A szívelégtelenség gyógyszeres kezelése. Nyolczas Noémi Honvédkórház ÁEK Kardiológiai Osztály

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelése Nyolczas Noémi Honvédkórház – ÁEK Kardiológiai Osztály

Krónikus szisztolés szívelégtelenség gyógyszeres kezelése

Neurohormonális antagonisták

ACE inhibítorok

Evidenciák I.

ACEi-k krónikus szívelégtelenségben SOLVD: Studies of Left Ventricular Dysfunction -

Treatment trial (patients with LV dysfunction and overt CHF) Cumulative all-cause mortality 50

Mortality (%)

30 20 10

16% risk reduction p = 0.0036

0 0

6

12

No. of patients alive

18

24

30

36

42

48

Months after start of treatment

Placebo, N:

1284

1159

1085

1005

939

819

669

487

299

Enalapril, N:

1285

1195

1127

1069

1010

891

697

526

333

The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991; 325: 293–302

Placebo Enalapril

40

Evidenciák II. ACEi-k bal kamra dysfunctioval, vagy szívelégtelenséggel szövődött AMI-t követően AIRE: Acute Infarction Ramipril Efficacy Study All-cause mortality Placebo Ramipril

30 25 20 15 10

Relative hazard 0.73 (95% CI: 0.60-0.89) p = 0.002

5 0 0

6

12

18

24

30

123 98

45 44

Months after randomization No. at risk Ramipril, N: Placebo, N:

1004 982

889 845

592 575

290 287

AIRE Study Investigators. Lancet 1993; 342: 821–8

Cumulative mortality (%)

35

Ajánlás • Amennyiben kontraindikáció, vagy intolerancia nem áll fenn minden 40% alatti bal kamrai ejekciós frakciójú betegnek ACEi-t kell adni, a tünetektől függetlenül (NYHA I-IV). • Az ACEI kezelés javítja a kamraműködést és a beteg közérzetét, csökkenti a SZE progressziója miatti kórházi felvételek számát és növeli a túlélés esélyét. • Hospitalizált betegeknél az ACEI terápiát a hazabocsátás előtt meg kell kezdeni. ESC 2008 – I. ajánlás; „A” evidencia ACC/AHA 2009 – I. ajánlás; „A” evidencia

A szívelégtelenségben leggyakrabban alkalmazott ACEi-k és dózisaik Kezdő dózis

Céldózis

Captopril

3x6,25 mg

3x50-100 mg

Enalapril

2x2,5 mg

2x10-20 mg

Lisinopril

2,5-5 mg

20-35 mg

Ramipril

2,5 mg

2x5 mg

Trandolapril

0,5 mg

4 mg

Fosinopril

2x2,5 mg

2x20 mg

A neurohormonális antagonista kezelés ESCHF Pilot Survey 2009-2010

Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:1076-1084.

A neurohormonális antagonista kezelés ESCHF Pilot Survey 2009-2010 Megoszlásuk és elért dózisaik

Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 96%-a kap ACEi-t Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 66%-a van ACEi céldózison Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:1076-1084.

Béta receptor blokkolók

Evidenciák CIBIS II: Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II

MERIT-HF: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure

All-cause mortality

Cumulative all-cause mortality

1.0

Risk reduction = 34%

Placebo Bisoprolol

p < 0.0001

0 0

200

400

600

800

Days after inclusion

15 MERIT-HF Study Group. Lancet 1999; 353: 2001-7

0.6

Placebo Metoprolol CR/XL

Cumulative mortality (%)

0.8

CIBIS-II Investigators and Committees. Lancet 1999; 353: 9-13

10

5 Risk reduction = 34% p = 0.0062 adjusted

0 0

3

6

9

12

16

18

21

Follow up (months)

Carvedilol-US: US Carvedilol Heart Failure Study

COPERNICUS: Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study

Kaplan-Meier analysis of survival

All-cause mortality 100

1.0 Carvedilol

90

0.8

0.7 Risk reduction = 65% (not primary endpoint) p < 0.001

0.6 0 0

50

100

150

200

250

Days of therapy

300

350

400

Packer et al. N Engl J Med 1996; 334: 1349-55

Survival

Placebo

Survival (%)

