ACNS An Intergroup Study for Participation by COG and the Dutch Oncology Group SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland)

Leyweg 299, 2545 CJ The Hague PO box 43515, 2504 AM The Hague Tel. +31 (0)70 367 45 45 Fax +31 (0)70 367 08 68 E-mail: [email protected]

ACNS 0331

A Study Evaluating Limited Target Volume Boost Irradiation and Reduced Dose Craniospinal Radiotherapy (18.00 Gy) and Chemotherapy in Children with Newly Diagnosed Standard Risk Medulloblastoma: A Phase III Double Randomized Trial An Intergroup Study for Participation by COG and the Dutch Oncology Group – SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland)

Versie 1.2 Implementatiedatum: mei 2013

Disclaimer

This DCOG protocol is for research purposes only, and should not be copied, redistributed or used for any other purpose. The procedures in this DCOG protocol are intended only for use by paediatric oncologists in a carefully structured setting and following approval by a competent research ethics committee. They may not prove to be more effective than standard treatment. The investigator responsible as mentioned in the Protocol should be consulted first before using or attempting any procedure as described in this DCOG protocol unless this procedure is already part of the standard treatment.

Versie 1.2, mei 2013

2

Leden Ziekte Commissie CZS Tumoren Dr. A.Y.N. Schouten-van Meeteren (vz) Dr. C.E.M. Gidding Dr. E. Michiels SKION Centraal Bureau: Dr. J.G. de Ridder-Sluiter

Leden Protocol Commissie Medulloblastoom SR Dr. R.E. Reddingius (vz) Dr. D.G. van Vuurden Dr. M.L.C. van Veelen Dr. P. Wesseling SKION Trialbureau: Ir. C.M. Korbijn (TM)


3

Lijst medewerkers

Raad van Toezicht

Prof. Dr. R. Pieters (voorzitter) Prof. Dr. H.N. Caron Dr. M. Bierings Dr. W.J.W. Kollen Dr. E.S.J.M. de Bont Prof. Dr. P.M. Hoogerbrugge Prof. Dr. G.J.L. Kaspers

Raad van Bestuur

Dr. J.G. de Ridder-Sluiter, directeur SKION

Laboratorium

Dr. V. de Haas, hoofd laboratorium Dr. E. Sonneveld, plv. hoofd laboratorium

Trialbureau

Drs. J.A. Lieverst, hoofd trialbureau Ir. C.M. Damen-Korbijn, trialmanager


4

INDEX Disclaimer ................................................................................................................................. 2 Leden Ziekte Commissie CZS Tumoren ................................................................................ 3 Leden Protocol Commissie Medulloblastoom SR ................................................................. 3 Lijst medewerkers .................................................................................................................... 4 1 Samenvatting ..................................................................................................................... 6 1.1 Achtergrond van het onderzoek ................................................................................... 6 1.2 Doel van het onderzoek ............................................................................................... 6 1.3 Onderzoeksopzet ......................................................................................................... 6 1.4 Onderzoekspopulatie ................................................................................................... 6 1.5 Interventie .................................................................................................................... 6 1.6 Onderzoeksvariabelen/uitkomstmaten......................................................................... 7 1.7 Omschrijving en inschatting van belasting en risico ................................................... 7 2 Advies van Taak- en Disciplinegroepen .......................................................................... 8 2.1 Taakgroep Supportive Care ......................................................................................... 8 2.2 Taakgroep Late Effecten ........................................................................................... 11 2.3 Disciplinegroep (Neuro)Psychologie ........................................................................ 11 3 Add-on studies ................................................................................................................. 12 3.1 “Novel drug and drug-target screening aiming at innovative targeted therapy in medulloblastoma” (OC 2008_007) ...................................................................................... 12 4 Bijlage Trialbureau ......................................................................................................... 18 4.1 Aanmelding bij SKION ............................................................................................. 18 4.2 Centrale reviews ........................................................................................................ 19 4.3 Kwaliteit van Leven en Neuropsychologische tests .................................................. 20 5 (SERIOUS) ADVERSE EVENTS ................................................................................. 21 5.1 Procedure voor het melden van (Serious) Adverse Events ....................................... 21 5.2 Procedure voor het melden van (Serious) Adverse Events bij de COG .................... 21 5.3 Welke events zijn SAE’s en moeten bij SKION versneld gerapporteerd worden .... 21 5.4 SAE formulier............................................................................................................ 21 5.5 Overzicht van SAE’s ................................................................................................. 22


5

1

SAMENVATTING

1.1

Achtergrond van het onderzoek

De behandeling van kinderen met een medulloblastoom met behulp van craniospinale radiotherapie leidt tot een ernstige neurotoxiciteit. De tumor is ook gevoelig voor chemotherapie. Onderzoek is nodig om te bepalen welke combinatie van therapie optimaal is in deze patiënten groep.

1.2

Doel van het onderzoek

Het doel van de studie is vast te stellen of een dosisvermindering van craniospinale radiotherapie bij kinderen met een medulloblastoom de ziektevrije overleving (EFS) en overleving (OS) niet vermindert. Daarnaast wordt bepaald of het verminderen van het bestralingsgebied (alleen de tumor plus een marge i.p.v. de gehele posterior fossa) van invloed is op de EFS en OS.

1.3

Onderzoeksopzet

Multicenter, gerandomiseerde, fase 3 studie

1.4

Onderzoekspopulatie

Patiënten met een niet gemetastaseerd medulloblastoom met een leeftijd tussen 3 en 22 jaar.

