A neuromuscularis betegségek differenciáldiagnosztikája
Molnár Mária Judit www.molneur.eoldal.hu
[email protected]
MOTOROS EGYSÉG
MOTOROS EGYSÉG BETEGSÉGEK • MOTOROS NEURONOPATHIÁK (MINT PL. ALS, SMA)
• PERIPHERIÁS NEUROPATHIÁK • NEUROMUSCULÁRIS TRANSMISSIO ZAVAROK • VÁZIZOM BETEGSÉGEK
TRADÍCIONÁLIS VÁZIZOM-BETEGSÉG KATEGÓRIÁK • • • • • •
Izomdystrophiák Congenitalis Myopathiák Metabolikus Myopathiák Inflammatorikus Myopathiák Iatrogen Betegségek Egyéb Betegségek
GYAKORIBB IZOMDYSTROPHIÁK Gyermekek • Duchenne/Becker (1/3.500 fiú újszülött) • Congenitalis izomdystrophia (merosin deficiencia, Fukuyama MD stb.)
Felnıttek/Gyermekek • • • • • •
Dystrophia myotonica (1/20.000 újszülött) Fascioscapulohumeralis dystrophia (1/20.000 újszülött) Limb girdle typusú izomdystrophia Oculopharyngealis izomdystrophia Emery-Dreifuss syndroma és lamin A/C deficiencia Distalis formák
A.) Duchenne/Becker
B.) Emery-Dreifuss
C.) Limb-Girdle (LGMD)
D.) Fascioscapulohumeralis
E.) Distalis
F.) Oculopharyngealis
AZ IZOMBETEGSÉGEK ALTERNATIV CSOPORTOSÍTÁSA: A PRIMER DEFEKTUS HELYE SZERINT • • • • • • • •
Plasma membrán Mitochondrium Myofibrillum Basalis lamina Myonucleus (nuclearis „envelope”) Lysosoma Sarcotubularis rendszer Cytosol
AZ IZOMSEJT BETEGÉGEK SZEMPONTJÁBÓL FONTOS FEHÉRJÉI
Dysferlin
Collagen VI
A SARCOLEMMALIS MOLECULÁK DEFICIENCIÁI
SARCOLEMMALIS ÉS EXTRACELLULARIS MATRIX DEFEKTUSOK Duchenne MD
• Dystrophinopathiák
Becker MD
• Limb girdle izomdystrophiák • • • •
Sarcoglycanopathiák Merosin deficiencia Dysferlinopathiák Caveolin deficiencia
• Congenitális izomdystrophiák • Merosin deficiencia • Alpha-7 integrin deficiencia
DUCHENNE TYPUSÚ IZOMDYSTROPHIA X-linked recessive öröklıdés Incidencia: 1:3500 fiú újszülött Prevalencia: 2.7/100.000 A symptomák kezdete: 3-5 év Progressiv atrophia és gyengeség a végtagok és a törzs izmaiban Agy és szivizom érintettség Kerekesszék: 9-11 év Halál: 3. dekád
Nekrotikus izomrostok és azok phagocytózisa
End-stage izom
AZ IZOMROST FELSZIN MOLEKULÁRIS PROFILJA
N
B N D N
GYAKORI GENETIKAI DEFEKTUSOK DMD/BMD-BEN
A SARCOLEMMALIS MOLECULÁK DEFICIENCIÁI
LIMB GIRDLE IZOMDYSTROPHIÁK • Az izomdystrophiák heterogen csoportja • Dominans vagy recessziv öröklıdés • Jellegzetességek: – a medence és vállöv izmainak sorvadása és gyengesége – az izomszövet necrosisa és regenerációja
CONGENITÁLIS IZOMDYSTROPHIÁK
Sarcolemmához kapcsolódó protein deficit: Merosin deficiencia Collagen VI deficiencia (Ullrich syndroma) Sarcolemmalis protein glycosylációs zavara: Alpha dystroglycan glycosylatios defektusok
A SARCOLEMMALIS MOLECULÁK DEFICIENCIÁI
MEROSIN-HIÁNYOS CONGENITALIS DYSTROPHIA
Merosin (α2 laminin)
Nagy kaliber ingadozás Izomrost necrosis Izom merosin hiánya az izom az immunocytochemiai feldolgozása során Hiányzó merosin a Western blotton
α-DYSTROGLYCAN: BETEGSÉG ASSZOCIÁCIÓ Congenitalis izomdystrophia (CMD): glycosylált α-dystroglycan mennyisége csökken • • • •
Walker-Warburg Congenitalis MD Muscle-Eye-Brain Betegség (MEB) Fukuyama Congenitalis MD Fukutin Related Protein (FKRP) MD
