ABSTRAKTY Abstrakty09_TIT_v1.indd :16

ABSTRAKTY

ʋ ʉ ɼ ɼ . ʍ ʓ ʃɴ ɷ ʂ ʶ ɸ ʆ ɾ ʛ ʃ ʁ ɸ ʈ ʀ ʂ ʂ ʁ ɾ ʂ ɿ ʂ ɺ ɼ ɶ ɾ ʛ ɷ ʁ ʌ

PŽehled doporuĴených postupƑ v léĴbł NSCLC a MPM Koubková L. Pneumologická klinika FN Praha-Motol

P

oslední dobou jsme zaznamenali mnoho novinek na poli léĴby nemalobunłĴného karcinomu plic. Tyto zmłny jsou taktéž reȰektovány doporuĴenými lékaŽskými postupy. V roce 2009 probłhla aktualizace doporuĴených postupƑ European Society for Medical Oncology (ESMO) a zcela prƑbłžnł dochází k aktualizaci doporuĴených postupƑ americké spoleĴnosti National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Své místo v postupech má již i udržovací terapie, která nám pŽinesla zcela jiný pohled na toto onemocnłní. NCCN postupy jsou nyní nejkomplexnłjší a zhodnocují lékaŽskou péĴi z multidisciplinárního pohledu. Zabývají se jak screeningem, diagnostikou, tak i samozŽejmł všemi druhy léĴby. Stanovuje standardy péĴe pro jednotlivá stadia. Spolu s aktualizací v diagnóze nemalobunłĴného karcinomu plic došlo i k revizi doporuĴených postupƑ léĴby maligního pleurálního mezoteliomu. Tam jsme se však novinek nedoĴkali.

ʂɷɵʂʅʁʮ ʃʅʂɺʅɴʀ

9


Bronchogenní karcinom a jeho prognostické a prediktivní faktory Pešek M. Klinika nemocí plicních a TBC FN PlzeŰ

B

ronchogenní karcinom patŽí mezi nejĴetnłjší zhoubné novotvary celosvłtovł i v populaci naší republiky a zároveŮ i mezi nádory s nejhorší fatalitou. Tento karcinom je nejĴastłjším zhoubným nádorem u kuŽákƑ tabákových výrobkƑ. Za zmínku však stojí i skuteĴnost, že karcinom plic nekuŽákƑ je na sedmém stupni výskytu všech zhoubných novotvarƑ. Zatímco v populaci mužƑ dochází v Žadł zemí ke stagnaci incidence i mortality, v populaci žen jsme svłdky trvalého vzestupu jak incidence, tak i mortality. Rozhodování o vhodném léĴebném plánu u konkrétního pacienta vyžaduje pŽedevším znalost Žady klinických i laboratorních údajƑ. Tyto údaje mohou mít prognostický Ĵi predikĴní význam. Prognostické faktory jsou data, která mají signiȯkantní vztah k prƑbłhu onemocnłní u daného pacienta bez ohledu na volbu léĴebného postupu. Prediktivní faktory umožŮují pŽedpovłdłt, do jaké míry bude konkrétní léĴebná modalita úĴinná u nemocného, kde je tento faktor pŽítomen, ve srovnání s úĴinností léĴby nemocného bez tohoto faktoru. Prediktivní faktory, podobnł jako faktory prognostické, se mohou vztahovat k frekvenci léĴebných odpovłdí, Ĵasu do progrese novotvaru Ĵi k délce pŽežití pacientƑ. Nłkteré z dále zmiŮovaných faktorƑ mohou mít ĴásteĴnł prognostický i ĴásteĴnł prediktivní význam. Faktory prognostické Stadium zhoubného novotvaru – platí, že Ĵím vyšší stadium onemocnłní, tím horší prognóza co do pŽežití. Podrobné rozbory pŽežití nemocných ve vztahu k faktorƑm T, N a M tak umožŮují postupnł vyĴleŮovat podstadia s horší prognózou, u kterých je namístł zvolit další pŽídatnou terapii.Tak je tomu napŽ. u nemocných radikálnł operovaných pro nemalobunłĴný karcinom st. IB, kde je doložena významnł horší prognóza u nemocných s tumory o prƑmłru vłtším než 4 cm. U tłchto nemocných je podání adjuvantní chemoterapie z hlediska pravdłpodobného prodloužení života pozitivním prediktorem, zatím co u nemocných s kompletnł resekovanými nádory st. T IA tomu tak není. Kvalita života, resp. stav výkonnosti nemocného je prognostickým faktorem pro všechny modality onkologické terapie, podobnł jako status nekuŽáka. K prognostickým faktorƑm se dále poĴítají: asijská etnicita, hubnutí, hladiny sérových faktorƑ, jako jsou: nádorové markery, sérová LDH, leukocytóza, anémie, hladiny sérového osteopontinu a exprese VEGF. VyšetŽení nádorové tkánł umožŮuje zjistit další prognostické faktory, jako jsou exprese tubulinu, úroveŮ exprese neuroendokrinních nádorových markerƑ u malobunłĴného karcinomu a metylace tumor supresorových genƑ. Negativním prognostickým faktorem mohou být i vysoká metabolická aktivita nádorƑ a jejich endolymfatická propagace, což zŽejmł patŽí i v pŽípadech Ĵasnł rozpoznaných a radikálnł resekovaných tumorƑ.

10

Prediktory úĆinnosti chemoterapie Histologický typ nemalobunłĴného karcinomu není sám o sobł faktorem prognostickým, a pokud jde o úĴinnost kombinací cytostatik III. generace a platinových derivátƑ, neprokázaly dosavadní klinické studie až do roku 2004 ani pŽíslušné metaanalýzy lepší úĴinnost nłkteré z léĴebných kombinací ve vztahu k urĴitému histologickému typu plicního karcinomu. Prediktivní význam histologie ve vztahu k úĴinnosti pemetrexedu a docetaxelu ve II. linii a kombinace pemetrexed-cisplatina a gemcitabincisplatina v linii první prokázaly až studie Hanny a spol. a Scagliottiho a spol. Analýza výsledkƑ léĴby II. linie studie fáze III ukázala, že u neskvamozních nemalobunłĴných karcinomƑ plic je z hlediska Ĵasu do progrese i celkového pŽežití nemocných výhodnłjší pemetrexed, u karcinomƑ skvamozních je to naopak docetaxel. K molekulárním prediktorƑm odpovłdi na chemoterapii patŽí exprese tłchto genƑ. Podjednotka 1 ribonukleotid reduktázy (RRM1), jejíž úroveŮ exprese umožŮuje pŽedpovłdłt odpovłĶ nádoru na gemʂɷɵʂʅʁʮ ʃʅʂɺʅɴʀ

ʋ ʉ ɼ ɼ . ʍ ʓ ʃɴ ɷ ʂ ʶ ɸ ʆ ɾ ʛ ʃ ʁ ɸ ʈ ʀ ʂ ʂ ʁ ɾ ʂ ɿ ʂ ɺ ɼ ɶ ɾ ʛ ɷ ʁ ʌ citabin. Mezi úrovní exprese a regresí nádoru to popisuje inverzí korelace. Zatím byly v tomto ohledu klinicky prokázány Ĵastłjší remise onemocnłní, ne však prodloužení celkové doby pŽežití. Exprese ERCC1 (excision repair cross-complemating group 1) je nukleáza zodpovłdná za opravu DNA poškozenou platinovými cytostatiky. Prediktory odpovĔdi na biologicky cílenou léĆbu V souĴasnosti je již známa úĴinnost tyrozinkinázových inhibitorƑ geȯtinibu a erlotinibu a monoklonálních protilátek cílených na EGFR a VEGF v léĴbł NSCLC. Mezi prediktory senzitivity nádorƑ k TK inhibitorƑm patŽí mutace genu EGFR, jejichž význam poprvé prokázali Lynch a Paez. V souĴasnosti dokládá jejich význam pro rozhodování o poŽadí léĴby mezi chemoterapií a léĴbou geȯtinibu studie IPASS. PŽi stratiȯkaci podle pŽítomnosti EGFR mutací byly prokázány delší Ĵasy do progrese i celkového pŽežití u nemocných s mutacemi EGFR léĴenými geȯtinibem ve srovnání s nemocnými léĴenými iniciálnł chemoterapií. Naopak nemocní bez mutací genu EGFR proȯtovali významnł lépe z léĴby chemoterapií než pŽi podání geȯtinibu. Prediktorem rezistence k TK inhibitorƑm mƑže být i pŽítomnost mutace i exonu 20-T790M, která bývá obvykle zjišƇována v dobł relapsu nemoci dosud úspłšné léĴené TKI. PŽítomnost tzv. TKI rezistentních mutací bude mít v blízké budoucnosti patrnł význam pro indikaci léĴby inhibitory TKI další generace (vandetamid), které jsou podle posledních zpráv schopny tuto rezistenci pŽekonat. ZávĔr Genetickými vyšetŽeními stanovené prediktory mohou zlepšit výsledky chemoterapie i biologicky cílené léĴby. Exprese ERCC1, RRM1 a TS mohou pŽispłt k racionální a cílené chemoterapii, zatímco vyšetŽování mutací genu EGFR, exprese EGFR protein a zmnožení kopií genu pro EGFR mohou pŽispłt k cílené indikaci biologicky cílené léĴby. PŽínosem v tomto ohledu mohou být jak nłkteré genové polymorȯsmy, tak i genové expresní proȯly. V blízké budoucnosti pak lze oĴekávat další pŽínos pŽedevším od dalších biologicky cílených preparátƑ s využitím nových prediktorƑ v návaznosti na již známé faktory prognostické i prediktivní.


11


Epigenetické faktory provázející vznik a progresi NSCLC Benešová L.1, Pešek M.2, Belšánová B.1, BrŢha F.2, Mukenšnabl P.3, Mészárosová A.1, Minárik M.1 1 Laboratož molekulární genetiky a onkologie, Genomac Praha, 2 Klinika nemocí plicních a TBC FN PlzeŰ, 3 Šiklƒv patologicko-anatomický ústav FN PlzeŰ

V

e vyšetŽování molekulárních markerƑ zamłŽených na predikci léĴebné odpovłdi a prognózu onemocnłní se v poslední dobł kromł somatických genových mutací Ĵi ampliȯkací uplatŮují i epigenetické faktory. Jde pŽedevším o patologické ovlivnłní genové exprese v dƑsledku aberantní metylace genomové DNA. To nastává nejĴastłji v dƑsledku metylace tzv. CpG ostrƑvkƑ, které se hojnł nacházejí v regulaĴních oblastech genƑ (promotorech). NejĴastłjším pŽíkladem je hypermetylaĴní inaktivace tumor-supresorových genƑ vedoucí k nekontrolovanému bunłĴnému dłlení. Obdobné pochody mohou být zodpovłdné i za resistenci cytostatické léĴby. V této práci budou presentován projekt zamłŽený na vývoj metodiky a následné vyšetŽování epigenetického postižení nádorové tkánł pacientƑ v pokroĴilém stadiu onemocnłní. MetylaĴní analýzy byly provádłny z histologických a cytologických preparátƑ. Na základł pilotních výsledkƑ byl sestaven panel genƑ s Ĵastým výskytem metylaĴního postižení. SouĴástí sdłlení bude i pŽehled Ĵetnosti jednotlivých poruch v závislosti na progresi onemocnłní. Podporováno grantem IGA MZ 9718.

