolsággal arányos (azért csak nagyjából, mert ritkán önmagában adott hangok esetén az amplitúdó nagyobb). A komponens latenciája nem különbözött szignifikánsan az ismétlés gyakoriságától függően. Az N1 komponens amplitúdómaximuma ~52 ms-os latenciával az AI és AII területek határán jelentkezik, hasonlóan a P1b eloszlásához. E komponens - 79 -

gyakoriságfüggő amplitúdóváltozást mutat – akárcsak a P1b – mivel szignifikánsan nagyobbnak bizonyult az önmagában ritkán (nagy időközökkel) adott 4 kHz-es hang által kiváltott válaszban az N1 komponens amplitúdója a sorozatban adott 2 kHz-es hangok által kiváltott N1 amplitúdójánál. Ez a tulajdonsága a humán N1-gyel való rokonságára utal. Alátámasztja ezt az a megfigyelésünk is, hogy kondicionálás közben a figyelt hangra (hang feltételes inger várása közben) az N1 amplitúdója megnő, akárcsak figyelem hatására a humán skalpról elvezethető N1 amplitúdója. Ezt a megállapítást tették korábban Molnár és munkatársai is (1988) macskán végzett kísérleteik alapján. A ~81 ms latenciájú P2 komponenst csak standard 2 kHz-es hangok esetén vizsgáltuk, mert deviáns illetve önmagában ritkán adott 4 kHz-es hangok esetén a ~115 ms

latenciával

kiváltódó

P3a

komponens

„elfedte”.

Topográfiai

térképeken

amplitúdómaximuma a hallókéreg AII areája felett található. Az eddig ismertetett akusztikus EKP komponensek eloszlása a macska hallókérgén megfelel a korábbi kísérleteinkben leírtaknak (Lakatos és mtsai, 1998; Pincze és mtsai, 2001, 2002): míg a P1a generátora az AI-AII területek határán mindkét területre kiterjedően található, addig a P1b és N1 kissé ventrálisabban, a P2 pedig még ventrálisabban az AII területen keletkezik. Ez az eloszlás nagyban hasonlít a Barth és munkatársai által (1993) patkány hallókérgén talált eloszláshoz (bár mivel altatott patkány hallókérgéről vezettek el epikortikális elektródokkal, a P1b-nek megfelelő komponens nem váltódott ki). Humán kísérletekhez hasonlóan, oddball paradigmában a deviáns hangra egy „negativitás többlet” jelent meg az N1 komponens után, részben átfedően. Ez a komponens az eltérési negativitás, vagy EN. Tulajdonságait kutatócsoportunk részletesen vizsgálta (Csépe és mtsai, 1987; Karmos és mtsai 1993; Pincze, 2001, 2002), jelen kísérleteink során csak figyelemtől való függését írtuk le. Ezt is hasonlónak találtuk, mint humán kísérletekben (Oades és Dittmann-Balcar, 1995; Trejo és mtsai, 1995; Müller és mtsai, 2002b; Arnott and Alain, 2002), azaz akusztikus figyelmi helyzetben

amplitúdója

nőtt,

míg

vizuális

szelektív

figyelmi

helyzetben

a

háttéringerként adott deviáns hangok által kiváltott EN amplitúdója csökkent a nyugalomban kiváltott EN amplitúdójához képest (lásd 6.3). Az EN generátorait illetően amplitúdóeloszlásának topográfiás elemzése új eredményeket hozott, mivel két amplitúdómaximumot találtunk a macskák hallókérgi területei felett. Azt már korábbi kísérleteink eredményei alapján leírtuk, hogy míg az N1 amplitúdómaximuma az AII dorzális részén, az EN-é az AII ventrálisabb területin és némileg előrébb helyezkedik el - 80 -

(Pincze, 2001). Az N1 és az EN generátorlokalizációjának e különbözősége nagymértékben megfelel a humán magnetoencefalográfiás adatoknak (Tiitinen és mtsai, 1993; Csépe és mtsai, 1992; Winkler és mtsai, 1995; Woldorff és mtsai, 1998; Yabe és mtsai, 2001; Alho és mtsai, 1998), amelyek a két komponens mágneses megfelelőjének forrását különböző helyre lokalizálták a szupratemporális síkon. Ezekben a kísérletekben azt állapították meg, hogy az EN az N1 forrásától mintegy 7-10 mm-rel előrébb helyezkedik el. Nemrégiben Kropotov és munkatársai (2000) intrakraniális elvezetések eredményeiből arra a következtetésre jutottak, hogy az EN az akusztikus asszociációs

kérgen

generálódik.

Jelen

vizsgálataink

kimutattak

egy

amplitúdómaximumot az asszociációs hátsó hallókérgi mezőn (PAF) is, mely megfelelhet a Kropotov és munkatársai által kimutatott generátornak. Az, hogy ezt a caudális amplitúdómaximumot korábbi kísérleteink során nem írtuk le, annak a következménye, hogy ezekben a kísérleteinkben a hallókéreg fölé épített elektródmátrix nem fedte a hátsó hallókérgi mezőt. Így tehát az EN macskán is többszörös generátorral rendelkezik, akárcsak a humán kísérletek alapján feltételezik (Alho és mtsai, 1996). A generátorok feltérképezésének nagy jelentősége van a további intrakortikális illetve farmakológiai vizsgálatok előkészítésében. Az oddball paradigmában deviáns hangra, illetve ritkán önmagában adott hangra ~115 ms latenciával kiváltódott egy pozitív komponens, melynek kiválthatósága (oddball paradigmában deviáns hang ill. ritkán adott hang) és az ülések alatti habituálódása felvetette a gyanút, hogy a humán P3a megfelelője lehet. Mielőtt azonban ezt biztosan kijelenthetnénk, további vizsgálatok szükségesek, figyelembe véve más kutatócsoportok által humán- illetve állatkísérletekben leírt eltéréseket. Topográfiás térképeken a P3a amplitúdóeloszlása a mi kísérleteinkben megfelelt az EN eloszlásának, humán vizsgálatok azonban arra utalnak, hogy a P3a és az EN generátora eltérő helyre lokalizálható (Alho és mtsai, 1998). Az, hogy a humán P3a latenciája jóval nagyobb, mint az általunk leírt komponensé, nem meglepő (Fullerton és mtsai, 1987), de BaşarEroğlu és Başar (1991) kísérleteikben passzív oddball paradigmát használva macskákon ugyancsak 300 ms körüli latenciával írtak le egy pozitív komponenst. Az általuk használt paradigma azonban, melyben minden ötödik hang deviáns volt, meglehetős kétségeket vet fel a P3a kiválthatóságát illetően. Felmerült bennünk, hogy az általunk P3a-nak nevezett komponens a P2 gyakoriságfüggő változását (amplitúdónövekedés) tükrözi. Ez ellen szól, hogy a sorozatban deviánsként és önmagában ritkán adott 4 kHzes hang által kiváltott pozitív komponens amplitúdója nem különbözik, az ülések során - 81 -

a komponens habituálódik, latenciája jóval nagyobb a P2 komponens latenciájánál, és eloszlásuk is különböző topográfiás térképeken. Kísérleteink eredményei tehát a komponens humán P3a-val való megfeleltethetőségét sugallják, azonban e feltételezés megerősítése további vizsgálatokat igényel. Az átlagosan 260-360 ms latenciával jelentkező P3b komponens latenciája ugyancsak rövidebb, mint a humán P3b latenciája (300-1000 ms). Ez a komponens igen megbízhatóan azonosítható volt: csak akkor váltódott ki, mikor az adott hanghoz kapcsolódóan a macskának feladata volt, azaz mikor a kondicionálás során a (4 kHz-es) hang feltételes inger volt. Kísérleteink alatt a P3b amplitúdója illetve latenciája ugyanolyan változásokat mutatott, mint a humán kísérletekben leírt P3b komponensé (Debener és mtsai, 2002). A P3b amplitúdója – ellentétben a P3a amplitúdójával – egy ülésen belül nem változott, viszont a következő ülésben csökkent. Debener és munkatársai (2002) ezt úgy értelmezik, hogy míg a P3a amplitúdóváltozása habituáció következménye, addig a P3b amplitúdócsökkenése az ingerfeldolgozórendszer igénybevételének csökkenését tükrözheti. Az, hogy amplitúdóeloszlási térképeken a P3b amplitúdómaximuma a kísérleteinkben használt elektródmátrix caudális szélén található, felveti annak a lehetőségét, hogy a P3b generátora nem a hallókéreg általunk vizsgált területein, hanem caudálisabban található macskán, (mint ahogy azt más kutatócsoportok feltételezik (Harrison és mtsai, 1986)) és az általunk regisztrált pozitív hullám volumenvezetéssel terjed a hallókéregre.

6.2. A gamma aktivitás Napjainkra általánosan elfogadott tény, hogy a gamma frekvenciatartományba eső egy- és többsejt aktivitás (single és multiunit activity), valamint a mezőpotenciálváltozás a szenzoros / kognitív folyamatok egyik igen jellemző kísérőjelensége. Jelentőségét illetően még nincsenek egyező állásponton a különböző kutatócsoportok, de az nem kérdés, hogy a binding mechanizmus (lásd 3.3.2.) működésére napjainkban a gamma aktivitás szinkronizációja szolgál a legjobb magyarázattal. A másik jelentős és sokat kutatott, gamma aktivitással kapcsolatos témakör a szelektív figyelem működése terén betöltött szerepe. Régebben a szelektív figyelmi működést a szenzoros sejtek tüzelési frekvenciájának növekedésével hozták összefüggésbe (Moran és Desimone, 1995; Roelfsema és mtsai, 1998; McAdams és Maunsell, 1999; Steinmetz és mtsai, 2000), azonban itt egy elméleti problémába ütközünk: az régóta köztudott, hogy a

- 82 -

szenzoros ingerek erősségét a sejtek tüzelési gyakorisága kódolja. Valószínűtlennek tűnik, hogy két különböző dolgot (szelektív figyelem, ingererősség) ugyanazon mechanizmus kódoljon, hisz ez „tévedésekhez” vezethetne. Azaz egy erős nem figyelt inger ugyanolyan tüzelési gyakoriságot eredményezne, mint egy gyengébb figyelt. Ezért napjainkban inkább a gamma aktivitás fázisának szinkronizációjában látják a szelektív figyelem működésének alapelvét (Fries és mtsai, 2001). A gamma aktivitás és kutatásának jelentőségét tovább növeli, hogy egyre több pszichés zavarral és mentális betegséggel kapcsolatban mutatják ki különböző változásait. Ezek a változások többnyire összefüggésbe hozhatók a gamma aktivitás feltételezett funkcióinak zavarával, ily módon a gamma aktivitás szerepére vonatkozóan is hasznos információval szolgálnak. A schizophrenia egyik alapjelensége, melyet Kraepelin már 1919-ben leírt, a „belső egység hiánya”, azaz az agyműködés integrációjának hiánya. Mivel az integráció („feature binding”) legvalószínűbb mechanizmusa a gamma aktivitás szinkronizációja, így megkezdődött a gamma aktivitás kutatása schizofrén betegeken. Az eredmények azt mutatják, hogy schizofréniában valóban csökkent mind a korai kiváltott (Clementz és mtsai, 1997; Kwon és mtsai, 1999), mind a későbbi indukált (Haig és mtsai, 2000) gamma aktivitás a normál kontroll személyekben mérthez képest. Természetesen mivel a gamma aktivitásnak a figyelmi működésekben is szerepet tulajdonítanak, különböző figyelmi zavarokban is vizsgálták változását (Sheer, 1989; Yordanova és mtsai, 2001). Az eddigiekben leírtak miatt igen fontos a gamma aktivitás idegi mechanizmusának állatkísérletekben való tanulmányozása. Az is nyilvánvaló, hogy a fent leírt folyamatok tanulmányozására csak viselkedéses állatkísérletek alkalmasak. A továbbiakban a kísérleteink során feltárt spontán és eseményhez-kötött gamma frekvenciatartományba

eső

mezőpotenciál

oszcillácók

jellemző

tulajdonságait

tárgyaljuk. A spontán gamma aktivitás tanulmányozása során egy igen jelentős új megállapítást tettünk: a spontán gamma aktivitás teljesítménye nem állandó, hanem periodikus teljesítménykiugrások, gamma orsók formájában jelentkezik, ami jól korrelál az

egysejtvizsgálatok eredményeivel (Bragin és mtsai, 1995; Ylinen és mtsai, 1995; Penttonen és mtsai, 1998). Bár más szerzők (MacDonald és Barth, 1995; Steriade és mtsai, 1996; Bekisz és Wrobel, 1999) is említést tesznek a gamma aktivitás amplitúdójának hullámzásáról, részletesen eddig senki nem elemezte ezeket a „hullámcsomagokat”. Kutatócsoportunk kifejlesztett egy olyan wavelet alapú - 83 -

programcsomagot, mely lehetővé teszi a spontán gamma orsók elemzését. A programcsomag alapfunkciója a gamma orsók automatikus detektálása, valamint frekvenciájuk és teljesítményük meghatározása. A frekvencia és teljesítmény változásait kondicionálás közben a következő fejezetben tárgyaljuk részletesen. Az orsók elemzése során kimutattuk, hogy gyakoriságuk a spontán EEG-ben a théta aktivitás frekvenciatartományába esik. Ez különösen érdekes, mivel több kutatócsoport felvetette a gamma aktivitás a théta hullámokkal való kapcsolatának lehetőségét (Chrobak és Buzsáki, 1998; Penttonen és mtsai, 1998; Fischer és mtsai, 2002; Schack és mtsai, 2002; Burgess és Ali, 2002; Fell és mtsai, 2003). Ezért adatainkat ilyen szempontból a jövőben tovább elemezzük, fel kívánjuk tárni a théta aktivitás fázisa és a gamma orsók közti kapcsolatot. Topográfiás vizsgálataink kimutatták, hogy a spontán gamma aktivitásnak a macska hallókérgén két teljesítménymaximuma van: egy az AI-AII területek határán, egy pedig az asszociációs hátsó hallókérgi területen (PAF). Ez a spontán gamma orsók érzékelésben betöltött szerepére utalhat, Fries és munkatársai (2002) ugyanis felvetették, hogy a gamma aktivitás mintegy előkészíti a szenzoros agykérget a beérkező ingerek feldolgozásra. MacDonald és Barth (1995) altatott patkányban végzett kísérleteikben a hallókéreg fölé elektródmátrixot helyezve az AIAII területek határán írtak le nagy teljesítményű gamma aktivitást, mely megfelelhet a kísérleteinkben éber macskákon talált AI-AII fókusznak. További vizsgálatokat igényel a két terület gamma oszcillációinak időbeli és fázisviszonyainak felderítése, azonban a két gamma fókusz térbeli elkülönültsége, valamint az a tény, hogy nyugalomban illetve kondicionálás alatt az oszcillációk frekvenciája a két fókuszban eltérő, arra utal, hogy a két fókusz gamma orsói eltérő neuronpopulációkban keletkeznek. Macskában Bouyer és munkatársai (1987) a frontális és parietális areákon két különálló gamma fókuszt azonosítottak a motoros területek (4γ és 6aβ), és a poszterior parietális lebenyben (5a) melyet asszociációs kéregnek tartanak. Ez arra utal, hogy valószínűleg több modalitásokhoz kapcsolódó gamma fókusz van a kéregben. Felmerül a kérdés, hogy vajon mi a neurális mechanizmusa az általunk detektált gamma-orsók keletkezésének? Több kutatócsoport intrakortikális egysejtvizsgálatokban kimutatta, hogy a kosársejtekben kiváltódó gamma frekvenciájú akciós potenciál sorozatok théta frekvenciával ismétlődnek (Bragin és mtsai, 1995; Ylinen és mtsai, 1995; Penttonen és mtsai, 1998). A gamma oszcillációk keletkezésének és szinkronizációjának hátterében napjainkban a legtöbb kutatócsoport kémiai gátló (GABAerg) és elektromos szinapszisokkal kapcsolódó kosársejt-hálózatokat feltételez. - 84 -