1.5

Interventie

Deel 1: Chemo-radiotherapie Met dit deel van de behandeling wordt ongeveer 4 weken na de operatie gestart. 1. radiotherapie radiotherapie op de hersenen en het wervelkanaal zal 5 x/week gedurende een periode van 6 weken worden gegeven. Door randomisatie wordt bepaald of de patiënt 18,00 of 23,4 Gy krijgt op de craniospinale as. Alle patiënten krijgen 54 Gy op het gebied van de tumor. Door een tweede randomisatie wordt bepaald of alleen het gebied van de tumor + een marge wordt bestraald, of de gehele posterior fossa. 2. chemotherapie vincristine (bolus, i.v.) zal 1 x/week gedurende een periode van 6 weken worden gegeven, startend in week 1 (=1 week na start bestraling) Deel 2: Onderhoudstherapie In dit deel van de behandeling wordt alleen chemotherapie gegeven. De behandeling is voor alle patiënten gelijk. Er wordt ongeveer 4 weken na het afronden van de chemo-radiotherapie fase gestart met de onderhoudsbehandeling. De onderhoudsbehandeling bestaat uit 9 kuren. Er zijn 2 verschillende soorten kuren, hier kuur A en B genoemd, welke afwisselend gegeven worden. Na twee A kuren volgt telkens een B kuur, waardoor het totaal op 6 A-kuren en 3 B-kuren komt. Kuur A duurt 42 dagen CCNU (oraal) dag 1 Vincristine (bolus, i.v.) op dag 1,8 en 15 Cisplatine (infuus) dag 1 Kuur B duurt 28 dagen Cyclofosfamide (1 uurs infuus, i.v.) dag 1 en 2 Vincristine (bolus, i.v.) op dag 1 en 8


6

1.6

Onderzoeksvariabelen/uitkomstmaten

1.6.1 Primaire onderzoeksvariabelen/uitkomstmaten Event-Free Survival (EFS) en Overall Survival (OS)

1.6.2 Secundaire onderzoeksvariabelen/uitkomstmaten - type recidief - cognitieve, audiologische en endocrinologische parameters

1.7

Omschrijving en inschatting van belasting en risico

De risico’s en belasting zijn vergelijkbaar aan de standaard behandeling. Een mogelijk voordeel is een verminderd risico op bijwerkingen. Een mogelijk risico is een verhoogde kans op een recidief, alhoewel dit onwaarschijnlijk is op basis van de beschikbare literatuur.


7

2

ADVIES VAN TAAK- EN DISCIPLINEGROEPEN

2.1

Taakgroep Supportive Care

Protocol ondersteunende maatregelen bij behandeling voor Standard Risk Medulloblastoma ACNS0331 Opgesteld door SKION taakgroep Supportive care bestaande uit WJE Tissing, MD vd Wetering, AYN Schouten-van Meeteren, A. Mavinkurve, M. Bruin, F. Abbink, E. Michiels, L. Ball, N. Langeveld

Inleiding De behandeling van maligniteiten vergt een aantal maatregelen in de ondersteunende behandeling. Deze worden ingegeven door de betreffende medicatie, de toedieningsweg, toedieningsperiode en de dosering. Bij radiotherapeutische behandeling zijn het bestralingveld, volume, de dosis en de fractionering bepalend voor de noodzakelijke ondersteunende therapie. De basale preventieve ondersteunende maatregelen treft u navolgend aan. Een deel van de maatregelen is niet gerelateerd aan een specifiek onderdeel van de behandeling maarmaar geldt als ondersteunend in algemene zin. Deze zijn het laatste onderdeel van deze paragraaf. Uiteraard bestaat een breed spectrum aan bijwerkingen en complicaties van elk betreffend medicament. Deze zijn onder andere terug te vinden in het Farmacotherapeutisch Kompas en kinderoncologische handboeken. Overigens wordt verwezen naar het werkboek “Ondersteunende behandeling in de kinderoncologie”, onder redactie van W.A. Kamps, M.C. Naafs-Wilstra, A.Y.N. Schouten-van Meeteren en W.J.E. Tissing, eindredactie C.M.F. Kneepkens. Cytostaticum Potentiële bijwerking

Symptomen / Therapie

Cisplatin Ototoxiciteit

mn hoogfrequente tonen gehoorsverlies controle audiologie (tot 10.000) Hz voor elke kuur kuur aanpassen ogv grenswaarden in protocol (obv Brock schema)

Renale toxiciteit

voorzorgen: hyperhydratie en geforceerde diurese (lasix, mannitol) vermijd gelijktijdig geven van nefrotoxische antibiotica (bijv. Gentamycine)

Tubulopathie

suppletie Magnesiumgluconaat (3 gram/m2/dag, p.o.) starten tijdens de eerste kuur en vaak nog jaren doorgeven. Niet ophogen, behalve als Mg<0.5 mol/l. Magnesiumsulfaat of Magnesiumoxide zijn geen alternatief aangezien deze middelen teveel laxatieve werking hebben. Indien Magnesiumgluconaat niet gegeven kan worden, kan dit vervangen worden door Magnesium sulfaat i.v.(500 mg Mggluconaat = 2,2 mmol, 150 mg Mgsulfaat = 0,6 mmol)


8

check en suppleer zo nodig ook natrium, kalium, calcium,fosfaat GFR

bepaling GFR volgens protocol, bij daling GFR < 50 ml/min/m2 overweeg alternatief cytostaticum

Emesis

zeer hoog emetogeen: tot 72 uur na therapie anti-emetica. kans op delayed emesis

Alkylerend middel

cave fertiliteits problemen

Extravasatie

koeling met ijskompressen

Cyclophosphamide Emesis

anti-emeticum 5HT3-antagonist

Nefrotoxiciteit

maatregelen vanaf 500 mg/m2/kuur 1 - hyperhydratie 3 l / m2 vanaf 3 uur voor start 2 - evt geforceerde diurese mbv furosemide bij mictie < 3 ml/kg/u

Blaasmucosaschade

mesna 33% dosis vooraf; wederom 33% dosis na 4 en 8 uur vanaf cyclophosphamide OF nadien onderhoudsinfuus 100% dosis tot 24 uur na laatste cyclophosphamide evt oraal mesna

Extravasatie

koeling met ijskompressen

Lomustine / CCNU Alkylerend middel

cave fertiliteits problemen bij gewichtsverlies tijdig hyperalimentatie starten evt. per sonde