12



Sérové markery v karcinomu plic – mají nám v dnešní dobł co nabídnout? Holubec L.1, Pražáková M.2, Vrzalová J.2, Pešek M.3, TopolĆan O.2 1 Onkologické a radioterapeutické oddńlení FN PlzeŰ, 2 Odd. nukleární medicíny, Úsek imunoanalýzy FN PlzeŰ, 3 Klinika tuberkulózy a nemocí respiraĶních FN PlzeŰ

S

rozvojem molekulárnł biologických metod, kdy je stanovení genetických mutací jako prediktivních faktorƑ nutnou podmínkou k zahájení biologické léĴby, je stále Ĵastłji diskutována otázka využití sérových nádorových markerƑ v rutinní klinické praxi. Nejedná se jen o klinickou validaci nových nádorových markerƑ, ale i ovłŽení významu již stanovovaných nádorových markerƑ na základł výsledkƑ multicentrických prospektivních studií. V pŽehledové pŽednášce je diskutován klinický význam sérových nádorových markerƑ u malobunłĴného i nemalobunłĴného karcinomu plic, a to pro screening, primární diagnostiku, diferenciální diagnostiku, follow up a monitoraci protinádorové léĴby. Volba nádorových markerƑ se u karcinomu plic Žídí histologií tumoru, vhodná kombinace nádorových markerƑ mƑže pomoci i v diferenciální diagnostice mezi nemalobunłĴným a malobunłĴným karcinomem plic v pŽípadł nejasné histologie nebo není-li možné tumor biopticky ovłŽit. U malobunłĴných nádorƑ plic se jako hlavní nádorové markery stanovují ProGRP a NSE. Pravdłpodobnost tohoto typu tumoru je vysoká, pokud jsou hodnoty SCC negativní. Jako doplŮkový marker se mƑže uplatnit Chromogranin A, který je pozitivní zvláštł pŽi neuroendokrinní aktivitł malobunłĴného karcinomu. U nemalobunłĴného karcinomu plic záleží pŽedevším na histologickém typu. U adenokarcinomƑ stanovujeme jako hlavní markery CEA, Monototal a CYFRA 21-1, jako doplŮkový marker SCC, event. TPA (pozitivita hlavnł u hƑŽe diferencovaných tumorƑ). U epidermoidních karcinomƑ se jako hlavní markery stanovují CYFRA 21-1, Monototal, CEA a SCC, TPA jako doplŮkový marker. V pŽehledném sdłlení budou prezentovány výsledky našich prospektivních studií a jejich závłry budou konfrontovány se souĴasnými doporuĴenými postupy národních a mezinárodních odborných spoleĴností. Tato studie byla podpoŽena grantovým projektem IGA MZCR 9343-3


13


Nová TNM klasiȯkace a pŽipravované zmłny klasiȯkace nádorƑ plic dle WHO – nejdƑležitłjší aspekty pro patology Mukenšnabl P. Šiklƒv ústav patologie LF UK a FN PlzeŰ

C

ílem sdłlení je seznámit klinické lékaŽe – zejména pneumology a onkology – se zmłnami v posuzování nádorƑ plic patology, které pŽináší nové 7. vydání TNM klasiȯkace zhoubných novotvarƑ pŽipravované k vydání v lednu pŽíštího roku. Nejvłtší zmłny se týkají zaŽazení nádorƑ podle velikosti, výskytu víceĴetných nádorƑ, invaze nádoru do viscerální pleury a sjednocení popisu lymfatických uzlin a jejich odbłru. Rozsáhlý mezinárodní multidisciplinární projekt zabývající se adenokarcinomem plic vypracoval návrh jeho nové klasiȯkace, která by młla být zohlednłna v pŽíštím vydání WHO klasiȯkace tumorƑ plic a pleury. Sdłlení informuje klinické lékaŽe o nových aspektech v hodnocení plicních nádorƑ, které by młli od patologƑ v morfologických nálezech dostávat, pŽípadnł je od nich vyžadovat.

14



Nová TNM klasiȯkace a její dopad na klinické využití Košatová K. Pneumoonkologie, Centrum plicní endoskopie Nemocnice Na Homolce, Praha

D

Ƒvod nové revize. Vysvłtlení zmłn v jednotlivých skupinách T, N, M a nové Ĵlenłní stadií. Nová mapa lymfatických stanic, zmłny jejich hranic. Hodnocení pro nemalobunłĴné, malobunłĴné plicní nádory, karcinoidy. Co nás Ĵeká v praxi. V prƑbłhu let 2007 až 2009 jsou postupnł publikovány v Journal of Thoracic Oncology, návrhy nové 7. edice TNM Klasiȯkace zhoubných plicních nádorƑ. Návrhy byly k tomu utvoŽenými skupinami odborníkƑ pod vedením IASLC zpracovány a vydány IUAC a AJCC na 13. celosvłtovém kongresu plicní rakoviny v San Franciscu.

Jaké jsou zmłny: l. Nové hranice velikosti nádorƑ. Z 3 cm mezi T1 a T2 na 2,5 a 7 cm. T1 nádory dłlí hranice 2 cm na T1a a T1b. T2 nádory dłlí hranice 5 cm na T2a a T2b. Nádory vłtší než 7 cm nyní patŽí do T3. 2. Reklasiȯkace nádorƑ se satelity. Nyní v T3 jsou satelity ve stejném laloku, jako je primární nádor. V T4 jsou ty v ostatních ipsilaterálních lalocích. Jako metastázy jsou hodnoceny další nádorové uzle v kontralaterální plíci. 3. M1 je rozdłleno na M1a a M1b. M1a zahrnuje další nádorové uzle v kontralaterální plíci, pleurální meta nebo prokázanou maligní pleurální Ĵi perikardiální tekutinu. M1b jsou pƑvodní M1, tedy distantní metastázy. 4. Je potvrzena platnost TNM klasiȯkace i pro malobunłĴné nádory. 5. Poprvé je užita TNM klasiȯkace karcinoidƑ. 6. KoneĴnł je celosvłtovł jednotná mapa uzlin s jednoznaĴnł urĴenými hranicemi. Pro bulky diseases jsou urĴeny tzv. uzlinové zóny. 7. JednoznaĴnł pod vedením patologƑ je urĴeno, co je a není invaze do viscerální pleury. Odpovídající zmłny jsou v TNM stadiích, kdy zƑstává dłlení na I až IV, s rozdłlením prvních tŽí na A, B, ovšem s pŽesuny v každém stadiu, kromł IA. Všechny zmłny jsou dány v rozdílech a podobnostech v grafech pŽežití: l. Malé T2 tumory, vłtší než 3 cm, ale menší Ĵi rovno 5 cm, jsou T2a. T2aN1M0 je pŽesunuto z pƑvodního IIB stadia do IIA stadia. 2. Velké T2 tumory, vłtší než 5 cm, ale menší nebo rovno 7 cm, jsou T2b. Tumory vłtší než 7 cm jsou T3, pƑvodnł rovnłž byly T2. Oba jsou zaŽazeny do horších stadií. T2bN0M0 z IB do IIA. Nynłjší T3N0M0, resp. pƑvodní T2N0M0 z IB do IIB. Nynłjší T3N1M0, resp. pƑvodní T2N1M0 z IIB do IIIA. 3. Co se týĴe dalších uzlƑ – satelitƑ ve stejném laloku, kde je zmłna z pƑvodních T4 na T3, jsou pŽesunuty do pŽíznivłjších stadií. Tedy z IIIB do IIIA v pŽípadł N1, N2 a logicky dokonce do IIB v pŽípadł N0. 4. Uzle v jiných ipsilaterálních lalocích jsou nyní T4, nikoliv pƑvodní M1, mají opłt posun do pŽíznivłjších stadií. V pŽípadł N2, N3 ze stadia IV do IIIB. V pŽípadł N0, N1 ze stadia IV do IIIA. 5. Ostatní T4 tumory v pŽípadł N0 a N1 jsou rovnłž posunuty do pŽíznivłjších stadií, z IIIB do IIIA. 6. Pleurální nebo perikardiální maligní postižení (uzle Ĵi tekutiny) mají jednoznaĴnł horší pŽežití než ostatní T4, ovšem zase lepší než distantní meta a jsou nyní v M1a a tím pŽechází z IIIB do stadia IV. Do praxe vyplývá dƑslednost stagingu ve využití PET/CT, ostatních zobrazovacích metod, moderních bronchologických diagnostik, renovace mediastinoskopických a pleuroskopických metod. V léĴbł se nabízí narƑst adjuvancí (pŽesuny z IB do IIA, IIB) a radikálních resekcí v kombinované multimodální léĴbł (pŽesuny z IV, z IIIB do IIIA nebo IIB). PŽedpokládá se zaŽazení tłchto pacientƑ do multicentrických studií. ʂɷɵʂʅʁʮ ʃʅʂɺʅɴʀ

15


Úloha radioterapie v pooperaĴní léĴbł NSCLC Zemanová M. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN Praha

V

íce než 30 % pacientƑ s plicní rakovinou je diagnostikováno v lokálnł pokroĴilém stadiu, s postižením lymfatických uzlin, avšak dosud bez pŽítomnosti vzdálených metastáz. Mnoho z nich mƑže být léĴeno s kurativním zámłrem, vłtšinou operací vĴetnł disekce uzlin mediastina. Po resekci pokroĴilejšího stadia je v souĴasné dobł standardem podání adjuvantní chemoterapie, která pŽíznivł ovlivŮuje pŽežití. PŽesto byla zjištłna Ĵetnost recidiv po takovéto léĴbł kolem 60 %. Adjuvantní radioterapie byla široce praktikována po operaci nemalobunłĴné plicní rakoviny již pŽed érou adjuvantní chemoterapie s cílem snížit Ĵetnost recidiv v hrudníku a tím zlepšit pŽežití. PŽes obrovské množství celosvłtovł plicní rakovinou postižných lidí je celkový poĴet pacientƑ zaŽazených do klinických studií s pooperaĴní radioterapií jen kolem 3 000 (1). To kontrastuje s poĴtem pacientƑ až dosud zaŽazených do studií hodnotících u plicního nádoru úlohu adjuvantní chemoterapie (pŽibližnł 11 000, pokud vylouĴíme starší studie s alkylaĴními Ĵinidly) (2). A také to kontrastuje s poĴtem více než 23 000 pacientek s karcinomem prsu (3), které byly do dneška randomizovány do studií hodnotících pooperaĴní radioterapii. Na rozdíl od pooperaĴní radioterapie nádorƑ prsu však ozáŽení mediastina mƑže indukovat závažnłjší plicní a cévní toxické zmłny zejména v pŽípadł Ĵasto poškozených zdravých tkání u tłžkých kuŽákƑ. Výsledky pooperaĴní radioterapie u nemalobunłĴného plicního nádoru jsou známy z metaanalýzy PORT (4), která zahrnula 2 128 pacientƑ léĴených v 9 randomizovaných studiích v letech 1966–1995. Tato analýza prokázala zvýšení relativního rizika úmrtí po pooperaĴní radioterapii o 21 % (P = 0,001). Tento nepŽíznivý efekt byl ale omezen na pacienty ve stadiu N0 a N1, zatímco u stadia N2 nebyl prokázán rozdíl v pŽežití nemocných s pooperaĴní radioterapií nebo bez ní: relativní riziko úmrtí 0,96 (P = 0,72). Pozdłji byla publikována v roce 2006 retrospektivní analýza, s celkovým poĴtem 7 465 pacientƑ ve stadiu II a III, léĴených resekcí v letech 1998–2002 (5). 45 % z nich bylo léĴeno pooperaĴní radioterapií. Ani zde nebylo v celém souboru prokázáno ovlivnłní pŽežití a ve stadiu N0 a N1 byl také horší výsledek v pŽípadł pooperaĴního ozáŽení. Na rozdíl od metaanalýzy z r. 1998 bylo v tomto pŽípadł zjištłno, že u nemocných ve stadiu N2 bylo zaŽazením pooperaĴní radioterapie dosaženo prodloužení celkového pŽežití i pŽežití bez nádoru. Płtileté celkové pŽežití v N2 podskupinł s radioterapií bylo 27 %, zatímco bez RT 20 %, aĴkoli nemocní pooperaĴnł ozaŽovaní młli v prƑmłru vłtší rozmłr nádoru a více postižených uzlin než pacienti bez ozáŽení – tato metaanalýza posuzovala nerandomizovaná data. Indikace pooperaĴní radioterapie u N2 stadia zƑstává v mnoha zemích standardem, pŽestože od publikace PORT metaanalýzy v roce 1998 nebyl organizován žádný vłtší randomizovaný pokus ovłŽující úĴinnost a toxicitu této léĴby v podmínkách pokroĴilých „high“ technologií (CT, event. PET/CT plánování, konformální radioterapie s 3rozmłrnou dosimetrií). Až v minulém roce se objevila z aktivity institutu Gustave-Roussy (IGR) ve Francii studie „Lung Adjuvant Radiotherapy trial (LungART) (6), která se šíŽí po Evropł zaštítłná EORTC a pŽevzata dalšími národními organizacemi. Pokud se podaŽí zaŽadit v pŽimłŽeném Ĵasovém intervalu plánovaných 700 pacientƑ s kompletní resekcí a N2 pozitivitou, bude to pŽíležitost vyhodnotit moderní úlohu pooperaĴní radioterapie v této indikaci, ale také prokázat životaschopnost evropského akademického onkologického výzkumu.