A kosársejtek azon kívül, hogy jelentős mértékben kapcsolódnak egymáshoz, többnyire a fősejtek (piramissejtek és szemcsesejtek) szóma körüli régióját idegzik be (Cobb és mtsai, 1995; Gupta és mtsai, 2000; Tamás ás mtsai, 2000), és ritmusosan modulálják a membránpotenciált (Bragin és mtsai, 1995; Ylinen és mtsai, 1995; Soltész és Deschénes, 1993). A kosársejthálózatok igen sok piramissejt membránpotenciálját szinkron modulálva makroszkopikus módszerekkel (a mi estünkben epidurális elektródokkal) detektálható gamma frekvenciájú oszcillációkat generálhatnak, mely megfelelhet az általunk epidurális elektródokkal detektált gamma orsóknak. Így az is megmagyarázható, hogy a gamma orsók théta frekvenciával jelentkeznek, hisz az intrakortikális interneuronhálózatok gamma tüzelése is ilyen frekvenciával modulált. Buzsáki és Chrobak (1995) elmélete szerint a gátló interneuronok (kosársejtek) hálózatában keletkező gamma oszcillációk képezik a specifikus szenzoros idegrendszeri működések koordinációjának és integrációjának alapját, tehát az akusztikus kéreg esetén mintegy előkészítik a különböző areákat a hangingerek fogadására. Az akusztikus eseményhez-kötött gamma aktivitás kiváltott komponensének teljesítménymaximuma az AII hallókérgi terület felett kísérleteinkben ~34 ms latenciával jelentkezett, átlagos frekvenciája nyugalomban 27.32 Hz. Humán vizsgálatokban az akusztikus kiváltott gamma aktivitás teljesítménymaximuma mintegy 30-130 ms-nál mutatkozott (Jacobson és Fitzgerald, 1997; Gurtubay és mtsai, 2001), frekvenciája pedig 40 Hz körüli volt. Ez azt jelenti, hogy a kiváltott gamma aktivitás is korábban

jelentkezik

alacsonyabb.

macskán,

Eredményeinkből

mint

emberben,

kiderül,

hogy

a

valamint kiváltott

hogy

frekvenciája

gamma

aktivitás

ingergyakoriságtól való függést mutat, azaz ritkán adott hangingerek (4 kHz-es hang) által kiváltott gamma teljesítménye szignifikánsan nagyobb, míg latenciája kisebb a gyakran adott hang (2kHz-es hang) által kiváltottnál. Az indukált gamma aktivitás fázisban és időben kevésbé kötött, mint a kiváltott gamma oszcilláció. Az első indukált gamma orsó teljesítménymaximuma 30-40 ms latenciával az AI-AII területek határán detektálható, eloszlása hasonló a spontán EEGből izolálható gamma orsók teljesítményeloszlásához. Ugyanúgy, mint a kiváltott gamma aktivitás esetén, teljesítménye és latenciája függ az indukáló hangingerek közti időintervallumtól. Az indukált gamma orsók nagyjából ugyanolyan orsók közti időintervallummal váltódnak ki, mint a spontán gamma aktivitásban detektált oszcillációk. (A valamivel kisebb átlagos időintervallum (spontán orsók: ~250 ms, indukált orsók ~200) valószínűleg a spontán gamma orsókat detektáló módszerünk - 85 -

pontatlanságából adódhat, azaz a módszer a kisebb amplitúdójú orsókat – melyek teljesítménye nem haladja meg az átlag+2SD-t – nem detektálja.) Ez a hasonlóság felveti azt a kérdést, vajon az indukált oszcillációk nem a spontán gamma aktivitás időben az ingeradáshoz rendezett gamma-orsói e? Ezt a felvetést alátámasztja a két különböző típusú oszcilláció teljesítményének és frekvenciájának, valamint az orsók gyakoriságának azonos tendenciájú változása kondicionálás alatt, illetve a kétfajta gamma aktivitás fókuszának egybeesése. Véleményünk szerint a kétfajta oszcilláció azonos

kérgi

neuronpopulációkban

(valószínűleg

gátló

interneuronhálózatok)

keletkezik, és az inger mintegy lenullázza a gamma orsók ritmusgenerátorát, mely théta frekvenciájú. Neuronális szinten ez azt jelentené, hogy a specifikus vagy nem specifikus akusztikus afferensek „újraindítják” a kéreg felső rétegeinek (2. és 3. réteg) théta membránpotenciál-ingadozását, mely a megfelelő fázisban „kivált” egy gamma oszcillációt (Tamás és mtsai, 2000). Az újraindított theta oszcilláció nagyobb kérgi terület

gamma

frekvenciájú

membránpotenciál-ingadozását

szinkronizálja.

A

membránpotenciál-oszcillációk szinkronitása miatt a kiváltott illetve indukált makroszkopikus gamma aktivitás a spontán gammához képest nagyobb teljesítményű. A nagyobb teljesítményben feltehetően az is szerepet játszik, hogy a szinkron membránpotenciál-oszcillációk a spontán gamma orsók elektrogenezisében szerepet nem játszó neuronok gamma frekvenciájú membránpotenciál-oszcillációját illetve tüzelését is kiváltja, azaz megnő a gamma frekvencián oszcilláló sejtek száma. Ha feltesszük, hogy a gamma aktivitás mintegy előkészíti a szenzoros agykérget a beérkező ingerek feldolgozásra (Buzsáki és Chrobak, 1995; Fries, 2002), a második indukált gamma orsó csökkent amplitúdója a primer szenzoros kéregrészek csökkent ingerelhetőségére utalhat (refraktor hatás, refractoriness). Ezt találták Rolls és munkatársai is (2001) altatott majmok látókérgének szubdurális elektródokkal való vizsgálatakor. Az indukált gamma orsóknak nemcsak teljesítménye, de frekvenciája is változik latenciájuk függvényében. A legkorábbi gamma orsó frekvenciája nagyjából egyező, míg az ezt követő gamma orsók frekvenciája magasabb a spontán gamma orsókénál. Bár az indukált gamma aktivitás fent leírt frekvencia és amplitúdóváltozásait a latencia függvényében még nem figyelték meg, Rohrbaugh és munkatársai (1989) leírták az inger-vezérelt gamma aktivitás (SSR) változásait imperatív hanginger hatására feladathelyzetben. Azt találták, hogy a háttéringerként adott 40 Hz-es SSR amplitúdója - 86 -

jelentősen csökken az imperatív hangingert követő 50-500 ms latenciasávban, míg fázisa nagyjából ugyanezen sávban előrébb mozdul (a fázis előremozdulása tulajdonképpen frekvencianövekedésnek felel meg). Azt is kimutatták, hogy az akusztikus SSR változásait vizuális inger is kiváltja, ami nem modalitásspecifikus hatást igazol.

Rohrbaugh

és

munkatársai

az

amplitúdó-

ill.

fázisváltozás

egyik

magyarázataként (a következő hang előtti orsó frekvenciája már megegyezik a spontán orsókéval) a Sokolov által (1963) leírt orientációs reakciót (átmeneti arousal növekedést) említik. Véleményünk szerint is a hanginger által kiváltott nemspecifikus orientációs

reakció

lehet

az

indukált

gamma

orsók

átmenetileg

magasabb

frekvenciájának oka. Az akusztikus eseményhez-kötött gamma aktivitás koherenciája legnagyobb az AII area felett, és 30 ms körüli maximuma időben egybeesik a kiváltott gamma aktivitás teljesítménymaximumával. Ez nem meglepő, hiszen a kiváltott gamma aktivitás ismérve éppen az, hogy időben és fázisában szigorúan az ingeradáshoz kötött. Az

eltérési

negativitás

akusztikus

eseményhez-kötött

gamma

aktivitás

korrelátuma után kutatva kimutattunk egy – oddball paradigmában a deviáns hangok (4 kHz-es hang) által indukált (fázisban és időben lazán kötött) – oszcillációt ~40 ms latenciával, melynek teljesítményeloszlása a macska hallókérgén nagyjából megfelel az eltérési negativitás teljesítményeloszlásának. Az eltérési negativitással való kapcsolatára utal az is, hogy kondicionálás alatt az oszcilláció teljesítménye hasonló változásokat mutat, mint az EN amplitúdója, azaz akusztikus figyelmi helyzetben (hang CS várása) amplitúdója nőtt, míg vizuális szelektív figyelmi helyzetben (fény CS várása) amplitúdója csökkent a nyugalomban kiváltott EN amplitúdójához képest. Humán vizsgálatokban egyedül Marshall és munkatársai (1996) találtak EN-hoz kapcsolódó indukált gamma aktivitást, de ők nagyjából az EN-el egyidőben mutatták ki azt. Közelebbről megvizsgálva eredményeiket azonban látható, hogy az indukált gamma aktivitás teljesítménymaximuma megelőzi az EN maximális amplitúdóját. Karmos és munkatársai (1993) macskákon végzett intrakortikális vizsgálatai szerint a szenzoros kérgi neuronok egy csoportja az ismétlődő (standard) ingerek során gátlás alatt áll. Az eltérő (deviáns) inger hatására az inhibíció megszűnik és a sejtek aktivációja generálja az eltérési negativitást. Elképzelhető, hogy az EN-hez társuló (azt időben

megelőző)

gamma

aktivitás

e

gátlás

alól

felszabaduló

sejtcsoport

membránpotenciáljának gamma frekvenciájú ingadozása. A gátlás megszűnése mintegy lehetővé teszi a gamma aktivitás ezen neuronpopulációra való átterjedését. - 87 -

Jelen kísérletsorozatban bár a P3b megbízhatóan azonosítható volt a kondicionált hangingerrel kiváltott EKP-ban, ehhez kapcsolódó gamma aktivitást nem sikerült kimutatnunk. Ennek oka véleményünk szerint az, hogy a P3b generátorai nem a hallókéregben találhatók. A P3b gamma korrelátumának kutatása során a különböző kutatócsoportok igen eltérő eredményekre jutottak. Míg Marshall és munkatársai (1996), valamint Fell és munkatársai (1997) azt mutatták ki, hogy aktív akusztikus oddball paradigmában a figyelt hangokra a P3b idején az indukált gamma aktivitás szintje csökken, addig Gurtubay és munkatársai (2001) hasonló paradigmában az indukált és kiváltott gamma aktivitás növekedését írták le a P3-mal egyidőben. A P3b és a gamma aktivitás kutatása tehát még nem lezárt, kutatásra érdemes kérdés, a mi kísérleteink azonban arra utalnak, hogy a primer és szekunder hallókérgi területek gamma aktivitása nem nő a P3b komponens idejében. Az inger-vezérelt gamma aktivitás (SSR) akárcsak emberen, macskán is megbízhatóan kiváltható repetitív hangingerléssel (Mäkelä és mtsai, 1990; Karmos és mtsai, 2002), ha a hangok közti időintervallum kellőképpen rövid (~30 ms). Az SSR teljesítményeloszlásáról készített topográfiai térképeken jól látható, hogy az SSR teljesítménymaximuma az AI-AII területek határán található (38. ábra). Ez egybeesik a spontán és indukált gamma aktivitás AI-AII fókuszával, viszont különbözik az akusztikus

kiváltott

potenciál

komponenseinek

eloszlásától,

attól

valamivel

dorsalisabban található. Ez alátámasztani látszik azt az elképzelést, hogy az SSR nem a középlatenciájú komponensek szummációjából áll össze, hanem valamiképpen a gamma aktivitás játszik szerepet kialakulásában. Emellett szól az is, hogy nyugalomban 26.76 Hz ismétlési frekvenciával adott 2 kHz-es hangok váltották ki a legnagyobb teljesítményű SSR-t (ez volt az ideális ingerlési frekvencia), mely igen közel áll a kiváltott gamma aktivitás átlagos frekvenciájához, melyet 27.32-nek találtunk. Hogyan magyarázható azonban az SSR és a kiváltott gamma-aktivitás eltérő eloszlása? Egy lehetséges magyarázat, hogy a kiváltott gamma aktivitás idejében kiváltott EKP komponensek (pl. P1a) magas frekvenciás összetevőket is tartalmaznak, s így mintegy „megemelik” a kiváltott gamma aktivitás szintjét azon területeken, ahol kiváltódnak. Ez azt eredményezheti, hogy ventrálisan eltolódik a kiváltott gamma aktivitás teljesítménymaximuma, ezért különbözik a többi gamma aktivitás fókuszától. Összefoglalva tehát véleményünk szerint az SSR ugyanazon neuronhálózatokban jön létre, mint a kortikális kiváltott gamma-aktivitás. Emellett szól az is, hogy a két biolelektromos jelenség változása megegyezik kondicionálás alatt (lásd 6.3). - 88 -

6.3. Az akusztikus eseményhez-kötött válasz komponensei és a gamma aktivitás változása kondicionálás alatt Mint az már az eredményekből kitűnt, az akusztikus eseményhez-kötött válasz komponensei és a gamma aktivitás különböző jellemzőinek (latencia, amplitúdó, frekvencia, teljesítmény és orsók közti időintervallum) változása kondicionálás alatt két nagy kategóriába sorolható: modalitásspecifikus változások, melyek függenek a feltételes inger modalitásától és nem modalitásspecifikus változások, melyek a feltételes ingertől függetlenek. A modalitásspecifikus változások a szelektív figyelem kísérőjelenségei. A nem modalitásspecifikus változások további két – az állat aktivációs-figyelmi szintjétől függő – csoportra oszthatók: vannak olyan változások, melyek követik az állatok aktivációs szintjének változását, azaz nyugalmitól eltérő bármely típusú feltételes inger várása, és ettől eltérő a megerősítés várása közben (ezt a három viselkedési helyzetet eltérő aktivációs szint jellemzi, melyre a macska viselkedéséből következtethetünk). A másik nem modalitásspecifikus csoportba azok a változások sorolhatók, melyek csak a feltételes inger várása közben mutathatók ki. Mikor az állat a megerősítésre vár, az értékek visszatérnek a nyugalmi állapotnak megfelelő szintre. Elképzelhető, hogy ezek a változások a figyelem szelektivitásának mértékét tükrözik nem modalitásspecifikus módon. Nyugalmi állapotban a figyelem nem szelektív – az állat tulajdonképpen semmire nem figyel, és egyben mindenre figyel – a figyelem egyenlően oszlik meg a környezet zajai, a ketrec fényei, a macska belső működései közt. Mikor specifikus feladata van kondicionálás alatt (a feltételes inger várása), az állat koncentrál, a megfelelő modalitású ingert várja. Ha azonban az állat már a megerősítésre vár, a figyelem ismét megosztott, az állat fellép a pedálra, várja az etető adagolójának kattanását, illetve a hús megjelenését a nyílásban. (Sokszor megfigyelhető ilyenkor az is, hogy a macska például ismét felnéz a lámpára amennyiben fény feltételes ingert kapott előzőleg.) Az 1. táblázatban az akusztikus EKP komponenseinek és a gamma aktivitás különböző fajtáinak (spontán és eseményhez-kötött) jellemző változásait mutatjuk be kondicionálás alatt a nyugalmi állapothoz képest. A táblázatban színkóddal jelöltük az előzőekben ismertetett három különböző kategóriába eső változásokat, melyek tehát: szelektív figyelem függő modalitásspecifikus, a figyelem szelektivitásától függő nem modalitásspecifikus, és arousal függő, ugyancsak nem modalitásspecifikus változások.

