A TÜDŐ DAGANATAI Dr. Tímár József
TÜDŐDAGANATOK – PRIMER
/
ÁTTÉT
– MALIGNUS /
BENIGNUS
– HÁM
KÖTŐSZÖVET
/
BENIGNUS TÜDŐTUMOROK (Tüdőtumorok 1-2 %-a)
Chondroma
Hamartoma
Leiomyoma
Papilloma
45
Nikotin-függőség genetikája • CYP2A6 génpolimorfizmus: enzim gyors/lassú variánsok • Nőkben a CYP2A6 gyorsabb (addikció) • • • •
Ach-receptor α5,α3,β4 genetikai variánsok (chr15) KCNJ- K-csatorna GABA A4 receptor genetikai sajátosságai GABAR-AP polim: rs222843/rs17710 (chr17)
• DLG4 polimorfizmus: G-G(rs2242449/507506) (chr17) • Neurexin-1, VPS13A (neurális kommunikáció) Benowitz Clin Pharmacol Therap 2008
nikotin
A nikotin detoxifikálása
UGT1A4/9,2B10
UGT1A4/9,2B10
CYP2A6
A tüdőrákhajlam genetikája • Chr 15q24: CHRNA3 rs1051730 polimorfizmus. OR 1.2-1.5 • Nikotin-függőség • Perifériás érbetegség • tüdőrák
Thorgeirsson et al. Nature 2008
A tüdőrákhajlam genetikája • Chr.15q25 • SNP- Rs16969968 AchRα5 ex5:D398N OR: 1.65-2.02 • AchRα3, AchRβ4, IREB2 (Fe), PSMA4 • Nikotin-függőség: AchRα3/5 !
Hung et al. Nature 2008
Örökletes tüdőrákhajlam genetikája • • • • • •
Chr.15q24-25.1 Családi tüdőrák versus egészségesek rs8034191 (LOC), rs1051730 (AchRα3) OR: 3.84 3.43 Kor/nem/dohányzási szokással korrigálva OR: 7.2 5.67
Liu et al. JNCI2008
males
• • • • • • • •
Malignant tumor incidence HU
lung colorectal HNCC Prostate Urinary bladder Hematopoetic stomach kidney
6800 4900 3800 3700 2000 1700 1300 1200
• 34000
2006
• • • • • • • • •
breast Colorectal lung hematopoetic uterine Ovarian cervical stomach kidney • 32000
7400 4000 3700 1800 1300 1300 1100 1000 900
female
100202 +SDR, trachea/bronchus/lung cancer, all ages per 100000
TÜDŐRÁK MORTALITÁS
<= 70 <= 56 <= 42
Világviszonylatban évente: 8 millió daganatos halál Last EUROPE 36 tüdőrákos halál Available 1,3 millió WHO data VEZETŐ
DAGANATOS HALÁLOK!
<= 28 <= 14 No data Min = 0
6
A tüdőrák kockázati tényezői Dohányzás: 15 x ↑ (szivar 9 x ↑ , pipa 8 x ↑) Foglalkozási ártalmak: azbeszt (dohányzás + azbeszt: 50 x ↑), radon, aromás szénhidrogének, króm, nikkel – COPD (dohányzás, mint közös etiológia szerepe) – Genetikai predispositio ?!
A
tüdőrákok 85 - 90 %-áért a dohányzás felel, de „csak” minden 7. dohányos lesz tüdőrákos… ARZÉN---7
DOHÁNYZÁS – TÜDŐRÁK Dohányzás okozta csillószőr károsodás SEM x 2800
Prof. Strausz J. anyagából
Krónikus irritáció Bronchitis chronica HE x 250
Tüdőrák kialakulásának relatív kockázata Relative risk 50
DOHÁNYZÁS
45 40
Toxikus ágensek keletkezése
35
Detoxifikálás csökkenése
30
DNS repair károsodása
25 20 15
!
10 5 0 Sosem dohányzott
Passzív dohányos
Uránium bányász
Dohányos 1doboz/nap
Dohányos 2doboz/nap
Azbeszt + dohányzás
9
A dohányzás mértéke: pack-year index Azon évek száma, amelyek során az egyén napi 1 doboz cigarettát szívott el. pl.: 20 éven át napi 1 doboz: 20 p-y 10 éven át napi 2 doboz: 20 p-y
10
Dohányzó felnőttek / tüdőrák mortalitás
Mortalitás / 100 000 lakos
Hungary
80
Czech Rep. Slovakia
60
Poland
Bulgaria
40
East-Germany
Austria
20
0 1000
1500
2000
2500
3000
3500 Szál cigaretta / év / fő Kubik et al, Cancer, 1995
11
Dohányzás Magyarországon* Felnőtt lakosság 34 %-a (férfiak 42 %-a, nők 28 %-a) 18 évesek 50 %-a ! 18 – 24 éves nők 42 %-a ! OLEF, 2003
Tüdőgyógyintézeti felmérés: Orvosok 12 %-a Nővérek 48 %-a … * > 10 szál / nap
12
Tüdőrák Magyarországon 20000 18000 16000 14000 12000 Incidencia
10000
Prevalencia
8000 6000 4000 2000 0 1970 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2006 Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet, 2007
12
Tüdőrákok szövettani megoszlása Magyarországon (2006)
28%
30%
ADC SCC SCLC
14%
Egyéb 28%
Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet, 2007
14
Tüdőrák-WHO- 2004 1. táblázat. A tüdőrákok WHO felosztása 1.
