Abstrak. Kata kunci : Bisphenol A; BPA; sistem reproduksi; perkembangan; kajian sistematis. Abstract

Kajian Sistematis Dampak Pajanan Bisphenol A (BPA) terhadap Sistem Reproduksi dan Perkembangan Manusia Rafika Oktivaningrum, Laila Fitria Program Studi Kesehatan Masyarakat Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Indonesia Abstrak Aktifitas estrogenik BPA diketahui memiliki dampak kesehatan yang merugikan, salah satunya terhadap sistem reproduksi dan perkembangan. Oleh karena itu, dilakukan kajian sistematis terhadap dampak pajanan BPA pada sistem reproduksi dan perkembangan manusia melalui telaah terhadap berbagai penelitian in vitro dan observasional. Identifikasi studi dari 8 database jurnal (Pubmed, ACS, ESCOHOST, EHP, JSTOR, Proquest, Science Direct, dan Springerlink) mengumpulkan 678 artikel. Pemilihan studi dilakukan dengan melakukan tahap screening dan eligibility berdasarkan kriteria inklusi sehingga terpilih 36 artikel penelitian. Hasil penelitian menunjukkan terdapat berbagai dampak pajanan BPA terhadap sistem reproduksi yang ditemukan pada studi observasional, berupa gangguan fertilitas, seperti penurunan kualitas semen dan disfungsi seksual bagi pria serta kegagalan implantasi pada wanita yang melakukan IVF. Dampak pajanan BPA yang ditemukan pada perkembangan manusia adalah perilaku depresi dan kecemasan pada anak perempuan dan agresif pada anak laki-laki, serta ukuran saat kelahiran, berupa kejadian BBLR, KMK, dan peningkatan ukuran lingkar kepala. Penelitian ini menyimpulkan adanya efek kesehatan yang merugikan akibat pajanan BPA terhadap sistem reproduksi dan perkembangan manusia, namun hasil penelitian yang ditemukan masih bersifat tidak konsisten satu sama lain. Kata kunci : Bisphenol A; BPA; sistem reproduksi; perkembangan; kajian sistematis. Abstract Estrogenic activity of BPA might cause adverse impact on human health, such as reproduction system and development. Therefore, this study did a systematic review about the impact of BPA exposure on human reproduction system and human development. Identification of study collected 678 articles from 8 journal databases (Pubmed, ACS, ESCOHOST, EHP, JSTOR, Proquest, Science Direct, dan Springerlink). Those articles were checked through screening and eligibility phase. 36 studies included in this systematic review. Review of observational studies indicate adverse effect to human fertility. For man population, BPA decrease semen quality and sexual disfunction and for woman, BPA cause implantation failure among woman undergoing IVF. This review indicates some impacts of BPA exposure, such as increase anxiety and depression in girl and agressive behaviour in boys, also birth outcomes such as LBW, SGA, and increased of head circumference. This study conclude that BPA might cause adverse effect on human reproduction system and development, however the result of those studies are still inconsistent. Key words : Bisphenol A; BPA; reproduction system; development; systematic review.

Kajian sistematis..., Rafika Oktivaningrum, FKM UI, 2013

Pendahuluan 1.

Latar Belakang BPA diproduksi secara luas sebagai monomer untuk produksi plastik polikarbonat (PC)

dan resin epoksi (NTP, 2008). Konsumsi penggunaan BPA di dunia pada akhir tahun 2009 adalah 2.768 kiloton untuk produksi plastik polikarbonat, 1.093 kiloton untuk produksi resin epoksi. Plastik polikarbonat (PC) digunakan secara luas sebagai bahan kemasan makanan dan minuman, seperti botol susu bayi, piring tahan panas pada microwave, wadah makanan, dan botol minuman. Berbagai penggunaan ini menyebabkan pajanan terhadap konsumen melalui jalur oral (Bailey & Hoekstra, 2011). Penelitian terhadap konsentrasi BPA pada urin di beberapa Negara Asia menunujukkan bahwa BPA terdeteksi pada 94,3% sampel yang dianalisis dengan konsentrasi berkisar antara <0,1-30,1 ng/mL (Zhang et al., 2011). Survei konsumsi pangan yang dilakukan di Provinsi DKI Djakarta menunjukkan adanya pajanan BPA yang berasal dari botol susu polikarbonat dengan nilai estimasi pajanan ,0023 mg/kg berat badan/hari (Prasetyo, Warsiki, dan Rohmaniyati, 2012). Menurut Diamanti-Kandarakis et al (2009) BPA termasuk kelompok bahan kimia sintetis yang diidentifikasi sebagai pengganggu sistem endokrin. Penelitian terhadap manusia dan hewan memperlihatkan hubungan antara pajanan BPA dengan banyak masalah kesehatan, termasuk infertilitas, berat badan, perubahan perilaku, percepatan pubertas, kanker prostat dan kelenjar susu, efek kardiovaskular, dan diabetes (Birnbaum et al., 2012). Pada tahun 2010, Kanada melakukan deklarasi bahwa BPA digolongkan sebagai bahan toksik dan berbahaya bagi kesehatan (Vandenberg, 2011). Uni Eropa mengeluarkan regulasi terkait pembatasan penggunaan BPA pada produk botol minuman untuk bayi pada tahun 2011. Beberapa negara bagian di Amerika Serikat telah melakukan pelarangan penjualan produk plastik policarbonate (PC) pada botol bayi, wadah makanan dan minuman yang mengandung BPA (EPA, 2010). Namun, di Indonesia belum ada regulasi yang mengatur pengunaan BPA pada produk bayi. Bayi merupakan populasi yang berpotensi sensitif terhadap pajanan BPA karena sistem endokrin dan syaraf yang belum berkembang dan fungsi organ hati yang belum matang dalam detoksifikasi dan eliminasi bahan kimia seperti BPA (FDA, 2010). Penelitian tunggal tidaklah cukup untuk memberikan asupan bagi perbaikan kebijakan. Sintesis hasil penelitian dengan menggunakan pendekatan systematic review akan menghasilkan fakta yang lebih komprehensif untuk pembuat kebijakan dalam bentuk format actionable message atau format yang lebih mudah dipahami oleh para penentu kebijakan (Siswanto, 2010)


2.

Permasalahan Survei konsumsi pangan masyarakat DKI Jakarta menunjukkan adanya estimasi pajanan

BPA sebesar 0,0023 mg/kg berat badan/hari yang berasal dari botol susu polikarbonat. Informasi dari berbagai sumber mengindikasikan bahwa pajanan BPA terhadap manusia dapat menyebabkan dampak kesehatan yang merugikan (Vandenberg et al., 2010). Beberapa negara telah menyatakan sikapnya berupa pembatasan dan pelarangan terhadap penggunaan BPA pada produk plastik, terutama pada produk yang digunakan untuk bayi. Pada Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan RI tentang pengawasan kemasan pangan diketahui bahwa batas migrasi dari BPA pada kemasan pangan tidak boleh melebihi 0,6 bpj. Namun, belum ada regulasi yang mengatur pengunaan BPA pada produk bayi. Oleh karena itu, dibutuhkan kajian sistematis berupa sintesis berbagai hasil penelitian terhadap dampak penggunaan BPA terhadap sistem reproduksi dan perkembangan manusia agar dapat membantu para pembuat kebijakan dalam merumuskan regulasi terkait penggunaan BPA di Indonesia. 3. Tujuan Penelitian a) Mengetahui dampak pajanan BPA terhadap sistem reproduksi manusia baik pada penelitian eksperimental in vitro dan penelitian observasional. b) Mengetahui dampak pajanan BPA terhadap perkembangan manusia baik pada penelitian eksperimental in vitro dan penelitian observasional.

