A psoriasis biológia terápiájának jelene és jövője Holló Péter dr
Merre halad a psoriasis biológiai terápiája? Meglévő biológiai szerekkel új eredmények Hosszú távú hatásossági biztonságossági metaanalízisek Biohasonlók
Merre halad a psoriasis biológiai terápiája? Meglévő biológiai szerekkel új eredmények Hosszú távú hatásossági biztonságossági metaanalízisek Biohasonlók
Új biologikumok Kis molekulasúlyú gátlószerek
Merre halad a psoriasis biológiai terápiája? Meglévő biológiai szerekkel új eredmények Hosszú távú hatásossági biztonságossági metaanalízisek Biohasonlók Új biologikumok Kis molekulasúlyú gátlószerek
Személyre szabott terápia
Meglévő biológiai szerekkel új eredmények – hosszú távú hatásossági és biztonságossági adatok Adalimumab: 3 éves távon igazolt hatás (REVEAL OLE ) 10 éves, prospektív, multicentrikus, obszervációs regiszter - 4 éves interim adatok (ESPRIT) (EADV 2013) Psoriasis klinikai vizsgálatok metaanalízise – Leonardi és mtsai Összes Adalimumab klinikai vizsgálat metaanalízise- Több mint 21 ezer beteg adatai - Buhrmeister és mtsai Ustekinumab 5 éves adatok hatásosság Biztonságosság
Új indikáció 2013 október: Arthritis psoriatica
Mi a biohasonló? A biohasonló gyógyszer olyan biológiai terápia, amelyik hasonló egy másik, korábban törzskönyvezett biológiai készítményhez, az ún. referencia gyógyszerhez. A biohasonló és a referencia készítménynek ugyanolyan biztonságossági és hatékonysági profillal kell rendelkezni. Indikáció extrapoláció Elég egy indikációban igazolni a hatásosságot
What you need to know about Biosimilar Medicinal Products, Consensus Information Paper, European Commission, 2013
Első biohasonló mAb • •
•
• •
hatóanyag: infliximab Hatásmechanizmusa, terápiás javallatai, adagolása azonos az eredeti infliximabéval. gyógyszerminősége, hatékonysága és biztonságossága ez eredeti készítménynek megfelelő. farmakokinetika profilja ekvivalens. egymással terápiásan egyenértékű: hatékonyságuk és biztonságosságuk (ideértve az immunogenitást is) egymástól nem különbözik.
Merre halad a psoriasis biológiai terápiája? Meglévő biológiai szerekkel új eredmények Hosszú távú hatásossági biztonságossági metaanalízisek Bioszimilerek
Új biologikumok Kis molekulasúlyú gátlószerek
Anti IL23p19 IL12p40/IL23p40 gátló: ustekinumab IL23p19 gátlás MK-3222 - guselkumab
Humanizált IgGk 16 hetes study, sc adagolás 0,4,16 héten
MK-3222 (guselkumab) hatásosság
PASI75 a 16. héten 200 mg 74% 100 mg 66% 25 mg 64% 5 mg 33%
Papp, AAD, 2013
IL-17 gátlása csökkenti a gyulladásos mediátorok felszabadulását IFN-γ IL-2
• Secukinumab: IL-17A ellenes human IgG1κ monoclonalis antitest • Szelektív immunblokádot vált ki
Szöveti gyulladás kórokozók elleni védekezés
Szöveti gyulladás
TNF IL-12 Th1
IL-17F IL-21 IL-22
IL-23
Dendritikus sejt
Th17
Hízósjet IL-17A Egyéb leukocyták
IL-17A neutralizálása
Ixekizumab: IL17A ellenes humanizált IgG4 IL-17A neutralizálása rohamosan csökkenti a gyulladásos cytokinek és chemokinek sekretioját
Brodalumab: IL17RA, F, A/F receptor alegység gátló human monoclonalis anitest
Kis molekula súlyú inhibitorok Relativ egyszerű, olcsóbb előállítás Oralis adagolás Intracellularisan hatnak
Új terápiás célpontok Th17 szignalizáción keresztül •
Th17 útvonal: -számos intermedier fehérje segítségével fejti ki hatását
Janus-kinázok: befolyásolják: • a citokinek felszabadulását • keratinocyta proliferációt • lymphocyta migrációt