16

1) Arriagada, R., Le Péchoux, C., Pignon, J. P. Resected non-smalll cell liung cabcer: need for adjuvant lymph node treatment? From hope to reality. Lung Cancer 2003, 42: 557–64 2) Burdett, S., Arriagada, R., Stewart, L., et al. Chemotherapy in addition to surgery or surgery plus radiotherapy in non-small cell lung cancer: Two meta-analyses using individual patient data from randomized controlled trials. JThorOncol 2007, 2, Suppl. S366:abstr C3–05 3) Early Breast Cabcer Trialists Cooperative Group. EȮects of radiotherapy and of diȮerences in the extent of surgery for early brest cabcer in local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005, 366:2087–106 ʂɷɵʂʅʁʮ ʃʅʂɺʅɴʀ

ʋ ʉ ɼ ɼ . ʍ ʓ ʃɴ ɷ ʂ ʶ ɸ ʆ ɾ ʛ ʃ ʁ ɸ ʈ ʀ ʂ ʂ ʁ ɾ ʂ ɿ ʂ ɺ ɼ ɶ ɾ ʛ ɷ ʁ ʌ 4) PORT Meta-analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy in non-small cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. Lancet 1998; 352: 357–63. 5) Lally, B. E., Zelterman, D., Colasanto, J. M., et al. Postoperative radiotherapy for stage II or III nonsmall-cell lung cancer using the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. JClin Oncol 24:2998–3006, 2006 6) Le Péchoux, C., Dunant, A., Pignon, J. P., De Ruysscher, D., Mornex, F., Senan, S., Casas, F., Price, A., Milleron, B. Need for a new trial to evaluate adjuvant postoperative radiotherapy in nonsmall-cell lung cancer patients with N2 mediastinal involvement. J Clin Oncol. 2007 Mar 1;25 (7).


17


Predstavuje maintenance terapia prielom v lieĴbe NSCLC? Beržinec P. Špecializovaná nemocnica sv. Svorada Zobor, Nitra, SR

P

oĴas roku 2009 boli publikované výsledky troch kŤúĴových štúdií, zameraných na význam maintenance terapie, resp. udržiavacej lieĴby pri pokroĴilom – metastatickom NSCLC. Po docielení odpovede alebo stabilizácii ochorenia po 4 cykloch štandardnej chemoterapie SATURN porovnal erlotinib oproti placebu, ATLAS (po chemoterapii s bevacizumabom) maintenance bevacizumab + erlotinib verzus bevacizumab + placebo, JMEN pemetrexed oproti placebu. Základné výsledky sú v Tab.1 (1, 2, 3). Tab. 1. Výsledky troch štúdií maintenance terapie Štúdia

Iniciálna chemo (n)

Maintenance/ placebo (n)

SATURN 1949

889

ATLAS

1160

768

JMEN

-

663

Prežitie bez progresie Aktívna lieĴba : placebo 12,3 : 11,1 (týž) HR = 0,71 (0,62 - 0,82) 4,8 : 3,7 (mes) HR = 0,72 (0,59 - 0,88) 4,0 : 2,0 (mes) HR = 0,60 (0,49 - 0,73)

Celkové prežitie Aktívna lieĴba : placebo 12 : 11 (mes) HR = 0,81 (0,70 - 0,95) 13,4 : 10,6 (mes) HR = 0,79 (0,65 - 0,95)

Všetky tri štúdie splnili svoje hlavné ciele a znamenajú významný pokrok v lieĴbe NSCLC. Celkové prežitie docielené v JMEN v skupine s pemetrexedom pri neskvamocelulárnom NSCLC (medián 15,5 mes), resp. pri adenokarcinóme (medián 16,8 mes) je bezprecedentné a etabluje udržiavaciu lieĴbu ako prelomový postup pri NSCLC. VeŤká ĴasƇ pacientov (podŤa študijných kritérií už a priori z vybranej populácie) však nebola schopná po 4 cykloch randomizácie (Tab.1). ĵalšia ĴasƇ progredovala pomerne rýchlo aj pri udržiavacej lieĴbe. Bez progresie ochorenia bolo po 6 mesiacoch maintenance v štúdii SATURN asi 30 % a v štúdii ATLAS asi 40 % pacientov (v kontrolnom ramene SATURN: 17 %, ATLAS: 28 %). V JMEN bolo pri maintenance terapii pemetrexedom po 6 cykloch bez progresie 48 % a po 10 cykloch 23 % pacientov (tu v kontrolnom ramene 9 %). Tento pohŤad naznaĴuje, že docielené pokroky sa zatiaŤ plne dotýkajú iba relatívne malej Ĵasti pacientov s pokroĴilým NSCLC. ZároveŮ tiež naznaĴuje skutoĴnosƇ, že zavedenie udržiavacej lieĴby do bežnej praxe nebude znamenaƇ zásadné ȯnanĴné problémy pre poisƇovací systém. Hlavne je však znovu naznaĴená potreba prediktívnych biomarkerov vhodných pre klinickú prax. Literatúra: 1. Belani, C. P., Brodowicz, T., Ciuleanu, T., et al. Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (Plac) plus BSC: A randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr CRA8000) 2. Cappuzzo, F., Ciuleanu, T., Stelmakh, L., et al. SATURN: A double-blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with ȯrst-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001) 3. Miller, V. A., O‘Connor, P., Soh, C., et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E) aȳer completion of chemotherapy with B for ȯrst-line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA8002)

18



RƑstové faktory v pneumoonkologii – jejich pozice, použití a zkušenosti Krákorová G., JanĆaŎíková D., DŢrová J. Klinika nemocí plicních a TBC FN PlzeŰ

H

ematologická toxicita je limitující pro dodržení dávkové intenzity chemoterapeutických režimƑ. RƑstové faktory, na bílou a Ĵervenou krevní Žadu, mají jasnł dané postavení v podpƑrné onkologické péĴi. Leukopenie 4. st., spojená s horeĴkou, tzv. febrilní neutropenie (FN), je stavem s vysokou mortalitou. RƑstové faktory G-CSF (Neupogen-ȯlgrastim, Neulasta-pegȯlgrastim) jsou indikované zejména v profylaktickém podání. Primární profylaxe závisí na typu a dávce chemoterapie vzhledem k riziku vzniku febrilní neutropenie. Je doporuĴena tehdy, je-li riziko vyšší 20 %. Je-li mezi 10–20 %, młly by být u každého pacienta pŽed každým cyklem chemoterapie zváženy další faktory: vłk > 65 let, pokroĴilé onemocnłní, pŽedchozí epizoda FN, profylaxe antibiotiky atp. Primární profylaxe by młla být indikována zejména tam, kde jde o dose-dense and dose-intense režimy CHT a kurativní léĴbu, u které by redukce dávkové intenzity mohla ohrozit léĴebný efekt. Sekundární profylaxe pomocí G-CSF je doporuĴována po první epizodł FN (ASCO, NCCN, EORTC). Co se týĴe léĴebného použití, EORTC a ASCO nedoporuĴují rutinní užívání G-CSF v léĴbł nekomplikované FN. Užití G-CSF však lze zvážit u pacientƑ, kterým hrozí vysoké riziko infekĴních komplikací a zhoršení prognózy. DoporuĴuje se užití skórovacích škál k rozpoznání pacientƑ s vysokým rizikem infekĴních komplikací. Anémie se objeví u více než 50 % pacientƑ s rakovinou. LéĴba anémie, kterou vyvolala chemoterapie (CIA*), zahrnuje sledování bez léĴby, transfuzi Ĵervených krvinek nebo terapii s použitím proteinƑ stimulujících erytropoézu (ESP) – darbepoetin, epoetin. Podle EORTC guidelines je doporuĴeno anémii zpƑsobenou rakovinou nebo terapií léĴit podle aktuální hladiny Hb a klinických symptomƑ. U symptomatického pacienta s Hb 9–11 g/dl by młla být zahájena léĴba pomocí ESP. U nemocných se stejnou hladinou, asymptomatických, byla młlo být použití ESP zváženo podle individuálních faktorƑ. Je doporuĴeno léĴit do dosažení hladiny Hb kolem 12 g/dl. PŽi Hb pod 9 g/dl je tŽeba zvážit potŽebu transfuze a léĴbu ESP podle individuálních faktorƑ. Jestliže dosáhneme u nemocného cílových hladin Hb, je nutné léĴbu individualizovat s tím, aby se pŽi minimální léĴbł tyto hladiny udržely.


19


Cetuximab v léĴbł nemalobunłĴného karcinomu plic – PŽehled výsledkƑ studií a biomarkerových studií Pešek M. Klinika TRN FN PlzeŰ

I

nhibice receptoru EGFR monoklonální protilátkou cetuximabu pŽi souĴasnł podávané chemoterapii prodlužuje celkové pŽežití nemocných s pokroĴilým nemalobunłĴným karcinomem plic. Autor uvádí v pŽehledu výsledky probłhlých klinických studií, které dokládají prodloužení života nemocných léĴených cetuximabem a chemoterapií Ĵi chemoradioterapií. Analýzy biomarkerƑ – mutací genƑ pro EGFR, poĴtu kopií genu EGFR stanovených metodou FISH, mutací genu KRAS a pozitivity EGFR protein stanovené imunohistochemicky neprokázaly prediktivní význam pro délku Ĵasu do progrese ani pro prodloužení celkového pŽežití nemocných léĴených kombinací chemoterapie s cetuximabem. Prediktivní význam z hlediska pravdłpodobnosti prodloužení života nemocných však má dle závłrƑ studie FLEX výsev akneiformní vyrážky po aplikaci prvého cyklu chemoterapie s cetuximabem v období 1.–21. den. Intenzita projevƑ této kožní toxicity je zŽejmł úmłrná frekvenci výskytu léĴebné odpovłdi na cetuximab. Závłr: Cetuximab pŽedstavuje v léĴbł nemalobunłĴného karcinomu jednu z nadłjných léĴebných možností, v relativnł brzké dobł lze oĴekávat jeho zaŽazení do léĴebných schémat první linie.