Tinjauan Teoritis BPA merupakan komponen produk plastik polikarbonat yang diberi tanda nomor 7 pada simbol segitiga recycle (OEHHA, 2009). BPA secara umum digunakan untuk produksi polikarbonat (PC) dan resin epoksi. Plastik polikarbonat biasanya digunakan untuk botol minuman isi ulang, seperti botol minuman olahraga dan botol bayi. Sedangkan resin epoksi digunakan sebagai bahan pelapis untuk interior dan eksterior pembungkus makanan dan minuman serta bahan pelapis gigi (Bailey & Hoekstra, 2011). Toksikokinetik BPA berupa proses absorbsi, distribusi dan metabolisme BPA pada tubuh dijelaskan sebagai berikut : 1. Absorbsi a. Jalus pajanan oral, secara keseluruhan (100%) BPA diabsorbsi ke saluran gastrointestinal (European Union, 2010). b. Melalui jalur pajanan dermal, tingkat absorbsi BPA melalui kulit 46% (Zalko et al., 2010)


2. Distribusi BPA didasarkan pada jalur oral, target organnya adalah pada hati (Mielke & GundentRemy, 2012). Berdasarkan studi eksperimental BPA juga ditemukan pada darah ibu dan jaringan fetus (European Union, 2010). 3. Metabolisme BPA melalui metabolisme fase II pada usus dan hati yang bertujuan untuk meningkatkan kelarutan terhadap air. Glucuronidation merupakan jalur biotransformasi utama BPA pada tubuh yang mengkonversi BPA menjadi monoglucorinide conjugated BPA. 4. Ekskresi (Eliminasi) Komposisi BPA glucuronide pada urin adalah 82% sedangkan unconjugated BPA dan BPA-sulphate adalah 14% dan 4% (European Union, 2010) Terdapat berbagai organisasi dunia, seperti OEHHA (2009) dan European Union (2010) yang melakukan kajian toksisitas BPA terhadap manusia maupun mamalia, yang diklasifikasikan sebagai berikut : 1. Toksisitas Akut dan Berulang 2. Mutagenesitas 3. Karsinogenesitas 4. Efek Sistem Reproduksi dan Perkembangan 5. Imunotoksisitas 6. Efek Neurobehaviour, Neurotoksik, dan Neuroendokrin 7. Penyakit Kardiovaskuler dan Diabetes 8. Gangguan Metabolisme

Metode Penelitian 1.

Desain Studi Penelitian ini menggunakan metode penelitian systematic review.

2.

Waktu Pelaksanaan Penelitian dilaksanakan dari bulan Maret sampai bulan Juni tahun 2013.

3.

Sampel Penelitian Sampel penelitian merupakan seluruh sampel populasi manusia dari setiap penelitian

observasional mengenai pajanan BPA dan serta seluruh sampel sel tubuh manusia yang digunakan dalam penelitian eksperimental in vitro yang masuk dalam penelitian systematic review ini (included studies). terdapat 3 tahap seleksi hingga didapatkan artikel atau jurnal yang akan dimasukkan dalam penelitian (included), yaitu tahap identifikasi studi


(identification), tahap penyaringan (screening), pemenuhan kriteria (eligibility). Identifikasi studi dari 8 database jurnal (Pubmed, ACS, ESCOHOST, EHP, JSTOR, Proquest, Science Direct, dan Springerlink) mengumpulkan 678 artikel. Pemilihan studi dilakukan dengan melakukan tahap screening dan eligibility berdasarkan kriteria inklusi sehingga terpilih 36 artikel penelitian (Gambar 1) 4.

Pengumpulan dan Pengolahan Data Pengumpulan data berupa ekstraksi data yang berisi informasi umum terhadap penelitian,

karakteristik studi, karakteristik partisipan atau populasi, bentuk pajanan yang dilakukan atau diberikan, yaitu Bisphenol A serta cara pengkurannya, kemudian data outcome berupa gangguan sistem reproduksi dan perkembangan terhadap pajanan BPA serta cara pengukuran outcome. Pengolahan data berupa sintesis studi yang dilakukan dengan pendekatan naratif. Total artikel penelitian full text yang teridentifikasi pada setiap sumber pencarian elektronik: American Chemical Society (ACS) (n=43) EBSCO MEDLINE&CINAHL (n=81) Environmental Health Perspective PMC (n=72) JSTOR (n=18) Proquest (n=53) Pubmed (n=139) Science Direct (n=202) Springerlink (n=70) Total artikel yang teridentifikasi pada seluruh pencarian (n=678)

Duplikasi artikel (n=113) Artikel yang tidak sesuai dengan judul penelitian (n=211)

Screening artikel (n=555)

Studi yang teridentifikasi melalui daftar referensi (n=5)

Total artikel berdasarkan kriteria inklusi 1 (n=354)

Ekslusi kriteria 1 (n=85)







Total artikel yang memenuhi kriteria inklusi (n=39)

Ekslusi karena bahasa non english (n=3)

Total artikel yang dimasukkan dalam penelitian (n=36)

Gambar 1 Diagram Alir Pemilihan Studi


Hasil Penelitian 1. Sintesis Studi Eksperimental Dampak Pajanan BPA terhadap Sistem Reproduksi Manusia Tabel 1 Sintesis hasil penelitian eksperimental dampak pajanan BPA terhadap sistem reproduksi manusia Penulis Dairkee et al, 2013

Pajanan Human high-risk donor breast epithelial cell HRBEC diberikan pajanan BPA dengan konsentrasi 100nM selama tujuh hari

Wetherill et al, 2013

Sel adenokarsinoa prostat manusia, LNCaP, diberikan pajanan BPA dengan konsentrasi 10-5M hingga 10-8M

BrienoEnriquez et al, 2012

Sel oosit fetus manusia selama fase profase meiosis diberikan pajanan BPA dengan konsentrasi 30μM dengan lama pajanan 7, 14, dan 21 hari.

Qin et al, 2012

sel foreskin fibroblast (hFFCs) yang diambil pada kontrol adalah 34 sel hFFCs dari anak tanpa kelainan genital (n=5), kemudian anak dengan kriptorkidisme (n=8) dan hipospadia (n=21). Sel fHHCs kemudian diberikan pajanan biphenol A dengan konsentrasi 10nM

Outcome - BPA menyebabkan down-regulation terhadap p53 (p=0,0001). - BPA menyebabkan supresi terhadap p21WAFI dan BAX yang merupakan effector utama p53 dalam menginduksi kegiatan apoptosis. - BPA mereduksi apoptotic fraction sebesar 65% melalui supresi terhadap p53. - BPA juga menyebabkan peningkatan replikasi sel pada fase S. - BPA menstimulasi aktivitas mutan AR-4877A pada konsentrasi 10-8M - 5 alel mutan AR (T877A, V715M, L701H, dan K580R) juga mengalami aktivasi akibat pajanan BPA - Gen marker, Stra8 and Nalp5, dalam progresi meiosis tidak dipengaruhi oleh pajanan BPA - BPA menyebabkan up-regulation pada gen DSB, Spo11 menunjukkan peningkatn 1,5 kali dengan masa pajanan 21 hari, ekspresi gen H2ax (10,9 kali) dan gen repair dari DSB, Rpa (98,5 kali). - BPA juga memberikan dampak up-regulation pada reseptor estrogen, yaitu ERα (0,31 kali), ER (2,9 kali) and ERRγ (4,3 kali) dengan lama pajanan 21 hari pada konsentrasi BPA 30μM - Penurunan ekspresi MMP11 pada kelompok hipospadia (0,80 kali) dan kriptokidisme (0,79 kali). - Adanya perbedaan ekspresi gen NTSR2 yang signifikan akibat BPA pada pasien hipospadia dengan genotip SNP rs5000770 yang berbeda. - Tidak ditemukan perbedaan signifikan ekpresi ARNT2 pada sel dengan pajanan 10nM


Kesimpulan Pajanan terhadap BPA menyebabakan perubahan pada protein yang berhubungan dengan regulasi apoptosis dan progresi siklus sel serta meningkatkan proliferasi sel.