WALKER-WARBURG BETEGSÉG O-Mannosyltransferase 1 (POMT1), 9q34.1- AR Klinikai tünetek: Hypotonia KIR: epilepsiás rohamok, mentalis retardatio Szem: multiplex anterior & posterior compartment anomáliák Prognosis: foetalis vagy újszülött korban halál
OPMD PABPN1
A NUCLEARIS „ENVELOP” BETEGSÉGEI Emerin
Emery-Dreifuss MD Lamin A/C Deficiency
DYSTROPHIA MYOTONICA Prevalencia Nyugaton: 13.5 /100,000 újszülött Kezdet: neonatalistól az idıskorig Gyermekkorban • Mentalis retardatio • Motoros késés Myotonia: relaxációs zavar (görcsös markolás) Cranialis: – Arc: szem & száj zárás, ptosis, masseter – Lágyszájpad ± Nyelv: sajátos beszéd – Nincs ophthalmoplegia Nyak: flexorok & sternocleidomastoidesuok Proximalis: quadriceps, diaphragma & intercostalis késı stadiumban károsodik Distalis: csukló & ujj extensorok, myotonia sarok > Lábujj Megkímélt izmok: medenceöv, combfeszitık, soleus & gastrocnemius
DYSTROPHIA MYOTONICA
DYSTROPHIA MYOTONICA
ANTICIPÁCIÓ !!!
FACIOSCAPULOHUMERALIS MD (FSHD) Prevalencia: 1 - 5 /100,000 Betegség kezdet: congenitalistól idıs korig Gyengeség: arc, scapularis izmok, gyakran asymmetrikus Klinikai tesztek: csücsörítés nyitott szemmel való alvás léggömb fújási képtelenség transverzális mosoly ajakbiggyesztés (Bouche de tapir) Scapularis: latissimus dorsi, trapezius, rhomboideus Humeralis: biceps Kar abductio: gyenge, elégtelen scapula fixatio Distalis: csukló extensorok késıbb károsodnak Alsóvégtag: láb dorsal flexio Proximalis izmok: a betegség progressioja során Megkímélt izmok: bulbaris, extraocularis, deltoideus & respiratorikus
LABORATÓRIUMI VIZSGÁLATOK - FSHD • CK: normális (25%) vagy max. 5 x emelkedett • EMG: myogén károsodás • Izombiopszia: – Változó izomrost kaliber, kis lekerekített & angularis rostok
• Molekuláris genetika: – Az FSH-t a 4. chromosoma telomerikus fragmentjének méret csökkenése okozza (4q35) – A csökkent méretet a D4Z4 DNS repeat sequencia deléciója eredményezi
– A D4Z4 repeatek normális száma: 11 to 150 • FSH Méret: 1 - 8 D4Z4 tandem repeat: 10 to 34 kb
AZ IZOMBETEGSÉGEK DIFFERENCIÁL DIAGNÓZISÁNAK ALAPVETİ ELEMEI KÓRTÖRTÉNET Betegség tartam Családi anamnézis Progressiv vagy remissiókkal tarkított Fájdalmas vagy fájdalmatlan
FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT Konzisztencia és tapintás Az atrophia és a gyengeség mértéke Az atrophia és gyengeség lokalizációja és kiterjedése Reflexek Myotonia
ELECTROPHYSIOLOGIAI VIZSGÁLATOK EMG, ENG LABORATORIUMI VIZSGÁLATOK Biochemiai vizsgálatok: se. creatine kinase, izom enzym activitások Izom szövettan, hisztokémia, immunohisztokémia, elektronmikroszkópia Molekuláris genetikai vizsgálatok
MELYIK MOLEKULÁRIS TESZTET MIKOR? IZOMBETEGSÉGEK • Az elsı lépés lehet a genetikai analysis: – Duchenne MD – FSHD: 4q35 deletio – Dystrophia myotonica
• Az izombiopsia – protein diagnosztika az elsı lépés – – – –
DMD -szerő, kontraktúrával, cardiomyopathiával LGMD phenotypus Congenitalis izomdystrophia Distalis myopathia
Herediter neuropathiák • HMSN I. - hypertrophiás Charcot-Marie-Tooth betegség (CMT) • HMSN II. - axonális CMT • HMSN III. - Dejerine-Sottas • Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP) • Congenitalis hypomyelinisatios neuropathia (CHN) • Refsum's kór • Familiaris amyloid polyneuropathia (FAP)