Interacties

niet combineren met fenobarbital (vermindert het cytotoxisch effect) en cimetidine (meer myelosuppressie)

Vincristine Obstipatie

defaecatie anamnese profylactisch laxeren, tijd nemen voor stoelgang tijdige oraal laxeren bij moeizame defaecatie

Neuralgische (bot)pijn

1 - paracetamol 2 - toevoegen tegretol of amitryptalline (soms kort na start forse pijn in de kaken) 3 - gabapentine in opbouw schema

Perifere neuropathie

ptosis, verminderde voetheffers funktie - expectatief beleid evt fysiotherapie

SIADH

mn bij frequent vincristine cave SIADH, controle natrium en vochtbalans


9

Contra-indicatie

Charcot Marie Tooth syndroom

Interactie

het metabolisme van vincristine kan worden verstoord door diverse medicamenten onder andere -azolen, barbituraten

Extravasatie

infuusnaaldje < 24 uur oud ivm lokaal toxisch effect op het bloedvat injecteer gebied met hyaluronidase (1 ml = 150 IE), warme kompressen op extravasatieplaats, raadpleeg (plastisch) chirurg

CNS bestraling Emesis

indien 5 HT3 antagonist ontoereikend is, overweeg dexamethason

Postradiotherapie syndroom

circa 5-6 weken na de radiotherapie kan griepachtigbeeld (hypersomnolentie, temperatuursverhoging, eetlustvermindering) optreden, spontaan herstellend

Zonnebrand

bestraalde huid is extra zonnebrandgevoelig: afschermen met pet, t-shirt, extra beschermingsfaktor 20+ in zonnebrandcrème

G-CSF Botpijnen

paracetamol

Koorts

cave maskeren temperatuursverhoging bij paracetamol.

Lokaal

irritatie

Algemene maatregelen Emesis

indien 5 HT3 antagonist ontoereikend is, overweeg dexamethason en toevoeging van lorazepam het gebruik van corticosteroiden dient zoveel mogelijk te worden vermeden (zie het behandel protocol)

Pneumocysitis infektie

cotrimoxazol profylaxe 3 dagen/week, 3/15 mg/kg 1dd gift op 3 aaneengesloten dagen (of bij allergie pentamidine spray á 4 weken)

Transfusies

bestraalde bloedtransfusieprodukten

Infertiliteit

semenpreservatie ivm cyclofosfamide

Teratogeniciteit

de meeste chemotherapeutica zijn (potentieel) teratogeen. Bij oudere kinderen is het daarom soms zinvol hiervoor te waarschuwen en anticonceptive maatregelen te nemen

Neutropenie en koorts

start breed spectrum antibiotica indien de temperatuur een aantal uur achtereen > 38,5 °C is overweeg een hydrocortison stress schema indien de patiënt veel steroïden heeft gehad in het recente verleden.


10

2.2

Taakgroep Late Effecten

De SKION taakgroep Late effecten adviseert bij de evaluatie van late effecten de LATER richtlijnen te volgen. Het betreft late effecten registratie met betrekking tot gehoor, nierfunctie, endocrien en neurocognitief.

2.3

Disciplinegroep (Neuro)Psychologie

De SKION Disciplinegroep Psychologie stelde voor geen neuropsychologische tests te doen. Door de combinatie van een omvangrijke testbatterij en de kleine aantallen te includeren Nederlandse patiënten lijkt implementatie op dit moment niet realiseerbaar. Er wordt momenteel gewerkt aan herziening van de Nederlandse richtlijn voor neuropsychologisch onderzoek voor kinderen die behandeld zijn voor een hersentumor. Zie verder § 4.3.


11

3

ADD-ON STUDIES

3.1

“Novel drug and drug-target screening aiming at innovative targeted therapy in medulloblastoma” (OC 2008_007)

Dr. J. Cloos (Research coördinator Pediatric Oncology/Hematology VUMC )* Dr. A. ter Elst (Division of Pediatric Oncology/Hematology, UMCG) Dr. E.S.J.M. de Bont (Division of Pediatric Oncology/hematology, UMCG) Drs. D.G. van Vuurden (Division of Pediatric Oncology/Hematology, VUMC) Dr. T. Wurdinger (Division of Pediatric Oncology/Hematology, VUMC) Prof. Dr. G.J.L. Kaspers (Division of Pediatric Oncology/Hematology, VUMC) * Corresponding author VU university medical center Pediatric Oncology/Hematology De Boelelaan 1117 NL-1081 HV Amsterdam The Netherlands 020 - 444 2420 [email protected]

Introduction Brain tumors are the most common solid tumors in children, comprising 20-25% of all childhood neoplasms, medulloblastoma being the most common malignant brain tumor in children (25%). Progress in the treatment of childhood brain tumors has been substantially less than in many other types of childhood cancer. Therefore, brain tumors remain the primary cause of death within childhood cancer. Current therapy of medulloblastoma consists of surgery, postoperative radiotherapy with concurrent chemotherapy in children older than 4 years of age and maintenance chemotherapy. Neurotoxicity of medulloblastoma treatment, mainly caused by craniospinal radiotherapy has been shown to lead to often devastating late effects, such as hormonal deficiencies, hearing loss and neurocognitive dysfunction with major impact on quality of life. This had led to the need to postpone radiation in young patients or reduce irradiation dosages, especially in younger patients, since younger age during radiotherapy is strongly correlated with severity of neurocognitive sequelae. Therefore, novel tumor-targeted drug therapies are warranted, both on its own and as radiosensitizing drugs. By studying the biological characteristics of brain tumor cells and their microenvironment, more knowledge is gained on differences with normal neuronal cells and glia, thus leading to more insight in mechanisms of drug- and intrinsic / extrinsic radioresistance. This paves the road for new treatment strategies1,2. Testing of novel treatment modalities and the identification of new tumor specific targets is hampered by the scarcity of primary patient tumor samples and the absence of a good preclinical cell culture model system for drug testing. The neuro-oncology research groups of the VUmc and UMCG have joined forces and already found promising treatment targets relevant in signaling networks driving cell proliferation and survival such as tyrosine kinases EGFR/ErB, and JAK/STAT and the transcription factor NF-κB in medulloblastoma cell lines. These targets need validation in primary patient cultures. High throughput procedures, such as kinome profiling, which generates comprehensive description of cellular signaling without a priori assumptions, enabled the UMCG lab of Dr de Bont to directly assess a broader range of targets for future treatment strategies. With this technique at least three new potentially therapeutic targets were identified, including Src kinases and VEGFR kinases. The importance of these recently identified tyrosine kinase targets (UMCG) as well as work on the transcription factor NF-κB (VUmc) in medulloblastoma and the antitumor activity of their inhibitors justifies further translational research .


