AgNOR SEBAGAI MARKER PROLIFERASI DALAM PENILAIAN RESPON AWAL RADIASI PADA KEMORADIOTERAPI KANKER SERVIKS

Prosiding Seminar Nasional Keselamatan, Kesehatan dan Lingkungan IV dan International Seminar on Occupational Health and Safety I Depok, 27 Agustus 2008

AgNOR SEBAGAI MARKER PROLIFERASI DALAM PENILAIAN RESPON AWAL RADIASI PADA KEMORADIOTERAPI KANKER SERVIKS Iin Kurnia*, Budiningsih S**,Andrijono***, Irwan Ramli****, Cholid Badri**** *Bidang Biomedika PTKMRBatan-Jakarta **Departemen Patologi Anatomik FKUI/RSCM-Jakarta ***Departemen Obstetrik Ginekologi/FKUI/RSCM-Jakarta ****Departemen Radioterapi FKUI/RSCM-Jakarta

ABSTRAK AgNOR SEBAGAI MARKER PROLIFERASI DALAM PENILAIAN RESPON AWAL RADIASI PADA KEMORADIOTERAPI KANKER SERVIKS. Radiosensitivitas sel terhadap radiasi merupakan salah satu faktor penting dalam menentukan tingkat responsife sel kanker terhadap radioterapi. Tujuan penelitian ini adalah untuk mempelajari AgNOR sebagai marker proliferasi dalam penilaian respon awal radiasi pada kemoradioterapi kanker serviks. Penelitian ini dilakukan dengan cara pewarnaan AgNOR terhadap empat puluh enam sediaan mikroskopik histologi KSS (karsinoma sel skuamosa serviks) yang berasal dari dua puluh tiga biopsi sebelum dan setelah 1 minggu radiasi. Sebelum radiasi dilakukan pengelompokkan sediaan mikroskopik berdasarkan derajat diferensiasi baik (G1), sedang(G2) dan buruk (G3) dan subtipe histologik KSS berkeratin dan tidak berkeratin. Tidak ditemukan perbedaan secara statistik nilai AgNOR antara G3,G2 dan G1 maupun sub tipe keratin dan non keratin. Terjadi penurunan nilai AgNOR dari sebelum radioterapi dan setelah satu minggu kemoradioterapi dan secara statistik korelasi positif antara nilai rerata AgNOR sebelum dan penurunannya setelah 1 minggu radiasi (p = 0,0002, r =0.71). Dari data di atas disimpulkan bahwa lebih besar nilaiAgNOR sebelum kemoradioterapi diharapkan lebih radioresponsive dibanding sel kanker yang nilai AgNOR nya lebih rendah. Nilai AgNOR dapat digunakan untuk memprediksi respon radiasi sel kanker serviks setelah satu minggu kemoradioterapi. Kata Kunci proliferasi

: AgNOR, karsinoma

sel skuamosa serviks, kemoradioterapi, marker

ABSTRACT AgNOR AS SENSITIVITY EARLY RESPONSE RADIATION PROLIFERATION MARKER IN CERVICAL CANCER CHEMORADIOTHERAPY. Cell radiosensitivity is one of the most important factor influencing level of tumor cell responsiveness to radiotherapy. Purpose to study AgNOR as sensitivity early response radiation proliferation marker in cervical cancer chemoradiotherapy.The research on AgNOR staining was conducted in twenty-three microscopik specimens obtained from cervical squamosa cell carcinoma (SCC) before and after one week treated with chemoradiotherapy. The specimen was grouped, to histologically keratinizing squamous cell carcinoma and non keratinizing squamous cell carcinoma sub types and to grade of differentiation (G1,G2, G3). No statistical significance was found value of AgNOR both in between G1,G2, G3 and in subtype keratinized and sub type non keratinized. After one week chemoradiotherapy the AgNOR value decreased and we found the positive correlation between AgNOR value and decreasing after one week chemoradiotherapy (p=0,0002, r= 0,71). From the result we conclude that higher the value of AgNOR before Pusat Teknologi Keselamatan dan Metrologi Radiasi(PTKMR) – Badan Tenaga Nuklir Nasional Fakultas Kesehatan Masyarakat (FKM) – Universitas Indonesia

