A szisztémás daganatellenes kezelés alapjai

A szisztémás daganatellenes kezelés alapjai Kemoterápia, célzott terápia, individuális kezelés dr Kocsis Judit SE III. sz Belgyógyászati Klinika, Onkológiai Centrum

Daganatellenes kezelés fajtái • • • • •

Műtét Sugárterápia Kemoterápia Célzott terápia Egyéb

Műtét • Diagnosztikus • Terápiás – kuratív – palliatív – debulking • Tünet kontroll • Szövődmények megelőzése

Sugárterápia • External beam radiation (Külső besugárzás) – Gamma photons – Neutron beams Brachyterápia (after loading)

• Radioimmunoconjugates – Antibody targeted radiation

• Radioconjugates – Isotope tagged to bone seeking material (pl. Multibone kezelés)

• Free isotopes –

131I,

Gallium

Sugárterápia • Konszolidációs – “Mantle radiation” – “Axillary radiation”

• Palliatív – Gerincvelő kompresszió – Fájdalomcsillapító – Vena cava superior syndroma

Radio(immuno)conjugates  or -emitters

Szisztémás kezelés (kemoterápia, célzott terápia)  Kemoterápia: a betegség kezelés kémiai

ágensekkel  Citotoxicus terápia  Célzott terápia (targeted therapy)  Biológiai terápia

A daganat kemoterápia története  1940-1950 : mustárgáz (kémiai fegyver) terápiás hatásának felfedezése  Mustárgáz fertőzött egyének boncolása:

lymphoid és myeloid supressio  Goodman és Gilman: a szer hatékony lehet lymphoma kezelésére. Állatmodellt hoztak létre, melyben hatékonyan alkalmazták.  Mellkassebész segítségével mustint injektáltak egy NHL-s betegbe, drámai hatás

Kemoterápia története  1965 kombinációs kemoterápia  (rezisztencia kivédésére)  Gyerekkori ALL-ben hosszú remisszió elérése  1990: célzott terápiák  Molekuláris és genetikai megközelítés, új

signal útvonalak felfedezése, daganat biológia jobb megismerése

Kemoterápia fajtái  Neoadjuvans  Adjuvans  Radiokemoterápia

 Metastatikus terápia, palliatív terápia  indukciós, reindukciós kezelés  fenntartó kezelés  direkt loko-regionalis kezelés 

Neoadjuvans kezelés fogalma  Potenciálisan operábilis/kurábilis szolid

tumorok esetén első kezelésként adott kemo/kemo+célzott terápia.  Célja: daganat megkisebbítése, rezekábilissá tétele, szervmegtartó műtét esélyének növelése, in vivo kemoszenzitivitás tesztelése, hosszú távú (betegségmentes) kontroll javítása  ?=Primer szisztémás kezelés

Adjuváns kezelés • Potenciálisan kuratív műtét után a mikroszkópikus áttétek/daganatsejtek elpusztítása. • Célja: távoli áttét kialakulásának megakadályozására, betegségmentes túlélés növelése.  PL: emlődaganat, colorectalis daganat

Palliatív kemoterápia  Metasztatikus, előrehaladott tumor estén alkalmazott kemoterápia vagy kemoterápia+célzott terápia kombináció.  Célja: a daganat progressziójának megakadályozása, lassítása, ezáltal a beteg túlélésének növelése, és a tünetek

csökkentése.  1. vonalbeli, 2. vonalbeli, 3. vonalbeli stb. kezelések

Indukciós kezelés  Előrehaladott (metasztatikus) daganat, nagy tumor

tömeg esetén elsőként adott kombinált kezelés  Cél: gyors tumortömeg csökkentés, tünetek gyors csökkentése (pl. lymphangiitis carcinomatosa, hematológiai daganatok)

 Reindukciós kezelés: korábban sikeresen alkalmazott terápia visszaadása relapszus esetén, ha várható az ismételt hatás (relapszus mentes idő hossza!!)

Fenntartó kezelés  Nem csak hematológiában létezik  Solid tumoroknál is bevezetésre került

fogalom.  pl. ovarium daganat fenntartó  bevacizumab kezelés,  Coloretalis daganat stb.

Locoregionalis kezelés  A daganat által érintett területre (pl. intrahepaticus v egyéb intraarteriális , intraperitoneális, intravesicalis, végtagi) szelektíven adott kemoterápia  Pl. hepaticus artériába adott szelektív kemoterápia (májáttétek)  Intraperitonealis kemoterápia (ovarium cc)

A kezelés eredménye Objektív

: mérhető : értékelhető

Szubjektív Complete Response - Clinical - Pathological Partial Response PR Overall Response (CR + PR) Minimal Response Stable Disease Progressive Disease

CR cCR pCR

A malignitás fő jellemzői A növekedési szignáloktól való függetlenség A növekedést gátló jelzésekre való érzéketlenség

Korlátlan szaporodás

Tumorsejt Invázió és metasztázis

Apoptosis csökkenése Az érképzés képességének kifejlődése

Hanahan D, et al. Cell. 2000;100:57-70.