JANUS-KINÁZ INHIBITOROK •
•
•
PSORIASIS: A JAK-ok társfehérjéikkel (STAT proteinek, pl. STAT3) a gyulladásos citokinek szignáltranszdukciójában fontos szerepet játszanak. JAK-1,3: IL-2, 4, 7, 9, 15, 21 szignalizáció lymphocyta aktiváció, proliferáció JAK-2:
erythropoietin, thrombopoietin, GM-CSF, számos interleukin és IFNγ szignalizáció
CP-690 550 (TOFACITINIB) orális JAK-1,3 inhibitor RA: FDA befogadta, EMA nem psoriasis: fázis II vizsgálat zajlik INCB18424 (RUXOLITINIB) JAK-1,2 inhibitor per os: rheumatoid arthritis lokalisan:psoriasis: számos mellékhatás, de lokálisan alkalmazva ezek elkerülhetők
PHOSPHODIÉSZTERÁZ BLOKKOLÓK (PDE4 gátlók) PDE4: ic. cAMP hasítása számos gyulladásos sejtben fokozott citokin termelés, felszabadulás Apremilast:orális PDE4 inhibitor csökkent TNFα, IL12, IL23 elválasztás széles antiinflammatorikus hatásspektrum (Th1,2, 17) fázis II vizsgálat AN2728: lokalis PDE4 inhibitor
1. TNFα inhibitorok
ApC
dendritikus sejtek érése csökken IL-12 elválasztásuk csökken Th1 útvonal gátlódik
sTNFα
6. Sphingosine 1-foszfát receptor1 agonisták
IL-12
S1PR1: G-proteinhez kötött receptor S1P jelátvitel: lymphocyta migráció
tm TNFα IL-12
S1PR1
G
T-sejt
IL-23
p40
S1P
gátolt T-sejt kilépés nyirokszervekből
G
5. Phosphodiesterase-4 cAMP gátlók *cAMP degradáció AMP *citokin szekréció
PDE4
STAT-P STAT-P
TNFα IFNγ
IL-17 IL-22
3. IL-17 specifikus gátlószerei
STAT
Tyk2 JAK3
JAK2 JAK1
citokin receptorok:
IL-12, IL-23, IFNγ, IL-2
2. IL-12/IL-23 útvonal közös gátlószerei 4. Janus kinase inhibitorok Th1 és Th17 útvonal egyidejű gátlása
IL-23, TNFα, IFN
psoriasisos citokinek jelátviteli útvonalának gátlása JAK-STAT útvonalon transzkripciós szintű gátlás
SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR-1 AGONISTÁK (S1P1 RECEPTOR AGONISTÁK) S1P lipofoszfolipid, számos biológiai folyamatban 5 féle, G-proteinhez kapcsolt receptoron keresztül hat
ACT-128800 (PONESIMOD) szelektív S1P1 receptor agonista gátolja a T-sejtek kilépését primer és szekunder nyirokszervekből, megszakítván a lymphocyta-migrációt perif. szövetekbe veleszületett immunválaszt nem befolyásolja, a lymphocyták reaktivitását sem számos autoimmun betegségben ígéretes lehet (Sclerosis mtpl) fázis II vizsgálatok
Merre halad a psoriasis biológiai terápiája? Meglévő biológiai szerekkel új eredmények Hosszú távú hatásossági biztonságossági metaanalízisek Bioszimilerek Új biologikumok Kis molekulasúlyú gátlószerek
Személyre szabott terápia
Új terápiás célok a psoriasis kezelésében Arany standard: PASI75 Új szereknél: PASI 90, PASI 100 Ennek lehetséges eszközei : Hatékonyság fokozása Személyre szabott, célzott terápia lehetőségei
Terápiás hatás predictiv elemei Klinikai fenotípus Genetikai típus Komorbiditások Tervezett gyógyszer támadáspontja Immun biomarkerek Jól körülhatárolt csoportok megállapítása
Prediktiv biomarkerek keresése HLA Cw0602 pozitivak: erősebb Th17 válasz streptogén ingerre, csökkent barrier funkció Súlyosabb psoriasis lezajlás (ER Riuz et al ESDR 2013) Ustekinumab HLA Cw06 + betegekben hatásosabb (Talamonti et al Br J Dermatol 2013) CLA (cutan lymphocytaasszociált antigén) (Jókai et al: Exp Dermatol 2013)
Ideális szisztémás szer psoriasisban Hosszú távon hatásos Biztonságos Jól tolerálható, betegek complience jó Szelektív, célzott, személyre szabott terápia