81


treated by chemoradiotherapy will be hoped more radioresponsive than the cancer cell with smaller value of AgNOR. The AgNOR value can be used to predict radioresponsive cervical cancer cell after one week chemoradiotherapy. Ke words :

AgNOR, squamous proliferation marker

cell

PENDAHULUAN Karsinoma sel skuamosa serviks (kanker servik) merupakan salah satu tumor ganas yang sering ditemukan di negara

berkembang

dengan

tingkat

sosioekonomi rendah. Penderita biasanya datang dalam stadium lanjut sehingga diperlukan

pengobatan

menggunakan

radiasi

radioterapi

eksterna

satu

faktor

penting

dalam

menentukan tingkat responsif sel kanker terhadap

radioterapi.

Pada

dasarnya

radiosensitivitas sel merupakan suatu konsep yang didasarkan pada derajat respon

sel

dibedakan

terhadap menjadi

radiasi,

dan

2 jenis yakni,

radiosensitivitas essensial dan radiosensitivitas kondisional. Radiosensitivitas essensial berdasarkan kepada kondisi inheren yakni kondisi yang dipengaruhi oleh faktor internal sel itu sendiri, sedangkan radisensitivitas kondisional didasarkan

adanya

pada

faktor

eksternal

misalnya dosis radiasi, status oksigen2.

chemoradiotherapy,

variasi

yang

besar

dalam

radiosensitivitas tumor, baik pada kasus dengan tipe histologik yang sama apalagi pada sub tipe histologik berbeda. Tumor dengan prosentase sel yang berproliferasi tinggi, merupakan tumor yang paling radiosensitif3. AgNOR merupakan salah satu cara

Radiosensitivitas sel merupakan

carcinoma,

Dari penelitian klinis ditemukan

atau

intrakaviter1.

salah

cervical

penilaian

proliferasi

dengan

menghitung “nucleolar organizer region” (NOR) yaitu merupakan lengkung DNA ribosom yang ditranskripsikan menjadi RNA ribosomal dengan bantuan RNA polymerase. NOR terletak pada lengan pendek kromosom akrosentrik (nomor 13,14,15,21,22)

pada

manusia

dan

terlihat secara ultrastruktural berasosiasi dengan

komponen

fibril

pada

fase

interfase. NOR mengandung gen yang membentuk ribosomal 18s dan 28s RNA, yang

sangat

vital

untuk

sintesis

protein3,4. Baru-baru ini dilaporkan bahwa jumlah dan distribusi AgNOR dapat mencerminkan indeks prognosis yang baik untuk kanker usus besar, kanker

Pusat Teknologi Keselamatan dan Metrologi Radiasi(PTKMR) – Badan Tenaga Nuklir Nasional Fakultas Kesehatan Masyarakat (FKM) – Universitas Indonesia

82


payudara, dan kanker kandung kemih dan

menunjukkan

kemungkinan

derajat

antara praradioterapi dan setelah fraksi

keganasan dan proliferasi pada karsinoma

pertama radioterapi yang menunjukkan

sel skuamosa pada karsinoma lidah,

korelasi

positif

dengan

rongga mulut dan kolon . Penelitian kami

kanker

dalam

satu

sebelumnya

radioterapi.

mencerminkan

5

menunjukkan

kecendrungan

tipe

rerata

AgNOR

kekambuhan

tahun

setelah

histologik

Sejauh ini belum ada publikasi

berkeratin menunjukkan rerata AgNOR

yang menyatakan hubungan antara nilai

lebih

tinggi

sub

adanya

selisih

dibanding

yang

tak

AgNOR, sub tipe histologik dan derajat

berkeratin. Aktivitas metabolisme

sel

diferensiasi sel kanker serviks sebelum

berupa sintesis protein diduga berkaitan

radioterapi dengan respon awal radiasi

dengan munculnya fase-fase pembelahan

yang diamati dengan nilai AgNOR pada

sel yang lebih sensitif terhadap radio-

pasien kanker serviks di Indonesia.

terapi. Dari hasil penelitian ini kami mengusulkan

penelitian

penelitian

ini

adalah

lanjut

untuk mengetahui hubungan antara nilai

untuk mengetahui fungsi AgNOR, dan

AgNOR sebagai biomarker sensitifitas

respon radioterapi tumor baik melalui

sel tumor terhadap radiasi sebelum

respon sementara atau setelah radioterapi

menjalani kemoradioterapi dengan, sub

untuk lebih memahami fungsi AgNOR

tipe histologik (keratin dan non keratin)

sebagai

ataupun

dan derajat diferensiasi sel pada penderita

sebagai petanda aktivitas metabolisme

karsinoma sel squamosa serviks dengan

sel6.