BPA bertindah sebagai agonist parsial dari mutan AR dan mekanismenya bergantung pada keberadaan reseptor androgen. BPA dapat menginduksi ekspresi gen yang terliat dalam generasi, sinyal, dan perbaikan DSB serta up-regulation pada ERα, ER and ERRγ

MMP11 merupakan novel target dari pajanan dosis rendah BPA dan menyimpulkan bahwa BPA dapat menghambat ekspresi MMP11 pada sel hFFCs dari anak dengan kritorkidisme dan hipospadia

Lanjutan Tabel 1 Penulis N’TumbaByin et al, 2012

Pajanan Sel leydig yang dibiakkan dari testis fetus manusia pada usia kehamilan 6,5 sampai 10,5 minggu diberikan pajanan BPA dengan konsentrasi 10-12M sampai 10-5M

Pupo et al, 2012

Pajanan BPA pada konsentrasi 1μM selama 30 menit dan 4 jam terhadap sel kanker payudara manusia (SKBR3) dan cancer-associated fibroblasts (CAFs)

Fernandez et al, 2011

Pajanan BPA pada konsentrasi 10-5M atau 10-6M selama dua minggu terhadap sel epitel normal payudara manusia MCF-10F

Qin et al, 2011

Pajanan BPA terhadap sel kanker payudara manusia MCF-7, sel kanker ovarium BG1Luc4E2, dan sel kanker prostat LNCaP selama 24 jam pada konsentrasi 10-14M hingga 1014 M

Aghajanova , L dan Giudice, LC, 2011`

Sel endometrial stromal fibroblast (ESF) manusia didapatkan dari biopsi endometrium diberikan pajanan BPA dengan konsentrasi 5, 25, 50, dan 100μM

Outcome - Konsentrasi BPA 10-8M dapat menyebabkan penurunan signifikan sekresi testosteron pada testis manusia sebanyak 20% selama satu hari pajanan - BPA menyebabkan penurunan INSL3 mRNA pada testis manusia pada konsentrasi 10-8M. - Peningkatan konsentrasi BPA dapat mengaktifasi ERK1/2. - Pemberian konsentrasi pajanan BPA 1μM selama 4 jam juga menyebabkan menginduksi target gen GPER dan menyebabkan peningkatan protein c-FOS, EGR-1 dan CTFG. - MCF-10F yang terpajan BPA 10-5M mengalami deregulasi berupa up-down regulation sebanyak 3.614 gen dan 3.164 gen pada konsentrasi 10-6M - Terjadi penurunan ekspresi pada PDCD5 dan BCL2L11 yang berhubungan dengan apoptosis. - Pajanan BPA menyebabkan up-regulated pada gen yang merespon kerusakan DNA, yaitu BRCA1, BRCA2, dan RAD51 pada konsentrasi pajanan 10-6M. - BPA meningkatkan aktifitas luciferase ESR1 pada dosis 10-7M sampai 10-5M dengan nilai EC50, 2×10-7M dan nilai LOEC, 1,23×10-7M. - BPA menyebabkan penurunan yang signifikan terhadap ekspresi ARNT2 pada MCF-7 dan BG1Luc4E2 yang memiliki ESR1 positif namun tidak pada LNCaP. - Efek maksimal diamati pada konsentrasi 10-5M dengan tingkat penurunan ekspresi ARNT2 0,39 kali pada MCF-7 dan 0,78 kali pada BG1Luc4E2. - Bisphenol A dosis tinggi (50 μM) dapat menyebabkan penurunan proliferasi sel - BPA dengan dosis tinggi (50 μM) dapat menurunkan ekspresi mRNA dari p450scc) dan down-regulation pada ekspresi HSD17B1 dan 2.


Kesimpulan Terdapat efek yang merugikan terhadap fungsi sel leydig pada fetus akibat pajanan BPA pada konsentrsasi 10-8M ke atas. BPA dapat bertindak sebagai agonist (pendorong) GPER pada sel SKBR3 dan CAF dalam menstimulai proliferasi pergerakan kanker. BPA dapat meningkatkan ekspresi gen yang berhubungan dengan perbaikan DNA sebagai respon dari kerusakan DNA yang disebabkan oleh pajanan BPA dan mengindikasikan adanya potensi inisiasi kanker payudara. Ekspresi ARNT2 pada MCF-7 dapat dimodulasi oleh xenoestrogen, seperti BPA dan aktifitas estrogennya dimediasi oleh jalur ESR1.

BPA memiliki efek yang mengganggu sistem endokrin manusia dalam mekanisme yang kemungkinan tidak melibatkan mediasi reseptor estrogen ataupun PPARγ.

Lanjutan Tabel 1 Penulis BrienoEnriquez et al, 2011

Pajanan Pajanan BPA dengan konsentrasi 1 hingga 30 μM diberikan pada fetal oosit manusia dengan lama pajanan 7, 14, dan 21 hari.

Kwintkiewi cz et al, 2010

BPA dengan konsemtrasi 0 hingga 100 μM diberikan pada sel karsinoma granulosa ovarian manusia (KGN) dan sel granulosa dari perempuan yang mengikuti IVF.

Weng et al, 2010

Sel progenitor payudara dibiakkan dan diberikan pajanan BPA dengan konsentrasi 4nM selama 3 mingu kemudian disterilkan dari BPA pada 2-3 minggu berikutnya saat sel menglami diferensiasi menjadi sel epitel payudara atau disebut mammosphere-derived epithelial cells (MDECs)

Bouskine et al, 2009

Pajanan BPA dengan konsentrasi 10-12M hingga 10-5M selama 24 jam diberikan pada sel seminoma JKT-1.

HessWilson al, 2007

Pajanan BPA dengan konsentrasi 1nM selama 24 jam terhadap sel adenokarsinoma prostat manusia LNCaP

et

Outcome - BPA dengan konsentrasi diatas 1μM menurunkan kemampuan bertahan oosit hingga 5 kali lipat - BPA memperlambat progresi meiosis dengan meningkatkan jumlah oosit pada fase leptonema dan menurunkan jumlah oosit pada fase pasinema - Terdapat peningkatan MLHI sebesar 40,3% akibat pajanan BPA dengan konsentrasi 10 μM. - BPA mereduksi E2 dan FSH yang menginduksi IGF-1 - PPARγ mRNA mengalami peningkatan hingga 7 kali pada konsentrasi BPA 100 μM pada sel KGN - Terjadinya down-regulation IGF akibat peningkatan ekpresi PPARγ - BPA menghambat proliferasi sel granulosa dengan nilai efek maksimum 100μM. - Terdapat 1.162 gen yang mengalami down-regulation dan 1.072 mengalami up-regulation peningkatan internalisasi Erα dengan peningkatan ekspresi gen yang menyimpang pada MDEC. - 170 gen yang berkontribusi terhadap timorgenesis payudara mengalami penyimpangan ekspresi gen akibat pajanan BPA. - BPA menstimulasi proliferasi sel JKT-1 pada dosis yang sangat rendah, dengan bentuk kurva dosis-respon berbentuk U. - Stimulasi terlemah berada pada konsentrasi 10-6M dan efek maksimum ditemukan pada dosis 10-7M/10-9M - BPA menginduksi proliferasi sel melalui G-protein– coupled receptor (GPCR) - Pada sel LNCaP yang mengekspresikan AR-T877A, BPA menginduksi proliferasi sel dengan melakukan peningkatan progresi fase S sebanyak 2,5 kali. - Pajanan BPA juga memberikan efek peningkatan ekspresi gen WISP3 dan efek down-regulation yang signifikan terhadap ER - Efek reduksi BPA terhadap ER bersifat spesifik terhadap sel yang mengekspresikan mutan AR-4877A


Kesimpulan BPA menyebabkan penurunan kemampuan bertahan oosit pada kondisi in vitro dan meningkatkan MLHI serta memperlambat progresi meiosis.

BPA meginhibisi FSH yang menstimulasi IGF-1 dan estradiol pada sel granulosa manusia melalui mediasi PPARγ.

Terdapat efek yang dapat diwariskan dari pajanan BPA dosis rendah terhadap nuclear localization dari ERα dan penyimpangan ekspresi gen berkontribusi dalam perkembangan kanker payudara. BPA dapat menginduksi proliferasi sel JKT-1 melalui jalur non genomik yang dimediasi oleh GPRC.

BPA menginduksi sel kanker prostat yang mengekspresikan gen tertentu yang mengalami mutasi somatik AR dan menyebabkan down-regulation terhadap ER.