CMT I. NCV<40m/s
• CMT1A –AD – Peripheriás myelin protein-22 (PMP-22) duplicatio vagy pont mutatio 17. chromosomán
• CMTX - X-linked dominans – Connexin-32 pont mutatio
• CMT1B- AD – Myelin protein zero (MPZ or P0) gén mutatio 1. chromosomán
Demyelinisatiós neuropathiák 40%
CMT 1a
60% CMT1a
Örökletes Neuropathiák
PMP22 érintettség prevalencia: 15-20/100.000
70-80% PMP22 duplikáció
Genetikai rendellenségek Deléció
HNPP
Duplikáció
CMT 1
Pontmutáció
CMT 1
HNPP • Deletio, frameshift, vagy pont mutatio a PMP-22 génben • Focalis, recurrens kompressziók gyakran a serdülıkorban (pl. carpalis alaguthoz hasonló) • A kompresszió helyén a vezetési sebesség meglassul
Dejerine Sottas betegség – CMT III • Gyermekkori kezdető AR vagy AD motorossensoros neuropathia • Jellemzıi – Meglassult motoros fejlıdés – Járászavar - járásképtelenség – Hypertrophiás perifériás idegek
• Genetika: PMP-22 vagy MPZ vagy az EGR2 gén pont mutatioi
Congenitalis hypomyelinisatios neuropathia (CHN) • Korai kezdető a perifériás idegek kóros myelinisatiójával járó neuropathia • Öröklıdésmenet változatos • Születéskor hypotonia, vétgagyengeség, neuropathia, arthrogyrposis • Súlyos esetben légzési elégtelenség • Genetikai: gyakran MPZ gén mutatio
AZ IZOMBETEGSÉGEK PHARMAKOLÓGIAI KEZELÉSE DMD/BMD corticosteroid (prednison, deflazacort) 0.75mg/kg LGMD: creatine monohydrate 2gr/die Dystrophia myotonica mexiletin carbamazepine
Herediter neuropathiák pharmakológiai kezelése • PMP22 – napi 1500 mg ascorbinsav
ORTHOPAEDIAI KEZELÉS Az önálló mozgásképesség minél hosszabb ideig való megırzése • Fizikotherapia és bracing a kontraktúrák megelızésére: – naponta nyújtó gyakorlatok – rendszeres kímélı gyógytorna a merev, „befagyott” izületek kimozgatására – járó „brace” sarok-lábfej agy térd-sarok-lábfej izmainak supportjára, az izmok tartására, a kontraktúrák megelızésére • Segédeszközök: – bot, járókeret, kerekesszék – lélegeztetı gép • Sebészi kezelés: – A kontraktúrák sebészi korrekciója – A scoliosis spinalis fusiója: ha a spinalis görbület egy bizonyos mértéket elér (pl. nagyobb, mint 20 fok)
SPECIALIS SEBÉSZI KORREKCIÓK Betegség
Panasz
Korrekció
FSH
Scapula alata
Costalis ligatura
FSH
Lagophthalmus Ptosis
Blepharoraphia Sling
OPMD
Dysphagia
Cricopharyngealis myotomia
AZ IZOMBETEGSÉGEK LEHETSÉGES GÉNTHERAPIÁS MODALITÁSAI •
Direct gén „replacement”
•
A gén expressió módosítása - Primer transcript modificatio - Gén silencing RNSi és ribozyma segítségével
•
A genomilális DNS modificatiója és repaire
•
A mutáns mRNS translatio inhibitiója
•
Functionalis homologue upregulatiója
GENETIKAI TANÁCSADÁS – PRENATALIS DIAGNOSZTIKA I. Carrier szőrés • DMD/BMD • Emery-Dreifuss syndroma II. Chorion boholy biopszia • DMD/BMD – ismert deletióval, mutatióval • FSHD – ismert deletióval • Dystrophia myotonica, OPMD – ismert repeat nagysággal • Valamennyi izombetegség, ahol ismerjük a betegség hátterében álló mutatiót III. Preimplantatios genetikai diagnosztika • DMD/BMD (nem szelekció, mutatio szelekció) • Dystrophia myotonica
Köszönöm a figyelmet!
Molnár Mária Judit www.molneur.eoldal.hu
[email protected]