respon radiasi awal (setelah 1 minggu

petanda

Dari

lebih

Tujuan

proliferasi

Kurnia7,

penelitian

radiasi).

karsinoma sel skuamosa serviks dengan

Diharapkan dari penelitian ini

nilai rerata AgNOR yang lebih tinggi pra-

dapat ditemukan hubungan nilai AgNOR

radioterapi

radiosensitif

dengan sub tipe histologi keratin dan non

dibandingkan dengan nilai rerata AgNOR

keratin serta derajat diferensiasi kanker

yang lebih rendah pasca radiasi komplet

squamosa serviks di Indonesia sebelum

dengan mengelompokan derajat respon

menerima kemoradioterapi dengan nilai

radiasinya secara histopatologik menurut

AgNOR setelah menerima radiasi selama

metoda Shimosato-Obushi.

1 minggu

yang

akan

dilakukan

lebih

oleh

Penelitian

Heber

dkk8


83


Dilakukan

TATA KERJA Sediaan

mikroskopik

yang

rehidrasi

dengan

alkohol 100 %, 90 %, 80 % dan terakhir

digunakan pada penelitian ini berasal dari

dengan

22 sampel biopsi penderita karsinoma sel

dideionisasi, masing-masing selama 5

squamosa serviks (KSS) stadium lanjut

menit, kemudian

lokal yang datang ke RSCM tahun 2005-

pewarnaan

2006 yang secara klinis terdiri dari

membuat larutan perak koloidal, yang

stadium klinik IIB (sel tumor menyebar

dibuat dari 2% bubuk gelatin dalam air

sampai parametrium) dan IIIB (sel tumor

deionisasi pada ”waterbath” suhu 60 –

telah

dinding

70oC. Kemudian ditambah asam formiat

gangguan

murni 1%. Larutan ini dicampur dengan

fungsi ginjal) sebelum dan setelah radiasi

50% perak nitrat dalam air deionisasi

mencapai

panggul/hidroneprosis

1

9

minggu .

atau

Gambaran

histologik

air.

Selanjutnya

sediaan

diwarnai dengan

AgNOR

dengan

cara

dengan perbandingan 1:2, dan segera

menurut

sub

tipe

dipakai. Selanjutnya sediaan

(berkeratin

dan

non

dengan larutan perak nitrat koloidal yang

keratin) dan diferensiasi dikelompokkan

disaring dengan filter 0,22 µm milipore

berdasarkan derajat diferensiasi baik bila

dan didiamkan selama 15 menit dan

hanya

diinkubasi dalam larutan tiosulfat 5%

dikelompokkan histologiknya

¼

bagian

berdiferensiasi

sel

(G1)

yang

bila

tidak

ditemukan

selama 2 menit. Preparat

didehidrasi

jumlah sel yang berdiferensiasi dan tidak

dengan

berdiferensiasi seimbang, sedang (G2)

konsentrasi 70 %, 80%, 90% dan 100 %,

bila

tidak

kemudian dilakukan penjernihan dengan

bila

xilol sebanyak 2x, setelah preparat kering

ditemukan

berdiferensiasi

¾

sel

yang

bagian

(G3)

ditemukan sel anaplastik 50-70%10.

alkohol

ditetesi

bertingkat

dengan

ditutup dengan gelas penutup dan siap untuk dilakukan penghitungan AgNOR. Sebagai kontrol positif digunakan sediaan

Pewarnaan AgNOR Sampel biopsi diproses menjadi blok paraffin yang dipotong menjadi

kanker payudara dan kontrol negatif berupa sel darah putih11.

sediaan mikroskopik dengan ketebalan 4 µm. Sediaan diletakkan pada objek glass untuk

dideparafinisasi

sebanyak 2 x.