Lanjutan Tabel 1 Penulis Singleton et al, 2006

Pajanan Pajanan BPA dengan konsentrasi 1 μM selama 3 jam pada MCF-7 ERα-HA sel kanker payudara manusia dan 100nM konsentrasi BPA pada sel ishikawa, sel adenokarsinoma pada endometrium manusia.

Matsumoto et al, 2004

Konsentrasi pajanan BPA 1,833×10-7M yang berasal dari ekstraksi partikulat pada pengukuran udara ambien di daerah perkotaan Osaka, Jepang diberikan pada sel kanker payudara manusia MCF7 Pajanan BPA dengan kemurnian >97,6% diberikan pada sel MCF-7 selama 6 hari

Olsen et al, 2003

Bergeron, Thompson, Leonard, Pluta, & Gaido, 1999

BPA dengan konsentrasi 10-5M hingga 10-11M diberikan pada sel uterus manusia (ECC-1) dengan lama pajanan yang berbeda, yaitu 24 jam, 48 jam, dan 72 jam.

Outcome - Analisis microarray menunjukkan, BPA secara menyebabkan down regulated pada gen HOXC1 dan C6, WNT5A, FZD5, dan STAT inhibitor. - Adanya penuruan ekspresi sebesar 2,5 kali pada gen HOXC6 yang diberi pajanan BPA - Uji yang dilakukan terhadap sel ishikawa juga menunjukkan bahwa BPA melakukan induksi terhadap aktifitas luciferase sebesar 5,3 kali lipat pada konsentrasi pajanan 100nM. - Konsentrasi pajanan BPA sebesar 1,833×10-7M dapat meningkatkan jumlah sel hingga dua kali lipat dan estimasi nilai EC50 nya adalah 3,06×10-7M

Kesimpulan BPA dapat melakukan regulasi terhadap gen yang mempengaruhi proses perkembangan embrio dan postnatal manusia

- Nilai relative binding affinity (RBA) dari BPA adalah 0,315 dengan nilai EC50 1,77±1,2×10-6M. - BPA ditemukan dapat menstimulasi perkembangan sel MCF-7 namun potensi proliferatif dari BPA 60.000 kali lebih rendah dibanding 17-estradiol. - Bisphenol juga menyebabkan peningkatan reseptor progesteron dibandingkan kelompok kontrol, dengan nilai signifikansi 0,01. - BPA dapat menginduksi protein secrtorial pS2 dan mereduksi tingkat sitosolik reseptor estrogen - BPA pada konsentrasi 10-7M berikatan dengan reseptor estrogen (ER) dengan nilai relative binding affnity 0,3 dibanding E2 - BPA, konsentrasi 10-7M dapat meningkatkan ekspresi reseptor progesteron (PR) mRNA - BPA tidak meningkatkan pertumbuhan sel, namun memberikan efek antagonist.

BPA dapat menyebabkan ketidakseimbangan pada respon estrogen dan BPA memiliki kemampuan untuk meniru 17estradiol pada setiap endpoints yang diuji


Ekstrasksi BPA pada partikulat udara ambien perkotaan meningkatkan proliferasi pada sel kanker payudara manusia.

BPA dapat bertindak sebagai agonist (perangsang) ER dan menginduksi PR mRNA

2. Sintesis Studi Observasional Dampak Pajanan BPA terhadap Sistem Reproduksi Manusia Tabel 2 Sintesis hasil penelitian observasional dampak pajanan BPA terhadap sistem reproduksi manusia Penulis Chen et al, 2013

Populasi Studi Populasi studi kasus merupakan pria dengan infertilitas idopatik (n=887) dan kontrol adalah pria fertil di rumah sakit Nanjing Medical University, Cina

Pajanan - Tingkat deteksi BPA kelompok kasus 62,1% dan kontrol 62,4% - Rata-rata geomerik konsetrasi BPA pada kasus 0,612ng/ml dan kontrol 0,621ng/ml

Erlich et al, 2012

Populasi studi adalah 137 wanita yang mengikuti in vitro fertilization di Boston, Amerika serikat.

Li et 2011

Populasi studi merupakan pria yang bekerja pada pabrik dengan risiko pajanan BPA (n=130) dan yang tidak berisiko terpajan BPA (n=88) 84 wanita dengan 112 siklus yang sedang melakukan IVF di Massachusetts General Hospital , Amerika Serikat Populai studi pekerja terpajan adalah pekerja di pabrik BPA dan epoksi resin (n=164) dan pekerja yang tidak memiliki risiko terpajan BPA (n=386)

Rata-rata konsentrasi geometrik BPA pada urin sampel adalah 1,97μg/L dengan tingkat deteksi 88% - Rata-rata konsentrasi BPA pada kelompok terpajan adalah 38,7 μg/gCr

al,

Mok-Lin et al, 2011

Li et 2009

al,

Konsentrasi BPA bervariasi dari <0,422,5μg/L dengan tingkat deteksi 85% - Konsetrasi BPA di udara tempat kerja tertinggi pada bagian packaging, yaitu 15,67μg/m3 - Nilai median konsentrasi urin pekerja yang terpajan adalah 57,9 μg/gCr dan pada pekerja yang tidak terpajan adalah 1,2 μg/gCr

Outcome - Tidak ditemukan hubungan signifikan antara pajanan BPA dengan volum semen, konsentrasi sperma, dan total sperma. - Nilai OR 1,03 (95%CI= 0,50-2,11) untuk hubungan BPA dengan volume semen. - Nilai OR 1,35 (95%CI= 0,91-2,07) untuk hubungan BPA konsentrasi sperma. - Nilai OR 1,30 (95%CI= 0,89-1,91) untuk hubungan BPA dengan total sperma. - Dari 180 siklus IVF ditemukan 75 (42%) mengalami kegagalan - Terdapat asosiasi antara peningkatan kegagalan implantasi dengan konsentrasi BPA pada urin antara kuartil empat dan pertama, dengan nilai OR 2,1 (95% CI=0,85 sampai 5,31). - Nilai OR OR 3,4 (95%CI=1,4-7,9) untuk hubungan yang pajanan BPA dan konsentrasi sperma yang lebih rendah. - Pajanan BPA berhubungan secara signifikan dengan vitalitas yang lebih rendah OR 4,1 (95%CI=1,7=9,9) - Analisis regresi menunjukkan asosiasi negatif antara pajanan BPA dan konsentrasi sperma dengna nilai = -22,3 - Peningkatan setiap unit log konsentrasi BPA menurunkan 12% jumlah oocyte retrieved (OCR) - Terjadi penurunan tingkat serum estradiol dengan rata-rata 213 pg/ml (95% CI=-407 sampai -20) setiap peningkatan unit log konsentrasi BPA - Terdapat hubungan yang signifikan antara pajanan BPA dengan disfungsi sekual pada pria, berupa penuruan hasrat sexual (OR= 3,9 [95% CI= 1,8 sampai 8,6]), kesulitan erektil (OR= 4,5 [95% CI= 2,1 sampai 9,8]), kesulitan ejakulasi (OR= 37,1 [95% CI= 2,9 sampai 17,6]) dan penuruan kepuasan seksual (OR= 3,9 [95% CI= 2,3 sampai 6,6]). - Adanya risiko yang lebih tinggi terhadap disfungsi seksual pada pekerja yang baru bekerja kurang dari 1 tahun di pabrik BPA


Kesimpulan Tidak ada hubungan yang bermakna antara pajanan BPA dengan infertilitas idopatik pada pria.

Adanya asosiasi positif antara konsentrasi BPA pada urin dan kegagalan implantasi pada wanita yang menjalani IVF BPA menyebabkan dampak kesehatan yang merugikan terhadap kualitas semen.

konsentrasinya BPA berhubungan dengan jumlah OCR setiap siklus dan tingkat serum estradiol. Pajanan BPA ditempat kerja dapat menyebabkan dampak kesehatan yang merugikan terhadap fungsi seksual pria.