0.9

Carvedilol

80

Placebo

70

60

0

p = 0.00013 (unadjusted) p = 0.0014 (adjusted) 35% risk reduction

0

3

6

9 Months

12

15

18

21

Packer et al. N Engl J Med 2001; 344(22): 1651-8

Survival

20

Ajánlás • Amennyiben kontraindikáció, vagy intolerancia nem áll fenn minden szívelégtelenség tüneteit mutató, 40% alatti bal kamrai ejekciós frakciójú betegnek BB-t kell adni (NYHA IIIV). • A BB kezelés javítja a kamraműködést és a beteg közérzetét, csökkenti a SZE progressziója miatti kórházi felvételek számát és növeli a túlélés esélyét. • Hospitalizált betegeknél a BB terápiát a hazabocsátás előtt meg kell kezdeni. ESC 2008 – I. ajánlás; „A” evidencia ACC/AHA 2009 – I. ajánlás; „A” evidencia

A szívelégtelenségben alkalmazható béta receptor blokkolók és dózisaik

Bisoprolol Carvedilol Metoprolol succinate CR/XL Nebivolol

Kezdő dózis 1.25 mg 2x3.125 mg 12.5/25 mg

Céldózis 10 mg 2x25-50 mg 200 mg

1.25 mg

10 mg

A neurohormonális antagonista kezelés ESCHF Pilot Survey 2009-2010

Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:1076-1084.

A neurohormonális antagonista kezelés ESCHF Pilot Survey 2009-2010 Megoszlásuk és elért dózisaik

Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 97%-a kap BB-t Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 67,5%a van BB céldózison

Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:1076-1084.

Aldoszteron receptor antagonisták

Evidenciák

RALES: Randomized Aldactone Evaluation Study Survival

Placebo Spironolactone

0.90 0.80 0.70 0.60 Risk Reduction = 30% (95% CI: 0.60-0.82) p < 0.001

0.50 0 0

6

12

18

24

30

36

Months after randomization

No. at risk Placebo, N:

841

723

628

565

379

179

36

Spironolactone, N:

822

739

669

608

419

193

43

Pitt et al. N Eng J Med 1999; 341: 709–17

Probability of survival

1.00

Ajánlás • Amennyiben kontraindikáció, vagy intolerancia nem áll fenn alacsony dózisú aldoszteron receptor antagonistát kell adni minden 35 %, vagy az alatti ejekciós frakciójú, NYHA III-IV funkcionális stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegnek, ha nem áll fönn hiperkalémia vagy veseműködési zavar. • Az aldoszteron antagonisták csökkentik a SZE romlása miatt bekövetkező hospitalizációk gyakoriságát és javítják a túlélést a már meglévő, ACEI-t is magában foglaló kezeléshez hozzáadva. • Hospitalizált betegeknél az aldoszteron antagonista terápiát a hazabocsátás előtt meg kell kezdeni. ESC 2008 – I. ajánlás; „A” evidencia ACC/AHA 2009 – I. ajánlás; „A” evidencia

Az EPHESUS vizsgálat eredményei hiányoznak az ESC irányelvből • Acut infarctust követően, ha a systoles bal kamra dysfunctio (LVEF ≤ 40%) diabetessel, vagy szívelégtelenség tünetekkel társul.

Az EPHESUS vizsgálat eredményei All-cause mortality

CV mortality/ hospitalization

Sudden cardiac death

HF hospitalization

0

% decrease

-10 -15

-20 -30

-13

%

-21 -31

%

-32

-40 -50

%

%

%

%

%

-37 30 days

-18

-15

%

End of the study

Pitt B et al. JACC 2005;46(3):425-31.

Az eplerenon korai alkalmazásának jelentősége szívelégtelenséggel járó myocardialis infarktus után

Korai (≤7 nap)

Késői (>7 nap)

Összhalálozás

Hirtelen halál

16,3%→12,8% HR: 0,77 (p=0,003) HR: 0,92 (p=0,37)

6,8%→4,4% HR: 0,63 (p=0,002) HR: 1,03 (p=0,86)

Ref.: Zannad F et al., Eur Heart J 2007;28:52, P484

Az aldoszteron antagonista kezelés aránya az Egyesült Államokban és Európában, modern irányelvek szerint indikált esetekben

USA

Ref.:

Európa

2001

2005

2007

2006

21%

28%

34,5%

48%

Albert NM et al. JAMA 2009;302(15):1658-1665 Nieminen MS et al. Eur Heart J 2006;27(22):2725-2736

A neurohormonális antagonista kezelés ESC-HF Pilot Survey 2009-2010

Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 73%-a kap aldoszteron antagonistát

Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:1076-1084.