Patogenezis MOTILITÁS ÉS INVÁZIÓ TRANSZFORMÁCIÓ

ANGIOGENEZIS

Kapillárisok, venulák,, nyirokerek

MEGREKEDÉS A KAPILLÁRISOKBAN

KITAPADÁS

TUMOREMBOLUSOK A KERINGÉSBEN

TRANSZPORT

TÖBB FÉLE JETBŐL ÁLLÓ AGGREGÁTUMOK (LIMFOCITA, THROMBOC)

KILÉPÉS AZ ADOTT SZERV STROMÁJÁBA

REAKCIÓ A MIKROKÖRNYEZETRE

METASZTÁZIS

A METASZTÁZIS METASZTÁZISA

TUMORSEJT PROLIFERÁCIÓ ÉS ANGIOGENEZIS

A tumor növekedése és kimutathatósága

A tumorsejtek száma

1012

Diagnosztikus küszöb (1cm)

109

idő Nem kimutatható malignoma

Kimutatható daganat

Klinikai kimutathatóság határa

Halál

„Nyugvó/alvó” tumorsejtek  A tumorsejtek „nyugvó/alvó” (dormant), de életképes állapotban

maradhatnak évekig  Az alvó állapotból való „felébredés” a betegség kiújulásához

vezethet  Lehetséges mechanizmusok  A sejtek megrekedhetnek a G0 fázisban  /A sejtpusztulás mértéke ellensúlyozhatja a sejtosztódás mértékét/

Fidler IJ. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;141.

Mit értünk kemoterápián?  Citotoxikus gyógyszerek  Kizárólag a sejtproliferációt fenntartó molekuláris tényezőket

károsítják:    

nukleotidok szintézisét; génállományt; mitotikus orsót; topoizomerázt.

 Általában a terápiás index kicsi

 Citosztatikumok  A tumorsejt szabályozási zavarát módosító vagy a tumor

progressziót korlátozó anyagok.  „biológiai szerek”, „célzott hatású szerek”  A terápiás index nagy

Gyógyszeres kemoterápia farmakológiai háttere  Toxikus  Keskeny terápiás index  A dózirozási hiba halálos

lehet!  A farmakológiai ismeretek magasabb szintjét igényli, mint bármely más belgyógyászati terület esetén  Optimális dózis-intenzitás elérése szükséges  A gyógyszerek alkalmazásának módja (iv, po, it, ip stb) és a kezelési

   

protokollok Biztonságos dózistartományok: single / kombinált adagolás Gyógyszerinterakciók Dózisillesztés a szervi diszfunkciók elkerülése céljából Figyelni a potenciálisan életet veszélyeztető mellékhatások gyakoriságára és lefolyására.

A daganatellenes kezelés korlátai  

  

Lehetetlen pontosan meghatározni, hogy mely daganat adott áttétet már a diagnózis idején Lehetetlen kimutatni a minimális maradék (reziduális) betegséget a nyilvánvalóan sikeres onkológiai kezelést követően Lehetetlen a hatékony daganatellenes gyógyszer dózisának emelése a dózis-hatás görbe végéig Az MDR (MultiDrug Resistance) jelenletének bizonyítása nehézkes Lehetetlen a kezelés tumorsejtekre kifejtett hatásának folyamatos ellenőrzés-kimutatása

A sejtciklus Differentáció Sejtosztódás Mitosis

G1 fázis

G2 fázis RNS, protein, makromolekulák

Sejtciklus R-pont Idő (Kromoszómák replikációja) S-fázis

A citotoxikus szerek sejtcikluson belüli hatása Antibiotikumok Antimetabolitok S (2-6h)

G2 (2-32h) M (0.5-2h)

Vinka alkaloidok

Mitózisgátlók Taxánok

Alkiláló szerek

a sejtciklus szintjén

G1 (2-h)

G0

A citotoxikus szerek hatáshelyei DNS szintézis

Antimetabolitok

Alkiláló szerek

DNS

Transzkripció

Megkettőződés Mitózis

Interkaláló szerek Osztódási orsó gátlók

celluláris szinten

Kemoterápiás szerek csoportosatása • Antimetabolitok – Antifolátok, Purine nucleosidok, nucleosid szintézis gátlók

• Alkiláló szerek – Direkt DNS károsítók, platina származékok

• Mitotikus orsó gátlók – Vinca alkaloidok, taxánok

• Topoisomeráz I és II gátlók – Anthracyclinek, Etoposide, topotecan, irinothecan

Egyéb

Kemoterápia • Gyakran kombinációban – “CHOP”, “ABVD”, “AC”, “Taxol/Carbo”