2.
3.
4.
5.
6.
6.
7.
8.
Elszarusodó laphámrák Variánsok Papilláris Világos sejtes Kissejtes Bazaloid Kissejtes rák Egyszerű Kevert Adenocarcinoma Acináris forma Papilláris forma Bronchioalveolaris forma Nem-mucinózus (Clara/II típusú pneumocita) altípus Mucinózus altípus Kevert mucinózus és nem-mucinózus variáns Szolid adenocarcinoma mucinnal Kevert adenocarcinoma Jól differenciált fetalis adenocarcinoma „Kolloid” adenocarcinoma Mucinózus cystadenocarcinoma Pecsétgyűrű-sejtes adenocarcinoma Világos sejtes adenocarcinoma Nagysejtes carcinoma Variánsok Neuroendocrin carcinoma Kevert neuroendocrin carcinoma Bazaloid carcinoma Lymphoepithelioma-szerű carcinoma Világossejtes carcinoma Rhabdoid típus Adenosquamozus carcinoma Pleomorph carcinoma Orsósejtes carcinoma Oriássejtes carcinoma Carcinosarcoma Tüdő blastoma Egyéb Carcinoid tumor Típusos carcinoid Atípusos carcinoid Nyálmirigy típusú Mucoepidermoid carcinoma Adenoid cysticus carcinoma Egyéb Nem osztályozható rák
Kissejtes Nem-kissejtes
A tüdőrák immunhisztokémiai differenciáldiagnosztikájának minimuma Primary Lung cancer
CD56 CHRg Syn
Neurogenic marker + (TTF1+)
Neurogenic marker negative
SCLC/LCNEC
NSCLC, NOS
ADC
Poorly differentiated carcinoma
TTF1+, p63,CK7+, HMWCK-
other
SQC
P63+, TTF1, HMWCK+
Rossi et al. Int J Surg Pathol 3:206,2009
20 4 FGFR1: amplifikáció PI3KCA: amplifikáció (mutáció 3%) EGFRvIII: ECD del AKT1: mutáció DDR2:mutáció SOX2: amplifikáció
5 5
33
Gold et al. Clin Canc Res 18:3002,2012
Significantly mutated genes in lung SQCC.
PS Hammerman et al. Nature 000, 1-7 (2012) doi:10.1038/nature11404
Somatically altered pathways in squamous cell lung cancer.
PS Hammerman et al. Nature 000, 1-7 (2012) doi:10.1038/nature11404
NSCLC: adenokarcinóma Bronchoalveoláris adenocarcinoma
EGFR
Adenocarcinoma
Sequist L V et al. Ann Oncol 2011;22:2616-2624
E G F PR
E G F R P
Grb2
1
STAT1&3
2
3 RAS-independent
SOS PIK3R1 PIK3CA
RasGTP*
AKT
BRAF
PLCε
PLCγ
PTEN PKC mTOR
MEK Erk
4
There are many different types of EGFR mutation Resistant mutations
Sensitive mutations Sharma, et al. Nature Rev Cancer 2007
ALK-gene defects in lung adenocarcinoma defect
result
ALK
Mutáció/amp/LOH
Y1604+ALK
ALK
EML4-ALK inv(2)(p21p23)
ALK+IHC Konst akt
ALK
EML4-ALK
CRC,BRC
ALK
TGF-ALK
ALK
KIF5B-ALK 2/10tr
2/3tr
• ALK-mutant: EGFRwt, KRASwt
•adenocarcinoma (signet ring…) •Non-smoker young male
ALK+, konst akt ALK+, konst akt
ALK-translocation
Wild type ALK
Translocated ALK-signal (split)
SE2P: EGFR/KRAS duplavad adenocarcinoma: 10/81= 12%
Neuroendocrin tüdőrák Típusos carcinoid
Atípusos carcinoid
NEkissejtes cc
NEnagysejtes
G1
G2
G3
G3
MI
2%
10%
10 % felett 10 %felett
N
10-15%
20-30%
30 felett
30 felett
M
5-10%
10 felett
30 felett
30 felett
túlélés
90% felett
90 %alatt
50%
50%
Típusos Atípusos carcinoid
CHRGA
SSTR2
Kissejtes tüdőrák
CD56
10
16 18
MYCL1: ampl, N-MYC: amp FGFR1: ampl SLIT2: mutáció EPHA7: mutáció CREB: mutáció MLL: mutáció
6
10 10
Peifer et al. Nature Genetics 2012 doi10.1038
A tüdőrák karcinogenezise 1. Laphámrák karcinogenezis Hyperplasia
metaplasia
in situ carcinoma
2. Adenocarcinoma karcinogenezis Adenomatoid hyperplasia
in situ AC
3. Kissejtes (NE) tüdőrák karcinogenezis NE sejtes hyperplasia …………Invazív SCLC
AUTOFLUORESZCENS BRONCHOSCOPIA
Ép hörgőhám
Bronchialis dysplasia
Carcinoma in situ
40
Atípusos adenomatoid hyperplasia
Figure 5. Neuroendocrine cell hyperplasia (arrow) within terminal bronchiole submucosal layer.