EMPHASIS vizsgálat A comparison of outcomes in patients in New York Heart Association (NYHA) class II heart failure when treated with eplerenone or placebo in addition to standard heart failure medicines AHA - 2010

EMPHASIS vizsgálat • Besorolási kritériumok – – – –

NYHA II Kor ≥ 55 év LVEF ≤ 30%, vagy 30% < LVEF ≤ 35% + QRS > 130 sec 6 hónapon belül hospitalizáció CV okból (ha nem BNP ≥ 250 pg/ml vagy NT-proBNP ≥ 500 pg/ml (nőknél ≥ 750 pg/ml) – eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m2 – K ≤ 5 mmol/l

• Primer végpont: CV halálozás + HF hospitalizáció • Esetszám: 2737 – Eplerenon – 1364 – Placebo - 1373

EMPHASIS vizsgálat

Zannad F et al. NEJM 2010; on November 14

Angiotenzin receptor blokkolók

Evidenciák I. ARB-k mortalitási hatása

CHARM-Alternative: Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity Cardiovascular death or hospital admission for CHF

Placebo Candesartan

40 30 20

Hazard ratio 0.77 (95% CI: 0.67–0.89)

10

p = 0.0004

0 0

1.0

2.0 Years after randomization

3.0

3.5

Granger et al. Lancet 2003; 362: 772–6

Proportion with event (%)

50

Evidenciák II. ARB+ACEi-k mortalitási hatása

Ajánlás I. • ACEI intolerancia esetén alternatívaként ARB kezelés ajánlott. • Ebben a betegcsoportban az ARB csökkenti a kardiovaszkuláris halálozást, illetve a SZE romlása miatt bekövetkező kórházi felvételek számát. • Kórházban kezelt betegnél az ARB adását a hazabocsátás előtt el kell kezdeni

ESC 2008 – I. ajánlás; „B” evidencia ACC/AHA 2009 – I. ajánlás; „B” evidencia

Ajánlás II. • Amennyiben kontraindikáció vagy intolerancia nem áll fenn, az ACEI-t és béta-blokkolót is tartalmazó optimális kezelés ellenére panaszos szívelégtelen betegeknek (LVEF≤40%) ARB adása javasolt, de csak abban az esetben, ha aldoszteron antagonistát nem kaphatnak. • Az ARB kezelés hatására javul a balkamra funkció, a betegek közérzete, csökken a SZE romlása miatt bekövetkező kórházi felvételek száma és a kardiovaszkuláris halálozás. ESC 2008 – I. ajánlás; „A” evidencia ACC/AHA 2009 – II/b. ajánlás; „B” evidencia

A neurohormonális antagonista kezelés ESC-HF Pilot Survey 2009-2010

Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 3%-a kap ARB-t

Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:1076-1084.

A neurohormonális antagonista kezelés ESC-HF Pilot Survey 2009-2010 Megoszlásuk és elért dózisaik

Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:1076-1084.

HEAAL vizsgálat (Heart failure Endpoint evaluation with Angiotensin II Antagonist Losartan Study)

AHA - 2009

3846 ACEi intolerans beteg 1919 – 150 mg losartan (átlag dózis: 128,9 mg/nap) 1927 – 50 mg losartan (átlag dózis: 45,6 mg/nap)

NYHA II-IV (69% - NYHA II, 30% - NYHA III) LVEF ≤ 40% (átlag EF: 31,6%)

Konstam MA et al. Lancet 2009; 374: 1840-48.

Direkt vazodilatátor (hydralazin + nitrát) kombináció

Evidenciák I.

Evidenciák II. A-HeFT

RR: 43%

Ajánlás I. • Szimptómás SZE-ben, <40%-os BKEF esetén a H-ISDN kombináció az ACEI és ARB kezelés alternatívájaként jön szóba, ha a beteg mind ACEI-ra, mind ARB-ra intolerans.