- 89 -

A táblázatból kitűnik, hogy a kiváltott komponensek amplitúdója és a gamma oszcillációk teljesítménye a legtöbb esetben modalitásspecifikusan változott. Ez azt jelenti, hogy a P1a és P2 kivételével minden komponens amplitúdója és a gamma

P1a P1b N1 P2 EN P3a SP AIAII

Fény CS előtt

Fény CS után

Hang CS előtt

Hang CS után

amplitúdó latencia amplitúdó latencia amplitúdó latencia amplitúdó latencia

¶*** ¶*** ¶*** ―*** ¶*** ¶*** ¶*** µ*** ¶***

¶*** ¶*** ¶*** ¶*** ¶*** ¶*** ¶*** µ***

¶*** ¶*** ¶*** µ*** ¶*** µ*** ¶*** ¶*** ¶***

¶*** ¶*** ¶*** ¶*** ¶*** ¶*** ¶*** ¶***

amplitúdó

¶***

µ***

latencia

¶***

¶***

amplitúdó

―*** ¶*** ―*** µ*** ¶*** ―*** µ*** ¶*** µ*** µ*** ¶*** ―*** µ*** ¶*** ¶*** µ*** ¶*** µ*** µ*** µ***

µ*** ¶*** µ*** µ*** ¶*** µ*** µ*** ¶*** µ*** µ*** ¶*** µ*** µ*** ¶*** µ*** µ*** ¶*** µ*** µ*** µ***

latencia

„latencia” teljesítmény frekvencia „latencia” SP teljesítmény PAF frekvencia latencia KIV teljesítmény frekvencia latencia IND teljesítmény frekvencia latencia EG teljesítmény frekvencia fázis SSR teljesítmény frekvencia KOH koherencia

―*** ―*** µ*** ―*** ―*** µ*** ¶*** ―*** µ*** ―*** ―*** µ***

―***

―*** µ*** µ*** ―*** µ*** µ*** ¶*** ―*** µ*** ―*** µ*** µ***

―***

1. táblázat Az akusztikus EKP komponeneseinek és a gamma aktivitás külöböző fajtáinak változásai kondicionálás alatt a nyugalmi (kontroll) értékekhez képest. Az egyszerűség kedvéért csak a sorozatban adott 2 kHz-es hangra vonatkozó változásokat tüntettük fel. A színek az eltéréseket jellemzik: zöld: modalitásspecifikus; sárga: nem modalitásspecifikus, arousal-függő; narnancssárga: nem modalitásspecifikus, figyelemfüggő. A nyilak növekedést illetve csökkenést, a csillagok száma mellettük a kísérleti állatok számát jelzi a háromból, melyekben az eltérés szignifikáns (Wilcoxon, p <0.0001).A rövidítések: SP AI-AII ill. SP-PAF: spontán gamma aktivitás a két gamma fókuszban; KIV: kiváltott gamma aktivitás; IND: indukált gamma aktivitás; EG – az EN gamma korrelátuma; SSR – inger vezérelt gamma aktivitás; KOH: az eseményhezkötött gamma aktivitás koherenciája.

- 90 -

oszcillációk teljesítménye megnőtt –– mikor a macska hang feltételes ingerre várt (szelektíven az akusztikus modalitásra figyelt). Ezzel szemben mikor a macska fény feltételes ingerre várt (szelektíven a vizuális modalitásra figyelt), e komponensek amplitúdója nem változott. Az N1 komponens amplitúdójának növekedését akusztikus és vizuális figyelmi helyzetben mind emberen, mind macskán megfigyelték (Hillyard és mtsai, 1973; Schwent és Hillyard, 1975; Luck és mtsai, 1990; Näätänen és mtsai, 1992; Molnár és mtsai, 1988). Az EN figyelemfüggő amplitúdóváltozásait is kimutatták humán kísérletekben (Oades és Dittmann-Balcar, 1995; Trejo és mtsai, 1995; Müller és mtsai, 2002b; Arnott and Alain, 2002). A P3a amplitúdójának figyelemtől való függését eddig nem tudták megbízhatóan igazolni (Jeon, 2001). A P1a komponens amplitúdója – habár nem szignifikánsan de konzisztensen – a sorozatban adott 2 kHz-es hangok esetén csökkent, sorozatban deviánsként adott 4 kHzes hangok esetén gyakorlatilag nem változott, míg önmagában adott 4 kHz-es hangok esetén szignifikánsan nőtt. Az amplitúdócsökkenés hátterében, sorozatban adott hangok esetén az érzékelés kapuzása („sensory gating”) állhat, mely gyakran ismétlődő hangingerek esetén a feltevés szerint az ingerfeldolgozás korai fázisában gátlón hat (Adler és mtsai, 1983; Freedman és mtsai, 1983). Bár a legtöbb szerző (Guterman és mtsai, 1992; Woldorff és mtsai, 1993) arra a következtetésre jutott, hogy szelektív figyelmi helyzetben az érzékelés kapuzása csökken, a mi eredményeink nem mutatnak modalitásspecificitást (nem szelektívek a változások a CS modalitásától függően) és épp ellenkezőleg, gyakori ingerek esetén P1a amplitúdócsökkenést figyeltük meg. Az önmagukban adott 4 kHz-es hangok esetén a szűrőmechanizmus nem érvényesül, és az amplitúdó, akárcsak a többi komponens esetén szignifikánsan nő. A másik akusztikus EKP komponens a P2, melynek amplitúdója ugyan modalitásspecifikusan, de eltérően változik, mint a többi komponensé, azaz fény feltételes inger várása közben amplitúdója nő, hang feltételes inger várása közben csökken a nyugalmihoz képest. Ennek magyarázata véleményünk szerint az N1-P2 komponensek átfedésében keresendő. Mivel a hang feltételes inger várása közben adott hangok által kiváltott N1 amplitúdója jóval nagyobb, mint a fény feltételes inger várása közben kiváltott N1-é, a P2 amplitúdója az átfedés miatt kisebb lesz. Ezt támasztja alá az a megfigyelés is, hogy míg a többi komponens esetén a megerősítésre várás közben adott hangok által kiváltott komponensek amplitúdója kisebb, mint a feltételes inger várása közbeni, itt ez fordítva van. Ha az N1-P2 csúcstól csúcsig amplitúdót ábrázoljuk

- 91 -

(42. ábra), „helyreáll a rend”, azaz az N1-P2 amplitúdó ugyanolyan változásokat mutat, mint a többi kiváltott komponens amplitúdója. A különböző típusú gamma oszcillációk teljesítménye – mint az 1. táblázatban látható – egyöntetűen szignifikánsan nő a hang feltételes inger várása közben, míg fény feltételes inger várásakor a gamma oszcillációk teljesítménye nem változik. A

spontán

gamma

aktivitás

teljesítménynövekedését figyelem hatására mind

42. ábra Az N1-P2 csúcstól csúcsig amplitúdója nyugalomban és kondicionálás közben.

emberen, mind macskán megfigyelték (Sheer, 1976; Krieger és Dilbeck, 1987; Sheer, 1989; Bouyer és mtsai, 1987; Desmedt és Tomberg, 1994; Goertz, 1994; Sokolov és mtsai, 1999). Humán kísérletekben Tiitinen és munkatársai (1997) valamint Yordanova és munkatársai (1997) leírták a korai kiváltott gamma aktivitás és a szelektív figyelem kapcsolatát. Macskában is sikerült igazolni az akusztikus inger által kiváltott gamma aktivitás teljesítménynövekedését (Başar és mtsai, 2001). Az indukált gamma aktivitás teljesítményének figyelemfüggő változásait ugyancsak megfigyelték mind emberben (Tallon-Baudry és mtsai, 1997; Gruber és mtsai, 1999; Gobbele és mtsai, 2002), mind állatkísérletekben (Fries és mtsai, 2002; Bekisz és Wrobel, 1999). Az inger-vezérelt gamma aktivitás figyelem hatására bekövetkező változásait elemezve Linden és munkatársai (1987) az akusztikus SSR-t vizsgálva azt találták, hogy sem amplitúdója, sem fázisa nem változik. Morgan és munkatársai (1996) valamint Müller és munkatársai (2000, 2002) ugyanakkor a vizuális SSR amplitúdójának növekedését írták le figyelem hatására. A

kiváltott

komponensek

amplitúdójának

és

a

gamma

oszcillációk

teljesítménynövekedésének magyarázata véleményünk szerint a generálásukban résztvevő neuronpopulációk aktivitásának nagyobb szinkronizációja. Ez egybevág azzal az elképzeléssel, mely szerint a szelektív figyelem működésének alapelve a gamma aktivitás fázisának rendeződése, szinkron mezőpotenciál-oszcillációk a figyelt ingereket feldolgozó kérgi egységekben (Fries és mtsai, 2001; Fell és mtsai, 2003). A gamma aktivitás szinkronizációja mintegy fázisban rendezi az ezekben a kérgi egységekben generálódó EKP komponenseket, nagyobb amplitúdót eredményezve (Fries és mtsai, 2001). A nagyobb szinkronizáció hátterében véleményünk szerint a gamma aktivitás - 92 -

generálásáért felelősnek tartott gátló interneuronhálózatok felülről lefelé ható (topdown) modulálása állhat. Bár a pontos mechanizmus még kérdéses, Tamás és munkatársainak (2000) adataiból kiderül, hogy a gátló interneuronokban a gátló posztszinaptikus potenciál (IPSP) csökkenésére a sejtek tüzelésének szinkronitása csökken. A gamma oszcillációk fent leírt modalitásspecifikus teljesítményváltozása alól kivétel a kiváltott gamma aktivitás és az SSR teljesítménye, melyek növekednek mind fény, mind hang feltételes inger várása közben, azaz a teljesítmény változása nem modalitásspecifikus. A kiváltott gamma aktivitással kapcsolatban az is kiderül eredményeinkből, hogy teljesítménye nem különbözik a nyugalmitól a megerősítés várása során (az SSR-t ebben a viselkedési helyzetben nem vizsgáltuk). Ugyanígy változik kondicionálás közben a koherencia (modalitástól függetlenül nő feltételes inger várása közben), továbbá az indukált és kiváltott gamma orsók latenciája illetve a spontán és indukált gamma orsók közti időintervallum (modalitástól függetlenül csökken feltételes inger várása közben) a nyugalmi állapotra jellemző (kontroll) értékekhez viszonyítva. A koherencia, kiváltott gamma aktivitás és inger-vezérelt gamma-aktivitás kapcsolata nyilvánvaló: ha a hangingerhez a gamma oszcillációk latenciája és fázisa szigorúbban kötött (koherencia) az átlagban nagyobb teljesítménnyel jelenik meg a kiváltott gamma aktivitás, és ugyanígy az inger vezérelt gamma aktivitás. Mint fent említettük (lásd 6.2), ezek frekvenciája is megegyezik nyugalomban (27.32 ill. 26.76 Hz), valamint azonos módon változik feltételes inger várása közben (~3 Hz-el nő). Az adatok alátámasztják azt a felvetésünket, hogy az SSR ugyanazon neuronpopulációkban generálódik, mint a kortikális kiváltott gamma-aktivitás. Hogyan illeszthető bele a képbe a gamma orsók közti időintervallum csökkenése, mely kondicionálás alatt hasonló változásokat mutat? Mint már szóltunk róla, sokan tanulmányozták a gamma aktivitás théta oszcillációval kapcsolatos viszonyát. Itt most csak Chrobak és Buzsáki tanulmányát (1998) emeljük ki, akik szabadon mozgó patkány entorhinális kérgén kimutatták, hogy a gamma orsók szorosan a théta oszcillációk egy bizonyos fázisához (negatív csúcs) kötöttek. Így elképzelhető, hogy a gamma oszcillációk nagyobb koherenciája feltételes inger várása közben annak köszönhető, hogy ilyenkor a gamma orsókat vezérlő théta aktivitás gyorsul (a spontán ill. indukált orsók közti időintervallum csökken), ami azt eredményezi, hogy a théta aktivitás egy bizonyos „fázisintervalluma” kevesebb ideig tart. Ezáltal az adott fázisintervallumban (negatív csúcs) kiváltódó gamma oszcillációk fáziseltérése kisebb (kisebb a „lötyögési” - 93 -

lehetőség a gyorsabb théta hullámon). Ha a gamma orsók a théta aktivitás egy bizonyos fázisához kötöttek, azt is feltételeznünk kell, hogy a hanginger újraindítja a théta oszcillációt (phase resetting, lásd fent), hiszen csak így képzelhető el fázisban és időben az ingeradás időpontjához kötött gamma aktivitás. Eredményeinkből nyilvánvalónak tűnik, hogy a spontán és indukált gamma orsók valamint a kiváltott gamma orsók és az SSR közt kapcsolat van. Ez abból látszik, hogy mind a kiváltott gamma aktivitás teljesítménye, mind az SSR teljesítménye szignifikánsan nagyobb volt hang feltételes inger várása közben, mint fény feltételes inger várásakor, bár mindkettő nőtt a nyugalmihoz képest. Ennek magyarázata: a nyugalmi spontán gamma aktivitás teljesítménye nagyjából megegyezik a fény feltételes inger várása közben detektált orsók teljesítményével, azonban a feltételes inger várása közben szignifikánsan nagyobb a kiváltott gamma aktivitás koherenciája, ez a nyugalminál nagyobb kiváltott gamma aktivitást eredményez. A koherencia ugyan nem különbözik akusztikus inger várása közben, azonban az alap (spontán) gamma aktivitás teljesítménye szignifikánsan nagyobb mind a nyugalmi, mind a fény feltételes inger várása közbeni spontán gamma aktivitásnál. Ez szignifikánsan nagyobb kiváltott gamma aktivitást eredményez. Tehát mintegy a spontán ill. indukált gamma orsók képezik a kiváltott gamma aktivitás (és az SSR) alapját. A kondicionálás közben megfigyelt változások harmadik csoportját az akusztikus kiváltott komponensek latenciájának, illetve a gamma oszcillációk frekvenciájának változásai alkotják. A latencia csökkenése kiváltott komponensek esetén, illetve a frekvencia növekedése gamma oszcillációk esetén a CS modalitástól független, az állatok aktivációs szintjének (arousal) változásával mutat összefüggést. A nyugalmi értékekhez képest az akusztikus EKP komponensek latenciája kondicionálás alatt csökken (a megerősítés várása közben nagyobb mértékben, mint feltételes inger várása közben), a gamma oszcillációk frekvenciája pedig megnő. Ez alól a szabály alól az általunk vizsgált komponensek illetve oszcillációk egyike sem kivétel, különbség csak a változás mértékében van. A komponensek latenciájának változása latenciafüggő: nagyobb mértékű későbbi komponensek esetén. A gamma oszcillációk frekvenciájának változása úgy tűnik, az oszcilláció kérgi generátorának elhelyezkedésétől függ: adott kísérleti

szituációban

a

primer

hallókérgi

területeken

kisebb

mértékű

a

frekvenciaváltozás (AI-AII), mint a magasabbrendű asszociációs területeken (PAF). Ez arra utal, hogy az arousal gamma aktivitás frekvenciáját módosító hatása jobban érvényesül a szenzoros ingerfeldolgozás magasabb szintjein. - 94 -