dengan

xilol

Penghitungan Nilai AgNOR. Penghitungan

butir

AgNOR

dilakukan di bawah mikroskop secara


84


acak

dari

100

sel

menggunakan

pembesaran 100x. Nilai AgNOR yang

Nilai AgNOR berdasarkan derajat diferensiasi sel kanker serviks sebelum menerima radiasi

dihitung adalah mAgNOR yakni rerata AgNOR

dalam satu inti sel.

perhitungan diuji secara statistik dengan Student t- test,

Dari Tabel 1 di bawah

Hasil

Uji Anova Satu Arah

dengan tingkat kepercayaan 5 % (uji t p = 0,05) dan Korelasi Spearman Test12.

nilai

AgNOR

diferensiasi

sel

terlihat

kanker

yang

lebih

besar

menengah

dibanding nilai AgNOR sel kanker yang derajat diferensiasi baik, namun nilai AgNOR pada sel kanker yang derajat diferensiasi buruk lebih rendah dari nilai

HASIL DAN PEMBAHASAN

diferensiasi menengah dan baik.

Tabel 1. Nilai AgNOR karsinoma sel skuamosa serviks berdasarkan derajat diferensiasi sebelum menerima kemoradioterapi No

Derajat Diferensiasi

Nilai AgNOR

Jumlah Pasien

1

Baik

4,77ns (3,14-6,79)

10

2

Menengah

5.19ns (4.23-7.26)

11

3

Buruk

4,35ns (3,60-5,10)

2

Catatan ns :Tidak berbeda nyata Uji Anova Satu Arah p =0,05 : phitung : 0,46, N = 23

Gambar 1a dan 1b, AgNOR derajat

kanker yang derajat diferensiasi baik.

lebih

Pada penelitian kami sebelumnya6 ,

dibanding AgNOR yang

ditemukan nilai AgNOR sel kanker

karsinoma

serviks

skuamosa

diferensiasi

baik

cenderung

terkumpul karsinoma

diferensiasi menengah dibanding sel

serviks

skuamosa

derajat

serviks skuamous derajat diferensiasi

diferensiasi menengah yang cenderung

menengah

lebih kecil dan lebih menyebar pada

dibanding sel kanker serviks skuamous

sitoplasma.

derajat diferensiasi baik.

Kemungkinan

lebih

me-

(sedang)

lebih

tinggi

nyebarnya AgNOR pada sel kanker yang derajat diferensiasinya sedang terkait dengan

lebih

bervariasinya

arah

pembelahan sel kanker pada derajat


85


(a). Derajat diferensiasi baik

(b). Derajat diferensiasi sedang

Gambar 1. Nilai AgNOR sel kanker serviks derajat diferensiasi baik dan sedang.

Nilai rerata AgNOR pada lapisan

buruk cenderung irregular dan lebih

basal dari epitel ektoserviks normal

tersebar pada sitoplasma.

adalah 1 dalam 1 nukleus. Sedangkan

belum diketahui faktor yang menyebab-

pada

kan perbedaan bentuk AgNOR pada sel

penelitian yang dilakukan Xie-

13

Xie , menyatakan bahwa nilai mAgNOR

kanker

menunjukkan perbedaan yang bermakna

berbeda tersebut.

dengan

derajat

Sejauh ini

diferensiasi

antara epitel normal dan displasia serta

Derajat diferensiasi secara umum

antara displasia dan karsinoma squamosa

berhubungan dengan tingkat keganasan

pada rongga mulut. Nilai AgNOR tiga

dan proliferasi sel, sehingga tumor yang

kasus displasia yang berkembang men-

derajat

jadi ganas di atas rerata, nilai AgNOR

mempunyai tingkat proliferasi yang lebih

dari displasia yang tidak berkembang

tinggi yang tercermin dari nilai AgNOR

menjadi ganas. Pada penderita

yang lebih tinggi, sehingga akan bersifat

kanker

yang mempunyai nilai AgNOR lebih rendah

mempunyai

masa

diferensiasinya

buruk

akan

lebih radiosensitif.

bebas

karsinoma lebih lama dibanding pasien yang mempunyai nilai AgNORnya lebih

Nilai AgNOR karsinoma sel skuamosa serviks berdasarkan sub tipe histologi Keratin dan non Keratin

Seperti terlihat pada Tabel 2,

tinggi setelah menerima pengobatan14,15. Pengamatan yang dilakukan oleh

tidak

ditemukan

perbedaan

secara

Manu dkk15 bahwa AgNOR pada sel

statistik antara nilai rerata AgNOR pada

skuamosa pada bagian atas bahwa pada

sub tipe histologik KSS berkeratin dan

sel yang derajat diferensiasi sedang dan

non keratin.