12

Aims of the study The aim of this project is to develop a drug evaluation system for fast and accurate analysis of therapeutic targets in cultured primary patient medulloblastoma cells and neurospheres in vitro, drug sensitivity testing in a NOD/SCID mice model in vivo, ultimately leading to clinical studies in children with (relapsed) medulloblastomas. Both research groups submitting this research proposal have already shown interesting new therapeutic targets in medulloblastoma cell lines, that need validation in primary patient tumor cell and neurosphere cultures: tyrosine kinase targets (UMCG) and transcription factor NF-κB (VUmc).

Relevance of the study for braintumors in childhood Next to primary surgery, radiotherapy and chemotherapy are essential treatment modalities to establish cures in children with high grade brain tumors of which medulloblastoma is the most frequent. Especially in the developing brain of the children the negative side effects of radiation are devastating and are increasing with given dose and younger age during treatment. Innovative treatment strategies need to be explored to ultimately improve survival and reduce late effects after medulloblastoma treatment.

Preliminary results In the UMCG, peptide phosphorylation profiles of 30 pediatric brain tumors (9 ependymomas, 8 pilocytic astrocytomas and 13 medulloblastomas) were determined using the Pamchip® tyrosine kinase micro array system (Pamgene International B.V., ‘s Hertogenbosch, the Netherlands). Peptides corresponding with phosphorylation consensus sequences for Src family kinases (amongst others) showed remarkably high levels of phosphorylation as compared to normal tissue. To validate the peptide array data, Src phosphorylation levels were determined by western blotting, which directly confirmed Src kinase activation in tissue samples of all three brain tumor types as well as in each of 10 available pediatric brain tumor cell lines. To verify the role of Src kinases, cell survival assays were performed using PP1 as a potent Src family kinase inhibitor. Dose dependent decrease in cell survival was observed in all brain tumor cell lines whereas hardly any decrease was seen in leukemic cell lines. In conclusion, we demonstrate the usefulness of this approach in generating rational options for treating pediatric patients with different types of pediatric brain tumors3. In the VUmc, research has focused on the NF-κB pathway in leukemia and childhood brain tumors. NF-κB is a transcription factor that induces expression of genes promoting anti-apoptosis, cell proliferation and cell survival. Unlike in normal brain cells, the anti-apoptotic NF-κB signalling pathway is constitutively activated in adult high grade gliomas, leading to growth and survival advantage of these brain tumors, and this is thought to play an important role in chemo- and radioresistance4,5. Several inhibitors of NFκB activation have been described, including sulphasalazine (SSZ), parthenolide, thalidomide and bortezomib and are currently used in the clinic. In particular SSZ is now in a phase I/II trial for adult glioblastoma multiforme. Our preliminary results with SSZ showed in vitro medulloblastoma growth inhibition in clinical achievable doses. Drug concentrations that inhibit 50% of the cell growth as compared to untreated control (IC50 values) were in the order of 0.5 mM (figure 3). Since expression of NF-κB in medulloblastoma is largely unknown, aberrant activation in these cancer cells and stem(-like) cells will be elucidated in this project. We have already shown strong sensitization of leukemic cells for glucocorticoids and cytarabine by interfering with NF-κB activation . Similarly, NF-κB inhibitors as chemosensitizers of ‘conventional’ drugs will be investigated in medulloblastoma cells. Next to these already known targets, successful establishment of primary patient cultures of medulloblastoma will be used for new target discovery in small molecule inhibitor screens to be used as single drugs and as radiosensitizers. The two applying research groups (VUmc and UMCG) will continue their collaboration and join efforts in the development of a universal drug evaluation system with their obtained preliminary results and aiming at new drugable target discovery from small molecule screens.


13

The culture of primary patient material has proven to be successful in our hands. Primary tumor cell cultures under specific conditions will become enriched for brain tumor initiating cells, such as single cell cultures and neurosphere cultures both essential for brain tumor research. Several culture methods to culture both established and primary brain tumor cells were set up. Primary tumor material is dissociated using enzyme treatment to single cells. Cytospins of single cells are made and cell pellets are frozen. Primary patient cells are cultured, both stem-like cell cells growing in neurospheres in neurobasal medium lacking FCS (figure 1) and relatively differentiated cells in medium containing FCS. Cells growing in neurospheres are re-dissociated and recultured. Long term culturing of these primary cells is feasible, even after freeze-thawing procedures. At this moment, culturing and banking of these human materials is performed in close collaboration of the two pediatric oncology / hematology groups (VUMC, UMCG), the group of Boddeke and Copray (UMCG) and Vandertop (VUMC).

Figure 1 A: primary ependymoma cells (patient sample) cultured in neurobasal stem cell medium without serum growing as a neurosphere B: ependymoma cells as in A, cultured in medium with serum, growing in monolayer. C: primary glioblastoma cells (patient sample) growing as neurosphere, immunefluorescence staining of DAPI (left), nestin (middle) and SOX2 (right).

Expansion of neurospheres and primary cells and is used in clonogenic assay and growth curve analysis (figure 2) respectively. Drug induced growth inhibition and reduction of clonogenic capacity can be investigated in these assays. Furthermore, FACS analysis (apoptosis, cell cycle, (phosphorylated) protein expression) and migration assays are used to further analyse mechanisms of action of these drugs.