• Rezisztencia csökkentésére • Toxicitás csökkntésére – Direkt mellékhatások

• Bizonyos esetekben kuratív lehet a kemoterápia

magában – AML, ALL, HD, NHL, heretumor

Self-sufficiency in growth signals •Autocrine loops

•Over-expression of receptor •Receptor is always ‘on’ •Downstream signals

Scaltriti et al, 2006

A tumorellenes kezelések új molekuláris célpontjai

Receptor Tirozin Kináz (RTK) családok és működésük HER (erbB) Family TGF- EGF

EGFR

None

Heregulin Epiregulin

HER2

VEGFR Family Heregulin Epiregulin

HER3

PDGFR Family VEGF-C VEGF-D

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

HER4

IGF-1 IGF-2

FL

PDGF

SCF

Flt-3

PDGFR

KIT

Receptor Dimerization and Activation

P

P

P

P

IGF-1R

VEGF-A VEGF-B

VEGF-A VEGF-C VEGF-D

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

VEGFRs, PDGFR, KIT, Flt-3

EGFR/HER2

Mutant Flt-3

HER1/EGFR dysregulation has multiple effects on cancer cells



The downstream signaling pathways initiated by activation of HER1/EGFR dimers have numerous effects on cancer cells, enabling them to grow and spread1

Reference: 1. Herbst RS, Bunn PA Jr. Clin Cancer Res. 2003;9:5813-5824.

Adapted from Herbst et al, Clinical Cancer Research, 2003. Reprinted with permission from the American Association for Cancer Research.

Antitestek • Target specific antigen

• Specificity is relative • Various mechanisms of action – Complement activation

– ADCC – Calcium entry – May synergize with chemotherapy • R-CHOP and CHOP – Expected or unexpected toxicities

Antitestek

Kis molekulasúlyú gyógyszerek • Target oncogene product – Bcr-Abl, PML-RARA,

• Inhibit signaling at key steps • Safer than chemotherapy

• Specific side effects • Specificity is often relative

Kis molekulák

A VEGF jelátviteli rendszerre ható szerek VEGF receptor blokkoló antitestek

Oldható VEGF receptorok (VEGF-TRAP)

VEGF blokkoló antitestek (pl. bevacizumab)

 Permeabilitás

VEGF

Kation csatorna

VEGF receptor-2

P– P–

–P –P

VEGF-receptor blokkoló kis molekulák (TKI-k) (pl. PTK-787)

P– P–

–P –P P– P–

Migráció, permeabilitás, DNS szintézis, túlélés Ribozymok (Angiozyme)

Angiogenezis

Limfangiogenezis

–P –P

A tumor és a környezete VEGF expressziót indukálnak IGF-1 PDGF EGF

H2O2

IL-8 bFGF Hypoxia  COX-2  NO  Oncogének  (RAS, HER2) Megnövekedett expresszió (MMP, tPA, uPA, uPAr, eNOS, etc.)

VEGF elválasztás

P– P–

Kötődés a VEGF receptorhoz, és annak aktivációja

–P –P

Túlélés Proliferáció Migráció

ANGIOGENESIS

Permeábilitás

IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor

A VEGF és más szignálok „angiogén schwitch-et” Nagyobb tumor Kis tumor (1–2mm) indítanak a daganatokban • Vaszkularizált • Avaszkuláris • Rejtett

Peptidszerű növekedési faktorok (pl. VEGF) Angiogenikus kemokinek (pl. IL-8) Cytokinek (pl. GM-CSF)

• Metasztatikus potenciál

+ Angiogén „switch” Az angiogenetikus jelátviteli rendszer elemeinek túlexpressziója, (pl. VEGF)

_ Cryptikus faktor peptidek (pl. endostatin) TIMPs Angiostatikus kemokinek (pl PF4)

Adapted from Bergers G, et al. Nature

A tumoros vaszkulatúra abnormális

Normál

Tumor Carmeliet P, Jain RK. Nature 2000;407:249–57

A VEGF túlexpressziója: nő a vaszkuláris permeabilitás VEGF

Az extracelluláris fibrin gél endotheliális sejtmigrációt indukál A megnőtt interstíciális nyomás gátolja az O2 és a gyógyszerek diffúzióját Létrejön egy hipoxiás ördögi kör, mely tovább stimulálja a VEGF elválasztását

Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25 Jain RK. Semin Oncol 2002;29(6 Suppl. 16):3–9

A cél (The target) • Tumor cells do not live in isolation – Stroma • Adhesion resistance – Blood vessels • Angiogenesis inhibitors – Antibodies (Avastin) – Small molecules (Thalidomide, other IMiDs)

– Immune system • Transplantation • Vaccines

A kezelések „ára”  Kemoterápia mellékhatások  Célzott (biológiai) terápia mellékhatások