20



Bisfosfonáty u ca plic – doporuĴení panelu expertƑ 2009 Krákorová G. Klinika TRN FN PlzeŰ

K

ostní metastázy se objevují u nemocných s ca plic v 30–60 %. Kostní meta u ca plic jsou pŽedevším osteolytické, neboƇ pƑsobky uvolŮované ze stromálních bunłk zpƑsobují aktivaci osteoklastƑ. Kostní metastázy jsou pŽíĴinou tzv. kostních pŽíhod (skeletal-related events – SRE): patologická fraktura, nutnost radioterapie, chirurgické intervence, útlak míchy Ĵi koŽenových nervƑ, hyperkalcémie (TIH). Kostní pŽíhody (SRE) snižují pŽežití a kvalitu života (ztráta mobility, nezávislosti a sociálních funkcí). S ohledem na prodloužené pŽežití má vłtší procento nemocných s tumory plic šanci se „dožít“ kostních metastáz. 1/3 nemocných má metastázy již v dobł diagnózy, 2/3 v dobł rekurence. 50 % nemocných s kostními metastázami má SRE; 1/3 v dobł dg., 2/3 v prƑbłhu léĴby. Letošním roce byla publikována doporuĴení evropského panelu expertƑ s ohledem na léĴbu bisfosfonáty u nemocných s karcinomy plic a kostními metastázami (1). Screening by młl být provádłn již v Ĵasné fázi onemocnłní pro posouzení symptomatických a diagnostiku asymptomatických kostních meta (PET, kostní scan). Bisfosfonát je indikován v léĴbł jako prevence dalších meta Ĵi oddálení výskytu dalších meta, prevence a oddálení SRE a ke zmírnłní pŽípadné bolesti. LéĴba by młla být zahájena co nejdŽíve, pŽed zahájením léĴby by młlo být provedeno stomatologické vyšetŽení. Délka léĴby by młla být co nejdelší, dokud to umožní nežádoucí úĴinky. Kombinace bisfosfonátƑ a chemoterapie je dobŽe snášená, je nutné zachovávat opatrnost dle bezpeĴnostního proȯlu léku. Tato kombinace mƑže mít synergický úĴinek. Na základł aktuálních dat se doporuĴuje podávat pacientƑm s karcinomem plic kyselinu zoledronovou. 1. De Marinis F., Eberhardt W., Harper PG, et al: Biphosphonate use in patients with lung cancer and bone metastases. Recommendations of a European Expert panel. J Thor Oncol 2009.


21


Vývoj Ĵasné diagnostiky a operability bronchogenního karcinomu na Klinice plicních nemocí a TBC FN Olomouc Grygárková I.1, Kolek V.1, Klein J.2, Neoral ą.2, Johanes T.2, Szkorupa M.2 1 Klinika plicních nemocí a TBC, 2 I. chirurgická klinika FN a LF UP Olomouc

J

e sledován poĴet diagnostikovaných pacientƑ s bronchogenním karcinomem a operabilita onemocnłní na Klinice plicních nemocí a TBC FN a LF UP Olomouc za posledních 10 let (1999–2008). Zatímco v r. 1999 jsme diagnostikovali bronchogenní karcinom u 138 nemocných, v roce 2008 se tento poĴet zvýšil na 208 nemocných. Z toho poĴtu se asi ve 20 % jednalo o malobunłĴný karcinom. Ve skupinł nemalobunłĴných karcinomƑ plic byl nejĴastłji zastoupen spinocelulární karcinom. V roce 1999 jsme poprvé na našem pracovišti dosáhli operability nad 20 % (21 %), jistł i v souvislosti s používáním neoadjuvantní chemoterapie. Tento trend trval až do r. 2006. V posledních 2 letech došlo k poklesu operability našich nemocných na 18,9 % v r. 2007 a 17,3 % v r. 2008, i když absolutní poĴet nemocných odeslaných k resekĴnímu výkonu neklesl (36 a 35 pacientƑ). Pokles operability byl zŽejmł zpƑsoben vzestupem poĴtu pacientƑ diagnostikovaných s pokroĴilým onemocnłním (st. IIIB a IV). V tłchto dvou letech to bylo asi 75 % všech novł zjištłných onemocnłní. Diagnostika bronchogenního karcinomu ve vĴasných stadiích onemocnłní by vedla ke zvýšení operability a tím i zlepšení 5letého pŽežití nemocných.

22

ʉʽɷɸɶɾʮ ʃʅʂɺʅɴʀ


Multicentrická Ĵesko-slovenská studie adjuvantní chemoterapie perorálním vinorelbinem u nemalobunłĴného karcinomu plic Kolek V., Grygárková I., Chalupa J., Koubková L., Švecová J., SkŎiĆková J., OstŎížková L., Sixtová D. Pneumoonkologická centra Olomouc, Liberec, Praha-Motol, Tábor, Brno-Bohunice, Zlín, Praha-KrĶ Úvod Význam adjuvantní chemoterapie po radikální operaci NSCLC stadií II a IIIA byl prokázán v nłkolika multicentrických studiích a velké metaanalýze (LACE). Ménł prƑkazný je efekt u stadia IB, u stadia IA nemá adjuvantní chemoterapie význam. Nejlepších výsledkƑ bylo dosaženo pŽi použití vinorelbinu v kombinaci s cisplatinou. Vlastní práce Práce prezentuje dosavadní výsledky prospektivní multicentrické studie adjuvantní chemoterapie (ACT) s použitím cisplatiny – CDDP (80 mg/m2) nebo karboplatiny – CBDCA (AUC 5) s vinorelbinem (25 mg/m2 D1 i.v. a 60 mg/m2 D8 podaným perorálnł). Po radikální resekci, ACT (4 cykly v 21denním režimu) byla podána pacientƑm se stadiem IB, II a IIIA NSCLC ve 21 Ĵeských a slovenských centrech. Výbłr CDDP nebo CBDCA byl založen na preferenci podle zvyklostí jednotlivých center. Byla hodnocena proveditelnost, toxicita a krátkodobé pŽežívání nemocných. ACT byla aplikována 154 vybraným pacientƑm (110 mužƑ, 44 žen, medián vłku byl 63 let) v dobł od 12. 1. 2005 do 5. 12. 2008. Z nich bylo 89 kuŽákƑ, 49 exkuŽákƑ a 16 nekuŽákƑ. Chirurgicky byla potvrzena stadia IB u 46 pacientƑ, IIA u 18 pacientƑ, IIB u 38 pacientƑ a IIIA u 52 pacientƑ. Výsledky CBDCA byla aplikována u 77 a CDDP u 77 pacientƑ, u 4 došlo k pŽechodu na CBDCA. LéĴba byla provádłna ambulantnł. Bylo podáno 586 cyklƑ (prƑmłrnł 3,81 na jednoho pacienta, u CDDP 3,77, u CBDCA 3,84), 84 % pacientƑ dokonĴilo 4 plánované cykly ACT. DƑvodem, proĴ 25 pacientƑ ukonĴilo ACT pŽedĴasnł, byla hematologická toxicita u 8 pacientƑ, nehematologická toxicita u 9 pacientƑ a jiné dƑvody u 8 pacientƑ. NejĴastłjší toxicita WHO stupnł 3/4 byla neutropenie u 10,3 %, leukopenie u 4 %, anémie u 4,5 %, trombocytopenie u 1,9 %, alopecie u 2,9 %, nausea u 5,8 %, neurotoxicita, prƑjem a mukositida u 0,7 %. Signiȯkantnł vyšší incidence neutropenie (p 0,034) a významnł vyšší incidence zvracení (p 0,055) byly u režimu s CDDP. Nesigniȯkantnł vyšší incidence anémie (p 0,054) byla u režimu s CBDCA. Błhem zatím krátké doby sledování (medián 0,96 roku) zemŽelo 22 pacientƑ (14,3 %), u 9 pacientƑ (5,8 %) došlo k recidivł a 123 pacientƑ (79,9 %) žije bez progrese nemoci. ZávĔr Adjuvantní chemoterapie s vinorelbinem podaným perorálnł 8. den cyklu se jeví jako proveditelná a dobŽe tolerovaná léĴba u radikálnł resekovaných nemocných s NSCLC. Tolerance byla významnł vyšší u tŽítýdenního cyklu ve srovnání s dŽíve používaným ĴtyŽtýdenním cyklem a týdenním podávání vinorelbinu (ve studii ANITA). Prezentovaná studie pokraĴuje vyhodnocováním trendƑ celkového pŽežívání, pŽežívání jednotlivých skupin a intervalu bez nemoci. Budou hodnoceny tyto parametry: dosažená dávková intenzita cytostatik, celkový poĴet podaných cyklƑ, vliv stagingu, rozdíly mezi léĴbou CDDP a CBDCA, vłkové aspekty, vliv pohlaví apod. Studie byla podpoŽena grantem MZ IGA NS-9959-3


23


Intravenózní vinorelbin den 1. a perorální vinorelbin den 8. v kombinaci s karboplatinou v první linii léĴby nemocných s pokroĴilým nemalobunłĴným karcinomem plic SkŎiĆková J., Keilová J., Janásková T., Kolek V., Chalupa J., BabiĆková L., Tomíšková M., Kadlec B., Grygárková I., Roubec J. Klinika nemocí plicních a TBC LF MU a FN Brno, Plicní oddńlení Kladno, Plicní oddńlení Nemocnice Vítkovice, Klinika plicních nemocí a TBC FN Olomouc, Onkologické oddńlení Nemocnice Liberec, Klinika TRN Fakultní nemocnice Ostrava Úvod Karcinom plic je v ĳeské republice na prvním místł v mortalitł na zhoubná onemocnłní. PŽibližnł 80 % karcinomƑ plic jsou nemalobunłĴné karcinomy plic (NSCLC), u 65 % tłchto nemocných se jedná v dobł diagnózy o onemocnłní místnł pokroĴilé nebo metastatické. Pro nemocné s pokroĴilým karcinomem plic je v první linii za standardní léĴbu považována léĴba platinovým derivátem (cisplatinou nebo karboplatinou) v kombinaci s preparátem tŽetí generace (paklitaxelem, docetaxelem, vinorelbine, gemcitabinem). U mnoha nemocných však i pŽi této léĴbł dochází błhem 3 až 6 młsícƑ k progresi. PŽežití se v błžné populaci pohybuje mezi 8–10 młsíci. V této situaci je zapotŽebí hledat takový chemoterapeutický režim, jehož podávání je jednoduché a toxicita je pŽijatelná. Cíl práce Cílem naší studie je vyhodnocení úĴinnosti a bezpeĴnosti léĴby intravenózním vinorelbinem (Vbiv) den 1. a perorálním vinorelbinem den 8. v kombinaci s karboplatinou v první linii u nemocných s pokroĴilým nemalobunłĴným karcinomem plic. Soubor nemocných a metody Nemocní s pokroĴilým NSCLC byli léĴeni NVBiv 25 mg/m² D1 a NVBo 60 mg/m² D8 v kombinaci s karboplatinou (CBDCA) AUC 5 D1 každé 3 týdny. U nemocných klinického stadia III následovala radioterapie. Hodnotili jsme odpovłĶ na léĴbu, medián pŽežití a Ĵas do progrese. Výsledky LéĴeno bylo 153 nemocných s pokroĴilým NSCLC: 121 mužƑ (79 %) a 32 žen (21 %), medián vłku byl 65 let. ECOG performance status (PS) v dobł zahájení léĴby byl 0 u 34 nemocných, PS 1 u 107 a PS 2 u 12 pacientƑ. Vłtšinou se jednalo o nemocné klinického stadia IIIB 66 (43 %) a IV 82 (54 %). Adenokarcinom byl histologicky a/nebo cytologicky potvrzen u 33 pacientƑ, (22 %), dlaždicobunłĴný karcinom u 94 (61 %) a jiný morfologický typ u 26 (17 %) nemocných. Kompletní remise (CR) bylo dosaženo u jednoho nemocného, ĴásteĴné odpovłdi (CR) u 74 (49 %), stabilizace onemocnłní u 50 (33 %), u 27 (18 %) pacientƑ docházelo pŽi léĴbł k progresi a jeden nemocný pro nedostatek údajƑ nemohl být hodnocen. Nejvýraznłjší toxicity (stupeŮ 3–4) byly neutropenie u 33 (21,6 %), leukopenie u 13 (10,6 %), anémie u 4 (2,3 %) a trombocytopenie u 1 (0,7 %) nemocných. Febrilní neutropenie se vyskytla u 2 (1,4 %) nemocných. PŽi mediánu doby sledování 0,87 roku je medián pŽežití 14,8 młsíce a PFS 10,6 młsíce. Tyto výsledky však vzhledem ke krátké dobł sledování považujeme pouze za velmi nadłjný trend.