14

Figure 2: Surviving fraction of GBM cell lines U87-MG, D384, VU-122 and medulloblastoma cell line D283-med after 72 hours treatment with increasing doses of NFkB inhibitor Sulfasalazine, compared to untreated cells. IC50-values: D283med: 356 µM, U87-MG: 795 µM, D384: 482 µM, VU-122: 399 µM.

To analyze NF-κB activity, a reporter assay was created; 5 NF-κB responsive elements drive the expression of the Gaussian Luciferase (Gluc) reporter in a lentiviral vector allowing easy transduction of the cells of interest, like primary cells and neurospheres and cell lines (figure 3)6. Up regulation in the endogenous NF-κB expression levels will result in binding of the NF-κB to its responsive elements, activating the transcription machinery and resulting in production of Gluc protein in the cell supernatant. This will give a quantitative measurement of NF-κB levels and will allow a follow-up of NF-κB expression levels. The Gluc signals are measured by taking aliquots of the cell culture medium and mixing this with the Gluc substrate coelenterazine and direct measurement of photon counts using a illuminometer.

6

Fold induction

5 4 3 2 1 0 4 Gy

TNFa

Figure 3: Luciferase measurement in aliquot of supernatant of 5NF transduced primary neurospheres after induction of NF-κB activity by irradiation and TNFα

In the UMCG together with our neurosurgery collaborators a mouse model was established for human brain tumors in NOD/SCID mice. After irradiation, 1000 cells (sorted from medulloblastoma cell lines) in 3 μl PBS were injected intracranially in the caudate putamen (CPu), 2,5 mm lateral from the


15

bregma and 2,5 mm deep, in 6 to 8 weeks old NOD/SCID mice. Immunohistochemical analysis of the brains revealed that all mice had developed a brain tumor. The volume of these tumors varied with the number of brain tumor initiating cells in the selected 1000 cells. So, we will optimize the preliminary data for various pediatric brain tumor cell lines as well as primary pediatric patient material in our mouse model during the here proposed study.

Materials and Methods The cultured cells will first be used to test potential targets such as NF-κB, tyrosine kinase targets (such as Src kinases) using growth inhibition and clonogenic assays . In detail the key players of the pathways and the mode of inhibition will be measured by FACS and/or by peptide phosphorylation profiling. RNAi will be used to confirm the involvement of the targets in these pathways. Successfully expanded primary medulloblastoma cells will be used for a small molecule bioluminescence screening. These cells will be genetically modified to express Gaussia luciferase (Gluc) which is naturally secreted. A NINDS custom collection II library (http://www.msdiscovery.com/ninds.html) consisting of 1040 commonly used drugs and bioactive compounds will be used. These drugs are used in the clinic as ‘conventional drugs’ for other indications than brain cancer and are selected to cross the blood-brain barrier. This screen will be used in a semi-high throughput 96 well-format screen in order to identify drugs that kill medulloblastoma cells or sensitize these cells to chemotherapeutic drugs or radiation. Furthermore, it will be investigated whether active compounds in this screen have inhibitory properties on kinases found to be relevant in the kinome profiling that was described earlier. The most promising compounds of the above-mentioned approaches will be further investigated in in vivo mice studies. For this we have two models: spontaneous medulloblastoma in Rb -/- mice, and NOD/SCID mice that will be inoculated with xenografts of primary cultured neurospheres. These tumor bearing mice will be treated with and without specific targeted inhibitors, such as Src kinase inhibitors. Upon knowledge of the various mechanisms, drug combinations and/or combinations with mouse brain radiation therapy can be studied. In the mouse model we will define biological response parameters in addition to outcome, such as mouse PET scanning and bioluminescence: xenografts of 5NF-Gluc transduced medulloblastoma neurospheres in NOD/SCID mice will be followed taking blood samples, allowing in vivo drug sensitivity testing of the various mentioned potential targets7. Ultimately, identification of new drug targets and novel application of ‘old’ drugs is to lead to innovative, targeted therapy in medulloblastoma, which might improve survival and reduce late effects.

Requested samples and data For this project we need fresh tissue of medulloblastoma that can be gathered in the operating theatre in a tube of Dulbecco’s Modified Eagle Medium with 1% FCS , which will be provided by this collaboration to all the participating centers. A protocol of express delivery to the VUmc is available, already set up for earlier studies. Since cells have to be cultured and biological characteristics studied, fresh material is mandatory. Cells cannot be used frozen or embedded in paraffin. Upon delivery to the VUmc, cells will be further processed, also off hours and in the weekend. In the pilot phase of this project, 20 samples will be included and processed. Interim analysis after this pilot will establish the need for further accrual. The VUmc and the UMCG will arrange in their collaboration the use of the materials for the mentioned research. References 1. Rossi A, Caracciolo V, Russo G, Reiss K, Giordano A. Medulloblastoma: from molecular pathology to therapy. Clin Cancer Res. 2008;14(4):971-6. 2 Luttjeboer M, Kaspers GJ. Medulloblastoma: need for targeted treatment. Expert Rev Anticancer Ther. 2006;6(5):649-52. 3. Arend H. Sikkema, Sander H. Diks, Wilfred F. A. den Dunnen, Arja ter Elst, Frank J. G. Scherpen, Rob Ruijtenbeek, Piet J. Boender, Rik de Wijn, Willem A. Kamps, Maikel P.


16

4.

5.

6. 7.