Pusat Teknologi Keselamatan dan Metrologi Radiasi (PTKMR) – Badan Tenaga Nuklir Nasional Fakultas Kesehatan Masyarakat (FKM) – Universitas Indonesia

86


Tabel 2. Nilai AgNOR berdasarkan sub tipe histologi sebelum menerima kemoradioterapi

No

Sub tipe histologi

Nilai rerata AgNOR

Jumlah pasien

1

Berkeratin

4,68±0,71 ns (3,26-5,47) ns

11

2

Non Keratin

5,17±1,22ns (3.14- 7.26) ns

12

Catatan ns: tidak berbeda nyata student t p value p=0,05 phitung=0,26 N=23

Pada publikasi sebelumya rerata

ribosom (Nucleolin dan B23). Nucleolin

nilai AgNOR KSS berkeratin lebih tinggi

dan B23 ini berperan dalam reaksi dalam

6

dari KSS non keratin .

Kemungkinan

fase interfase siklus sel16,17. ribosom

Kecepatan

nilai rerata AgNOR yang lebih tinggi

biosintesis

menampilkan sintesis protein yang terkait

berhubungan

dengan proliferasi sel, bukan yang terkait

polimerase 1 yang juga merupakan salah

dengan sintesis protein yang terkait

satu komponen protein AgNOR18,19. Pada

dengan keratinisasi pada epitel sel kanker

penelitian sebelumnya6, ada kecende-

serviks. Nucleolar Organizer Region

rungan nilai AgNOR KSS berkeratin

yang diamati dengan AgNOR merupakan

lebih tinggi dibanding KSS non keratin.

dengan

secara

langsung

aktivitas

RNA

2 protein yang berperan biogenesis

Korelasi antara AgNOR sebelum radiasi dan penurunannya setelah 1 minggu radiasi

Penurunan AgNOR Setelah 1 minggu radiasi

3.5

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0 3

4

5

6

7

8

AgNOR Sebelum Radiasi

Gambar 2. Korelasi antara nilai AgNOR sel kanker serviks sebelum dan setelah radiasi 1 minggu


87


Korelasi antara antara nilai AgNOR sebelum dan penurunannya setelah 1 minggu radiasi

radiasi 1 minggu (r =0,71 p=0,0002), makin tinggi nilai AgNOR sebelum menerima kemoradioterapi maka makin

Dari Gambar 2 ditemukan korelasi positif

besar pengurangan nilai AgNOR setelah

antara

menerima 1 minggu kemoradioterapi.

nilai

penurunannya

AgNOR nilai

sebelum

AgNOR

dan

setelah

(a). Sebelum radiasi

(b). Sesudah radiasi

Gambar 3. AgNOR sel kanker serviks sebelum dan setelah 1 minggu menerima radiasi Kinoshita20,

Pada Gambar 3a (sel kanker

mengemukakan

sebelum radiasi) terlihat nilai AgNOR

jumlah AgNOR mereflesikan aktivitas sel

yang lebih besar dibanding dengan nilai

kanker dan sejumlah peneliti lainnya

AgNOR sel kanker serviks setelah 1

setuju bahwa fase proliferasi sel kanker

minggu radiasi (Gambar 3b). Hal ini

merupakan bagian yang sensitif terhadap

terkait dengan fungsi AgNOR sebagai

radiasi dan obat anti kanker lainnya.

marker proliferasi sel.

Dengan makin

Sebelumnya juga dikemukakan bahwa

tinggi nilai AgNOR maka makin tinggi

penurunan nilai AgNOR merupakan efek

proliferasi sel kanker serviks sehingga

biologis dari radiasi yang diamati secara

akan lebih radiosensitif terhadap radiasi

eksperimental

pada

sel-sel

epitel

21

dibanding dengan sel kanker yang nilai

skuamosa hewan coba . Efek biologis

proliferasinya lebih rendah. Makin tinggi

ini

proliferasi sel maka akan makin lebih

jumlah mitosis dari sel setelah melewati

besar dijumpai fase S (sintesis DNA)

fase G2 atau terjadinya G2M block sel

yang merupakan fase yang paling sensitif

akibat

terhadap radiasi2,3.