ESC 2008 – II/a. ajánlás; „B” evidencia ACC/AHA 2009 – II/b. ajánlás; „C” evidencia

Ajánlás II. • A H-ISDN kombináció hozzáadását a szívelégtelenség kezeléséhez akkor kell fontolóra venni, ha a beteg tünetei az ACEI/ARB, béta-blokkoló és aldoszteron antagonista kezelés ellenére továbbra is fennállnak. • A H-ISDN kezelés ezekben az esetekben csökkentheti a halálozás kockázatát. ESC 2008 ACC/AHA 2009 afro-amerikaiak többi beteg

– II/a. ajánlás; „B” evidencia – I. ajánlás; „B” evidencia - II/a. ajánnlás; „B” evidencia

A neurohormonális antagonista kezelés ESC-HF Pilot Survey 2009-2010

Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 73%-a kap nitrátot Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 59%-a kap dihydralazint Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:1076-1084.

Hydralazin + isosorbid mononitrát kezelés kedvező hatása az optimális kezeléshez hozzáadva

Mullens W et al. Am J Cardiol 2009; 103: 1113-9.

Hydralazin + isosorbid mononitrát kezelés kedvező hatása az optimális kezeléshez hozzáadva

Mullens W et al. Am J Cardiol 2009; 103: 1113-9.

Digitálisz

Ajánlás • Krónikus szívelégtelenségben pitvarfibrilláció esetén a kamra frekvencia lassítására ESC 2008 – ACC/AHA 2009 –

I. ajánlás; „C” evidencia II/A. ajánlás; „B” evidencia

Optimális kezelés ellenére tünetes betegnél a hospitalizáció csökkentésére ESC 2008 – ACC/AHA 2009 –

II/A. ajánlás; „B” evidencia II/A. ajánlás; „A” evidencia

DIG post-hoc analízis

5554 beteg, 1687 SeDig szint méréssel, 3861 beteg placebo kezeléssel -31% -23%

Ref.: Ali Ahmed et al., European Heart Journal (2006) 27, 178-186

Diuretikum

Ajánlás • Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegnek a folyadék retenció megszüntetése, illetve a folyadék retenció visszatérésének megakadályozása céljából diuretikum adása javasolt ESC 2008 – I. ajánlás; „B” evidencia ACC/AHA 2005 – I. ajánlás; „C” evidencia

Diuretikum • El kell kerülni a széleskörben megfigyelhető diuretikum abusust • A folyadék retenció megszüntetéséhez szükséges legkisebb diuretikum dózist kell alkalmazni • Szekvenciális nefron blokád szükséges (a distalis tubularis hypertophia elkerülés céljából) • A diuretikus therápia újabb lehetőségei: – Vazopresszin antagonisták – Nátriuretikus peptid analógok – Veno-venosus ultrafiltráció

Új therápiás alternatívák

Direkt renin inhibítorok

A renin angiotenzin aldoszteron rendszer és antagonistái Alternatív reakció utak

Angiotenzinogen

Renin independens reakció utak

Renin

Direkt renin Inhibitorok Bradykinin

Angiotenzin I Chymase Cathepsin tPA

ACE Angiotenzin II

AT4 Nem angiotenzin stimulusok

AT3

AT2

AT1 R

ACE Inhibitorok Inaktív fragmentumok

Angiotenzin receptor blokkolók

Aldoszteron Ald Antagonisták Ald R

ALOFT vizsgálat

302 beteg, NYHA II-IV, jelenleg vagy korábban hypertóniások, BNP>100 pg/ml • FUP: 3 hónap • LVEF (átlag): 31 % • Eredmények: Az aliskiren (150 mg) a placebohoz képest szignifikánsan – – – –

Csökkentette a plazma renin aktivitást Csökkentette a plazma BNP, NT-proBNP szintet A vizelet aldoszteron szintet Nem változtatta szignifikánsan a plazma aldoszteron szintet

Az aliskiren jól tolerálható volt, nem növelte jelentősen a hypotónia, a vese funkció károsodás és a hyperkalaemia előfordulását ESC-HF-2007