24

ZávĔr LéĴba 153 nemocných s pokroĴilým NSCLC intravenózním vinorelbinem v dávce 25 mg/m² D1 a perorálním vinorelbinem 60 mg/m² D8 v kombinaci s karboplatinou AUC 5 byla nemocnými velmi dobŽe tolerována, byla hodnocena jako pohodlná pro pacienty i lékaŽe, jako bezpeĴná s velmi dobrou protinádorovou úĴinností. ʉʽɷɸɶɾʮ ʃʅʂɺʅɴʀ


LéĴba erlotinibem nemocných s nemalobunłĴnými karcinomy plic – efekt snížené dávky pŽi závažných nežádoucích úĴincích Pešek M.1, KrejĆí J.1, SkŎiĆková J.2, Zatloukal P.3, Kolek V.4, Salajka F.5, Koubková L.6, Sixtová D.7, Petruželka L.8, Roubec J.9, Vyzula R.10, Pavlík T.11 1 Klinika nemocí plicních a TBC FN PlzeŰ, 2 Klinika nemocí plicních a TBC LF MU a FN Brno, 3 Klinika pneumologie a hrudní chirurgie 3. LF UK a FN Bulovka a IPVZ Praha, 4 Klinika plicních nemocí a TBC FN Olomouc, 5 Plicní klinika FN Hradec Králové, 6 Pneumologická klinika FN Praha-Motol, 7 Pneumologická klinika 1. LF a FTNsP Praha, 8 VFN Praha, 9 Klinika TRN FN Ostrava, 10 Masarykƒv onkologický ústav Brno, 11 Institut biostatiky a anylýz Brno Úvod Erlotinib je souĴástí standardních léĴebných postupƑ u nemalobunłĴného karcinomu plic, indikován je ve II. a III. léĴebné linii. NejĴastłjší nežádoucí úĴinky – vyrážka a prƑjem, mohou být dƑvodem redukce dávky erlotinibu Ĵi jeho úplného vysazení. Cíl ZamłŽili jsme se na analýzu Ĵasu do progrese a délky pŽežití nemocných s redukcí dávky erlotinibu ve srovnání s tłmi, kde byla léĴba pro nežádoucí úĴinky ukonĴena. Metodika PŽedmłtem analýzy byla data nemocných NSCLC léĴených v devíti pneumoonkologických centrech, kteŽí jsou sledování v registru Tarceva. Výsledky Byla provedena analýza dat 394 nemocných z uvedeného registru. Dávka erlotinibu byla snížena u 43 nemocných (10,9 %). DƑvodem ke snížení dávky byla vyrážka u 27, vyrážka a prƑjem souĴasnł u 6 nemocných, samotný prƑjem u dvou pacientƑ a jiná toxicita u 7 nemocných. U dalších sedmi nemocných nebyl dƑvod redukce dávky zjištłn. V porovnání se souborem nemocných, kde byla léĴba erlotinibem ukonĴena, byla redukce dávky erlotinibem spojena s vyšší frekvencí klinického beneȯtu (CR 2,8 %, PR 14 %, SD 53,5 %) pŽi redukci dávky, ve skupinł bez redukce byla CR 0,6 %, PR 9,1 % a SD 38,7 %, rozdíl byl statisticky významný p = 0,048. ĳasy do progrese i stŽední doba pŽežití byly rovnłž delší v souboru s redukcí dávky erlotinibu (med. PFS 3,9 młs. vs. 2,0 młsíce, p = 0,024, MST 14,7 vs. 4,9 młsíce, p = 0,003) ve srovnání se souborem nemocných bez redukce dávky erlotinibu. ZávĔr Nemocní, u kterých nežádoucí úĴinky erlotinibu vedly k redukci dávky léku z 150 mg na 100 mg dennł, vykazují výrazný beneȯt této léĴby ve srovnání jak s nemocnými, u kterých byla léĴba pro nežádoucí úĴinky ukonĴena, tak s celým souborem nemocných bez redukce dávky erlotinibu. Nežádoucí úĴinky jsou Ĵastłji poukazovány u nemocných s mutacemi EGFR, beneȯt redukce dávky je však prokazován napŽíĴ spektrem prakticky všech podskupin sledovaného souboru.


25


Linie biologické léĴby a chemoterapie – význam pro dobu do progrese a délku pŽežití u nemocných s nemalobunłĴným plicním karcinomem KrejĆí J.1, Pešek M.1, Fiala O.1, BrŢha F.1, Mukenšnabl P.2, Minárik M.3, Štícha M.4 1 Klinika TRN, FN PlzeŰ, 2 Šiklƒv patologicko-anatomický ústav, FN PlzeŰ, 3 Genomac International, Praha 5, 4 IBA MOÚ, Brno

B

iologická léĴba nabízí další nadłji v lepší kvalitu života v paliativní léĴbł. Snahou této práce bylo nejen zabývat se samotnou biologickou léĴbou, ale hledat rƑzné kombinace s chemoterapií, které by zlepšily Ĵas do progrese nádoru i délku života nemocných. Na klinice FN PlzeŮ je od roku 2005 do souĴasnosti léĴeno erlotinibem 267 nemocných, z toho validních údajƑ k vyhodnocení je 257. Erlotinib byl podán v první linii léĴby u 34 nemocných (13,2 %), ve druhé linii u 98 (38,1 %) a ve tŽetí linii u 125 nemocných (48,6 %). V 66 pŽípadech (67,3 %) po ukonĴení léĴby erlotinibem následovala další chemoterapeutická léĴba, v 32 pŽípadech (32,7 %) nebylo v další léĴbł pokraĴováno. V druhé linii chemoterapie, pŽed zahájením léĴby erlotinibem, byl nejĴastłji indikován docetaxel 58 (46,4 %), pemetrexed 27 (21,6 %), pemetrexed i docetaxel 2 (1,6 %) a jiný typ kombinace 38 (30,4 %). Medián vłku nemocných v jednotlivých liniích léĴby byl: pŽi podání erlotinibu v první linii 73 let, ve druhé linii 64, a ve tŽetí linii léĴby 62 let. Dle pohlaví a linie léĴby: v první linii léĴby dominovaly ženy 23 (67,6 %) nad muži 11 (32,4 %), Ve druhé linii byli naopak více zastoupeni muži 69 (70,4 %) než ženy 29 (29,6 %) a ve tŽetí linii opłt byli více muži 91 (72,8 %), ženy 34 (27,2 %). NekuŽákƑ bylo nejvíce v první linii léĴby erlotinibem – 20 nemocných (58,8 %), ve druhé linii jich bylo 24 (24,5 %) a ve tŽetí linii jen 12 (9,6 %). Ve tŽetí linii pŽevládali pŽedevším kuŽáci – 68 nemocných (54,4 %). Dle histologie byl v první linii léĴby erlotinib více dáván nemocným s adenokarcinomem 67,6 % než-li epidermoidním 11,8 %, ve druhé linii – adenokarcinom 58 %, epidermoidní 40,8 % a ve tŽetí linii byl více zastoupen epidermoidní karcinom 51,2 %, adenokarcinom v 38,4 %. Výskyt nežádoucích úĴinkƑ pŽi léĴbł erlotinibem byl pŽibližnł stejný, aƇ se jednalo o první linii léĴby (61,8 %), druhou (66,3 %) Ĵi tŽetí linii (61,6 %). Taktéž redukce dávek byla podobná, v první linii byla u 14,7 % nemocných, ve druhé u 20,4 % a ve tŽetí u 16 % nemocných. Nejlepší dosažená dopovłĶ – viz tabulka níže: Linie léĴby erlotinibem I. linie II. linie III. linie

CR 0 4 2

PR 7 9 8

SD 7 36 52

PD 15 40 53

Nelze hodnotit 5 9 10

Celkem 34 98 125

Nejlepší dosažená léĴebná odpovłĶ ve 3. linii, po pŽedchozí chemoterapii – viz tabulka níže:

26

PŽedchozí CHT

CR

PR

SD

PD

Nelze hodnotit

Celkem

Docetaxel

1

4

27

21

5

58

Pemetrexed

1

3

4

14

5

27

Ostatní

0

1

20

17

0

38


ʋ ʉ ɼ ɼ . ʍ ʓ ʃɴ ɷ ʂ ʶ ɸ ʆ ɾ ʛ ʃ ʁ ɸ ʈ ʀ ʂ ʂ ʁ ɾ ʂ ɿ ʂ ɺ ɼ ɶ ɾ ʛ ɷ ʁ ʌ Medián celkového pŽežití od zahájení léĴby erlotinibem v celém souboru je 8,3 młsícƑ, doba do progrese 1,9 młsícƑ. PŽi podrobnłjší analýze je vidłt, že ti, kteŽí młli erlotinib v první linii młli medián celkového pŽežití 7,4 młsícƑ a dobu do progrese 1,9 młsícƑ. Ve druhé linii tyto intervaly byly 9,8 a 1,8 młsícƑ, ve tŽetí linii léĴby Ĵinil medián celkového pŽežití 8,2 młsícƑ, doby do progrese 1,9 młsícƑ. AĴkoli data ukazují, že nemocní v první linii léĴby nemłli vysoké pŽežití, doba do progrese je pro všechny linie stejná a nejlepší dosažená léĴebná odpovłĶ je dobrá ve vyšších liniích, pŽedchozí chemoterapie nijak tento výsledek nezhoršila. Je tŽeba vzít v úvahu, že nemocní, kteŽí młli erlotinib v první linii mnohdy nebyli již vhodní pro další chemoterapii.


27


Geȯtinib – léĴba zacílená na správný cíl Zatloukal P., Doležal J., Roušalová I., Syllabová L., Krocová Š., Kára J., Havel L., Pauk N. Klinika pneumologie a hrudní chirurgie 3. LF UK, FN Bulovka a IPVZ, Praha

C

ytostatická léĴba prodlužuje dobu pŽežívání nemocných s pokroĴilým nemalobunłĴným karcinomem plic na dvojnásobek a v posledních 10 letech už dále výraznłjší zlepšení léĴebných výsledkƑ nevykazuje. Výzkum se proto zamłŽuje na léky, které cílenł reagují s molekulami bunłĴného signálního systému buĶ pŽímo nádorových bunłk, nebo blokují tvorbu cév v nádoru. Velmi nadłjné jsou léky cílené na signální dráhu receptoru pro epidermální rƑstový faktor (EGFR). Vedle odlišného mechanismu úĴinku se od standardní chemoterapie liší i pŽíznivłjším spektrem nežádoucích úĴinkƑ. Do praxe zatím byl zaveden a v EU registrován erlotinib a geȯtinib, v rƑzné fázi klinického výzkumu jsou desítky dalších lékƑ. Geȯtinib (Iressa®) je kompetitivní inhibitor tyrozin kinázy a blokuje fosforylaci EGFR a tím jeho aktivaci a transdukci signálu. PŽidání k chemoterapii první linie nevedlo ke zlepšení výsledkƑ proti samotné chemoterapii a nebyla prokázána ani výhoda proti placebu pŽi léĴbł druhé a vyšší linie. V recentnł publikované studii IPASS fáze III, provedené na dŽíve neléĴených nemocných z východní Asie, prokázal geȯtinib u nekuŽákƑ nebo lehkých kuŽákƑ s adenokarcinomem a s mutací genu pro EGFR statisticky signiȯkantnł delší interval bez progrese (PFS) než kombinovaná chemoterapie. Mutace genu pro EGFR je silným prediktorem úĴinnosti. PŽi porovnání s docetaxelem ve druhé linii léĴby byla ve studii INTEREST prokázána non-inferiorita geȯtinibu. Geȯtinib byl 23.4.2009 registrován v EU k léĴbł nemocných s nemalobunłĴným karcinomem plic a s prokázanou aktivaĴní mutací EGFR. PodpoŽeno výzkumným zámłrem MZ00000064211

28



Analýza víceĴetných novotvarƑ u 5 703 primárních a 12 420 následných karcinomƑ dýchacích cest v ĳR Geryk E., Pešek M., Kozel J., Štampach R., Pecen L., KubíĆek P. FN Brno-Bohunice, FN PlzeŰ, PžF MU Brno, AV Praha