A különböző modalitású EKP-k komponensei közül inkább a későbbi komponensek latenciarövidülését írták le (Taylor, 2000; Di Russo és Spinelli, 2002; Taylor, 2002), bár többen (Brix és mtsai, 1984; Bauer és mtsai, 1990; Galbraith és mtsai, 2003) az agytörzsi kiváltott válasz latenciarövidülését is leírták. Ez eredményeink tükrében

nem

meglepő,

hiszen

a

későbbi

komponensek

jóval

nagyobb

latenciacsökkenést mutatnak, mint a korábbiak. Érdekes hogy a legtöbb szerző a latenciaváltozásokat nem az aktivációs szint változása következményének, hanem szelektív figyelmi hatásnak tartja (bár ez a nézet talán kevésbé elfogadott, mint a szelektív figyelem és a komponensek amplitúdója közti kapcsolat). A mi eredményeink ezzel ellentétben inkább arra utalnak, hogy míg a szelektív figyelem a komponensek amplitúdójának növekedésével jár, addig a latenciaváltozás inkább arousal-függő. A gamma oszcillációk frekvenciájának aktivációs szinttől függő változásait eddig csak a mi kutatócsoportunk elemezte. Egy korábbi közleményünkben felvetettük a spontán gamma aktivitás és az SSR kapcsolatát (Karmos és mtsai, 2002) és a kísérleti állatok motivációs szintjétől való függését, majd részletesen elemeztük a spontán gamma aktivitás változásait kondicionálás alatt (Lakatos és mtsai, 2004). Bár a mezőpotenciál

gamma

oszcillációinak

frekvenciaváltozásait

nem

elemezték,

egysejtvizsgálatokban azt találták, hogy figyelmi helyzetben a sejtek átlagos tüzelési gyakorisága megnő (Moran és Desimone, 1985; Roelfsema és mtsai, 1998; McAdams és Maunsell, 1999; Steinmetz és mtsai, 2000). Egyre többen megkérdőjelezik (Fries, 2001,2002; Fell, 2003), hogy a szenzoros kéregrészekben található neuronok tüzelési gyakoriságának változása szelektív figyelmi működés következménye lenne. Nem kizárt, hogy a kutatók által megfigyelt sejttüzelés-gyakoriság változások arousal hatást tükröznek. A

komponensek

latenciacsökkenésének

ill.

a

gamma

oszcillációk

frekvencianövekedésének hátterében kézenfekvőnek tűnik a gamma oszcillációk keletkezésében szerepet játszó szenzoros kérgi sejtpopulációk modulációjának feltételezése. Erre vonatkozóan Barth és MacDonald (1996) kísérletei némi bizonyítékkal szolgáltak. Kimutatták, hogy a kéregben generálódó gamma oszcillációk frekvenciáját a thalamus egyes régióinak ingerlése növeli (nucleus intralaminaris posterior), míg másoké csökkenti (nucleus geniculatus medialis dorsális és ventrális része). Véleményük szerint a kérgi oszcillációkat thalamikus és bazális előagyi afferensek modulálhatják. Több kutatócsoport azt találta, hogy a nemspecifikus

- 95 -

thalamokortikális rostok a szenzoros kéreg szupragranuláris rétegeibe projiciálnak (Herkenham és mtsai, 1980; Cunningham és Levay, 1986; Berendse és Groenewegen, 1991; Linke és mtsai, 1999). Mint azt korábban (lásd 3.3.3.) említettük, a gamma oszcillációk keletkezésében kulcsszerepet tulajdonítanak a – főként a kéreg II-III. rétegében található – gátló interneuronhálózatoknak. Egysejtvizsgálatokban azt is feltárták, hogy a gátló interneuronok számos szubkortikális afferenssel rendelkeznek (Freund és Antal, 1988; Freund és Gulyás, 1991; Gulyás és mtsai, 1991; Beaulieu és Somogyi, 1991; Buzsáki, 1984). Ezek a nemspecifikus afferensek bőven adnak lehetőséget a kérgi gamma-aktivitás és ezáltal a szenzoros ingerfeldolgozás arousalfüggő modulálására. Kísérleteinkben igen sok változót elemeztünk, adataink mégis meglepően konzisztensek, ezért lehetőséget adnak egy munkahipotézis felállítására a figyelem és arousal modulátor hatásaira vonatkozóan az akusztikus szenzoros kérgi területeken. Teóriánk

szerint

a

figyelmi

működések

hátterében

elsősorban

a

gamma

frekvenciatartományba eső oszcillációk és kiváltott komponensek szinkronizációja áll. Ez eredményezi a kondicionálás során epidurális elektródokkal elvezetett gamma oszcillációk nagyobb teljesítményét és az EKP komponenseinek nagyobb amplitúdóját. A szelektív figyelem a gamma oszcillációk fázisának felülről lefelé ható (top-down) folyamatok

révén

szabályozott

finom

összehangolása

által

lehetséges

(modalitásspecifikus), míg a figyelem általánosan megnöveli maguknak a gamma oszcillációknak a gyakoriságát (orsók közti időintervallum csökkenése), és ezáltal a gamma orsók koherenciáját (koherencia növekedés, kiváltott gamma aktivitás teljesítményének növekedése, nem modalitásspecifikus). Az ébrenléti szint változásai ugyanakkor a szenzoros kérgi neuronhálózatok modulálása révén a gamma aktivitás frekvenciájának és az EKP komponensei latenciájának változását eredményezik. Jelenleg olyan – főként viselkedő állatokon intrakortikális elektródokat alkalmazó – kísérletek tervezésén dolgozunk, melyek lehetőséget adnak az intrakortikális mezőpotenciál és sejtaktivitás vizsgálatára, és ennek révén közelebb vihetnek a fentiekben vázolt hipotézis igazolásához.

- 96 -

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A jelen dolgozatban bemutatásra került kísérleti anyag az MTA Pszichológiai Kutatóintézetben, az Összehasonlító Pszichifiziológigai Osztályon végzett kutatómunka eredménye, ami sokak támogatása és segítsége nélkül nem jöhetett volna létre. Köszönetet mondok mentoromnak, Karmos Györgynek mindazért a gondos és körültekintő emberi és szakmai támogatásért, amit az elmúlt évek során tőle kaptam. Az ő bizalma és támogatása tette lehetővé, hogy jártasságra tehessek szert a pszichofiziológia bioelektromos jelekkel foglalkozó területén, és általában a kognitív idegtudományok terén. Köszönettel tartozom Ulbert Istvánnak és Pincze Zsuzsának, akik mindig szívesen segítettek a laboratóriumi és a tudományos nehézségek leküzdésében. Köszönöm továbbá Kottra Péternek a kísérletek elvégzésében nyújtott segítséget, és kísérleti állataink odaadó gondozását. Köszönöm Molnár Márknak, hogy figyelmesen átolvasta dolgozatom, és kritikus megjegyzéseivel sokban javította azt. Ugyancsak köszönöm New York-i kollégáim, Charlie Schroeder, Ankoor Shah, Tammy McGinnis, Noelle O’Connelle és Aimee Mills segítségét, akikkel folytatott beszélgetéseim a dolgozat írása során igen sok érdekes szempontra világítottak rá, és nagyban segítették a dolgozat elkészültét. A kísérletek elvégzését az Országos Tudományos Kutatási Alapprogramok (OTKA F030202 és OTKA T32773) támogatta. A kutatómunka elképzelhetetlen lett volna szüleim, Szini Erzsébet és Lakatos Aladár folyamatos támogatása nélkül, akik mindig mellettem álltak, és minden felmerülő nehézségen átsegítettek. Nekik ajánlom ezt a dolgozatot.

- 97 -

IRODALOMJEGYZÉK Aceto P, Valente A, Gorgoglione M, Adducci E, De Cosmo G (2003) Relationship between awareness and middle latency auditory evoked responses during surgical anaesthesia. Br J Anaesth 90: 630-635. Adler LE, Pachtman E, Franks RD, Pecevich M, Waldo MC, Freedman R (1982) Neurophysiological evidence for a defect in neuronal mechanisms involved in sensory gating in schizophrenia. Biol Psychiatry 17: 639-654. Adrian ED (1942) Olfactory reactions in the brain of the hedgehog. J Physiol 100: 459473. Alain C, Richer F, Achim A, Saint Hilaire JM (1989) Human intracerebral potentials associated with target, novel, and omitted auditory stimuli. Brain Topogr 1: 237-245. Alho K, Teder W, Lavikainen J, Näätänen R (1994) Strongly focused attention and auditory event-related potentials. Biol Psychol 38: 73-90. Alho K, Tervaniemi M, Huotilainen M, Lavikainen J, Tiitinen H, Ilmoniemi RJ, Knuutila J, Näätänen R (1996) Processing of complex sounds in the human auditory cortex as revealed by magnetic brain responses. Psychophysiology 33: 369-375. Alho K, Winkler I, Escera C, Huotilainen M, Virtanen J, Jaaskelainen IP, Pekkonen E, Ilmoniemi RJ (1998) Processing of novel sounds and frequency changes in the human auditory cortex: magnetoencephalographic recordings. Psychophysiology 35: 211-224. Altafullah I, Halgren E, Stapleton JM, Crandall PH (1986) Interictal spike-wave complexes in the human medial temporal lobe: typical topography and comparisons with cognitive potentials. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 63: 503-516. Andrade J, Sapsford DJ, Jeevaratnum D, Pickworth AJ, Jones JG (1996) The coherent frequency in the electroencephalogram as an objective measure of cognitive function during propofol sedation. Anesth Analg 83: 1279-1284.

- 98 -

Aoki F, Fetz EE, Shupe L, Lettich E, Ojemann GA (2001) Changes in power and coherence of brain activity in human sensorimotor cortex during performance of visuomotor tasks. Biosystems 63: 89-99. Arieli A, Sterkin A, Grinvald A, Aertsen A (1996) Dynamics of ongoing activity: explanation of the large variability in evoked cortical responses. Science 273: 18681871. Arnott SR, Alain C (2002) Stepping out of the spotlight: MMN attenuation as a function of distance from the attended location. Neuroreport 13: 2209-2212. Barth DS, Kithas J, Di S (1993) Anatomic organization of evoked potentials in rat parietotemporal cortex: somatosensory and auditory responses. J Neurophysiol 69: 1837-1849. Barth DS, MacDonald KD (1996) Thalamic modulation of high-frequency oscillating potentials in auditory cortex. Nature 383: 78-81. Başar-Eroğlu C, Schmielau F, Schramm U, Schult J (1991) P300 response of hippocampus analyzed by means of multielectrodes in cats. Int J Neurosci 60: 239-248. Başar-Eroğlu C, Başar E (1991) A compound P300-40 Hz response of the cat hippocampus. Int J Neurosci 60: 227-237. Basar-Eroglu C, Başar E, Schmielau F (1991) P300 in freely moving cats with intracranial electrodes. Int J Neurosci 60: 215-226. Başar-Eroğlu C, Schürmann M (1994) Subcortical P300-40 Hz response of the cat brain. In: Oscillatory event-related brain dynamics (Pantev C, Elbert T, Lutkenhoner B, eds), pp 367-382. New York: Plenum. Başar E, Ungan P (1973) A component analysis and principles derived for the understanding of evoked potentials of the brain: studies in the hippocampus. Kybernetik 12: 133-140. Başar E, Basar-Eroglu C, Karakas S, Schürmann M (1999) Are cognitive processes manifested in event-related gamma, alpha, theta and delta oscillations in the EEG? Neurosci Lett 259: 165-168. - 99 -

Başar E, Basar-Eroglu C, Karakas S, Schürmann M (2001) Gamma, alpha, delta, and theta oscillations govern cognitive processes. Int J Psychophysiol 39: 241-248. Baudena P, Halgren E, Heit G, Clarke JM (1995) Intracerebral potentials to rare target and distractor auditory and visual stimuli. III. Frontal cortex. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 94: 251-264. Bauer LO, Bayles RL (1990) Precortical filtering and selective attention: an evoked potential analysis. Biol Psychol 30: 21-33. Beaulieu C, Somogyi P (1991) Enrichment of cholinergic synaptic terminals on GABAergic neurons and coexistence of immunoreactive GABA and choline acetyltransferase in the same synaptic terminals in the striate cortex of the cat. J Comp Neurol 304: 666-680. Bekisz M, Wrobel A (1999) Coupling of beta and gamma activity in corticothalamic system of cats attending to visual stimuli. Neuroreport 10: 3589-3594. Berendse HW, Groenewegen HJ (1991) Restricted cortical termination fields of the midline and intralaminar thalamic nuclei in the rat. Neuroscience 42: 73-102. Berger H (1929) Über das Elektrenkephalogramm des Menschen. Jena. Bertrand O, Pantev C (1994) Stimulus frequency dependence of the transient oscillatory auditory evoked respoonses (40 Hz) studied by electric and magnetic recordings in human. In: Oscillatory event-related brain dynamics (Pantev C, Elbert T, Lutkenhoner B, eds), pp 231-242. New York: Plenum. Bertrand O, Tallon-Baudry C (2000) Oscillatory gamma activity in humans: a possible role for object representation. Int J Psychophysiol 38: 211-223. Boutros NN, Torello MW, Barker BA, Tueting PA, Wu SC, Nasrallah HA (1995) The P50 evoked potential component and mismatch detection in normal volunteers: implications for the study of sensory gating. Psychiatry Res 57: 83-88. Bouyer JJ, Montaron MF, Rougeul A (1981) Fast fronto-parietal rhythms during combined focused attentive behaviour and immobility in cat: cortical and thalamic localizations. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 51: 244-252. - 100 -

Bouyer JJ, Montaron MF, Vahnee JM, Albert MP, Rougeul A (1987) Anatomical localization of cortical beta rhythms in cat. Neuroscience 22: 863-869. Bouyer JJ, Montaron MF, Buser P, Durand C, Rougeul A (1992) Effects of mediodorsalis thalamic nucleus lesions on vigilance and attentive behaviour in cats. Behav Brain Res 51: 51-60. Bragin A, Jandó G, Nádasdy Z, van Landeghem M, Buzsáki G (1995) Dentate EEG spikes and associated interneuronal population bursts in the hippocampal hilar region of the rat. J Neurophysiol 73: 1691-1705. Brazdil M, Rektor I, Dufek M, Daniel P, Jurak P, Kuba R (1999) The role of frontal and temporal lobes in visual discrimination task--depth ERP studies. Neurophysiol Clin 29: 339-350. Brix R (1984) The influence of attention on the auditory brain stem evoked responses. Preliminary report. Acta Otolaryngol 98: 89-92. Browman CP, Sullivan HT (1980) Human auditory evoked potentials: reliability of intensity functions. Brain Res Bull 5: 207-210. Brugge JF, Merzenich MM (1973) Responses of neurons in auditory cortex of the macaque monkey to monaural and binaural stimulation. J Neurophysiol 36: 1138-1158. Brugge JF, Reale RA, Hind JE (1996) The structure of spatial receptive fields of neurons in primary auditory cortex of the cat. J Neurosci 16: 4420-4437. Buhl EH, Tamás G, Fisahn A (1998) Cholinergic activation and tonic excitation induce persistent gamma oscillations in mouse somatosensory cortex in vitro. J Physiol 513 ( Pt 1): 117-126. Bullock TH (1992) Introduction to induced rhythms: a widespread, heterogenous class of oscillations. In: Induced rhythms in the brain (Basar E, Bullock TH, eds), pp 1-26. Boston: Birkhauser. Burgess AP, Ali L (2002) Functional connectivity of gamma EEG activity is modulated at low frequency during conscious recollection. Int J Psychophysiol 46: 91-100.