Peppelenbosch, Eveline S. J. M. de Bont. Kinome profiling in pediatric brain tumors as a new approach for target discovery. AACR 2008 abstract - awarded with the Scholar-in-training award Oerlemans R, Vink J, Dijkmans BA, Assaraf YG, van Miltenburg M, van der Heijden J, Ifergan I, Lems WF, Scheper RJ, Kaspers GJ, Cloos J, Jansen G. Sulfasalazine sensitises human monocytic/macrophage cells for glucocorticoids by upregulation of glucocorticoid receptor alpha and glucocorticoid induced apoptosis. Ann Rheum Dis. 2007 Oct;66(10):1289-95. Oerlemans R, Franke NE, Assaraf YG, Cloos J, Zantwijk I, Berkers CR, Scheffer GL, Debipersad K, Vojtekova K, Lemos C, van der Heijden JW, Ylstra B, Peters GJ, Kaspers GJL, Dijkmans BAC, Scheper RJ, Jansen G. Proteasome subunit β5 (PSMB5) gene mutation and overexpression of PSMB5 protein as a molecular basis of bortezomib/Velcade® resistance. Blood In press A novel luciferase reporter system for non-invasive monitoring of NF-κB activity in vitro and in vivo. Badr C, Würdinger T, Breakefield XO, Tannous BA. Submitted for publication. Wurdinger T, Badr C, Pike L, de Kleine R, Weissleder R, Breakefield XO, Tannous BA. A secreted luciferase for ex vivo monitoring of in vivo processes. Nat Methods. 2008;5(2):171-3.

Curriculum vitae applicant Dr. Jacqueline Cloos (1962) obtained her PhD in 1996 at the VU university medical center at the Department of Otolaryngology, Head and Neck Surgery. During her PhD training period she worked at the MD Anderson Cancer Center, Houston, USA to learn chromosomal instability assays in order to set up these techniques in Amsterdam. As a post-doc in the pediatric oncology laboratory of Prof Dr G.J.L. Kaspers, she continued working on the concept of inherited sensitivity to drug-induced chromosomal damage with main focus on DNA repair. In 2003 she was appointed as laboratory research coordinator for Pediatric Oncology and obtained a “KWF Kankerbestrijding stimuleringssubsidie” grant for pediatric oncology. Her research is focused on in vitro models for determining sensitivity for chemotherapeutic drugs, radiation and innovative targeted therapy. These models are valuable for predicting the response of the patient to treatment and for finding more novel treatment targets including DNA repair pathways. The research includes three tumor types: brain tumors, retinoblastoma and leukemia. Recently, the Pediatric Oncology/Hematology laboratory has been integrated within the Hematology Laboratories for mutual optimization of research and increased access to state-of-the-art equipment. These laboratories reside in the new building of the Cancer Center Amsterdam where all cancer research of our institute is united and where more than 250 investigators study cancer. Due to the strong collaboration with the Hematology research group of Dr. GJS. Schuurhuis, there is significant expertise on FACS immunophenotyping, MRD measurements and stem cell detection including subsequent sorting of the subpopulations. • Invited speaker at the 96th annual meeting of the American Association for Cancer Research (AACR) 2005, Anaheim, USA. • Selected speaker at the 46th annual meeting of the American Society of Hematology (ASH) 2004, San Diego, USA. • (Co)author of 47 peer reviewed papers


17

4

BIJLAGE TRIALBUREAU

4.1 Aanmelding bij SKION Bij diagnose van een SR Medulloblastoom wordt de patiënt aangemeld via [email protected]. Vervolgens wordt, indien van kracht, het stappenplan voor centrale digitale review binnen SKION doorlopen. Daarnaast wordt een CRF voor de Basisregistratie ingevuld en opgestuurd naar het SKION Trialbureau. Vervolgens wordt het CRF ‘Registration’ ingevuld ten behoeve van aanmelding bij de COG. Na ontvangst van dit ingevulde CRF draagt het SKION Trialbureau zorg voor de eigenlijke registratie. Na de registratie in de COG database krijgt de patiënt een ‘COG number’ en een ‘BPC-ID’ toegekend. Deze nummers worden per ommegaande gerapporteerd aan de datamanager in het ziekenhuis. Als laatste in het proces van aanmelden wordt het CRF ‘Eligibility’ ingevuld ten behoeve van de officiële ´inschrijving´ (‘enrollment’) van de patiënt op het protocol. Na ontvangst van dit ingevulde CRF draagt het SKION Trialbureau zorg voor de officiële ´inschrijving´ via het eRDE systeem van de COG. Bij definitieve ‘enrollment’ vindt ook de randomisatie plaats. Het resultaat van de randomisatie wordt per ommegaande gerapporteerd aan de arts en de datamanager in het ziekenhuis. Patiënten moeten dus officieel geregistreerd worden in de COG database en patiënten moeten officieel zijn aangemeld (‘enrolled’) voor het protocol voordat de behandeling begint. De behandeling mag niet later starten dan maximaal 21 dagen na de ‘enrollment’. De patiënt moet daarnaast binnen 31 dagen na de definitieve OK (Dag 0) met de protocollaire behandeling beginnen. max. 31 dagen

max. 21 dagen |---------------------------|---------------------------| Dag 0 ‘Enrollment’ Start behandeling CRFs:

1

Overzicht CRFs 1. Registration 2. Eligibility 3. On Study 4. Institutional Neuropathology 5. Endocrine Status 6. Neurologic Assessment 7. Neurosurgery


2

8. Chemoradiotherapy 10. Adverse Events 11. Maintenance 12. Follow-up 13. Relapse/Progression 14. SMN 15. Death

18

4.2

Centrale reviews

4.2.1 Pathologie Voor alle patiënten dient centrale pathologie review te worden gedaan. Vooralsnog wordt de procedure zoals beschreven in het protocol gevolgd (zie protocol, hoofdstuk 15) Preparaten, verslagen e.d. kunnen o.v.v. ‘PA review ACNS0331’ naar het SKION Trialbureau worden verzonden. SKION Trialbureau t.a.v. C.M. Damen-Korbijn Leyweg 299, 2545 CJ Den Haag Postbus 43515, 2504 AM Den Haag Elke zending dient voorzien te zijn van een ingevuld ‘Specimen transmittal form’. Dit formulier vindt u op de website van de SKION. Het SKION Trialbureau verzorgt de verzending per koerier naar het COG Biopathology Center waar de review plaatsvindt. Het protocol schrijft voor dat binnen 4 weken na diagnose het materiaal voor review naar het COG Biopathology Center verstuurd moet worden.