3. Sintesis Studi Eksperimental Dampak Pajanan BPA terhadap Perkembangan Manusia Tabel 3 Sintesis hasil penelitian eksperimental dampak pajanan BPA terhadap perkembangan manusia Penulis Huang et al, 2012

Pajanan Pajanan BPA diberikan dengan konsentrasi 0, 1, 5, 25, 50μM terhadap sel plasenta manusia JEG-3

Morck et al, 2010

- Pada sel choriocarcinoma manusia, BeWo diberikan pajanan dengan konsentrasi deragam dari 10pM hingga 1mM - Pada explant culture dari jaringan chorionic villous manusia pada trisemster pertama diberikan pajanan dengan konsentrasi 1nM selama 48 jam.

Morice al, 2010

et

Pajanan BPA dengan konsentrasi 10-10M hingga 10-6M diberikan pada sel JEG-3 manusia selama 24 atau 48 jam.

AvissarWhiting et al., 2010

Pajanan BPA dengan konsentrasi 25ng/μL diberikan selama 6 hari terhadap 3 sel plasenta, yaitu 3A, TCl-1, dn HTR-8

Outcome - BPA pada konsentrasi 25μM atau diatasnya dapat meningkatkan mRNA CRH secara signifikan. - BPA meningkatkan kemampuan mengikat CRE atau CRE-binding yang menyebabkan peningkatan CRE dapat meningkatkan ekpresi CRH - Reduksi viabilitas sel akibat pajanan BPA 100μM -1mM dan penurunan sekresi -hCG secara signifikan pada pajanan 30μM. - Pajanan BPA pada explant culture jaringan chorionic villous menyebabkan peningkatan sekresi -hCG dan capase 3 cleavage secara signifikan. - BPA dapat melintas melalui plasenta, monolayer sel trophoblast, serta kulit manusia. - Ditemukan keberadaan resptor BPA spesifik, yaitu ERRγ1 pada sel JEG-3 - Pada konsentrasi 10-5M BPA menunjukkan efek sitotoksik terhadap viabilitas sel. - BPA mereduksi proliferasi sel dan ekspresi mRNA c-myc pada sel JEG-3. - BPA menstimulasi respon pro-apoptotic pada sel JEG-3 melalui induksi ekspresi p53. - Adanya perbedaan ekspresi sebanyak 25 miRNA pada sel 3A, 60 miRNA pada sel HTR-8, namun tidak terjadi perubahan pada sel TCL-1 akibat pajanan BPA - miR-146a secara signifikan mengalami up-regulation dan sel yang menunjukkan up-regulation miR-146a mengalami penurunan tingkat proliferasi secara signifikan dibanding kelompok kontrol


Kesimpulan BPA dapat menyebabkan peningkatan regulasi ekspresi mRNA CRH melalui peningkatan CRE-binding pada sel plasenta JEG-3 BPA dapat melintas melalui plasenta manusia dan pajanan BPA dapat mempengaruhi sekresi -hCG pada awal trisemester trophoblast serta meningkatkan aktivitas apoptosi.

BPA dapat mempengaruhi efek proliferatif melalui ERRγ1 dan menunjukkna respon proapoptotic pada sel JEG-3.

BPA dapat menigkatkan ekspresi miRNA pada sel plasenta manusia terutama sel plasenta pada trisemester 3.

4. Sintesis Studi Observasional Dampak Pajanan BPA terhadap Perkembangan Manusia Tabel 4 Sintesis hasil penelitian observasional dampak pajanan BPA terhadap perkembangan manusia Penulis Chevrier et al, 2013

Philipat al, 2012

et

Perera et al, 2012

Yolton et al, 2011

Braun et al, 2011

Populasi Studi Wanita hamil usia 18-45 tahun pada populasi Amerika-Meksiko di California dan neonatal Ibu hamil dan anak lakilakinya pada populasi studi EDEN di Prancis Wanita hamil usia 18-35 tahun dan anak usia 5 tahun pada populasi Afrika-Amerika dan Dominika di Selatan Bronx, New York, Amerika Serikat. Wanita hamil usia lebih atau sama dengan 18 tahun dan anak usia 5 minggu di barat daya Ohio, Amerika Serikat

Wanita hamil usia lebih atau sama dengan 18 tahun dan anak suai 3 tahun di wilayah Cincinnati, Ohio, Amerika Serikat.

Pajanan BPA ditemukan pada 82% sampel ibu hamil dengan rata-rata konsentrasi 1,3 μg/L. BPA terdeteksi pada lebih dari 98,5% populasi studi EDEN dengan nilai median 2,7 μg/L BPA terdeteksi pada hampir >90% sampel wanita hamil dan anakanak dengan nilai rata-rata geometrik (GM) 1,96 μg/L dan 3,94 0,4 μg/L BPA terdeteksi pada hampir 90% sampel ibu hamil dengan rata-rata konsentrasi BPA pada urin untuk pengukuran 16 minggu kehamilan dan 26 minggu kehamilan adalah 1,8 ng/mL dan 1,7 ng/mL. Hasil pengukuran menunjukkan bahwa BPA terdeteksi pada lebih dari 97% sampel urin ibu hamil (median 2,0 μg/L) dan anak (median (4,1 μg/L).

Outcome - Terdapat hubungan yang signifikan antara pajanan BPA dengan kadar TSH pada neonatal laki-laki dan hubungannya bersifat negatif, yaitu -9,9% untuk setiap kenaikan dua kali nilai rata-rata BPA dengan nilai 95% CI (-15,9  -3,5). - BPA berasosiasi secara positif dengan ukuran lingkar kepala bayi dengan nilai =0,8 (95%CI= 0,2 sampai 1,3) pada perbadingan konsentrasi antar nilai tertil tertinggi dan terendah. - Pajanan BPA meningkatkan skore perilaku reaktif pada anak laki-laki 1,62 kali lebih tingi 1,62 (95% CI= 1,13-2,32 dan 1,29 (95% CI = 1,09-1,53) untuk sikap agresif. - Pajanan BPA berhubungan signifikan terhadap penurunan skor perilaku depresi dengan nilai risiko 0,75 (95% CI= 0,57-0,99) dan perilaku agresif 0,82 (95% CI= 0,70-0,97) pada anak perempuan. - Model bivariat, pajanan BPA berhubungan signifikan dengan peningkatan hipotonia - model multivariat tidak menunjukkan hubungan yang signifikan, walaupun masih menunjukkan tren peningkatan hipotonia akibat pajanan BPA dengan nilai  = 0,179

- Pajanan BPA masa kehamilan berhubungan dengan peningkatan skor hiperaktifitas pada anak perempuan ( = 9,1 [95% CI= 3,1-15]) dan penurunan skor hiperaktifitas pada anak laki-laki ( = -0,63 [95% CI= -12 sampai -0,6]). - Pajanan BPA berhubungan dengan peningkatan skala kecemasan ( = 12 [95% CI= 4,7-20]) dan depresi ( =11 [95% CI= 3,6-18]) BASC-2 pada anak perempuan - Kenaikan log BPA masa kehamilan meningkatkan 9,1 (CI= 2,8-15) skala kontrol emosional dan peningkatan skala BRIEF-P anak perempuan ( = 9,3 [95% CI= 1,8 -17]).


Kesimpulan Pajanan BPA pada masa kehamilan menyebabkan penurunan kadar TSH pada neonatal laki-laki Konsentrasi BPA masa kehamilan berhubungan dengan ukuran lingkar kepala bayi saat lahir. Pajanan BPA pada masa prenatal dapat mempengaruhi perilaku anak dan memiliki efek yang berbeda antara anak laki-laki dan perempuan. Tidak terdapat hubungan yang signifikan antara konsentrasi pajanan Biphenol A pada masa kehamilan dengan neurobehaviour namun terdapat trend peningkatan dengan dimensi hipotonia. Penelitian ini menunjukkan adanya dampak pajanan BPA pada masa kehamilan terhadap perilaku dan regulasi emosional anak usia 3 tahun, terutama anak perempuan.