- 101 -

Bush P, Sejnowski T (1996) Inhibition synchronizes sparsely connected cortical neurons within and between columns in realistic network models. J Comput Neurosci 3: 91-110. Buzsáki G (1984) Feed-forward inhibition in the hippocampal formation. Prog Neurobiol 22: 131-153. Buzsáki G, Chrobak JJ (1995) Temporal structure in spatially organized neuronal ensembles: a role for interneuronal networks. Curr Opin Neurobiol 5: 504-510. Celesia GG (1976) Organization of auditory cortical areas in man. Brain 99: 403-414. Chrobak JJ, Buzsáki G (1998) Gamma oscillations in the entorhinal cortex of the freely behaving rat. J Neurosci 18: 388-398. Clementz BA, Blumenfeld LD, Cobb S (1997) The gamma band response may account for poor P50 suppression in schizophrenia. Neuroreport 8: 3889-3893. Cobb SR, Buhl EH, Halasy K, Paulsen O, Somogyi P (1995) Synchronization of neuronal activity in hippocampus by individual GABAergic interneurons. Nature 378: 75-78. Courchesne E, Hillyard SA, Galambos R (1975) Stimulus novelty, task relevance and the visual evoked potential in man. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 39: 131-143. Csépe V, Juckel G, Molnár M, Karmos G (1994) Stimulus-related oscillatory responses in the auditory cortex of cats. In: Oscillatory Event Related Brain Dynamics (Pantev C, Elbert T, Lütkenhöner B, eds), pp 72-81. New York: Plenum Publishing Corporation. Csépe V, Karmos G, Molnár M, Winkler I (1986) Comparison of evoked potential changes during classical and instrumental conditioning in cats. Acta Neurobiol Exp (Warsz ) 46: 237-248. Csépe V, Karmos G, Molnár M (1987) Evoked potential correlates of stimulus deviance during wakefulness and sleep in cat--animal model of mismatch negativity. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 66: 571-578.

- 102 -

Csépe V, Karmos G, Molnár M (1987) Effects of signal probability on sensory evoked potentials in cats. Int J Neurosci 33: 61-71. Csépe V, Pantev C, Hoke M, Hampson S, Ross B (1992) Evoked magnetic responses of the human auditory cortex to minor pitch changes: localization of the mismatch fielásd Electroencephalogr Clin Neurophysiol 84: 538-548. Csépe V, Molnár M (1997) Towards the possible clinical application of the mismatch negativity component of event-related potentials. Audiol Neurootol 2: 354-369. Csépe V, Osman-Sági J, Molnár M, Gosy M (2001) Impaired speech perception in aphasic

patients:

event-related

potential

and

neuropsychological

assessment.

Neuropsychologia 39: 1194-1208. Csicsvári J, Hirase H, Czurko A, Mamiya A, Buzsáki G (1999) Oscillatory coupling of hippocampal pyramidal cells and interneurons in the behaving Rat. J Neurosci 19: 274287. Cudmore LJ, Segalowitz SJ (2000) Signal-to-noise ratio sensitivity in ERPs to stimulus and task complexity: different effects for early and late components. Brain Cogn 43: 130-134. Cunningham ET, Jr., Levay S (1986) Laminar and synaptic organization of the projection from the thalamic nucleus centralis to primary visual cortex in the cat. J Comp Neurol 254: 66-77. Czigler I, Csibra G, Csontos A (1992) Age and inter-stimulus interval effects on eventrelated potentials to frequent and infrequent auditory stimuli. Biol Psychol 33: 195-206. Czigler I, Csibra G, Ambró Á (1995) Időskori kognitív változások – az eseményhezkötött agyi elektromos potenciálok tükrében. Pszichológia 15: 3-42. Czigler I (1999) Figyelem és percepció. Debrecen: Kossuth egyetemi kiadó . Daffner KR, Mesulam MM, Scinto LF, Acar D, Calvo V, Faust R, Chabrerie A, Kennedy B, Holcomb P (2000) The central role of the prefrontal cortex in directing attention to novel events. Brain 123 ( Pt 5): 927-939.

- 103 -

Deans MR, Gibson JR, Sellitto C, Connors BW, Paul DL (2001) Synchronous activity of inhibitory networks in neocortex requires electrical synapses containing connexin36. Neuron 31: 477-485. Debener S, Kranczioch C, Herrmann CS, Engel AK (2002) Auditory novelty oddball allows reliable distinction of top-down and bottom-up processes of attention. Int J Psychophysiol 46: 77-84. Deouell LY, Bentin S, Giard MH (1998) Mismatch negativity in dichotic listening: evidence for interhemispheric differences and multiple generators. Psychophysiology 35: 355-365. Desmedt JE, Debecker J (1979) Slow potential shifts and decision P350 interactions in tasks with random sequences of near-threshold clicks and finger stimuli delivered at regular intervals. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 47: 671-679. Desmedt JE, Debecker J (1979) Wave form and neural mechanism of the decision P350 elicited without pre-stimulus CNV or readiness potential in random sequences of nearthreshold auditory clicks and finger stimuli. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 47: 648-670. Desmedt JE, Tomberg C (1994) Transient phase-locking of 40 Hz electrical oscillations in prefrontal and parietal human cortex reflects the process of conscious somatic perception. Neurosci Lett 168: 126-129. Di Russo F, Spinelli D (2002) Effects of sustained, voluntary attention on amplitude and latency of steady-state visual evoked potential: a costs and benefits analysis. Clin Neurophysiol 113: 1771-1777. Downar J, Crawley AP, Mikulis DJ, Davis KD (2000) A multimodal cortical network for the detection of changes in the sensory environment. Nat Neurosci 3: 277-283. Draguhn A, Traub RD, Schmitz D, Jefferys JG (1998) Electrical coupling underlies high-frequency oscillations in the hippocampus in vitro. Nature 394: 189-192.

- 104 -

Dutton RC, Smith WD, Rampil IJ, Chortkoff BS, Eger EI (1999) Forty-hertz midlatency auditory evoked potential activity predicts wakeful response during desflurane and propofol anesthesia in volunteers. Anesthesiology 91: 1209-1220. Eckhorn R, Bauer R, Jordan W, Brosch M, Kruse W, Munk M, Reitboeck HJ (1988) Coherent oscillations: a mechanism of feature linking in the visual cortex? Multiple electrode and correlation analyses in the cat. Biol Cybern 60: 121-130. Elton M, Schandry R, Sparrer B (1983) A comparative investigation of ERP components and the SCR in a habituation and dishabituation paradigm. Int J Neurosci 22: 55-62. Engel AK, Roelfsema PR, Fries P, Brecht M, Singer W (1997) Role of the temporal domain for response selection and perceptual binding. Cereb Cortex 7: 571-582. Engel AK, Singer W (2001) Temporal binding and the neural correlates of sensory awareness. Trends Cogn Sci 5: 16-25. Engelien A, Schulz M, Ross B, Arolt V, Pantev C (2000) A combined functional in vivo measure for primary and secondary auditory cortices. Hear Res 148: 153-160. Erwin R, Buchwald JS (1986) Midlatency auditory evoked responses: differential effects of sleep in the human. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 65: 383-392. Evans EF, Whitfield IC (1964) Classification of unit responses in the auditory cortex of the unanesthetized, unrestrained cat. J Physiol 476-493. Farley GR, Starr A (1983) Middle and long latency auditory evoked potentials in cat. I. Component definition and dependence on behavioral factors. Hear Res 10: 117-138. Fell J, Hinrichs H, Roschke J (1997) Time course of human 40 Hz EEG activity accompanying P3 responses in an auditory oddball paradigm. Neurosci Lett 235: 121124. Fell J, Klaver P, Elfadil H, Schaller C, Elger CE, Fernandez G (2003) Rhinalhippocampal theta coherence during declarative memory formation: interaction with gamma synchronization? Eur J Neurosci 17: 1082-1088.

- 105 -

Fell J, Fernandez G, Klaver P, Elger CE, Fries P (2003) Is synchronized neuronal gamma activity relevant for selective attention? Brain Res Brain Res Rev 42: 265-272. Fisahn A, Pike FG, Buhl EH, Paulsen O (1998) Cholinergic induction of network oscillations at 40 Hz in the hippocampus in vitro. Nature 394: 186-189. Fischer Y, Wittner L, Freund TF, Gahwiler BH (2002) Simultaneous activation of gamma and theta network oscillations in rat hippocampal slice cultures. J Physiol 539: 857-868. Ford JM, Roth WT, Kopell BS (1976) Attention effects on auditory evoked potentials to infrequent events. Biol Psychol 4: 65-77. Freedman R, Adler LE, Waldo MC, Pachtman E, Franks RD (1983) Neurophysiological evidence for a defect in inhibitory pathways in schizophrenia: comparison of medicated and drug-free patients. Biol Psychiatry 18: 537-551. Freeman WJ (1975) Mass action in the nervous system. New York: Academic Press. Freeman WJ (1978) Spatial properties of an EEG event in the olfactory bulb and cortex. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 44: 586-605. Freeman WJ (1996) Random activity at the microscopic neural level in cortex ("noise") sustains and is regulated by low-dimensional dynamics of macroscopic cortical activity ("chaos"). Int J Neural Syst 7: 473-480. Freund TF, Antal M (1988) GABA-containing neurons in the septum control inhibitory interneurons in the hippocampus. Nature 336: 170-173. Freund TF, Gulyás AI (1991) GABAergic interneurons containing calbindin D28K or somatostatin are major targets of GABAergic basal forebrain afferents in the rat neocortex. J Comp Neurol 314: 187-199. Freund TF, Buzsáki G (1996) Interneurons of the hippocampus. Hippocampus 6: 347470.

- 106 -

Friedman D, Cycowicz YM, Gaeta H (2001) The novelty P3: an event-related brain potential (ERP) sign of the brain's evaluation of novelty. Neurosci Biobehav Rev 25: 355-373. Fries P, Reynolds JH, Rorie AE, Desimone R (2001) Modulation of oscillatory neuronal synchronization by selective visual attention. Science 291: 1560-1563. Fries P, Schroder JH, Roelfsema PR, Singer W, Engel AK (2002) Oscillatory neuronal synchronization in primary visual cortex as a correlate of stimulus selection. J Neurosci 22: 3739-3754. Fröhlich FW (1913) Beiträge zur allgemeinen Physiologie der Sinnesorgane. Z Sinnesphysiol 28-164. Fullerton BC, Levine RA, Hosford-Dunn HL, Kiang NY (1987) Comparison of cat and human brain-stem auditory evoked potentials. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 66: 547-570. Galambos R, Makeig S, Talmachoff PJ (1981) A 40-Hz auditory potential recorded from the human scalp. Proc Natl Acad Sci U S A 78: 2643-2647. Galbraith GC, Olfman DM, Huffman TM (2003) Selective attention affects human brain stem frequency-following response. Neuroreport 14: 735-738. Giard MH, Perrin F, Pernier J, Bouchet P (1990) Brain generators implicated in the processing of auditory stimulus deviance: a topographic event-related potential study. Psychophysiology 27: 627-640. Gilron I, Plourde G, Marcantoni W, Varin F (1998) 40 Hz auditory steady-state response and EEG spectral edge frequency during sufentanil anaesthesia. Can J Anaesth 45: 115-121. Gobbele R, Waberski TD, Schmitz S, Sturm W, Buchner H (2002) Spatial direction of attention enhances right hemispheric event-related gamma-band synchronization in humans. Neurosci Lett 327: 57-60. Goertz R, Jokeit H, Kuchler E (1994) Event related dynamics of 40 Hz electroencephalogram during visual discrimination task. Int J Neurosci 79: 267-273. - 107 -

Golob EJ, Johnson JK, Starr A (2002) Auditory event-related potentials during target detection are abnormal in mild cognitive impairment. Clin Neurophysiol 113: 151-161. Gomot M, Giard MH, Roux S, Barthelemy C, Bruneau N (2000) Maturation of frontal and temporal components of mismatch negativity (MMN) in children. Neuroreport 11: 3109-3112. Goodin DS, Squires KC, Starr A (1983) Variations in early and late event-related components of the auditory evoked potential with task difficulty. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 55: 680-686. Gray CM, Konig P, Engel AK, Singer W (1989) Oscillatory responses in cat visual cortex exhibit inter-columnar synchronization which reflects global stimulus properties. Nature 338: 334-337. Gray CM, Singer W (1989) Stimulus-specific neuronal oscillations in orientation columns of cat visual cortex. Proc Natl Acad Sci U S A 86: 1698-1702. Gray CM, McCormick DA (1996) Chattering cells: superficial pyramidal neurons contributing to the generation of synchronous oscillations in the visual cortex. Science 274: 109-113. Gray CM, Viana DP (1997) Stimulus-dependent neuronal oscillations and local synchronization in striate cortex of the alert cat. J Neurosci 17: 3239-3253. Gruber T, Müller MM, Keil A, Elbert T (1999) Selective visual-spatial attention alters induced gamma band responses in the human EEG. Clin Neurophysiol 110: 2074-2085. Gulyás AI, Seress L, Toth K, Acsády L, Antal M, Freund TF (1991) Septal GABAergic neurons innervate inhibitory interneurons in the hippocampus of the macaque monkey. Neuroscience 41: 381-390. Gupta A, Wang Y, Markram H (2000) Organizing principles for a diversity of GABAergic interneurons and synapses in the neocortex. Science 287: 273-278. Gurtubay IG, Alegre M, Labarga A, Malanda A, Iriarte J, Artieda J (2001) Gamma band activity in an auditory oddball paradigm studied with the wavelet transform. Clin Neurophysiol 112: 1219-1228. - 108 -

Guterman Y, Josiassen RC, Bashore TR, Jr. (1992) Attentional influence on the P50 component of the auditory event-related brain potential. Int J Psychophysiol 12: 197209. Haenschel C, Baldeweg T, Croft RJ, Whittington M, Gruzelier J (2000) Gamma and beta frequency oscillations in response to novel auditory stimuli: A comparison of human electroencephalogram (EEG) data with in vitro models. Proc Natl Acad Sci U S A 97: 7645-7650. Haig AR, Gordon E, De P, V, Meares RA, Bahramali H, Harris A (2000) Gamma activity in schizophrenia: evidence of impaired network binding? Clin Neurophysiol 111: 1461-1468. Halgren E, Baudena P, Clarke JM, Heit G, Marinkovic K, Devaux B, Vignal JP, Biraben A (1995) Intracerebral potentials to rare target and distractor auditory and visual stimuli. II. Medial, lateral and posterior temporal lobe. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 94: 229-250. Halgren E, Baudena P, Clarke JM, Heit G, Liegeois C, Chauvel P, Musolino A (1995) Intracerebral potentials to rare target and distractor auditory and visual stimuli. I. Superior temporal plane and parietal lobe. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 94: 191-220. Halgren E, Marinkovic K, Chauvel P (1998) Generators of the late cognitive potentials in auditory and visual oddball tasks. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 106: 156164. Hari R, Kaila K, Katila T, Tuomisto T, Varpula T (1982) Interstimulus interval dependence of the auditory vertex response and its magnetic counterpart: implications for their neural generation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 54: 561-569. Hari R, Salenius S (1999) Rhythmical corticomotor communication. Neuroreport 10: R1-10. Harrison J, Buchwald J (1985) Aging changes in the cat P300 mimic the human. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 62: 227-234.