4.2.2 Radiologie Voor alle patiënten dient centrale radiologie review te worden gedaan. Hiervoor wordt de procedure zoals beschreven in het protocol gevolgd (zie protocol, hoofdstuk 17) Beelden en eventuele operatieverslagen kunnen o.v.v. ‘Radiologie review ACNS0331’ naar het SKION Trialbureau worden verzonden. SKION Trialbureau t.a.v. C.M. Damen-Korbijn Leyweg 299, 2545 CJ Den Haag Postbus 43515, 2504 AM Den Haag Het SKION Trialbureau verzorgt de verzending per koerier naar het QARC waar de review plaatsvindt. Het protocol schrijft geen termijn voor waarbinnen de review dient plaats te vinden. SKION streeft er vooralsnog naar binnen 4 weken na de betreffende beeldvorming het materiaal voor review naar het Quality Assurance Review Center te sturen. Elke zending dient voorzien te zijn van een ingevuld formulier ‘ACNS0331 Data/Films Checklist’. Dit formulier vindt u op de website van de SKION.

4.2.3 Radiotherapie NB: Het Quality Assurance Review Center (QARC) accepteert slechts data uit een centrum als ze beschikt over een goedgekeurde ‘benchmark’ voor de gebruikte apparatuur van het betreffende centrum. Versie 1.2, mei 2013

Pagina 19

Voor alle patiënten dient centrale review van het ‘radiation therapy treatment plan’ plaats te vinden. Hiervoor wordt de procedure zoals beschreven in het protocol gevolgd (zie protocol, hoofdstuk 18.9) Beelden en de gevraagde ondersteunende documenten kunnen op verschillende manieren naar het SKION Trialbureau worden verzonden: - De informatie kan snel via de ftp-server van de SKION worden verstuurd. Instructies hiervoor kunt u opvragen bij het SKION Trialbureau. - Een deel van de informatie (o.a. .pdf en .doc files, géén DICOM-bestanden) kan ook gemaild worden t.a.v. [email protected] o.v.v. ‘Radiotherapie review ACNS0331’ -De laatste, maar uitdrukkelijk minst gewenste, manier is de informatie op CD te branden en met koerier of reguliere post naar het SKION Trialbureau te versturen. Het SKION Trialbureau verzorgt de verzending via ftp naar het QARC waar de review plaatsvindt. 1. Het protocol schrijft voor dat beeldmateriaal en andere data voor review van de geplande radiotherapie uiterlijk drie dagen ná de start van de radiotherapie is ingediend bij het QARC. Om aan die termijn te kunnen voldoen verzoekt de SKION de benodigde documenten zo snel als mogelijk op te sturen. (Documenten voor de ‘on-treatment’ review van de craniospinale radiotherapie en voor de ‘pre-treatment’ review van de ‘boost’ dienen tegelijk te worden verzonden.)

Deze zending dient voorzien te zijn van een ingevuld RT-1/IMRT Dosimetry Summary Form. Dit formulier vindt u op de website van de SKION. 2. Het protocol schrijft voor dat ná dag 1 van de radiotherapie ‘verification films’ naar het QARC worden verstuurd. SKION streeft ernaar dit binnen 1 week naar het QARC te sturen. 3. Het protocol schrijft voor dat binnen 1 week ná beëindigen van de radiotherapie een aantal aanvullende data naar het QARC worden verstuurd. Deze zending dient voorzien te zijn van een ingevuld RT-2 Radiotherapy Total Dose Record Form. Dit formulier vindt u op de website van de SKION. Elke zending dient bovendien voorzien te zijn van een ingevuld formulier ‘ACNS0331 Data/Films Checklist’. Dit formulier vindt u ook op de website van de SKION.

4.3 Kwaliteit van Leven en Neuropsychologische tests In hoofdstuk 19 van het protocol staan nog de diverse vragenlijsten en testen genoemd die ten behoeve van het kwaliteit van leven ~ en neuropsychologisch onderzoek worden gehanteerd. Inmiddels is door de COG een separaat protocol (ALTE07C1) geactiveerd waar dit onderzoek is ondergebracht. Inclusie in protocol ACNS0331 is nu ook mogelijk zonder de patiënten te onderwerpen aan bedoelde vragenlijsten en testen. Amendering van het protocol op dit punt is gaande. Bij de Nederlandse patiënten zullen de bedoelde vragenlijsten en testen niet worden afgenomen.


Pagina 20

5

(SERIOUS) ADVERSE EVENTS

5.1

Procedure voor het melden van (Serious) Adverse Events

Voor het melden van (Serious) Adverse Events wordt initieel verwezen naar de procedure zoals die beschreven is in het protocol. Daarnaast geldt de algemene procedure van de SKION voor het melden van SAEs.

In dit protocol wordt per 1 januari 2011 gebruik gemaakt van CTCAE v4.0 voor de rapportage van toxiciteit. 5.2

Procedure voor het melden van (Serious) Adverse Events bij de COG

De studiemedicatie in dit protocol betreft ‘commercial agents’. Voor deze medicatie vereist de COG dat bepaalde Adverse Events versneld in hun ‘Adverse Event Expedited Report System’ (AdEERS) worden gemeld. Het betreft Adverse Events met: - graad 4, onverwacht enerzijds en mogelijk, waarschijnlijk of zeker gerelateerd aan de studie medicatie anderzijds - graad 5, ongeacht of het event verwacht of onverwacht is en ongeacht de relatie met de studie medicatie die optreden tijdens therapie of binnen 30 dagen na de laatste dosis van studiemedicatie. Elk overlijden meer dan 30 dagen ná laatste dosis studiemedicatie én met een relatie met de studiemedicatie (mogelijk, waarschijnlijk of zeker) én die niet te wijten is aan ‘recurrence’ van de kanker moet ook via AdEERS gemeld worden. Deze Adverse Events moeten binnen 5 kalenderdagen nadat de onderzoeker op de hoogte is gebracht van het event zijn gemeld. Overige events worden gemeld op het CRF ‘Adverse Event’ van de studie en hoeven niet versneld gemeld te worden.