Lanjutan Tabel 4 Penulis Miodovnik et al, 2011

Populasi Studi Populasi studi merupakan wanita hamil dan anak yang diamati pada usia 7-9 tahun di daerah perkotaan New York, Amerika serikat

Pajanan BPA terdeteksi pada lebih dari 90% sampel penelitian dengan median konsentrasi pada populasi studi adalah 1,2 μg/L

Outcome - Pada analisis bivariat, ditemukan adanya hubungan yang signifikan antara konsentrasi BPA dengan total SRS (r= 0,25, p=0,004). - Pada analisis regresi linear, hubungan antara konsentrasi pajanan BPA dan dan total SRS menjadi lemah ( = 1,18 [95% CI= -0,75 sampai 3,11])

Chou et al, 2011

Populasi studi adalah ibu hamil yang berkunjung ke klinik kandungan di Hsinchu, Taiwan dan anak yang dilahirkannya

- Konsentrasi BPA ada darah ibu bervariasi dari 0,3 – 29,4 ng/ml - Rata-rata konsentrasi BPA pada ibu dan janin adalah 2,5 ng/ml dan 0,5 ng/ml.

Cantonwine et al, 2010

Populasi studi merupakan wanita hamil yang melahirkan pada usia kehamilan < 37 minggu (kasus) dan > 37 minggu (kontrol)

BPA terdeteksi pada 80% (n=48) sampel urin yang diukur dengan konsentrasi bervariasi dari 0,4-6,7 μg/L

Braun et al, 2009

Wanita hamil sama dengan anak usia 2 metropolitan, Serikat

Rata-rata konsentrasi BPA pada urin untuk pengukuran 16 minggu kehamilan, 26 minggu kehamilan, dan saat melahirkan adalah 1,8 ng/mL, 1,7 ng/mL, dan 1,3 ng/mL.

- Pajanan BPA pada darah ibu berhubungan dengan kejadian BBLR (OR = 3,49 [95% CI= 1,07- 4,36]) dan kejadian KMK (OR = 1,84[95% CI= 1,55-2,24]) bayi. - Pajanan BPA pada kuartil tertinggi juga berhubungan dengan LDP (OR= 1,67 [95% CI=1,12 sampai 2,25]) dan DAP (OR= 1,25 [95% CI= 1,52 sampai 3,97]) pada bayi laki-laki. - Dalam model multivariat pada regresi linear setelah dikontrol dengan variabel usia kehamilan, pendidikan ibu, paritas, dan jenis kelamin anak, peningkatan 1-log konsentrasi BPA berhubungan dengan penurunan masa kehamilan sebanyak 4,56 hari (95%CI= -9,8 sampai -0,04) - Odds Ratio (OR) dari wanita - melahirkan < 37 minggu dan melahirkan >37 minggu dihubungkan dengan konsentrasi BPA pada masa trisemester kehamilan adalah 3,24 (95%CI= 1,10 -- 9,60) - Terdapat hubungan yang signifikan antara konsentrasi log10-transformed prenatal BPA BPA dengan skor perilaku eksternal pada anak perempuan dengan nilai koefisien  = 6,0 (95% CI= 0,1-12,0) - Pajanan yang diukur pada usia kehamilan kurang dari 16 minggu memiliki asosiasi yang lebih kuat terhadap skor perilaku eksternal ( = 5,1 ; 95% CI= 1,5-8,6) dibandingkan dengan pajanan BPA yang diukur pada usia 17 hingga 21 minggu ( = 0,6 ; 95% CI= -2,9-4,1) pada analisis yang dilakukan terhadap semua anak.

usia lebih atau 18 tahun dan tahun di area Ohio, Amerika


Kesimpulan Tidak ditemukan hubungan signifikan antara pajanan BPA dengan gangguan perilaku sosial, namun analisis statistik menunjukkan tren peningkatan antara konsentrasi BPA dan total SRS. Konsentrasi BPA pada darah ibu hamil berhubungan dengan outcome kelahiran yang merugikan terutama pada bayi laki-laki.

Perempuan yang melahirkan kurang dari 37 minggu kehamilan memiliki konsentrasi BPA yang lebih tinggi dibandingkan yang melahirkan diatas 37 minggu kehamilan.

Ditemukan adanya hubungan antara pajanan BPA pada masa kehamilan terhadap perilaku eksternal pada anak-anak usia dua tahun, terutama pada anak-anak dengan jenis kelamin perempuan.

Pembahasan 1.

Dampak Pajanan Bisphenol A terhadap Sistem Reproduksi pada Manusia Berdasarkan telaah yang dilakukan terhadap studi observasional ditemukan beberapa

dampak kesehatan akibat pajanan BPA pada sistem reproduksi pria, yaitu infertilitas idiopatik, kualitas semen, dan disfungsi seksual pada pria. Penelitian Chen et al. (2013) menunjukkan bahwa pajanan BPA tidak berhubungan secara signifikan terhadap kejadian infertilitas idiopatik dan kualitas sperma pada pria. Sedangkan Li et al. (2011) menemukan adanya hubungan yang signifikan antara pajanan BPA ditempat kerja dengan kualitas semen pekerja pada empat wilayah di Cina. Hasil yang sama juga ditemukan pada penelitian cross-sectional terhadap populasi dengan pajanan lingkungan yang dilakukan oleh Meeker et al. (2010). Adanya inkonsistensi dalam hasil penelitian ini mungkin dapat dijelaskan oleh ratarata konsentrasi BPA pada masing-masing studi. Konsentrasi BPA pada penelitian Chen et al. (2013) cukup rendah, dibandingkan dengan konsentrasi BPA yang ditemukan pada penelitian Meeker et al. (2010), yang dua kali lipat lebih tinggi. Dampak penurunan konsentrasi sperma ini konsisten dengan hasil penelitian ekperimental. Penelitian yang dilakukan Jin et al. (2013) menunjukkan adanya gangguan spermatogenesis pada tikus yang diberi pajanan BPA. Pada hasil telaah terhadap penelitian ekperimental eksperimental in vitro, berdasarkan artikel Wetherill et al. (2005), Qin et al. (2011), Hess-Wilson et al. (2007) dapat diketahui bahwa BPA dapat menginduksi kejadian berulang atau rekuren pada kanker prostat melalui aktivasi mutan AR, yaitu AR-4877A dan penemuan ini dapat menjelaskan mekanisme BPA dalam proliferasi sel tumor. Selain itu, ditemukan bahwa BPA memiliki efek yang berbeda dalam proliferasi sel kanker untuk dosis tinggi dan dosis rendah.. Selain dampak terhadap sistem reproduksi pria, juga ditemukan dampak pajanan BPA terhadap sistem reproduksi wanita. Berdasarkan telaah terhadap studi observasional, dampak pajanan BPA ditemukan pada wanita yang melakukan in vitro fertilization (IVF) di Boston, Massachusetts, Amerika Serikat. Pajanan BPA yang diukur pada urin berhubungan dengan penurunaan oocyte retrieved (OCR), penurunan tingkat serum estradiol, dan peningkatan kegagalan implantasi. Hasil penelitian in vitro pada sel granulosa manusia juga menunjukkan bahwa BPA mereduksi secara signifikan E2 dan FSH yang menginduksi ekpresi IGF-1, yang memiliki peran kunci dalam proliferasi granulosa dan steroidogenesis dan berdampak pada fertilitas wanita (Kwintkiewicz et al., 2010). Hasil penelitian penelitian pada sel endometrium dan oosit fetus manusia juga menunjukkan bahwa terdapat pajanan BPA dapat menyebabkan dampak kesehatan yang merugikan, berupa gangguan terhadap fertlitas wanita. Selanjutnya,


berdasarkan hasil berbagai penelitian in vitro terhadap sel payudara, BPA dapat menginduksi proliferasi sel, melalui ER, GPER dan ESR1. BPA memiliki potensi menyebabkan kanker payudara melalui regulasi ARNT2, yang berhubungan dengan tumorgenesis. 2.