V

letech 1976–2005 bylo v Národním onkologickém registru ĳR evidováno 125 262 primárních a 165 050 následných novotvarƑ spojených s následnou Ĵi pŽedchozí malignitou (1). Z nich 5 703 (4,6 %) a 12 420 (7,5 %) se vyskytlo u karcinomƑ dýchacích cest s dg. C32-C34. Sdłlení se vłnuje Ĵasovému a prostorovému vývoji: - nádorƑ hrtanu jako 1 643 primárních diagnóz u mužƑ a 115 u žen, 778 následných diagnóz u mužƑ a 85 u žen, - nádorƑ trachey jako 33 primárních diagnóz u mužƑ a 8 u žen, 105 následných diagnóz u mužƑ a 25 u žen, - nádorƑ bronchƑ jako 3 245 primárních diagnóz u mužƑ a 659 u žen, 8 744 následných diagnóz u mužƑ a 2 683 u žen. KomentáŽ se vłnuje rozdílƑm mezi muži a ženami v intervalech mezi prvním a následným novotvarem, zastoupením diagnóz, pomłrem synchronních a metachronních onemocnłní a odhadem pravdłpodobnosti rizika dalšího nádoru. Literatura: 1. Geryk, E., Dítł, P., Pešek, M., Kozel, J. Následné primární novotvary u 125.262 onkologicky nemocných v ĳeské republice 1976–2005. Onkologie, 2009, 3, 3, 181–189


29


Význam udržovací léĴby v první linii u nemocných s NSCLC Salajka F. Plicní klinika LF MU a FN Hradec Králové

S

ouĴasným standardem léĴby první line pokroĴilého NSCLC je podání 4 až 6 cyklƑ chemoterapie. Studie prokázaly, že podání vyššího poĴtu cyklƑ nevede ke zlepšení léĴebných výsledkƑ, avšak významnł roste toxicita léĴby. Další léĴba druhé linie se zahajuje až pŽi progresi onemocnłní, avšak druhou linii léĴby je možno podat jen asi polovinł nemocných, u druhé poloviny pacientƑ již není aktivní léĴba možná vzhledem ke zhoršení celkového stavu. PŽerušení úspłšné léĴby a zahájení další léĴby až pŽi progresi je pro nemocné i lékaŽe psychicky zatłžující. Výzkum se proto zamłŽil na možnost prodloužení léĴby první linie léky, jejichž proȯl bezpeĴnosti umožŮuje dlouhodobé podávání. Jedna ze studií porovnávala léĴbu docetaxelem zahájenou bezprostŽednł po podání 4 cyklƑ platinového dubletu oproti podání až ve druhé linii. V rameni s docetaxelem v udržovací léĴbł první linie bylo významnł zlepšeno pŽežití bez progrese (HR 0,71, p = 0,0001) a trend ke zlepšení celkového pŽežití (HR 0,84, p = 0,085). Udržovací léĴba docetaxelem byla podána 95 % nemocných s odpovłdí Ĵi stabilizací nemoci pŽi indukĴní chemoterapii, léĴba druhé linie byla možná jen u 65 % nemocných. Ve studii JMEN byla hodnocena udržovací léĴba pemetrexedem vs placebem po indukĴní chemoterapii 4 cykly platinového dubletu (bez pemetrexedu). V rameni s pemetrexedem byla významnł prodloužena jak doba pŽežití bez progrese (HR 0,599), tak doba celkového pŽežití (HR 0,79). Udržovací léĴba nesmí být výraznł toxická, pozornost se proto obrátila i na biologické preparáty, jejichž proȯl bezpeĴnosti je obecnł pŽíznivłjší než proȯl bezpeĴnosti standardní chemoterapie. V obou registraĴních studiích E4599 i AVAiL pokraĴovalo podávání bevacizumabu (popŽ. placeba) vždy až do progrese, a to i samostatnł po ukonĴení chemoterapie. Ve studii AVAiL byl retrospektivnł zhodnocen význam samostatné udržovací léĴby – pŽežití bez progrese hodnocené od ukonĴení chemoterapie bylo významnł delší u nemocných v rameni s bevacizumabem než v rameni s placebem (HR 0,62, resp. 0,60 v rameni s dávkou bevacizumabu 7,5, resp. 15 mg/kg). Ve studiích SATURN a ATLAS byla hodnocena udržovací léĴba erlotinibem, výsledky tłchto studií jsou pŽedmłtem dalších sdłlení.

30

ʆʌʀʃʂʍɼʈʀ ʅʂɶɻɸ


Tarceva v udržovací léĴbł, výsledky studie SATURN Kolek V. Klinika plicních nemocí a TBC FN Olomouc

V

souĴasné dobł je standardem léĴby první linie NSCLC podání 4–6 cyklƑ kombinované chemoterapie s platinovým preparátem. PŽípadná další léĴba je pak podávána až pŽi progresi onemocnłní. żada studií se zabývala možností podání tvz. udržovací (maintenance) léĴby již bezprostŽednł po ukonĴení chemoterapie s cílem zlepšit léĴebné výsledky. Jednou z takových studií je i studie fáze III SATURN, která porovnává Tarcevu oproti placebu u nemocných, jejichž onemocnłní neprogredovalo błhem 4 cyklƑ standardní chemoterapie první linie. Primárním cílem studie bylo porovnání doby pŽežití bez progrese (PFS). Do této studie bylo zaŽazeno 889 nemocných. Primární cíl byl splnłn, když pomłr rizik (HR) pro PFS dosáhl hodnoty 0,71 (p < 0,0001), pŽežití bez progrese ve 12 týdnech (od zahájení léĴby Tarcevou/ placebem) v rameni s Tarcevou 53 % versus 40 % v rameni s placebem a pŽežití bez progrese ve 24 týdnech 31 % vs 17 %. Statisticky významného rozdílu PFS bylo dosaženo ve všech hodnocených podskupinách dle klinických charakteristik (muži/ženy, adenokarcinom/dlaždicový karcinom, kuŽáci/ nekuŽáci). Statisticky významnł lepší bylo i celkové pŽežití nemocných léĴených Tarcevou (HR 0,81, p = 0,0088). SouĴástí této studie bylo i hodnocení molekulárních markerƑ a jejich vtah k úĴinnosti léĴby. V rameni s placebem byl hodnocen prognostický význam jednotlivých markerƑ. Exprese EGFR (IHC), ampliȯkace EGFR (FISH), mutace genu EGFR ani poĴet opakování sekvence CA v genu EGFR neovlivnily výsledky v rameni s placebem. Uvedené markery tedy nemají prognostický význam. Naproti tomu nemocní s mutací genu K-ras progredovali dŽíve než nemocní s „divokým“ typem K-ras (HR 1,50, p = 0,017), což ukazuje na možný negativní prognostický význam mutace genu K-ras. Tarceva pŽi tom byla úĴinnłjší než placebo ve všech sledovaných podskupinách dle biologických markerƑ (HR 0,68 až 0,81 v jednotlivých podskupinách), exprese Ĵi ampliȯkace EGFR, stav genu K-ras, poĴet opakování sekvence CA v genu EGFR nemłly prediktivní hodnotu. Nemocní s mutací genu EGFR młli významnł vyšší beneȯt z léĴby Tarcevou (HR 0,10, p < 0,0001) než nemocní s „divokým“ typem EGFR, avšak i tito nemocní młli z léĴby Tarcevou jednoznaĴný užitek (HR 0,78, p = 0,0185). Udržovací léĴba Tarcevou tedy prodloužila pŽežití bez progrese ve všech podskupinách nemocných bez ohledu na stav klinických Ĵi biologických charakteristik. Doposud není známa žádná charakteristika, která by nłkterou skupinu nemocných z udržovací léĴby Tarcevou vyluĴovala.


31


Kombinace Avastin + Tarceva v udržovací léĴbł NSCLC – výsledky studie ATLAS Zatloukal P. Klinika pneumologie a hrudní chirurgie 3. LF UK, FN Bulovka a IPVZ, Praha

S

amotná cytostatická léĴba významnł prodlužuje pŽežívání nemocných s pokroĴilým nemalobunłĴným karcinomem, ale po urĴité dobł dochází u vłtšiny nemocných k progresi. Jsou proto hledány vhodné strategie, jak zvýšit úĴinnost chemoterapie, a jednou z cest je kombinace s biologickou léĴbou. Ve studii ATLAS (Miller VA et al., ASCO, 2009) byla hodnocena udržovací léĴba erlotinibem ve srovnání s placebem po ukonĴení 4 cyklƑ indukĴní chemoterapie platinovým dubletem u nemocných, u nichž pŽi chemoterapii nedošlo k progresi nemoci. Bevacizumab byl podáván již soubłžnł s chemoterapií a po jejím ukonĴení dále až do progrese jak v rameni s erlotinibem, tak v rameni s placebem. Do studie bylo zaŽazeno celkem 768 nemocných. Primárním cílem bylo zhodnocení doby pŽežití bez progrese (PFS) a tento cíl byl splnłn, když v rameni s erlotinibem bylo dosaženo významnł lepšího PFS HR 0,722, p = 0,0012. Splnłní primárního cíle bylo zjištłno již pŽi prƑbłžné analýze, a proto byla studie ukonĴena pŽedĴasnł. Zlepšení PFS bylo dosaženo prakticky u všech podskupin nemocných, a to bez ohledu na vłk, pohlaví, kuŽáctví (výsledky u nekuŽákƑ jsou však lepší), použitý režim chemoterapie, pŽítomnost mozkových metastáz apod. V rameni s erlotinibem byla podle oĴekávání vyšší incidence kožní toxicity a prƑjmu, incidence jiného typu toxicity se významnł nelišila, hemoptýza byla zjištłna pouze u 3 (0,8 %) nemocných v rameni s erlotinibem a 2 (0,5 %) nemocných v rameni s placebem. Hodnocení celkového pŽežití dosud nebylo provedeno pro krátkou dobu sledování. PodpoŽeno výzkumným zámłrem MZ00000064211

32



Vliv biomarkerƑ na zmłny ve schématech léĴby NSCLC Pešek M.1, Minárik M.2 1 Klinika nemocí plicních a TBC FN PlzeŰ, 2 Genomac Praha Úvod Nízkomolekulární inhibitory tyrozinkinázy EGFR erlotinib a geȯtinib prokázaly úĴinnost u nłkterých skupin nemocných s nemalobunłĴným karcinomem plic (NSCLC), v dobł do progrese a pŽežívání nemocných. Cíl Cílem studie bylo nepŽímé porovnání obou preparátƑ ve vztahu ke genetickým prediktorƑm: senzitivním mutacím genu pro EGFR, mutacím genu KRAS, morfologickým typƑm novotvarƑ a kuŽáckým zvyklostem nemocných. Nedávno uveŽejnłné výsledky studií SATURN a IPASS dokládají význam prƑkazu mutací genu pro EGFR pro volbu terapie a pŽínos biologicky cílené léĴby u nemocných s EGFR mutovanými nemalobunłĴnými karcinomy plic. Soubory a metodika AutoŽi vyšetŽili výše uvedené mutace u 367 nemocných s NSCLC, 280 nemocných léĴených v rámci EAP geȯtinibem a 87 nemocných léĴených erlotinibem. Genové mutace byly vyšetŽovány pomocí PCR fragmentaĴní analýzy a denaturaĴní pro kapilární elektroforézy. Kaplan-Meyerovy kŽivky byly konstruovány pro Ĵas do progrese a celkové pŽežití u dvou uvedených léĴebných schémat po rozdłlení do podskupin na základł histologického typu nádoru, kuŽáckého statutu a výskytu mutace. Výsledky V žádné ze sledovaných podskupin nebyl nalezen statisticky významný rozdíl mezi erlotinibem a geȯtinibem v dobł do progrese nemoci. Celková doba pŽežití byla delší pŽi léĴbł erlotinibem (erlotinib-geȯtinib MST 281 vs 207 dní, p = 0,0076, HR = 1,4851,95 % CI 1,1018–1,8852). Ve skupinł nemocných léĴených erlotinibem bylo celkové pŽežití bylo významnł delší u nekuŽákƑ (p MST erlotinib nedosažen, geȯtinib 268 dní, p = 0,0036), u adenokarcinomƑ (MST erlotinib vs geȯtinib 562 vs 231 dní, p = 0,0046), u EGFR negativních adenokarcinomƑ (MST erlotinib vs geȯtinib 228 vs 119 dní, p = 0,0162) a u nekuŽákƑ se st. nemoci IV (erlotinib vs geȯtinib MST erlotinibu nedosažen, geȯtinib 322 dní, p = 0,0249). Naproti tomu celkové pŽežití KRAS pozitivních epidermoidních karcinomƑ je významnł delší pŽi léĴbł geȯtinibem (MST erlotinib vs. geȯtinib 64 vs 252 dní, p = 0,0122). ZávĔr Výsledky srovnávací studie dokládají delší pŽežití nemocných léĴených erlotinibem, rozdíly je možno podle literárních údajƑ vysvłtlit výhodnłjší farmakokinetikou erlotinibu. Farmakokinetiku erlotinibu mƑže nepŽíznivł ovlivnit kouŽení. ÚĴinnost obou preparátƑ se jeví srovnatelná u nemocných s pozitivními mutacemi EGFR, lepší úĴinnost geȯtinibu u KRAS pozitivních epidermoidních karcinomƑ by młla být potvrzena, nebo vylouĴena další studií. KlíĴová slova: NSCLC, geȯtinib, erlotinib, EGFR, KRAS, mutace