5.3

Welke events zijn SAE’s en moeten bij SKION versneld gerapporteerd worden

In het internationale richtsnoer Good Clinical Practice wordt gedefinieerd onder welke voorwaarden sprake is van een ernstig ongewenst voorval (SAE) of ernstige bijwerking. Binnen de kinderoncologische behandeling betreft dit vooral elk voorval dat de dood tot gevolg heeft en elk voorval dat levensbedreigend is ten tijde van het event. Voor Nederland geldt dat indien een SAE een SUSAR (zie tabel 1) blijkt te zijn deze binnen 7 kalenderdagen gemeld moet zijn. Om binnen de gestelde termijn te kunnen melden aan CBG, Bevoegde Instantie en METC, dient een SAE binnen 48 uur aan het Trialbureau te worden gemeld middels het SAE-formulier. Als de SAE op vrijdag na 16.00 uur bekend wordt, kan deze tot maandagochtend 10 uur worden gemeld.

5.4

SAE formulier

Het SAE-formulier van de SKION bestaat uit een initieel rapport en een follow-up rapport. Het initieel rapport wordt ingevuld bij optreden event. Het follow-up rapport wordt gebruikt voor rapportage eindstatus van het event.

5.4.1 Initieel rapport Het initiële rapport wordt ingevuld door de lokale datamanager samen met de behandelend arts. De arts ondertekent het SAE formulier. Ten minste de volgende informatie moet beschikbaar zijn voor melden van de event: beschrijving SAE, identificatie van de patiënt, naam van de rapporterende arts en studie medicatie (m.n. als SAE gerelateerd is aan de studie medicatie). Indien overige informatie nodig is voor het doormelden van het event aan de overheid dan dient er direct contact opgenomen te worden door het Trialbureau met de arts die de melding heeft gedaan.


21

De lokale datamanager faxt het formulier binnen 48 uur na optreden event naar het Trialbureau. Als de SAE op vrijdag na 16.00 uur bekend wordt, kan deze tot maandagochtend 10 uur worden gemeld. Een medewerker van het Trialbureau vult het SAE formulier aan in de “for DCOG only” box en stuurt het initieel rapport op de dag van ontvangst door naar de PC voorzitter. Indien het initieel rapport aan het einde van de dag (na 16 uur) wordt ontvangen, wordt deze uiterlijk de volgende ochtend voor 10 uur verstuurd. De protocolvoorzitter (of zijn vervanger bij afwezigheid protocolvoorzitter) beoordeelt de SAE en vult het vak: “for PC Chairman only” in. De protocolvoorzitter retourneert het ondertekende initieel rapport binnen 48 uur na ontvangst van het SKION trialbureau. Vooralsnog gebeurt dit per fax. Gewerkt wordt aan een geautomatiseerd systeem van melding en accordering. De lokale datamanager en lokale principal investigator worden van het oordeel op de hoogte gesteld.

5.4.2 Follow-up rapport De eindstatus van het event wordt via het SAE follow-up formulier aan het Trialbureau gemeld. Dit formulier wordt ingevuld door de lokale datamanager samen met de behandelend arts. De rapportage van de eindstatus dient zo spoedig mogelijk na beëindiging van het event, doch uiterlijk 1 maand na beëindiging opgestuurd te worden naar de SKION. In geval van een SUSAR moet er binnen 7 kalenderdagen (bij overlijden of levensbedreigende situatie) of 15 kalenderdagen (overige situaties) gerapporteerd zijn met een zo volledig mogelijk dossier. Dit betekent dat als het event nog bestaat dat een medewerker van het Trialbureau contact op moet nemen met de lokale datamanager om samen met de behandelend arts een zo compleet mogelijk dossier te maken voor melding aan de autoriteiten. De protocolvoorzitter krijgt een kopie van de eindstatus. In geval van grote verschillen in de gegevens vergeleken met het initieel rapport wordt een eerdere beslissing ten aanzien van acties indien nodig aangepast.

5.5

Overzicht van SAE’s

Per protocol wordt door het Trialbureau een lijst bijgehouden met alle gemelde SAE’s binnen het protocol.


22

Tabel 1: Overzicht van type SAE met bijbehorende acties Gerelateerd aan het protocol? Niet gerelateerd/ niet waarschijnlijk Mogelijk, waarschijnlijk, zeker gerelateerd Mogelijk, waarschijnlijk, zeker gerelateerd

Verwacht/ niet verwacht

Fataal/ levensbedreigend

& Verwacht

& Niet verwacht

Type SAE * SAE

SSAR

Rapporteren SAE aan ethische commissie bij volgende voortgangs-rapportage Rapporteren SAE aan ethische commissie bij volgende voortgangs-rapportage

Rapporteren aan de competent authority en ethische commissie binnen 7 kalenderdagen. Informeer de onderzoekers binnen 30 kalenderdagen. Mogelijk, & Niet verwacht & Niet fataal of SUSAR Rapporteren aan de competent waarschijnlijk, levensbedreiauthority en ethische commissie zeker gend binnen 15 kalendardagen. gerelateerd Informeer de onderzoekers binnen 30 kalenderdagen. Onbekend (codering niet gebroken; nodig om gerelateerd Te Rapporteren SAE aan de ethische en/of verwacht te bepalen). Breken van code moet worden bepalen commissie bij volgende overwogen als SAE fataal of levensbedreigend is of voortgangsrapportage. Rapporteren blijvende invaliditeit tot gevolg heeft. van SSAR/ SUSAR na breken van de code of aan het eind van de studie. * SAE= serious adverse event, SSAR= Suspected Serious Adverse Reaction, SUSAR= Suspected Unexpected Serious Adverse Event


& Fataal/ levensbedreigend

Acties

SUSAR

23

ACNS An Intergroup Study for Participation by COG and the Dutch Oncology Group SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland)

Recommend Documents