- 109 -

Harrison J, Buchwald J, Kaga K (1986) Cat P300 present after primary auditory cortex ablation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 63: 180-187. Harrison JB, Buchwald JS (1987) A cat model of the P300: searching for generator substrates in the auditory cortex and medial septal area. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 40: 473-480. Harrison JB, Buchwald JS, Kaga K, Woolf NJ, Butcher LL (1988) 'Cat P300' disappears after septal lesions. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 69: 55-64. Harrison JB, Dickerson LW, Song S, Buchwald JS (1990) Cat-P300 present after association cortex ablation. Brain Res Bull 24: 551-560. He B, Lian J, Spencer KM, Dien J, Donchin E (2001) A cortical potential imaging analysis of the P300 and novelty P3 components. Hum Brain Mapp 12: 120-130. Hebb DO (1949) The organization of behavior. Heil P, Irvine DR (1998) Functional specialization in auditory cortex: responses to frequency-modulated stimuli in the cat's posterior auditory fielásd J Neurophysiol 79: 3041-3059. Herkenham M (1980) Laminar organization of thalamic projections to the rat neocortex. Science 207: 532-535. Hernandez-Péon R, Lavin A, Alcocer-Cuaron C, Marcelin J.R. (1960) Electrical activity of the olfactory bulb during wakefulness and sleep. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 41-58. Hillyard SA, Hink RF, Schwent VL, Picton TW (1973) Electrical signs of selective attention in the human brain. Science 182: 177-180. Hillyard SA, Picton T (1979) Event-related brain potentials and selective information processing in man. In: Progress in Clinical Neurophysiology (Desmedt JE, ed), pp 1-50. Basel: Karger.

- 110 -

Hormuzdi SG, Pais I, LeBeau FE, Towers SK, Rozov A, Buhl EH, Whittington MA, Monyer H (2001) Impaired electrical signaling disrupts gamma frequency oscillations in connexin 36-deficient mice. Neuron 31: 487-495. Hugdahl K, Law I, Kyllingsbaek S, Bronnick K, Gade A, Paulson OB (2000) Effects of attention on dichotic listening: an 15O-PET study. Hum Brain Mapp 10: 87-97. Imig TJ, Reale RA (1980) Patterns of cortico-cortical connections related to tonotopic maps in cat auditory cortex. J Comp Neurol 192: 293-332. Izumi M, Nakamura Y (1998) The organization of the ipsilateral corticocortical projections of the middle sylvian gyrus (AII) in the cat cerebral cortex: an anterograde and retrograde tracing study. Brain Res Bull 47: 141-149. Jacobson GP, Fitzgerald MB (1997) Auditory evoked gamma band potential in normal subjects. J Am Acad Audiol 8: 44-52. Jasper HH, Andrews HL (1938) Electro-encephalography: III. normal differentiation of occipital and precentral regions in man. Archives of Neurology and Psychiatry, 39: 96115. Jeon YW, Polich J (2001) P3a from a passive visual stimulus task. Clin Neurophysiol 112: 2202-2208. Jones MS, MacDonald KD, Choi B, Dudek FE, Barth DS (2000) Intracellular correlates of fast (>200 Hz) electrical oscillations in rat somatosensory cortex. J Neurophysiol 84: 1505-1518. Juckel G, Molnár M, Hegerl U, Csépe V, Karmos G (1997) Auditory-evoked potentials as indicator of brain serotonergic activity--first evidence in behaving cats. Biol Psychiatry 41: 1181-1195. Kaga K, Harrison JB, Butcher LL, Woolf NJ, Buchwald JS (1992) Cat 'P300' and cholinergic septohippocampal neurons: depth recordings, lesions, and choline acetyltransferase immunohistochemistry. Neurosci Res 13: 53-71.

- 111 -

Karakas S, Basar E (1998) Early gamma response is sensory in origin: a conclusion based on cross-comparison of results from multiple experimental paradigms. Int J Psychophysiol 31: 13-31. Karmos G, Csépe V, Molnár M (1982) Auditory cortical evoked potential changes during classical aversive conditioning in cats. In: Psychophysiology 1980 (Sinz R, Rosenzweig MR, eds), pp 85-91. Karmos G, Mäkelä JP, Ulbert I, Winkler I (1993) Evidence for intracortical generation of the auditory 40-Hz response in the cat . In: New Development in Event-Related Potentials (Heinze HJ, Munte TF, Mangun GR, eds), pp 87-93. Boston: Birkhauser. Karmos G, Martin J, Kellenyi L, Bauer M (1970) Constant intensity sound stimulation with a bone conductor in the freely moving cat. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 28: 637-638. Karmos G, Winkler I, Molnár M, Csépe V (1993) Animal model of middle latency auditory evoked responses - Intracortical generator of mismatch negativity. In: New developments in event-related potentials (Heinze HJ, Münte TF, Mangun GR, eds), pp 95-102. Boston: MA: Birkhauser. Karmos G, Lakatos P, Pincze Z, Rajkai C, Ulbert I (2002) Frequency of gamma activity is modulated by motivation in the auditory cortex of cat. Acta Biol Hung 53: 473-483. Kaskey GB, Salzman LF, Klorman R, Pass HL (1980) Relationships between stimulus intensity and amplitude of visual and auditory event related potentials. Biol Psychol 10: 115-125. Keil A, Müller MM, Gruber T, Wienbruch C, Stolarova M, Elbert T (2001) Effects of emotional arousal in the cerebral hemispheres: a study of oscillatory brain activity and event-related potentials. Clin Neurophysiol 112: 2057-2068. Kiehl KA, Laurens KR, Duty TL, Forster BB, Liddle PF (2001) Neural sources involved in auditory target detection and novelty processing: an event-related fMRI study. Psychophysiology 38: 133-142.

- 112 -

Knief A, Schulte M, Bertran O, Pantev C (2000) The perception of coherent and noncoherent auditory objects: a signature in gamma frequency band. Hear Res 145: 161168. Knight R (1996) Contribution of human hippocampal region to novelty detection. Nature 383: 256-259. Knight RT (1984) Decreased response to novel stimuli after prefrontal lesions in man. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 59: 9-20. Kraepelin E (1919) Dementia praecox and paraphrenia together with manic-depressive insanity and paranoia. Birmingham: Classics of medicine library. Krieger D, Dillbeck M (1987) High frequency scalp potentials evoked by a reaction time task. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 67: 222-230. Kropotov JD, Naatnen R, Sevostianov AV, Alho K, Reinikainen K, Kropotova OV (1995) Mismatch negativity to auditory stimulus change recorded directly from the human temporal cortex. Psychophysiology 32: 418-422. Kropotov JD, Alho K, Näätänen R, Ponomarev VA, Kropotova OV, Anichkov AD, Nechaev VB (2000) Human auditory-cortex mechanisms of preattentive sound discrimination. Neurosci Lett 280: 87-90. Kwon JS, O'Donnell BF, Wallenstein GV, Greene RW, Hirayasu Y, Nestor PG, Hasselmo ME, Potts GF, Shenton ME, McCarley RW (1999) Gamma frequency-range abnormalities to auditory stimulation in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 56: 10011005. Lachaux JP, Rodriguez E, Martinerie J, Adam C, Hasboun D, Varela FJ (2000) A quantitative study of gamma-band activity in human intracranial recordings triggered by visual stimuli. Eur J Neurosci 12: 2608-2622. Lachaux JP, Lutz A, Rudrauf D, Cosmelli D, Le Van QM, Martinerie J, Varela F (2002) Estimating the time-course of coherence between single-trial brain signals: an introduction to wavelet coherence. Neurophysiol Clin 32: 157-174.

- 113 -

Lakatos, P, Pincze, Zs, Ulbert, I, and Karmos, G (1998) Early components of the ERP reflect tonotopy of the auditory cortex of cat and monkey. European J.of Neuroscience 10[Suppl. 10], 411. Lakatos, P, Szilágyi, N, Pincze, Zs, Rajkai, Cs, Ulbert, I, and Karmos, G (2004) Attention and arousal related modulation of spontaneous gamma-activity in the auditory cortex of the cat. Cogn. Brain Res., 19: 19-9. Lakatos P, Pincze Zs, Fu,KM, Karmos G, Schroeder CE (2005) Timing of pure tone and noise evoked responses in macaque auditory cortex. Neuroreport 2005; 17: in press. Lasky RE, Maier MM, Snodgrass EB, Laughlin NK, Hecox KE (1995) Auditory evoked brainstem and middle latency responses in Macaca mulatta and humans. Hear Res 89: 212-225. Lavin A, Alcocer-Cuaron C, Hernandez-Péon R (1959) Centrifugal arousal in the olfactory bulb. Science 332-333. Lee KH, Williams LM, Haig A, Goldberg E, Gordon E (2001) An integration of 40 Hz Gamma and phasic arousal: novelty and routinization processing in schizophrenia. Clin Neurophysiol 112: 1499-1507. Lee KH, Williams LM, Breakspear M, Gordon E (2003) Synchronous gamma activity: a review and contribution to an integrative neuroscience model of schizophrenia. Brain Res Brain Res Rev 41: 57-78. Linden RD, Picton TW, Hamel G, Campbell KB (1987) Human auditory steady-state evoked potentials during selective attention. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 66: 145-159. Linke R (1999) Organization of projections to temporal cortex originating in the thalamic posterior intralaminar nucleus of the rat. Exp Brain Res 127: 314-320. Llinas R, Ribary U (1993) Coherent 40-Hz oscillation characterizes dream state in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 90: 2078-2081.

- 114 -

Llinas R, Ribary U (2001) Consciousness and the brain. The thalamocortical dialogue in health and disease. Ann N Y Acad Sci 929: 166-175. Luck SJ, Heinze HJ, Mangun GR, Hillyard SA (1990) Visual event-related potentials index focused attention within bilateral stimulus arrays. II. Functional dissociation of P1 and N1 components. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 75: 528-542. Lumer ED, Edelman GM, Tononi G (1997) Neural dynamics in a model of the thalamocortical system. I. Layers, loops and the emergence of fast synchronous rhythms. Cereb Cortex 7: 207-227. Lutkenhoner B, Steinstrater O (1998) High-precision neuromagnetic study of the functional organization of the human auditory cortex. Audiol Neurootol 3: 191-213. Lutzenberger W, Ripper B, Busse L, Birbaumer N, Kaiser J (2002) Dynamics of gamma-band activity during an audiospatial working memory task in humans. J Neurosci 22: 5630-5638. Lytton WW, Sejnowski TJ (1991) Simulations of cortical pyramidal neurons synchronized by inhibitory interneurons. J Neurophysiol 66: 1059-1079. MacDonald KD, Barth DS (1995) High frequency (gamma-band) oscillating potentials in rat somatosensory and auditory cortex. Brain Res 694: 1-12. Madler C, Keller I, Schwender D, Poppel E (1991) Sensory information processing during general anaesthesia: effect of isoflurane on auditory evoked neuronal oscillations. Br J Anaesth 66: 81-87. Makeig S, Galambos R (1982) Attending or discriminating 40-Hz modulated tones induces phase-locked subharmonic resonances in EEG. Psychopharmacol Bull 18: 5558. Makeig S, Inlow M (1993) Lapses in alertness: coherence of fluctuations in performance and EEG spectrum. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 86: 23-35. Makeig S, Westerfield M, Jung TP, Enghoff S, Townsend J, Courchesne E, Sejnowski TJ (2002) Dynamic brain sources of visual evoked responses. Science 295: 690-694.

- 115 -

Mäkelä JP, Hari R (1987) Evidence for cortical origin of the 40 Hz auditory evoked response in man. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 66: 539-546. Mäkelä JP, Karmos G, Molnár M, Csépe V, Winkler I (1990) Steady-state responses from the cat auditory cortex. Hear Res 45: 41-50. Maloney KJ, Cape EG, Gotman J, Jones BE (1997) High-frequency gamma electroencephalogram activity in association with sleep-wake states and spontaneous behaviors in the rat. Neuroscience 76: 541-555. Malsburg C (1995) Binding in models of perception and brain function. Curr Opin Neurobiol 5: 520-526. Marshall L, Molle M, Bartsch P (1996) Event-related gamma band activity during passive and active oddball tasks. Neuroreport 7: 1517-1520. McAdams CJ, Maunsell JH (1999) Effects of attention on the reliability of individual neurons in monkey visual cortex. Neuron 23: 765-773. Mecklinger A, Ullsperger P (1995) The P300 to novel and target events: a spatiotemporal dipole model analysis. Neuroreport 7: 241-245. Merzenich MM, Brugge JF (1973) Representation of the cochlear partition of the superior temporal plane of the macaque monkey. Brain Res 50: 275-296. Merzenich MM, Knight PL, Roth GL (1975) Representation of cochlea within primary auditory cortex in the cat. J Neurophysiol 38: 231-249. Miltner WH, Braun C, Arnold M, Witte H, Taub E (1999) Coherence of gamma-band EEG activity as a basis for associative learning. Nature 397: 434-436. Mima T, Simpkins N, Oluwatimilehin T, Hallett M (1999) Force level modulates human cortical oscillatory activities. Neurosci Lett 275: 77-80. Molnár M, Karmos G, Csépe V (1986) Laminar analysis of intracortical auditory evoked potentials during the wakefulness-sleep cycle in the cat. Int J Psychophysiol 3: 171-182.

- 116 -

Molnár M, Karmos G, Csépe V, Winkler I (1988) Intracortical auditory evoked potentials during classical aversive conditioning in cats. Biol Psychol 26: 339-350. Molnár M (1994) On the origin of the P3 event-related potential component. Int J Psychophysiol 17: 129-144. Molnár M, Skinner JE, Csépe V, Winkler I, Karmos G (1995) Correlation dimension changes accompanying the occurrence of the mismatch negativity and the P3 eventrelated potential component. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 95: 118-126. Molnár M, Osman-Sagi J, Nagy Z, Kenez J (1999) Scalp distribution of the dimensional complexity of the EEG and the P3 ERP component in stroke patients. Int J Psychophysiol 34: 53-63. Montaron MF, Bouyer JJ, Rougeul A, Buser P (1982) Ventral mesencephalic tegmentum (VMT) controls electrocortical beta rhythms and associated attentive behaviour in the cat. Behav Brain Res 6: 129-145. Moran J, Desimone R (1985) Selective attention gates visual processing in the extrastriate cortex. Science 229: 782-784. Morel A, Garraghty PE, Kaas JH (1993) Tonotopic organization, architectonic fields, and connections of auditory cortex in macaque monkeys. J Comp Neurol 335: 437-459. Morgan ST, Hansen JC, Hillyard SA (1996) Selective attention to stimulus location modulates the steady-state visual evoked potential. Proc Natl Acad Sci U S A 93: 47704774. Müller BW, Juptner M, Jentzen W, Müller SP (2002) Cortical activation to auditory mismatch elicited by frequency deviant and complex novel sounds: a PET study. Neuroimage 17: 231-239. Müller BW, Achenbach C, Oades RD, Bender S, Schall U (2002) Modulation of mismatch negativity by stimulus deviance and modality of attention. Neuroreport 13: 1317-1320.