Am J Respir Crit Care Med, http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201010-1685PP
NE hyperplasia
Published in: Adrienne A. Nassar; Dawn E. Jaroszewski; Richard A. Helmers; Thomas V. Colby; Bhavesh M. Patel; Farouk Mookadam; Am J Respir Crit Care Med 2011, 184, 8-16. DOI: 10.1164/rccm.201010-1685PP Copyright © 2011 American Thoracic Society
One PowerPoint slide of each figure may be downloaded and used for educational not promotional purposes by an author for slide presentations only. The ATS citation line must appear in at least 10-point type on all figures in all presentations. Pharmaceutical and Medical Education companies must request permission to download and use slides, and authors and/or publishing companies using the slides for new article creations for books or journals must apply for permission. For permission requests, please contact the Publisher at
[email protected] or 212-3156441.
TÜDŐRÁK DIAGNOSZTIKA – ÁLTALÁNOS VIZSGÁLATOK Anamnézis (dohányzás!), panaszok, fizikális vizsgálat, laborvizsgálatok, EKG, légzésfunkció, vérgáz
– KÉPALKOTÓ MÓDSZEREK RTG, CT, ultrahang, MR, szcintigráfia, PET
– MINTAVÉTELI ELJÁRÁSOK Bronchoscopia, TTP, nyirokcsomóból vagy bőr alatti elváltozásból aspiráció, köpet indukció, mellkascsapolás 15
BRONCHOSCOPOS MINTAVÉTEL (1)
excízió
kefebiopszia
TBNA
CIT. / HISZT.
CITOLÓGIA
CIT. / HISZT.
26
BRONCHOSCOPIA – MODERN PATOLÓGIA
mutáció analízis
immun
FISH 42
BRONCHOLOGIAI VIZSGÁLAT
24
TÜDŐRÁK – FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT
Dobverőujjak*
Bőrtünetek*
Kóros nyirokcsomó
Szemtünetek
*: Paraneoplasiás szindróma (+ Carcinoid-, SIADH-, Trousseau szindróma)
18
TÜDŐRÁK – FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT
Fogyás, bőr alatti csomók
Vena cava szuperior szindróma 19
A TÜDŐRÁK RTG / CT KÉPEI
22
STÁDIUM MEGHATÁROZÁS (STAGING) T: tumor nagysága N: nyirokcsomó M: metastasis
N 0
T
1
2
3
1
I-A II-A III-A III-B
2
I-B II-B
IV
3 II-B 4
I - IV stádium
M Mountain, 1997 30
TÜDŐRÁK „N” STÁDIUM MEGHATÁROZÁSA
Mediastinoscopia
TBNA
32
TÜDŐRÁK „M” STÁDIUM MEGHATÁROZÁSA
Többszörös agyi áttét
Csigolyát károsító tumor 33
TÜDŐRÁK „M” STÁDIUM MEGHATÁROZÁSA
Többszörös májáttét
Mellékvese áttét
Lítikus csontáttét
Ellenoldali tüdőáttét 34
A TÜDŐRÁK 5-ÉVES TÚLÉLÉSE (átlag: < 15 %) 75
*
50
25
0 I/A
I/B
II/A
II/B
III/A
III/B
IV
36
MALIGNUS MESOTHELIOMA
• • • •
A pleura primer malignus tumora Azbeszt expozíció jelentős Mellkasi fájdalom, mellkasi folyadék Diagnózis gyakran pleuroszkópos biopszia révén
46
MALIGNUS MESOTHELIOMA Mesothelioma Ab-1 pozitív epithelialis mesothelioma
Hisztológia: pozitív hám- és kötőszöveti markerek (cytokeratin, vimentin); calretinin, ill. mesothelioma Ab-1 pozitivitás Epithelialis / mesenchymalis / kevert típus Kemoterápia: Cisplatin / Gemcitabin / Pemetrexed (IF-α, IL-2) Gyakori kemo-, radiorezisztencia
rossz prognózis 47
A TÜDŐ PRIMER SARCOMÁI Rendkívül ritka ( ‰ ) • Gyorsan növekvő, gyakran vérzékeny tumorok • Radio-, kemorezisztencia jellemző, prognózis rossz • Főbb szövettani típusaik: Leiomyosarcoma Angiosarcoma Liposarcoma Malignus fibrosus histiocytoma Kaposi sarcoma (AIDS, szervtranszplantáció) 43
ÁTTÉTI TÜDŐDAGANATOK Emlő, vastagbél, vese, prosztata, here, lymphoma
Emlő carcinoma
Hypernephroma
NHL
Subglottikus met.
Multiplex kerekárnyékok 44