menyebabkan terjadinya penurunan nilai

diperkirakan

radiasi,

berupa

kondisi

peningkatan

seperti


ini

88


AgNOR pada sel kanker serviks setelah

lebih lanjut untuk mengetahui hubungan

dkk22

antara fungsi AgNOR dan faktor terkait

menyatakan nilai AgNOR yang tinggi

proliferasi sel lainnya dalam rangka

dijumpai pada fase S dari siklus sel dan

memahami penurunan AgNOR sebagai

kemudian

respon

menerima

radiasi.

menurun

Sirri

pada

saat

sel

memasuki mitosis melalui fase G2.

sel kanker setelah 1 minggu

kemoradioterapi.

Sebelumnya Babu23 melaporkan adanya penurunan nilai AgNOR pada kanker

UCAPAN TERIMA KASIH : Penelitian ini dibiayai oleh Dana

oesopagus yang menerima radioterapi sebelum operasi, sedangkan pada kanker endometrium

dilaporkan

adanya

penurunan nilai AgNOR pada radioterapi yang

dilakukan

pada

kanker

Heber8,

disetujui oleh Komite Etik Fakultas Kedokteran

derajat

penurunan nilai AgNOR setelah satu fraksi radiasi dapat dijadikan sebagai cara untuk memprediksi efek radioterapi.

Universitas

Harjolukito,

Departemen

Dari hasil dan pembahasan di atas dapat disimpulkan bahwa, setelah 1 minggu kemoradiasi terjadi penurunan nilai rerata AgNOR, dan ditemukan korelasi positif antara nilai AgNOR sebelum kemoradioterapi dengan nilai

kemoradioterapi.

1

Ketua Anatomi

FKUI/RSCM, dr. Endi Mukhni, SpOG Ketua Departemen Obstetrik Ginekologi FKUI/RSCM, Prof. Dr. dr Soehartati Ketua

Departemen

Radioterapi FKUI/RSCM, Heri Basuki

KESIMPULAN DAN SARAN

setelah

SpPA,

Patologi

Gondhowiardjo

AgNOR

Indonesia.

Ucapan terima kasih kepada : dr. Endang SR

endometrium yang rekuren24. Selanjutnya

Penelitian PTKMR-BATAN dan telah

minggu

Makin tinggi nilai

AgNOR sebelum radiasi makin lebih besar penurunannya setelah 1 mingggu kemoradioterapi dan makin responsife terhadap radiasi. Diperlukan penelitian

atas

bantuan

pemrosesan laboratorium

tekniknya

sediaan

dalam

mikroskopik

Histokimia

di

Departemen

Patologi Anatomi FKUI/RSCM, Jakarta, Arena Said Penanggung Jawab Ruang Penyinaran

Cobalt-60

Departemen

Radioterapi FKUI/RSCM dan Bidan Azis Yusnelly dan kawan kawan di Poliklinik Kebidanan

Departemen

Ginekologi

FKUI/RSCM

Obstetrik yang

telah

membantu proses biopsi pasien kanker setelah 1 minggu radiasi.


89


DAFTAR PUSTAKA. 1. MARCIAL VA, MARCIAL, LV. Radiation Therapy of Cervical. Cancer Supplement, Feb, 1993. 2. CASARET TGW. Radiation Histopathology, Vol 1, CRP. Press, Florida; 1980:30 -31. 3. TUBIANA M, JEAN D, ANDRE W. Introduction to Radiobiology, Taylor Francis, : 385 – 395. 1990 4. SORENTINO V, IN LEWIS. Cell proliferation in cancer regulatory mechanism of neoplastic cell growth. Oxford University Press, Oxford, 1996. 5. CHEN M, LEE JG, LO S, SHEN J. Argyrophilic nuclear Organizer regions in naso pharyngeal carcinoma and paraneoplastic epithelial. Head and neck, 2003; 25 (5): 395-399. 6. YANTI L, , NURHAYATI S, KURNIA I, BUDININGSIH S. Penggunaan AgNOR sebagai Biomarker Sensitivitas Radiasi pada Kanker Serviks, Prosiding Seminar Nasional Keselamatan, Kesehatan, dan Lingkungan II, PTKMR Badan Tenaga Nuklir Nasional, Jakarta, 2006. 7. KURNIA, I. Hubungan Nilai AgNOR Derajat Respon Radiasi Secara Histopatologik Karsinoma Serviks Uteri Stadium Lanjut Lokal, Tesis Magister Program Studi Biomedik, Kekhususan Patobiologi, Program Pascasarjana Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, 2002 8. HEBER E, AMANDA ES, BEATRZ S, SUSANA N, OSVALDO S, MIGUEL B,MARIA EI. AgNORs as an early marker of sensitivity to radiotherapy in gynecologic cancer. Acta Cytol;2002; 46(2):311-316 9. BENEDET, JL.DKK Carcinoma cervix uteri. Journal of Epidemiology and Biostatistic,6(1)7-9:2001 10. BRODERS AC. Squamous-cell epithelioma of the skin study of 256