Dampak Pajanan BPA terhada Perkembangan Manusia Terdapat berbagai dampak pajanan BPA terhadap perkembangna manusia yang

ditemukan pada studi observasional dalam systematic review ini, yaitu perilaku anak, neurobehaviour, fungsi eksekutif, gangguan sosial, kejadian prematur, dan outcome kelahiran berupa berat badan, ukuran lingkar kepala, dan tinggi bayi. Berdasarkan penelitian Perera et al. (2012), Braun et al. (2009) dan (2011) ditemukan adanyak dampak BPA terhadap perilaku anak, namun terdapat inkonsistensi terhadap hasil penelitian. Penelitian yang dilakukan Perera et al. (2012) memiliki hasil yang berbeda dengan hasil penelitian Braun et al. (2009) dan (2011) terkait perilaku anak berdasarkan jenis kelamin. Penelitian Perera et al (2012) menemukan peningkatan perilaku agresif pada anak laki-laki sedangkan pada penelitian Braun et al. (2011) tidak. Hasil yang berbeda juga ditemukan pada perilaku kecemasan dan depresi. Kemudian, studi eksperimental pada tikus menunjukkan bahwa pajanan BPA dosis rendah pada masa prenatal dan postnatal melalui jalur oral dapat menyebabkan penikatan kecemasan terhadap tikus betina (Gioiosa, Parmigiani, Saal, dan Palanza, 2013). Selanjutnya, penelitian Cantonwine et al. (2010) menunjukkan bahwa peningkatan log konsentrasi BPA dapat menyebabkan penurunan masa kehamilan sebesar 4,56 hari. Hal ini mungkin dapat dijelaskan oleh penelitian Huang et al. (2012) menunjukkan bahwa BPA menyebabkan up-regulation CRH pada sel trophoblastic manusia. Peningkatan plasma CRH diketahui berhubungan dengan peningkatan risiko melahirkan prematur. Untuk outcome kelahiran, penelitian Chou et al. (2007) menemukan bahwa pajanan BPA pada masa kehamilan berhubungan dengan kejadian BBLR dan KMK terutama pada anak laki-laki. Analisis dosis-respon pada penelitian ini juga menunjukkan adanya non-monotonic doses responses (NMDR) karena kurva dosis respon berbentuk U pada kejadian KMK. Kemudian, penelitian Philipat et al. (2012) menemukan peningkatan ukuran lingkar kepala bayi laki-laki akibat peningkatan konsentrasi BPA pada urin ibu. Penelitian yang dilakukan Chaste et al. (2013) membuktikan bahwa ukuran kepala anak yang lebih besar berhubungan dengan autism specrum disorder (ASD). Kemudian penelitian ini juga menemukan bahwa peningakatan ukuran lingkar kepala bayi juga berhubungan dengan tingkat IQ yang lebih rendah. Penelitian eksperimental in vitro tehadap sel choriocarcinoma, BeWo dan sel plasenta manusia pada trisemester pertama menunjukkan bahwa BPA dapat melintas melalui plasenta


dan ini mengindikasikan adanya pajanan BPA terhadap fetus yang dapat menyebbakan dampak kesehatan yang merugikan. Kesimpulan 1.

Dampak pajanan BPA terhadap sistem reproduksi manusia sebagai berikut:

a.

Dampak pajanan BPA terhadap sistem reproduksi pria yang ditemukan pada studi observasional adalah penurunan kualitas sperma dan disfungsi seksual, berupa penurunan hasrat sekual, kesulitan erektil, kesulitan ejakulasi, dan penurunan kepuasan seksual.

b.

Dampak pajanan BPA terhadap sel pada sistem reproduksi pria pada studi eksperimental in vitro adalah induksi proliferasi sel adenokarsinoma prostat dan kanker testis manusia.

c.

Dampak pajanan BPA terhadap sistem reproduksi wanita yang ditemukan pada studi observasional adalah kegagalan implantasi, penurunan level estradiol, dan jumlah oosit yang dikumpulkan (OCR) pada fertilisasi in vitro.

d.

Dampak pajanan BPA terhadap sel pada sistem reproduksi manusia yang ditemukan pada studi in vitro adalah peningkatan proliferasi sel payudara serta deregulasi gen yang berkontribusi dalam tumorgenesis payudara, penurunan proliferasi pada sel endometrium.

2.

Dampak pajanan BPA terhadap perkembangan manusia sebagai berikut :

a.

Dampak pajanan BPA terhadap perkembangan manusia yang ditemukan pada studi observasional adalah peningkatan perilaku depresi, kecemasan, agresif dan emosional yang reaktif serta gangguan sosial pada anak, outcome kelahiran.

b.

Dampak pajanan BPA terhadap perkembangan manusia yang ditemukan pada studi in vitro adalah aktivitas proapoptosis dan penurunan proliferasi pada sel choriocarcinoma serta meningkatkan mRNA CRH pada sel plasenta manusia.

Saran Bagi Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia (BPOM RI) 1.

Melakukan pembatasan penggunaan BPA pada produk kemasan pangan bayi dan anakanak serta pada wanita hamil

2.

Memberikan sosialisasi terkait penggunaan produk kemasan atau wadah makanan yang mengandung BPA

-

Bagi bayi dibawah tiga tahun dan wanita hamil, sebaiknya tidak menggunakan produk atau wadah makanan dengan bahan BPA dan dapat diganti dengan botol kaca.

-

Bagi orang dewasa, sebaiknya mengurangi penggunaan produk plastik mengandung BPA dan menghindari memegang langsung bukti pembayaran menggunakan kertas termal.

3.

Melakukan studi biomonitoring pajanan BPA di Indonesia untuk mengetahui kondisi pajanan BPA terhadap masyarakat Indonesia.


Bagi Konsumen 1.

Dapat mandiri dalam memperhatikan cara pemakaian wadah makanan plastik sesuai dengan ketentuan yang berlaku.

Bagi Penelitian Selanjutnya 1.

Melakukan penelitian dengan metode observasional untuk mengetahui dampak pajanan BPA terhadap populasi masyarakat Indonesia, terutama pada populasi anak-anak.

2.

Melakukan penelitian systematic review terhadap dampak pajanan BPA terhadap organ target lain pada manusia untuk mendapatkan dampak pajanan BPA yang komprehensif.

Kepustakaan Aghajanova, L. and L.C. Giudice. (2011). Effect of Bisphenol A on Human Endometrial Stromal Fibroblast In Vitro. Biomedicine Online. 22, 249-256. Avissar-Whiting, Michele. et al. (2011). Bisphenol A Exposure Leads to Specific MicroRNA Alterations in Placental Cells. National Institute of Health (NIH) Public Access Journal. 29 (4), 401-406. Bailey, A.B. dan Hoekstra, E.J. (2011). Background Paper on Sources and Occurrence of Bisphenol A Relevant for Exposure of Consumers. Canada : FAO/WHO Expert Meeting on Bisphenol A (BPA). Bergeron, Renee. M. et al. (1999). Estrogenicity of bisphenol A in a human endometrial carcinoma cell line. Mollecular and Cellular Endrocinology. 150, 179-187. Birbaum,

Linda

S.

et

al.

(2012).

Consortium-Based

Science:

The

NIEHS’s

Multipronged, Collaborative Approach to Assessing the Health Effects of Bisphenol A. Environmental Health Perspective Journal, 1-25. Bouskine, Adil. et al. (2009). Low Doses of Bisphenol A Promote Human Seminoma Cell Proliferation by Activating PKA and PKG via a Membrane G-Protein–Coupled Estrogen Receptor. Environmental Health Perspective Journal. 117 (7), 1053-58. Braun, Joe. M. et al. (2009). Prenatal Bisphenol A Exposure and Early Childhood Behavior. Environmental Health Perspective Journal. 117 (12), 1945-1952. Braun, Joe. M. et al. (2011). Impact of Early-Life Bisphenol A Exposure on Behavior and Executive Function in Children. The American Academy of Pediatrics. 128 (5), 873-882. Brieno-Enriquez, M. A et al. (2011). Human meiotic progression and recombination are affected by Bisphenol A exposure during in vitro human oocyte development. Human Reproduction. 24 (10). 2807-18. Brieno-Enriquez, M. A. et al. (2012). Gene expression is altered after bisphenol A exposure in human fetal oocytes in vitro. Molecular Human Reproduction. 18 (4), 171-183.