- 117 -

Müller MM, Gruber T, Keil A (2000) Modulation of induced gamma band activity in the human EEG by attention and visual information processing. Int J Psychophysiol 38: 283-299. Müller MM, Hillyard S (2000) Concurrent recording of steady-state and transient eventrelated potentials as indices of visual-spatial selective attention. Clin Neurophysiol 111: 1544-1552. Müller MM, Hubner R (2002) Can the spotlight of attention be shaped like a doughnut? Evidence from steady-state visual evoked potentials. Psychol Sci 13: 119-124. Murthy VN, Fetz EE (1996) Oscillatory activity in sensorimotor cortex of awake monkeys: synchronization of local field potentials and relation to behavior. J Neurophysiol 76: 3949-3967. Näätänen R (1975) Selective attention and evoked potentials in humans--a critical review. Biol Psychol 2: 237-307. Näätänen R, Picton TW (1986) N2 and automatic versus controlled processes. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 38: 169-186. Näätänen R, Picton T (1987) The N1 wave of the human electric and magnetic response to sound: a review and an analysis of the component structure. Psychophysiology 24: 375-425. Näätänen R, Teder W, Alho K, Lavikainen J (1992) Auditory attention and selective input modulation: a topographical ERP study. Neuroreport 3: 493-496. Näätänen R, Jiang D, Lavikainen J, Reinikainen K, Paavilainen P (1993) Event-related potentials reveal a memory trace for temporal features. Neuroreport 5: 310-312. Näätänen R, Alho K (1997) Mismatch negativity--the measure for central sound representation accuracy. Audiol Neurootol 2: 341-353. Näätänen R (2003) Mismatch negativity: clinical research and possible applications. Int J Psychophysiol 48: 179-188.

- 118 -

Neville HJ, Foote SL (1984) Auditory event-related potentials in the squirrel monkey: parallels to human late wave responses. Brain Res 298: 107-116. O'Connor TA, Starr A (1985) Intracranial potentials correlated with an event-related potential, P300, in the cat. Brain Res 339: 27-38. Oades RD, Dittmann-Balcar A (1995) Mismatch negativity (MMN) is altered by directing attention. Neuroreport 6: 1187-1190. Opitz B, Mecklinger A, Friederici AD, von Cramon DY (1999) The functional neuroanatomy of novelty processing: integrating ERP and fMRI results. Cereb Cortex 9: 379-391. Opitz B, Rinne T, Mecklinger A, von Cramon DY, Schroger E (2002) Differential contribution of frontal and temporal cortices to auditory change detection: fMRI and ERP results. Neuroimage 15: 167-174. Paavilainen P, Jiang D, Lavikainen J, Näätänen R (1993) Stimulus duration and the sensory memory trace: an event-related potential study. Biol Psychol 35: 139-152. Palva S, Palva JM, Shtyrov Y, Kujala T, Ilmoniemi RJ, Kaila K, Näätänen R (2002) Distinct gamma-band evoked responses to speech and non-speech sounds in humans. J Neurosci 22: RC211. Pantev C, Makeig S, Hoke M, Galambos R, Hampson S, Gallen C (1991) Human auditory evoked gamma-band magnetic fields. Proc Natl Acad Sci U S A 88: 89969000. Pantev C, Hoke M, Lutkenhoner B, Lehnertz K (1991) Neuromagnetic evidence of functional organization of the auditory cortex in humans. Acta Otolaryngol Suppl 491: 106-114. Pantev C, Elbert T, Makeig S, Hampson S, Eulitz C, Hoke M (1993) Relationship of transient and steady-state auditory evoked fields. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 88: 389-396. Pantev C, Eulitz C, Elbert T, Hoke M (1994) The auditory evoked sustained field: origin and frequency dependence. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 90: 82-90. - 119 -

Pantev C (1995) Evoked and induced gamma-band activity of the human cortex. Brain Topogr 7: 321-330. Pantev C, Roberts LE, Elbert T, Ross B, Wienbruch C (1996) Tonotopic organization of the sources of human auditory steady-state responses. Hear Res 101: 62-74. Pastor MA, Artieda J, Arbizu J, Marti-Climent JM, Penuelas I, Masdeu JC (2002) Activation of human cerebral and cerebellar cortex by auditory stimulation at 40 Hz. J Neurosci 22: 10501-10506. Pavlov I (1927) Conditioned Reflexes: An Investigation of the Physiological Activity of the Cerebral Cortex . Pekkonen E, Katila H, Ahveninen J, Karhu J, Huotilainen M, Tuhonen J (2002) Impaired temporal lobe processing of preattentive auditory discrimination in schizophrenia. Schizophr Bull 28: 467-474. Penttonen M, Kamondi A, Acsády L, Buzsáki G (1998) Gamma frequency oscillation in the hippocampus of the rat: intracellular analysis in vivo. Eur J Neurosci 10: 718-728. Pfurtscheller G, Pregenzer M, Neuper C (1994) Visualization of sensorimotor areas involved in preparation for hand movement based on classification of mu and central beta rhythms in single EEG trials in man. Neurosci Lett 181: 43-46. Picton TW, John MS, Dimitrijevic A, Purcell D (2003) Human auditory steady-state responses. Int J Audiol 42: 177-219. Pincze Z, Lakatos P, Rajkai C, Ulbert I, Karmos G (2001) Separation of mismatch negativity and the N1 wave in the auditory cortex of the cat: a topographic study. Clin Neurophysiol 112: 778-784. Pincze Z, Lakatos P, Rajkai C, Ulbert I, Karmos G (2002) Effect of deviant probability and interstimulus/interdeviant interval on the auditory N1 and mismatch negativity in the cat auditory cortex. Brain Res Cogn Brain Res 13: 249-253. Pineda JA, Holmes TC, Foote SL (1991) Intensity-amplitude relationships in monkey event-related

potentials:

parallels

to

human

Electroencephalogr Clin Neurophysiol 78: 456-465. - 120 -

augmenting-reducing

responses.

Plourde G, Picton TW (1990) Human auditory steady-state response during general anesthesia. Anesth Analg 71: 460-468. Plourde G, Stapells DR, Picton TW (1991) The human auditory steady-state evoked potentials. Acta Otolaryngol Suppl 491: 153-159. Pockett S, Tan SM (2002) The auditory steady-state response is not a suitable monitor of anesthesia. Anesth Analg 95: 1318-23, table. Polich J, Aung M, Dalessio DJ (1988) Long latency auditory evoked potentials: intensity, inter-stimulus interval, and habituation. Pavlov J Biol Sci 23: 35-40. Polich J, Pitzer A (1999) P300 and Alzheimer's disease: oddball task difficulty and modality effects. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 50: 281-287. Posner MI, DiGirolamo GJ (2000) Cognitive neuroscience: origins and promise. Psychol Bull 126: 873-889. Pulvermüller F, Keil A, Elbert T (1999) High-frequency brain activity: perception or active memory? Trends Cogn Sci 3: 250-252. Rauschecker JP (1997) Processing of complex sounds in the auditory cortex of cat, monkey, and man. Acta Otolaryngol Suppl 532: 34-38. Reale RA, Imig TJ (1980) Tonotopic organization in auditory cortex of the cat. J Comp Neurol 192: 265-291. Regan D (1989) Human brain electrophysiology. New York: Elsevier. Reite M, Adams M, Simon J, Teale P, Sheeder J, Richardson D, Grabbe R (1994) Auditory M100 component 1: relationship to Heschl's gyri. Brain Res Cogn Brain Res 2: 13-20. Ribary U, Ioannides AA, Singh KD, Hasson R, Bolton JP, Lado F, Mogilner A, Llinas R (1991) Magnetic field tomography of coherent thalamocortical 40-Hz oscillations in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 88: 11037-11041. Rinne T, Alho K, Ilmoniemi RJ, Virtanen J, Näätänen R (2000) Separate time behaviors of the temporal and frontal mismatch negativity sources. Neuroimage 12: 14-19. - 121 -

Roelfsema PR, Engel AK, Konig P, Singer W (1997) Visuomotor integration is associated with zero time-lag synchronization among cortical areas. Nature 385: 157161. Roelfsema PR, Lamme VA, Spekreijse H (1998) Object-based attention in the primary visual cortex of the macaque monkey. Nature 395: 376-381. Rohrbaugh JW, Varner JL, Paige SR, Eckardt MJ, Ellingson RJ (1989) Event-related perturbations in an electrophysiological measure of auditory function: a measure of sensitivity during orienting? Biol Psychol 29: 247-271. Rohrbaugh JW, Varner JL, Paige SR, Eckardt MJ, Ellingson RJ (1990) Auditory and visual event-related perturbations in the 40 Hz auditory steady-state response. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 76: 148-164. Rohrbaugh JW, Varner JL, Paige SR, Eckardt MJ, Ellingson RJ (1990) Event-related perturbations in an electrophysiological measure of auditory sensitivity: effects of probability, intensity and repeated sessions. Int J Psychophysiol 10: 17-32. Rols G, Tallon-Baudry C, Girard P, Bertrand O, Bullier J (2001) Cortical mapping of gamma oscillations in areas V1 and V4 of the macaque monkey. Vis Neurosci 18: 527540. Ross B, Picton TW, Pantev C (2002) Temporal integration in the human auditory cortex as represented by the development of the steady-state magnetic fielásd Hear Res 165: 68-84. Rugg MD, Milner AD, Lines CR, Phalp R (1987) Modulation of visual event-related potentials by spatial and non-spatial visual selective attention. Neuropsychologia 25: 85-96. Ruusuvirta T, Korhonen T, Penttonen M, Arikoski J, Kivirikko K (1995) Hippocampal event-related potentials to pitch deviances in an auditory oddball situation in the cat: experiment I. Int J Psychophysiol 20: 33-39.

- 122 -

Salisbury DF, Shenton ME, Griggs CB, Bonner-Jackson A, McCarley RW (2002) Mismatch negativity in chronic schizophrenia and first-episode schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 59: 686-694. Schack B, Vath N, Petsche H, Geissler HG, Moller E (2002) Phase-coupling of thetagamma EEG rhythms during short-term memory processing. Int J Psychophysiol 44: 143-163. Schwent VL, Hillyard SA (1975) Evoked potential correlates of selective attention with multi-channel auditory inputs. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 38: 131-138. Shadlen MN, Newsome WT (1994) Noise, neural codes and cortical organization. Curr Opin Neurobiol 4: 569-579. Sheer DE (1976) Focused arousal and 40 Hz-EEG. In: The neuropsychology of learning disorders (Knights RM, Bakker DJ, eds), pp 71-87. Baltimore: University Park Press. Sheer DE (1989) Sensory and cognitive 40-Hz event-related potentials: behavioral correlates, brain function, and clinical application. In: Springer Series in Brain Dynamics pp 339-374. Berlin: Springer-Verlag. Shin J (2001) Adaptation in spiking neurons based on the noise shaping neural coding hypothesis. Neural Netw 14: 907-919. Shin J (2002) A unifying theory on the relationship between spike trains, EEG, and ERP based on the noise shaping/predictive neural coding hypothesis. Biosystems 67: 245257. Siegel M, Konig P (2003) A functional gamma-band defined by stimulus-dependent synchronization in area 18 of awake behaving cats. J Neurosci 23: 4251-4260. Silva LR, Amitai Y, Connors BW (1991) Intrinsic oscillations of neocortex generated by layer 5 pyramidal neurons. Science 251: 432-435. Simson R, Vaughn HG, Jr., Ritter W (1977) The scalp topography of potentials in auditory and visual discrimination tasks. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 42: 528-535.

- 123 -

Singer W, Gray CM (1995) Visual feature integration and the temporal correlation hypothesis. Annu Rev Neurosci 18: 555-586. Skinner BF (1953) Science and Human Behavior. New York: Mcmillan. Skinner JE, Molnár M (1999) Event-related dimensional reductions in the primary auditory cortex of the conscious cat are revealed by new techniques for enhancing the non-linear dimensional algorithms. Int J Psychophysiol 34: 21-35. Smith ME, Stapleton JM, Halgren E (1986) Human medial temporal lobe potentials evoked in memory and language tasks. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 63: 145159. Smith ME, Halgren E, Sokolik M, Baudena P, Musolino A, Liegeois-Chauvel C, Chauvel P (1990) The intracranial topography of the P3 event-related potential elicited during auditory oddball. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 76: 235-248. Sokolov A, Lutzenberger W, Pavlova M, Preissl H, Braun C, Birbaumer N (1999) Gamma-band MEG activity to coherent motion depends on task-driven attention. Neuroreport 10: 1997-2000. Sokolov EN (1990) The orienting response, and future directions of its development. Pavlov J Biol Sci 25: 142-150. Sokolov Y (1963) Perception and the Conditioned Reflex. New York: Pergammon Press/MacMillan Co. Soltesz I, Deschenes M (1993) Low- and high-frequency membrane potential oscillations during theta activity in CA1 and CA3 pyramidal neurons of the rat hippocampus under ketamine-xylazine anesthesia. J Neurophysiol 70: 97-116. Squires NK, Squires KC, Hillyard SA (1975) Two varieties of long-latency positive waves evoked by unpredictable auditory stimuli in man. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 38: 387-401. Starr A, Farley GR (1983) Middle and long latency auditory evoked potentials in cat. II. Component distributions and dependence on stimulus factors. Hear Res 10: 139-152.

- 124 -

Steinmetz PN, Roy A, Fitzgerald PJ, Hsiao SS, Johnson KO, Niebur E (2000) Attention modulates synchronized neuronal firing in primate somatosensory cortex. Nature 404: 187-190. Steriade M, Dossi RC, Pare D, Oakson G (1991) Fast oscillations (20-40 Hz) in thalamocortical systems and their potentiation by mesopontine cholinergic nuclei in the cat. Proc Natl Acad Sci U S A 88: 4396-4400. Steriade M, Amzica F, Contreras D (1996) Synchronization of fast (30-40 Hz) spontaneous cortical rhythms during brain activation. J Neurosci 16: 392-417. Steriade M, Timofeev I, DurMüller N, Grenier F (1998) Dynamic properties of corticothalamic neurons and local cortical interneurons generating fast rhythmic (30-40 Hz) spike bursts. J Neurophysiol 79: 483-490. Sukov W, Barth DS (2001) Cellular mechanisms of thalamically evoked gamma oscillations in auditory cortex. J Neurophysiol 85: 1235-1245. Sutton S, Braren M, Zubin J, John ER (1965) Evoked-potential correlates of stimulus uncertainty. Science 150: 1187-1188. Suzuki T, Kobayashi K, Umegaki Y (1994) Effect of natural sleep on auditory steady state responses in adult subjects with normal hearing. Audiology 33: 274-279. Szabadics J, Lorincz A, Tamás G (2001) Beta and gamma frequency synchronization by dendritic gabaergic synapses and gap junctions in a network of cortical interneurons. J Neurosci 21: 5824-5831. Tallon-Baudry C, Bertrand O, Delpuech C, Permier J (1997) Oscillatory gamma-band (30-70 Hz) activity induced by a visual search task in humans. J Neurosci 17: 722-734. Tallon-Baudry C, Bertrand O (1999) Oscillatory gamma activity in humans and its role in object representation. Trends Cogn Sci 3: 151-162. Tallon-Baudry C, Bertrand O, Fischer C (2001) Oscillatory synchrony between human extrastriate areas during visual short-term memory maintenance. J Neurosci 21: RC177.