cases. Ann Surg; 1921;Vol LXXIII:141-160 11. CROCKER J, BOLDY AR, EGAN MJ; How should we count AgNORs Proposals for standardized approach. J Pathol; 1989; 158:185-188. 12. WAYNE WD. Biostatistics: A Foundation for analysis in the health sciences, Wiley Series in Probability and Matahematical StatisticsApplied;1991:191-227 13. XIE X, Clausen OP, Sudbo J, Boysen M. Diagnostic and prognostic Value of Nucleolar Organizer Regions in Normal Epithelium, Dysplasia, and Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavity.Cancer ; American 11 Vol 79, 1,1997:2200-2207. 14. MARBAIX, E, DEMANDELEER S, HABBA CL, LIEGEOIS PH. WILLEMS T. RAHIER,J. AND DONNEZ,J. Nucleolar Organizer Regions in the Normal and Carcinomatous Epithelium of the Uterine Cervix. International J Gynecol Pathol: 1989:237- 245. 15. MANU SCV, RAJARAM BT, RAI RG. Value of silver binding Nucleolar Organizer Regions (AgNOR) in squamous cell carcinomas of upper aero-digestive tract, MJAF;:2006;62:123-128. 16. TUTEJA R, TUTEJA. Nucleolin a multifunctional mayor nucleolar phosphoprotein. Crit Rev Biochem Mol Biol; 1998; 33:407-436. 17. ROUSSEL P, HERNANDES V. Identification of AgNORs protein, marker of proliferation related to gene activity. Exp Cell Res; 1994; 214:465-472. 18. DERENZINI M, TRERE D, PESSION A, MONTANARO L,SIRRI V.CHIECO P. Nucleolar size indicate the rapidity of cell proliferation in cancer tissue.J Pathol ; 2000;191: 181-186.


90


19. ALBERT. B, BRAD D, LEWIS J, RAFF M, WATSON JD, Molecular Biology of the Cell. Gardland New York, 379-383, 1995 20. KINOSHITA, Y, DOHI M, MIZUTANI N, IKEDA A. Effects of preoparative radiation and chemotherapy on AgNOR counts in oral squamous sell carcinoma, J Oral Maxillofac Surg 1996;54: 304 – 307. 21. SCHWINT AE, GOMEZ E, ITOIZ ME, CABRINI RL. Nucleoral Organizer Region as marker of incipient cellular alteration in squamous epithelium, J Dent Res 1993; 72:1233-1236.

22. Sirri V, Pascal R, Marie C G, and Hernandez VD. Amount of the Two Major Ag-NOR Proteins, Nucleolin, and Protein B23 Is Cell-Cycle Dependent. Cytometry 1997 ; 28:147– 156 23. BABU M, MATHUR M GUPTA SD, CAHTTOPADHYAY T, Prognostic significance of argyrophililic nucleolar organizer regions (AgNOR) in oesophageal cancer. Trop Gastroenterol 1996; 17:57 – 60. 24. MILLER B, MORRIS M, SILVA E. Nucleolar Organizer Region: A potential prognostic factor in adenicarcinoma of endometrium. Gynecol Oncol 1994; 54:137-141.


91


Pusat Teknologi Keselamatan dan Metrologi Radiasi – BATAN

92

AgNOR SEBAGAI MARKER PROLIFERASI DALAM PENILAIAN RESPON AWAL RADIASI PADA KEMORADIOTERAPI KANKER SERVIKS

Recommend Documents