Cantonwine, David. et al. (2010). Bisphenol a exposure in Mexico City and risk of prematurity: a pilot nested case control study. Environmental Health Journal. 9 (62), 1-7 Chaste, P. et al. (2013). Adjusting Head Circumference for Covariates in Autism: Clinical Correlates of a Highly Heritable Continuous Trait.Society of Biological Psychiatry,1-10. Chen, Minjian et al. (2012). Association of exposure to phenols and idiopathic male infertility. Journal of Hazardous Materials. 115-121. Chevrier, Jonathan et al. (2012). Maternal Urinary Bisphenol A during Pregnancy and Maternal and Neonatal Thyroid Function in the CHAMACOS Study. Environmental Health Perspective Journal. 121 (1), 138-144. Chou, Wei-Chun et al. (2011). Biomonitoring of bisphenol A concentrations in maternal and umbilical cord blood in regard to birth outcomes and adipokine expression: a birth cohort study in Taiwan. Environmental Health Journal. 10 (94), 1-10 Dairkee, Shanaz. H. et al. (2013). Bisphenol-A-induced inactivation of the p53 axis underlying deregulation of proliferation kinetics, and cell death in non-malignant human breast epithelial cells. Carsinogenesis. 34 (3), 703-713. Diamanti-Kandarakis E et al. (2009) Endocrine-Disrupting Chemicals: An Endocrine Society Scientific Statement. Endocrine Reviews, 30(4), 293- 342. Ehrlich, Shelley. (2012). Urinary Bisphenol A Concentrations and Implantation Failure among Women Undergoing in Vitro Fertilization. Environmental Health Perspective Journal. 120 (7), 978-983. European Union. (2010). Risk Assessment Report Bisphenol A. Luxemburg : European Union. Gioiosa, L., Parmigiani, S., Saal, F.S.V., dan Palanza,P. (2013). The effects of

bisphenol

A on emotional behavior depend upon the timing of exposure, age and gender in mice. Science Direct: Hormones and Behaviour, 63, 598-605. Huang, Hui. et al. (2012). Bisphenol A induces corticotropin-releasing hormone expression in the placental cells JEG-3. Science Direct: Reproductive Toxicology. 34, 317-322. Jin, P. et al. (2013). Low dose bisphenol A impairs spermatogenesis by suppressing reproductive hormone production and promoting germ cell apoptosis in adult rats. Journal of Biomedical Research, 27(2), 135-144. Kwintkiewiz, Jakub. et al. (2010). Peroxisome Proliferator–Activated Receptor-γ Mediates Bisphenol A Inhibition of FSH-Stimulated IGF-1, Aromatase, and Estradiol in Human Granulosa Cells. Environmental Health Perspective Journal. 118 (3), 400-406.


Li, D. (2009). Occupational exposure to bisphenol-A (BPA) and the risk of Self-Reported Male Sexual Dysfunction. Human Reproduction. 00 (0). 1-9. Li, De-Kun. et al. (2011). Urine bisphenol-A (BPA) level in relation to semen quality. American Society for Reproductive Medicine Journal. 95 (2). 625-630. Matsumoto, H., S. Adachi., and Y. Suzuki. (2005). Bisphenol A in Ambient Air Particulates Responsible for the Proliferation of MCF-7 Human Breast Cancer Cells and Its Concentration Changes over 6 Months. Environmental Contamination and Toxicology. 48, 459-466. Meeker, John. D. et al. (2010). Semen quality and sperm DNA damage in relation to urinary bisphenol A among men from an infertility clinic. Science Direct: Reproductive Toxicology. 30, 532-539. Mielke, Hans dan Gundent-Remy, U. (2012). Physiologically Based Toxicokinetic Modelling as a Tool to Support Risk Assessment: Three Case Studies. Hindawi Publishing Corporation: Journal of Toxicology, 1-11. Miodovnik, Amir et al. (2011). Endocrine disruptors and childhood social impairment. Science Direct: Neuro Toxicology. 32, 261-267. Mok-Lin, E. et al. (2010). Urinary bisphenol A concentrations and ovarian response among women undergoing IVF. International Journal Andrology, 33(2), 385-393. Morck, Thit. J. et al. (2010). Placental transport and in vitro effects of Bisphenol A. Science Direct: Reproductive Toxicology. 30, 131-137. Morice, Lucie. (2011). Antiproliferative and proapoptotic effects of bisphenol A on human trophoblastic JEG-3 cells. Science Direct: Reproductive Toxicology. 32, 60-76. N’Tumba-Byn, Thierry. (2012). Differential Effects of Bisphenol A and Diethylstilbestrol on Human, Rat and Mouse Fetal Leydig Cell Function. PLOSE ONE Journal. 7 (12), 1-10 National Toxicology Program (NTP). (2008). NTP-CERHR MonographonthePotential Human Reproductive and Developmental Effects of Bisphenol A. NIH : 08-5994. Office of Environmental Health Hazard Assessment (OEHHA). (2009). Toxicological Profile for Bisphenol A. California : Environmental Health Protection. Perera, Frederick et a. (2012). Prenatal Bisphenol A Exposure and Child Behavior in an InnerCity Cohort. Environmental Health Perspective Journal. 120 (8), 1190-1194. Philippat, Claire. et al. (2012). Exposure to Phthalates and Phenols during Pregnancy and Offspring Size at Birth. Environmental Health Perspective Journal. 120 (3), 464-470.


Prasetyo,M.H., Warsiki, E., dan Rohmaniyati, Ani. (2012). Exposure assessment bisphenol A (BPA) from polycarbonate milk bottle at baby, case study : in

the Jakarta region.

Bogor Agricultural University (IPB). Pupo, Marco et al. (2012). Bisphenol A Induces Gene Expression Changes and Proliferative Effects through GPER in Breast Cancer Cells and Cancer-Associated Fibroblasts. Environmental Health Perspective Journal. 120 (8), 1177-82. Qin, Xian-Yang. et al. (2012). Individual Variation of the Genetic Response to Bisphenol A in Human Foreskin Fibroblast Cells Derived from Cryptorchidism and Hypospadias Patients. PLOS ONE Journal. 7 (12), 1-7. Siswanto. (2010). Systematic review sebagai metode penelitian untuk mensintesis hasil-hasil penelitian (sebuah pengantar). Buletin Penelitian Sistem Kesehatan, 13(4), 326-333. U.S. Environmental Protection Agency (EPA). (2010). Bisphenol A Action Plan. U.S. Food and Drug Administration (FDA). (2010). Update on Bisphenol A for

Use

in

Food Contact Applications. Vandenberg, Laura N. (2011). Exposure to bisphenol A in Canada: invoking the precautionary principle. Canadian Medical Association Journal, 183(11),1265-1270. Vandenberg, L. N. et al. (2010). Urinary, circulating, and tissue biomonitoring studies indicate widespread exposure to BPA. Environmental Health Perspectives,118(8), 1055-1070. Weng, Yu-I. et al. (2010). Epigenetic influences of low-dose bisphenol A in primary human breast epithelial cells. Science Direct: Toxicology and Applied Pharmacology. 248, 111121. Wetherrill, Yelena B. et al. (2013). Xenoestrogen Action in Prostate Cancer: Pleiotropic Effects Dependent on Androgen Receptor Status. American Association for Cancer Research Journal. 65, 54-65. Wetherrill, Yelena B. et al. (2005). In vitro molecular mechanisms of bisphenol A action. Science Direct : Reproduction Toxicology, 24, 178-198. Yolton, Kimberly. et al. (2011). Prenatal Exposure to Bisphenol A and Phthalates and Infant Neurobehavior. (NIH) Public Access Journal.33(5),558-566. Zalko, Daniel et al. (2010). Viable skin efficiently absorbs and metabolizes bisphenol A. Science Direct: Chemosphere. Zhang, Z. et al. (2011). Urinary bisphenol A concentration and their implication for human exposure in several asian countries. ACS : Environmental Science and Technology, 45, 7044-7050.


Abstrak. Kata kunci : Bisphenol A; BPA; sistem reproduksi; perkembangan; kajian sistematis. Abstract

Recommend Documents