- 125 -

Tamás G, Somogyi P, Buhl EH (1998) Differentially interconnected networks of GABAergic interneurons in the visual cortex of the cat. J Neurosci 18: 4255-4270. Tamás G, Buhl EH, Lorincz A, Somogyi P (2000) Proximally targeted GABAergic synapses and gap junctions synchronize cortical interneurons. Nat Neurosci 3: 366-371. Tarkka IM, Lehtovirta M, Soininen H, Paakkonen A, Karhu J, Partanen J (2002) Auditory adaptation is differentially impaired in familial and sporadic Alzheimer's disease. Biomed Pharmacother 56: 45-49. Taylor MJ, Khan SC (2000) Top-down modulation of early selective attention processes in children. Int J Psychophysiol 37: 135-147. Taylor MJ (2002) Non-spatial attentional effects on P1. Clin Neurophysiol 113: 19031908. Telles S, Desiraju T (1993) Recording of auditory middle latency evoked potentials during the practice of meditation with the syllable 'OM'. Indian J Med Res 98: 237-239. Thorndike E (1911) Animal Intelligence . Tian B, Rauschecker JP (1998) Processing of frequency-modulated sounds in the cat's posterior auditory fielásd J Neurophysiol 79: 2629-2642. Tiitinen H, Sinkkonen J, Reinikainen K, Alho K, Lavikainen J, Näätänen R (1993) Selective attention enhances the auditory 40-Hz transient response in humans. Nature 364: 59-60. Tiitinen H, Alho K, Huotilainen M, Ilmoniemi RJ, Simola J, Näätänen R (1993) Tonotopic auditory cortex and the magnetoencephalographic (MEG) equivalent of the mismatch negativity. Psychophysiology 30: 537-540. Tiitinen H, May P, Reinikainen K, Näätänen R (1994) Attentive novelty detection in humans is governed by pre-attentive sensory memory. Nature 372: 90-92. Tiitinen H, May P, Näätänen R (1997) The transient 40-Hz response, mismatch negativity, and attentional processes in humans. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 21: 751-771.

- 126 -

Torrence C, Compo GP (1998) A practical guide to wavelet analysis. Bulletin of the American Meteorological Society 79: 61-78. Traub RD, Whittington MA, Colling SB, Buzsáki G, Jefferys JG (1996) Analysis of gamma rhythms in the rat hippocampus in vitro and in vivo. J Physiol 493 ( Pt 2): 471484. Traub RD, Jefferys JG, Whittington MA (1999) Functionally relevant and functionally disruptive (epileptic) synchronized oscillations in brain slices. Adv Neurol 79: 709-724. Traub RD, Pais I, Bibbig A, LeBeau FE, Buhl EH, Hormuzdi SG, Monyer H, Whittington MA (2003) Contrasting roles of axonal (pyramidal cell) and dendritic (interneuron) electrical coupling in the generation of neuronal network oscillations. Proc Natl Acad Sci U S A 100: 1370-1374. Trejo LJ, Ryan-Jones DL, Kramer AF (1995) Attentional modulation of the mismatch negativity elicited by frequency differences between binaurally presented tone bursts. Psychophysiology 32: 319-328. Vaughan HG, Jr., Ritter W (1970) The sources of auditory evoked responses recorded from the human scalp. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 28: 360-367. Volkov IO, Galazyuk AV (1998) Cochleo- and tonotopic organization of the second auditory cortical area in the cat. Neuroscience 82: 499-509. Whittington MA, Traub RD, Jefferys JG (1995) Synchronized oscillations in interneuron networks driven by metabotropic glutamate receptor activation. Nature 373: 612-615. Wilder MB, Farley GR, Starr A (1981) Endogenous late positive component of the evoked potential in cats corresponding to P300 in humans. Science 211: 605-607. Winguth SD, Winer JA (1986) Corticocortical connections of cat primary auditory cortex (AI): laminar organization and identification of supragranular neurons projecting to area AII. J Comp Neurol 248: 36-56.

- 127 -

Winkler I, Tervaniemi M, Huotilainen M, Ilmoniemi R, Ahonen A, Salonen O, Standertskjold-Nordenstam CG, Näätänen R (1995) From objective to subjective: pitch representation in the human auditory cortex. Neuroreport 6: 2317-2320. Winkler I, Karmos G, Näätänen R (1996) Adaptive modeling of the unattended acoustic environment reflected in the mismatch negativity event-related potential. Brain Res 742: 239-252. Woldorff MG, Gallen CC, Hampson SA, Hillyard SA, Pantev C, Sobel D, Bloom FE (1993) Modulation of early sensory processing in human auditory cortex during auditory selective attention. Proc Natl Acad Sci U S A 90: 8722-8726. Woldorff MG, Hillyard SA, Gallen CC, Hampson SR, Bloom FE (1998) Magnetoencephalographic recordings demonstrate attentional modulation of mismatchrelated neural activity in human auditory cortex. Psychophysiology 35: 283-292. Wong D, Kelly JP (1981) Differentially projecting cells in individual layers of the auditory cortex: a double-labeling study. Brain Res 230: 362-366. Woods DL, Courchesne E, Hillyard SA, Galambos R (1980) Recovery cycles of eventrelated potentials in multiple detection tasks. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 50: 335-347. Woods DL (1990) The psychological basis of selective attention: Implications of eventrelated potntial studies. In: Event related potentials: basic isssues and applications (Rohrbaugh JW, Parasuraman R, Johson R. Jr, eds), pp 178-209. New York: Oxford University Press. Woody CD, Zotova E, Gruen E (2000) Multiple representations of information in the primary auditory cortex of cats. I. Stability and change in slow components of unit activity after conditioning with a click conditioned stimulus. Brain Res 868: 56-65. Yabe H, Winkler I, Czigler I, Koyama S, Kakigi R, Sutoh T, Hiruma T, Kaneko S (2001) Organizing sound sequences in the human brain: the interplay of auditory streaming and temporal integration. Brain Res 897: 222-227.

- 128 -

Yago E, Escera C, Alho K, Giard MH (2001) Cerebral mechanisms underlying orienting of attention towards auditory frequency changes. Neuroreport 12: 2583-2587. Yamamoto T, Williamson SJ, Kaufman L, Nicholson C, Llinas R (1988) Magnetic localization of neuronal activity in the human brain. Proc Natl Acad Sci U S A 85: 8732-8736. Ylinen A, Soltesz I, Bragin A, Penttonen M, Sik A, Buzsáki G (1995) Intracellular correlates of hippocampal theta rhythm in identified pyramidal cells, granule cells, and basket cells. Hippocampus 5: 78-90. Yordanova J, Kolev V, Demiralp T (1997) The phase-locking of auditory gamma band responses in humans is sensitive to task processing. Neuroreport 8: 3999-4004. Yordanova J, Banaschewski T, Kolev V, Woerner W, Rothenberger A (2001) Abnormal early stages of task stimulus processing in children with attention-deficit hyperactivity disorder--evidence from event-related gamma oscillations. Clin Neurophysiol 112: 1096-1108. Zhu JJ, Connors BW (1999) Intrinsic firing patterns and whisker-evoked synaptic responses of neurons in the rat barrel cortex. J Neurophysiol 81: 1171-1183. Zotova E, Woody CD, Gruen E (2000) Multiple representations of information in the primary auditory cortex of cats. II. Stability and change in early (<32 ms), rapid components of activity after conditioning with a click conditioned stimulus. Brain Res 868: 66-78.

- 129 -

SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE Publikációk: Lakatos P, Szilagyi N, Pincze Z, Rajkai C, Ulbert I, Karmos G: Attention and arousal related modulation of spontaneous gamma activity in the auditory cortex of the cat, Brain Res Cogn Brain Res, 2004, 19:1-9. Lakatos P, Pincze Zs, Fu,KM, Karmos G, Schroeder CE (2005) Timing of pure tone and noise evoked responses in macaque auditory cortex. Neuroreport 2005; 17: in press. Válogatott absztraktok, előadások: Lakatos, P., Pincze, Zs., Ulbert, I., Karmos, G.: Early components of the ERP reflect tonotopy of the auditory cortex of cat and monkey. European J. of Neuroscience, 1998, 10 Suppl. 10: 411. Lakatos, P., Pincze, Zs., Ulbert, I., Karmos, G.: Lakatos, P., Pincze, Zs., Ulbert, I., Karmos, G.: Behavior dependent changes of auditory steady-state responses in the cat. Clinical Neurophysiology, 1999, 110, Suppl. 1.: 213. Lakatos, P., Pincze, Zs., Ulbert, I., Karmos, G.: Behavioral dependence of auditory steady-state responses in cat. Neurobiology, 1999, 7: 345-346. Lakatos, P., Pincze, Zs., Ulbert, I., Karmos, G.: Changes of gamma activity in the background of a conditioning paradigm in cat. Clinical Neurophysiology. 2000, 111, Suppl. 1, S16. Lakatos, P., Pincze, Zs., Ulbert, I., Karmos, G. : Effect of stimulus rate on the auditory SSR in cat and macacue monkey. Neurobiology, 2001 Lakatos P., Kozák LR., Pincze Zs., Rajkai Cs., Ulbert I., Karmos G.(2002) Attention induced alterations in the gamma activity of the acoustical cortex in cat. Poster, IBRO International Workshop on Signalling Mechanisms in the Central and Periferial Nervous System, Debrecen, 2002. Lakatos, P., Pincze, Zs., Rajkai, Cs., Ulbert, I., Karmos, G.: Modulation of gammaactivity in the background of an instrumental conditioning paradigm in cats. J. Cogn. Neurosci., 2002, Suppl. 1: 70.

- 130 -

Lakatos, P., Kozák, L.R., Pincze, Zs., Rajkai, Cs., Ulbert I., Karmos, G.: Analysis of the effect of attention on spontaneous gamma bursts in cat Program no.: 659.14. Abstr. Viewer/ItineraryPlanner. Washington, DC: Soc. Neurosci. 2002. CDROM Lakatos, P., Shah, A.S, Mcginnis, T., O’Connell, N., Mills, A., Chen, C., Schroeder, C.E: Laminar profile and timing of converging multisensory inputs in macaque STP Program No. 912.3. 2003 Abstract Viewer/Itinerary Planner. Washington, DC: Society for Neuroscience Lakatos, P., Shah, A. S., McGinnis, T., O'Connell, N., Mills, A., Chen, C., Knuth, K. H., Schroeder, C. E., and Karmos, G. Gamma activity is temporally correlated to local theta oscillations in the auditory cortex of awake macaques. FENS Forum Abstracts 2[A157.18]. 2004. Lakatos, P., Shah, A. S., McGinnis, T., O'Connell, N., Mills, A., Knuth, K. H., Chen, C., Rajkai, C., Karmos, G., and Schroeder, C. E. Oscillatory hierarchy controlling cortical excitability and stimulus integration. 2004 Abstract Viewer/Itinerary Planner. Washington, DC: Society for Neuroscience [Program No. 752.7.]. 2004.

- 131 -

ÖSSZEFOGLALÓ A külvilág az egyén számára fontos dolgainak észleléséhez elengedhetetlen a figyelem és az éberség. Jelen dolgozat témája az akusztikus eseményhez kötött potenciál (EKP) és a gamma aktivitás figyelem- és éberség függő változásainak elemzése a macska hallókérge fölé krónikusan beépített epidurális elektródokról elvezetett bioelektromos jelekben. Az eltérő figyelmi és éberségi szintek elemzésére mind a négy kísérleteinkben szereplő macskánál instrumentális táplálkozási reflexet építettünk ki két különböző modalitású (vizuális és akusztikus) feltételes ingerre. Természetesen a figyelem alapfeltétele az éberség, azonban éberség lehetséges figyelem nélkül. Ilyen a kísérleteinkben alkalmazott szelektív figyelmi helyzet: míg az éber macska vizuális feltételes ingerre vár, a hallórendzer (mint az agy többi része) aktivált állapotban van, de nem „figyel” a háttéringerként adott hangokra, hiszen a macska nem hangjelzést vár. Az EKP komponensei latenciájának és amplitúdójának viselkedésfüggő változásait elemezve azt találtuk, hogy a komponensek latenciája kondicionálás alatt a nyugalmihoz (kontroll) képest csökkent, míg amplitúdójuk csak hang feltételes inger várása során nőtt. A különböző típusú gamma aktivitások tanulmányozása során egy igen jelentős új megállapítást tettünk: a gamma aktivitás teljesítménye nem állandó, hanem gamma orsók – periodikusan jelentkező gamma oszcillációk – formájában jelentkezik. A gamma aktivitások frekvenciájának és teljesítményének viselkedésfüggő változásait elemezve azt találtuk, hogy az oszcillációk frekvenciája kondicionálás alatt a nyugalmihoz (kontroll) képest nőtt, míg a teljesítményük csak hang feltételes inger várása során nőtt. A kiváltott komponensek amplitúdója és a gamma oszcillációk teljesítménye a legtöbb esetben modalitásspecifikusan csak akusztikus feltételes reflex során változott, így a figyelem kísérőjelenségei. A latencia csökkenése kiváltott komponensek esetén, illetve a frekvencia növekedése gamma oszcillációk esetén a CS modalitástól független volt, az állatok aktivációs szintjének (arousal) változásával mutatott összefüggést.

- 132 -

ABSTRACT Our everyday environment contains numerous objects that we can not process simultaneously, and selective attention and arousal enables us to reduce the complexity of this environment by extracting behaviorally relevant details. The purpose of the present study is to separate the differential effects of attention and arousal on components of the auditory event related potential and gamma activity, recorded with epidural electrodes placed over the auditory cortex of cat. The animals performed a simple instrumental alimentary conditioning task with different modality (visual and auditory) conditioned stimuli (CS). Even though there is no selective attention without arousal, the opposite can be achieved in sensory systems by directing attention towards a different modality. Using a given modality CS in an experimental session, the animal’s attention was selectively directed towards either auditory or visual modality cues, which yields ‘‘attend auditory’’ and ‘‘do not attend auditory’’ conditions. The amplitude of the auditory evoked components increased only when the cats performed auditory conditioning, while the latency of the evoked components during conditioning decreased compared to the resting state independent of the modality of the conditioned stimulus. One of the most important findings of this study is that spontaneous gamma activity is not a stationary phenomenon, but rather consists of short, periodic, spindleshaped oscillations that we call gamma bursts. The power of the gamma oscillations showed a uniform increase in the case when the cats performed auditory conditioning, and no change when the cats had to attend visual conditioned stimuli. The frequency of the gamma oscillations increased during conditioning compared to the resting state. Our results show that the amplitude of the event related potential components and the power of gamma activity increased in a modality specific manner, thus they are related to attention. The non-modality specific latency changes of the evoked components and frequency changes of gamma activity are related to arousal level changes.

- 133 -