ASPIRE vizsgálat Aliskiren Study in Post-myocardial Infarction patients to Reduce rEmodelling

ACC - 2010

ASPIRE vizsgálat • 820 beteg • 1-6 héttel akut myocardialis infarctust követően • Aliskiren 300 mg vs. placebo • LVEF ≤ 45% • Átlag életkor: 60 év • Átlag LVEF: 37,5% • Primer végpont: LVESV változás • FUP: 36 hét

ASPIRE primary end point: change in LVESV among patients with evaluable echocardiograms from baseline to week 36

LVESV (mL)

Placebo, n=329

Aliskiren, n=343

Baseline

84.4

82.4

Week 36

80.9

78.0

LVESV=left ventricular end-systolic volume p=0.44 for difference between the groups in change in LVESV

Solomon S. American College of Cardiology 2010 Scientific Sessions; March 14-16, 2010; Atlanta, GA.

Folyamatban lévő vizsgálatok

ATMOSPHERE vizsgálat (Efficacy and safety of aliskiren and aliskiren/enalapril combination on morbi-mortality in patients with chronic heart failure) ATMOSPHERE vizsgálat – folyamatban • Aliskiren 300 mg / enalapril 10 mg / aliskiren+ enalapril • NYHA II-IV funkcionális stádium • LVEF ≤ 35% • BNP≥150 pg/ml vagy BNP≥100 pg/ml (+ 1 egy éven belüli hospitalizáció • Tervezett esetszám: 7000 • Végpont: - CV mortalitás - szívelégtelenség miatti hospitalizáció

ASTRONAUT vizsgálat (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes) ASTRONAUT vizsgálat – folyamatban • Aliskiren 300 mg vs. placebo • Krónikus szívelégtelenség progressziója miatti hospitalizáció • LVEF ≤ 40% • BNP≥400 pg/ml vagy NT-proBNP≥1600 pg/ml • Tervezett esetszám: 1782 • Végpont: - CV mortalitás - szívelégtelenség miatti rehospitalizáció

If csatorna blokkoló Ivabradin

BEAUTIFUL

(MorBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease left ventricULar dysfunction)

ESC - 2008

Effect of ivabradine on primary endpoint (Overall population) % with primary composite endpoint 25

Hazard ratio = 1.00 (0.91 – 1.10) P = 0.94

Ivabradine

20 15

Placebo

10 5 0

0

Fox K et al. Lancet Online August 31, 2008.

0.5

1 Years

1.5

2

Effect of ivabradine on hospitalisation for fatal and non-fatal MI (HR ≥ 70 bpm) % with hospitalisation for fatal and non-fatal MI 8

Hazard ratio = 0.64 (0.49 – 0.84)

Placebo

P = 0.001

6

-36%

4 2

Ivabradine

0 0

0.5

1 Years

Fox K et al. Lancet Online August 31, 2008.

1.5

2

Effect of ivabradine on coronary revascularisation (HR ≥ 70 bpm) % with coronary revascularisation Hazard ratio = 0.70 (0.52 – 0.93) P = 0.016

8

Annual incidence PCI: 1.29 vs 1.61 per 100 PY

6

Placebo

Annual incidence CABG: 0.47 vs 0.55 per 100 PY

-30%

4

Ivabradine

2 0 0

0.5

1 Years

Fox K et al. Lancet Online August 31, 2008.

1.5

2

SHIFT study Ivabradine and outcomes in chronic heart failure: a randomized placebo-controlled study

ESC - 2010

SHIFT study

Randomizált, kettős-vak, placebo kontrollált

• • • • • •

6505 beteg (ivabradin – 3241; placebo – 3264) LVEF ≤ 35% Ischaemias/nem-ischaemias etiológia SR Fr ≥ 70/min 12 hónapon belül hospitalizáció szívelégtelenség miatt • Átlagos FUP: 22,9 hónap

SHIFT study

CV death, hospital admission for worsening HF

K Swedberg et al; Lancet 2010 Aug. 29.

SHIFT study

Hospital admission for worsening HF

K Swedberg et al; Lancet 2010 Aug. 29.

SHIFT study CV death

K Swedberg et al; Lancet 2010 Aug. 29.

Köszönöm a figyelmet