33


Zkušenosti s erlotinibem (preparát TARCEVA) v ĳeské republice – výstupy z registru TARCEVA SkŎiĆková J.1, Pešek M.2, Zatloukal P.3, Kolek V.4, Koubková L.5, Salajka F.6, KrejĆí J.2, Pavlík T.7 1 Klinika nemocí plicních a TBC LF MU a FN Brno a LF MU, 2 Klinika nemocí plicních a TBC FN PlzeŰ, 3 Klinika pneumologie a hrudní chirurgie 3. LF UK a FN Bulovka a IPVZ Praha, 4 Klinika plicních nemocí a TBC FN Olomouc, 5 Pneumologická klinika FN Praha-Motol, 6 Plicní klinika FN Hradec Králové, 7 Institut biostatiky a analýz Brno Úvod V posledním desetiletí je i u NSCLC intenzivnł studována léĴba biologická, která je nazývána také jako léĴba cílená (targeted). Na rozdíl od konvenĴní cytostatické léĴby se jedná o pŽístup na subcelulární úrovni. Biologická léĴba pŽi ovlivŮování pŽirozených regulaĴních mechanismƑ Žídících metabolismus, proliferaci a migraci nádorových bunłk využívá nízkomolekulární preparáty, makromolekuly i bunłĴné efektory imunitního typu. MƑže blokovat podnłty ke zpuštłní kaskády nitrobunłĴných pochodƑ v nádorové buŮce, tedy blokovat rƑstový faktor, který po vazbł na speciȯcký receptor zahájí Žetłzec dalších zmłn, jež vyústí v abnormální transkripci, inhibici apoptózy a ve stimulaci proliferace, angiogeneze a metastazování. Z inhibitorƑ receptorových tyrozinkináz je u NSCLC nejvíce informací o geȯtinibu (Iresse), erlotinibu (Tarcevł). SamozŽejmł existují a zkoušejí se i další preparáty, ovlivŮující nádorové buŮky a pochody zodpovłdné za rƑst a šíŽení nádoru. Zatím byla prokázána studiemi statisticky významná úĴinnost ve srovnáni s placebem u silnł pŽedléĴených pacientƑ s NSCLC po selhání chemoterapie pouze v pŽípadł erlotinibu, v první linii léĴby u nedlaždicobunłĴných karcinomƑ v pŽípadł bevacizumabu v kombinaci s konvenĴní chemoterapií a v první linii léĴby u nemocných s NSCLC a pozitivními mutacemi genu EGFR v pŽípadł geȯtinibu. Erlotinib (Tarceva) je v souĴasnosti jediným inhibitorem tyrosinkinázy receptoru pro epiteliální rƑstový faktor (EGFR), který je v ĳeské republice registrován a kategorizován pro druhou a tŽetí linii léĴby pokroĴilého NSCLC. V ĳeské republice používáme erlotinib od konce roku 2005. Vzhledem k nároĴnosti léĴby jsou data o léĴených nemocných v ĳeské republice shromažĶována v Registru TARCEVA. Tento registr je spoleĴným projektem ĳeské pneumologické a ȳizeologické spoleĴnosti, ĳeské onkologické spoleĴnost a Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity. V naší práci shrnujeme výsledky léĴby prvních 394 nemocných pŽedevším s pokroĴilým NSCLC. Soubor nemocných a metodika Údaje o nemocných léĴených erlotinibem byly do Registru TARCEVA zadávány na poĴátku retrospektivnł, ale vłtšinou jsou zadány prospektivnł. K únoru 2009 jsou kompletní jsou data od prvních 394 nemocných, kteŽí byli léĴeni na 10 pracovištích ĳeské republiky. Erlotinib bylo podáván perorálnł v dávce 150 mg/den do progrese. LéĴeno bylo 143 (36,3 %) žen a 251 (63,7 %) mužƑ. NekuŽákƑ bylo 88 (22,3 %), stop-kuŽákƑ 163 (41,4 %) a souĴasných kuŽákƑ 143 (36,3 %). Medián vłku nemocných byl 63 let. Bylo léĴeno 45 nemocných, kteŽí pro kontraindikace nebyli pŽedtím léĴeni konvenĴní chemoterapií. Po selhání konvenĴní cytostatické léĴby bylo léĴeno 349 nemocných. Objektivní dosažená léĴebná odpovłĶ byla hodnocena po 4–6 týdnech od zahájení léĴby a pak ještł potvrzena za dalších 28 dní od jejího dosažení (skiagram hrudníku, CT plic a mediastina, ultrazvukové vyšetŽení, bronchoskopie).

34


ʋ ʉ ɼ ɼ . ʍ ʓ ʃɴ ɷ ʂ ʶ ɸ ʆ ɾ ʛ ʃ ʁ ɸ ʈ ʀ ʂ ʂ ʁ ɾ ʂ ɿ ʂ ɺ ɼ ɶ ɾ ʛ ɷ ʁ ʌ Výsledky Erlotinib byl podáván v 1. linii léĴby u 45 nemocných, ve 2. linii u 195 a ve 3. linii u 154. V dobł indikace podání erlotinibu byl ECOG PS 0 u 22 nemocných, PS 1 u 224, PS 2 u 139 a PS 3 u 9 nemocných. Vłtšinou se jednalo o nemocné v klinickém stadiu IIIB (31 %) a stadiu IV (58,6 %). Adenokarcinom byl potvrzen u 203 (51,5 %), dlaždicobunłĴný karcinom u 121 (30,7 %) a ostatní typy u 60 (17,8 %) nemocných. Kompletní remise (CR ) bylo dosaženo u 3, ĴásteĴné odpovłdi (PR) u 38 (30,7 %) nemocných, stabilizace onemocnłní (SD) u 159 nemocných, u 126 pacientƑ byla konstatována progrese a od 78 nemocných nejsou údaje umožŮující hodnocení léĴebné odpovłdi. Nejvýraznłjší toxicitou byla kožní toxicita u 206 (60,3 %) nemocných a prƑjem u 82 (24 %) nemocných. K ukonĴení léĴby pro toxicitu 3.–4. stupnł jsme však museli pŽistoupit pouze u 30 pacientƑ. Medián pŽežití (95 % IS) je zatím 5,7 (4,5; 6,8) młsíce. Pravdłpodobnost 3młsíĴního pŽežití je 68,3 % (63,4; 73,3), pravdłpodobnost 6młsíĴního pŽežití 47,0 % (41,0; 52,9) a pravdłpodobnost roĴního pŽežití 31,7 % (24,8; 38,6). Medián pŽežití nebyl statisticky významnł odlišný mezi nemocnými léĴenými v 1., 2. a 3. linii (p = 0,489). ĳas do progrese (PFS) (progression free survival) (95 % IS) byl 2,2 młsíce. Pravdłpodobnost dosažení 3młsíĴního PFS byla 41,5 % (36,3; 46,6), pravdłpodobnost 6młsíĴního PFS byla 18,4 % (14,1; 22,7) a pravdłpodobnost jednoletého PFS byla 6,7 (3,4; 9,9). Rozdíly mezi PFS v 1., 2. a 3. linii nebyly statisticky významné (p = 0,675). Statisticky významné (p < 0,001) byly rozdíly v pŽežití mezi skupinami pacientƑ podle PS (0+1 proti 2+3). Medián pŽežití (95 % IS) nemocných PS 0+1 byl 8,1 młsíce a nemocných PS 2+3 pouze 3,5 młsíce. ZávĔr V nerandomizované populaci nemocných s pokroĴilým NSCLC byla léĴba erlotinibem (Tarcevou®) velmi dobŽe snášena, doposud dosažené výsledky jsou podobné jako výsledky randomizovaných studií. Statisticky významné jsou pŽedevším rozdíly mezi skupinou nemocných s PS 0+1 ve srovnání se skupinou 2+3. V zaslaném abstraktu jsou výsledky zpracování validních dat do konce února 2009. PŽedpokládáme, že v dobł prezentace v listopadu 2009 budou již k dispozici nová data na základł zpracování dat dalších léĴených nemocných.


35


Erlotinib ve tŽetí linii terapie NSCLC Pešek M.1, KrejĆí J.1, SkŎiĆková J.2, Zatloukal P.3, Kolek V.4, Salajka F.5, Koubková L.6, Sixtová D.7, Petruželka L.8, Roubec J.9, Vyzula R.10, Pavlík T.11 1 Klinika nemocí plicních a TBC FN PlzeŰ, 2 Klinika nemocí plicních a TBC LF MU a FN Brno, 3 Klinika pneumologie a hrudní chirurgie 3. LF UK a FN Bulovka a IPVZ Praha, 4 Klinika plicních nemocí a TBC FN Olomouc, 5 Plicní klinika FN Hradec Králové, 6 Pneumologická klinika FN Praha-Motol, 7 Pneumologická klinika 1. LF a FTNsP Praha, 8 VFN Praha, 9 Klinika TRN FN Ostrava, 10 Masarykƒv onkologický ústav Brno, 11 Institut biostatiky a analýz Brno Úvod Erlotinib je v souĴasnosti schválen k indikaci jako lék II. a III. linie nemalobunłĴného karcinomu plic. Ve II. linii pŽichází v úvahu kromł tohoto biologicky cíleného léku u pŽedchozích respondentƑ chemoterapie, u skvamozních nádorƑ je preferován docetaxel, u neskvamozních spíše pemetrexed. Materiál a metodika Z registru Tarceva jsme vybrali nemocné s validními záznamy, u kterých byl erlotinib podán ve III. linii léĴby. Hodnotili jsme Ĵasy do progrese, celkovou dobu pŽežití a toleranci léĴby. Výsledky Z celkového poĴtu 1 170 nemocných zaŽazených v období let 2005–2009 je celkem 345 pacientƑ léĴených erlotinibem ve III. linii. StŽední vłk nemocných je 61,7 let, rozmezí 29–80 let, 67 % nemocných je mladší 65 let. MužƑ je 248, žen 97. KuŽákƑ a bývalých kuŽákƑ bylo 82,9 %, nejĴastłjší status performance byl 1 (61,4 %) a 0 (25,2 %). NejĴastłjší stadia byla III a IV (87,3 %). NejĴastłjším typem nádoru byl epidermoidní karcinom (44,3 %) a adenokarcinom (40,6 %). V první linii bylo více než 90 % nemocných léĴeno kombinací s obsahem karboplatiny a cisplatiny, ve II. linii byly nejĴastłjšími léky docetaxel (45,5 %) a pemetrexed (24,7 %). Celkem zemŽelo 54,2 % nemocných, nejĴastłjším dƑvodem ukonĴení léĴby byla progrese (72,1 %), dále úmrtí (16,9 %) a nežádoucí úĴinky erlotinibu (4,8 %). NejĴastłjším nežádoucím úĴinkem byla vyrážka (45,5 %) a prƑjem (17,7 %). LéĴebná odpovłĶ byla 7,3 % (CR + PR), stabilizace nemoci u 46,4 % a progrese 30,1 % pacientƑ. Lepší léĴebná odpovłĶ byl pozorována u nemocných s vyrážkami. Celkové pŽežití nemocných léĴených ve III. linii bylo 7,1 młsíce, 1leté pŽežití u 30,7 %. ĳas do progrese nemoci (medián) souboru byl 2,8 %. Nebyly nalezeny rozdíly v pŽežití ani Ĵasu do progrese ani podle pohlaví, ani podle kuŽáckých zvyklostí. Nicménł nekuŽáci ve srovnání s kuŽáky souĴasnými i bývalými proȯtovali z hlediska délky pŽežití (MST 12,7 młsícƑ vs 6,5 młsíce, p = 0,030) i Ĵasu do progrese (3,8 młsíce vs 2,5 młsíce, p = 0,028) významnł lépe. Rovnłž celkové pŽežití i Ĵas do progrese nemocných s vyrážkou byly významnł delší než u nemocných bez tohoto nežádoucího úĴinku (MST 7,7 młsíce vs 6,3, p = 0,004), 1leté pŽežití 38,1 % vs 22,3 % (PFS 3,3 młsíce vs 1,9 młsíce, p < 0,001). Nebyly nalezeny rozdíly v celkovém pŽežití ani v Ĵase do progrese podle histologického typu onemocnłní. ZávĔr Erlotinib je úĴinným i bezpeĴným lékem nemalobunłĴného karcinomu plic i ve III. linii léĴby, jak dokládá stŽední doba do progrese nemoci, stŽední doba pŽežití nemocných i nízká frekvence nežádoucích úĴinkƑ léĴby, které vedly k ukonĴení této terapie.

36



ÚĴinnost léĴby 1. linie NSCLC u nemocných s adenokarcinomem Koubková L. Pneumologická klinika FN Praha-Motol

A

Ĵkoli je adenokarcinom zahrnován do široké skupiny nemalobunłĴného plicního karcinomu (NSCLC), jeho chování i odpovłĶ na léĴbu se významnł liší od jiných forem NSCLC. Nemocní s adenokarcinomem pŽežívají déle již pŽi standardní léĴbł, vyĴleŮování adenokarcinomu jako speciȯcké jednotky je pak pŽedevším dƑsledkem výzkumu cílené (biologické) léĴby. Rovnłž byl ve studiích prokázán rozdíl úĴinnosti nłkterých cytostatik v závislosti na histologickém typu. PŽi léĴbł inhibitory tyrosinkinázy EGFR je u nemocných s adenokarcinomem dosahováno výraznłjšího beneȯtu než u nemocných s dlaždicobunłĴným karcinomem, což novł potvrzují i studie SATURN a ATLAS, ve kterých byla hodnocena udržovací léĴba první linie Tarcevou. Jednou z pŽíĴin vyšší vnímavosti adenokarcinomu k inhibitorƑm tyrosinkinázy jsou mutace genu EGFR, které jsou detekovány pŽedevším právł u nemocných s adenokarcinomem, zatímco u nemocných s dlaždicobunłĴným karcinomem jsou výjimeĴné. VýjimeĴnost adenokarcinomu pak potvrzují i výsledky studie E4599, která hodnotila pŽidání Avastinu k platinovému dubletu první linie. V této studii bylo dosaženo prodloužení mediánu pŽežití o 2 młsíce a poprvé bylo ve velké studii dosaženo pŽežití delšího než jeden rok (12,3 młsíce). Podskupina nemocných s adenokarcinomem pak pŽežívala o další 2 młsíce déle (14,2 młsíce), bylo tak dosaženo dosud nejdelšího pŽežití nemocných s pokroĴilým NSCLC. Cílem výzkumu je nalezení prediktivních markerƑ, na jejichž podkladł by bylo možno u každého nemocného rozhodnout o nejvhodnłjším léĴebném postupu. PŽes rozsáhlý výzkum dosud nebyly nalezeny faktory, které by vedly k vylouĴení léĴby Tarcevou Ĵi Avastinem u nłkteré podskupiny nemocných. Postupnł se však objevují faktory, pŽi jejichž pŽítomnosti by biologická léĴba młla být nezpochybnitelným standardem. V pŽípadł Avastinu je takovým faktorem právł histologický typ NSCLC – adenokarcinom.


37


Kazuistika nemocného léĴeného v rámci studie SAIL Bittenglová R. Klinika TRN FN PlzeŰ

63

letý pacient, hypertonik, celoživotní kuŽák, byl na kliniku TRN FN PlzeŮ pŽijat pro tumor pravé plíce zjištłný pro bolesti v pravém hemitoraxu. Na základł stážování byla stanovena diagnóza adenokarcinomu pravé plíce s generalizací do obou plic a levé nadledviny, st. IV. Byla zahájena chemoterapie Paclitaxel (200 mg/m2) – Carboplatina (AUC 5) – Avastin (15 mg/kg) v rámci studie SAIL ȯrmy Roche s velmi dobrou tolerancí. Po 3. cyklu chemoterapie byla potvrzena parciální remise podle CT hrudníku, dále pokraĴováno ve stejném schématu chemoterapie s Avastinem do 6. cyklƑ. Kontrolní CT hrudníku prokázalo další regresi tumoru. Vzhledem k velmi dobrému efektu podávané léĴby se dále pokraĴovalo v monoterapii Avastinem v tŽítýdenních intervalech zatím do 22. cyklƑ. Po 22 młsících léĴby s Avastinem bylo dosaženo trvající parciální remise nálezu dle PET/CT trupu, pacient je klinicky zcela bez potíží, neomezen v błžném životł, tedy s velmi dobrou kvalitou života (KS 90 bodƑ), bez vedlejších nežádoucích úĴinkƑ Avastinu. Chemoterapie již nemá potenciál pro další prodlužování pŽežití, je tedy potŽebné hledání nových léĴebných strategií. Avastin jako inhibitor angiogeneze, vede poprvé k prodloužení celkového pŽežití nad 12 młsícƑ. Významné prodloužení pŽežití bez progrese onemocnłní (PFS) umožŮuje delší pŽežití bez zhoršení symptomƑ.

38



Benigní metastazující leiomyom Kultan J. Klinika plicních nemocí a TBC FN Olomouc

L

eiomyomy jsou primárnł benigní nádory vycházející z bunłk hladké svaloviny. Existuje však podskupina tłchto nádorƑ se stejnou histochemickou charakteristikou, ale jinými biologickými vlastnostmi. Prezentujeme kazuistiku 64leté ženy s náhodnł diagnostikovanými víceĴetnými plicními ložisky nejasné etiologie. Na PET/CT pŽítomné ložiska plic oboustrannł, nejvłtší 20 x 18 mm, bez prƑkazu akumulace 18-FDG. Provedena diagnostická, videotorakoskopická excize, pŽi které byl nalezen solidní okrouhlý tumor prƑmłru 20 mm. Mikroskopický popsán dobŽe ohraniĴený tumor tvoŽený svazky vŽetenitých bunłk s eosinoȯlní cytoplazmou, s protáhlými jádry, doutníkového tvaru, bez jaderné polymorȯe, nekrózy a mitózy nezjištłny. Na okraji vzorku byly v nádorové tkáni pŽítomny nepravidelné štłrbinovité prostory, vystlané kubickým epitelem blandního vzhledu. V imunohistochemickém vyšetŽení prokázána pozitivita hladkosvalového aktinu, desminu, estrogenních a progesteronových receptorƑ. Negativní markery: HMB-45,CD34, CD68, S-100 protein. Na základł uvedených výsledkƑ byla stanovena dg. benigní metastazující leiomyom (BML). Pacientka je dispenzarizována, bez plicní symptomatologie. BML je histologicky benigní nádor z hladké svaloviny vyskytující se u žen, které mají v anamnéze hysterektomii pro myom. Plicní ložiska jsou víceĴetná, nádory jsou hormonálnł dependentní. Postiženými bývají ženy v pozdním reprodukĴním vłku. Od provedené hysterektomie uplyne zpravidla více let (medián 15 let). Dosud získané výsledky ukazují, že benigní metastazující leiomyom je hormonálnł dependentní nádor dłložního pƑvodu, který nevzniká mechanickou diseminací konvenĴního leiomyomu ani diseminací nepoznaného leiomyosarkomu Ĵi nedostateĴnł samplované uterinní intravaskulární leiomyomatózy. BML pŎedstavuje diseminaci urĆité podskupiny dĔložních leiomyomŢ, které je možné de˚novat geneticky. Onemocnłní zcela výjimeĴnł vede ke smrti Ĵi zkracuje dobu pŽežití. Základní terapie je chirurgická, ke stabilizaci a regresi ložisek lze použít antiestrogeny.

ʃʂʆʇɸʅʌ

39


Vlastní zkušenosti s Alimtou v léĴbł mezoteliomu pleury Grygárková I., Kolek V., Palatka K. Klinika plicních nemocí a TBC FN a LF UP Olomouc

M

aligní mezoteliom plesury je jedním z nejmalignłjších a nejhƑŽe léĴitelných zhoubných nádorƑ. V 60. letech 20. století byla doložena etiologická souvislost mezi expozicí azbestu a vznikem tohoto onemocnłní. Je vłtšinou diagnostikovaný v pokroĴilém stadiu a rezistentní k terapii. V terapii maligního mezoteliomu pleury se používá systémová chemoterapie. DŽíve se používaly kombinované režimy cisplatiny s antracykliny nebo gemcitabinem, od r. 2005 se v 1. linii léĴby podle doporuĴení Onkologické spoleĴnosti používá kombinace cisplatina s pemetrexedem (Alimta). Od r. 1990 bylo dosud na naší klinice diagnostikováno toto onemocnłní u 84 pacientƑ. Kombinací Alimta – cisplatina bylo od konce r. 2005 diagnostikován maligní mezoteliom pleury u 26 pacientƑ. Podle histologického vyšetŽení byl nejĴastłjším typem epiteloidní (65,4 %), ménł Ĵastým bifázický (26,9 %) a pouze 1x se vyskytl sarkomatoidní (3,8 %). Chemoterapií bylo léĴeno 23 pacientƑ (2 pacienti léĴbu odmítli, 1 je novł diagnostikován). Pacienti byli léĴeni kombinací Alimta – cisplatina, pouze 2 pacienti dostali kombinaci CBDCA – Alimta (pacienti s tłžkou renální insuȯciencí a srdeĴní vadou), 2 pacienti byli léĴeni pouze Alimtou v monoterapii pro špatný celkový stav. Z nežádoucích úĴinkƑ dominovala u kombinovaných režimƑ gastroenterální toxicita (anorexie, nausea, zvracení max. gr. 3), kterou pŽiĴítáme úĴinkƑm cisplatiny. U pacientƑ, kteŽí dostávali Alimtu v monoterapii se tato toxicita neprojevila. Používali jsme standardní dávky pemetrexed 500 mg/m2 v desetiminutové infuzi, cisplatina 75 mg/m2. PacientƑm byla podávána kyselina listová dennł a vitamin B12 po 9 týdnƑ a dexamethazon 2 x 8 mg perorálnł 3 dny (den pŽed – den po chemoterapii). Ve 4 pŽípadech došlo k parciální regresi (17 %), ke stabilizaci onemocnłní došlo u 13 pacientƑ (57 %), v 6 pŽípadech došlo k progresi onemocnłní błhem terapie (26 %). Medián survival tohoto souboru Ĵiní 14,5 młsíce. Zavedení Alimty do léĴby maligního mezoteliomu prodloužilo pŽežívání pacientƑ, pŽesto je maligní mezoteliom pleury stále onemocnłním s velmi špatnou prognózou.

40

ʃʂʆʇɸʅʌ

ABSTRAKTY Abstrakty09_TIT_v1.indd :16

Recommend Documents