Neuromuscularis kórképek Myogen izombetegségek /myopathiák/
Neurogen izombetegségek
Neuromuscularis transmissio zavarai (m. gr.)
Myopathiák I. Genetikusan determinált 1. Izomdystrophiák 2. Myotoniák 3. Congenitalis myopathiák 4. Metabolikus myopathiák
I. Gyulladásos (myositisek) 1. Polymyositis 2. Dermatomyositis 3. Inclusiós testes myositis
II.Endrocin és metabolikus betegségekhez társuló myopathiák
Az izomdystrophiák régi osztályozása Duchenne typusú izomdystrophia Becker typusú izomdystrophia Végtag-övi (limb girdle) typusú izomdystrophia Facioscapulohumeralis (FSH) izomdystrophia Oculopharyngealis izomdystrophia Dystrophia myotonica
29 éves férfi, Dystrophia musculorum (typus Becker). Myogen potentiálok (A), T/A analízis(B), maximális akaratlagos innervatio (C).
Schematic model of the dystrophin-glycoprotein complex as a transsarcolemmal linker between the subsarcolemmal and the extracellularmatrix.
427 KD
N
D
The (expanded) dystrophin connection
Case 4d
controll
Sarcoglycanopathiák molecularis genetikai adatai Betegség α-sarcoglycanopathia
β-sarcoglycanopathia sarcoglycan
17q12
4q12
γ-sarcoglycanopathia
13q12
δ -sarcoglycanopathia
5q33
pontmutáció kis deléció duplikáció pontmutáció
α-sarcoglycan (adhalin) 50 kd β- sarcoglycan
kis deléció pontmutáció kis deléció pontmutáció kis deléció
43 kd γ- sarcoglycan 32 kd δ-sarcoglycan 35 kd
FSH: 4q35 (tandem repeat)
Distalis izomdystrophiák Emery-Dreifuss Miyoshi myopathia Tibialis izomdystrophia
Emery-Dreifuss • distalis túlsúlyú izomdystrophia • korai kontraktúrák • cardialis vezetési zavarok X– Xq28, emerin dominans – 1q11, lamin A/C recessziv – 1q11, lamin A/C
Miyoshi myopathia 2p12, lamin A/C Alsóvégtag distalis izmai Allelikus variáns: dysferlin
Izomdystrophiák modern osztályozása 1. • Izomdystrophiák, amelyekben a génhiba és/vagy a fehérje defektus ismert Dystrophinopathiák Duchenne typusú izomdystrophia Becker typusú izomdystrophia Sarcoglycanopathiák Calpainopatthia Dysferlinopathia/Myoshi myopathia Merosinopathia (merosin hiányos congenitalis izomdystrophia) Fukuyama féle congenitalis izomdystrophia Bethlen myopathia Dystrophia myotonica
Izomdystrophiák modern osztályozása 2. A.Izomdystrophiák, amelyekben a.molekuláris genetikai defektus nem teljesen tisztázott Facioscapulohumralis (FSH) izomdystrophia Végtag-övi typusú izomdystrophia Distalis izomdystrophia/myopathia Proximális myotoniás myopathia
Izomdystrophiák therápiája E vitamin Uteplex (uridin-trifoszfát) Steroid Fizikotherapia Géntherápia
Izomdystrophiák vizsgálati algoritmusa Klinikai vizsgálat Fenotipus jellemzıi SeCK -
nagyon magas magas normális
Izombiopszia immunhisztokémia
dystrophin kóros
dystrophin normális
Dystrophin festés kóros Western blot
PCR
nincs deléció
deléció
out of frame
Duchenne
in frame
Becker
nincs dystrophin
További DNS analízis 1. DNS szekv. (pm) 2. más génekre
Duchenne
kóros dystrophin
Becker
Dystrophin festés normális α-SG festés normális
deficiens
Caveolin festés
Merosin festés immunhisztokémia vagy Western blot α, β, γ, δ sarcoglycan
normális deficiens
Western blot DNS analízis sarcoglycanopathia
Dysferlin festés
deficiens
deficiens
Western blot DNS analízis
LGMD2B Merosin hiányos (Myoshi myopathia) CMD
LGMD2A
Myotoniák Myotonia congenita (Thomsen, Becker) Dystrophia myotonica (Steinert-Curschmann) Paramyotonia congenita
Dystrophia myotonica I. típus II. típus
Dystrophia myotonica I. klinikai tünetei ptosis distalis izomatrophia, paresis myotonia dysarthria, dysphagia katarakta immunrendszer zavarai mentális retardáció Molecularis gen: 19q13, (CTG) n
Proximalis myotoniás myopathia (Promm)
Kezdet: 30. - 40. életév proximalis izomatrophia és paresis myotonia katarakta Molekuláris gen: ? (CTG) n hiányzik
ION csatorna betegségek Betegség Congenital myotonia Thomsen Becker Hyperkal. Per. Paralysis Paramyotonia cong. Hypokal. Per. Paralysis
Öröklıdés
ad ar ad ad ad
Malignus hyperthermia
ad
Central core Episodicus ataxia/ myothoymia
ad ad
Locus
GÉN Kód
Termék
CLC-1 CLC-1 SCN4A
izom C1 csatorna izom C1 csatorna Na csatorna alpha alegység SCN4A Na csatorna 17q13.1 alpha alegység 1q31-32 CACNL1A3 Ca csatorna (dihydropyridin receptor) MHS1 Ca-release csat. 19q13.1 (ryanodine rec.) RYRI ryanodine rec. 19q13.1 7q35 7q35 17q13.1
12p
KCNA1
VG – K csat.
DNS DNS mutáció diagnózis
pm pm
direkt direkt
pm
direkt
pm
direkt
pm
direkt
pm
direkt
pm
direkt
pm
direkt
MYOPATHIES Disease
Inheritance
Gene Mutation position
Gene product
DNA diagnosis
Duchenne /Becker Emery-Dryfuss Myotonic dystrophy Congenital myotonia Thomson Beker Paramyotonia cong. Hyperkal . FPP Hypokal. FPP
Xr Xr ad
Xp21.2 Xq28 19q13.3
del/dupl not known (CTG)n
dystrophin not knowm proteinkinase
direct not avail. direct
ad ar ad ad Ad
7q35 7q35 17q13.1 17q13.1 1q31-32
pm pm pm pm pm
direct direct direct direct not avail
FSH Limb-girdle LG1 LG2 SCARMD Central core Nemaline myopathy McArdle disease
ad ad ar ar ad ad ar
4q35 5q22.3 15q22 17q12-21 19q13.1 1q21-23 11q13
not known not known not known del del/pm not known del
Cl-channel Cl-channel Na-channel alpha subunit Ca-channel (dihydropyr. rec.) not known not known not known adhalin ryanodine rec. not known phosphorylase
not avail. not avail not avail direct ? ? ?
Myositisek I. Autoimmun • DM • PM • IBM II. Más betegséghez társult • autoimmun • tumor III. Fertızés okozta • vírusok, bacteriumok gombák, parasiták IV.Gyógyszer - indukált
Autoimmun myositisek Dermatomyositis (DM) Polymyositis (PM) Inclusiós Testes Myositis (IBM)
Klinikai jellemzık Epidemiológia • prevalencia: 10-63/millió lakos • életkori sajátságok
Genetika • elsıfokú rokonok közti magasabb incidencia • multiplex gének szerepe a susceptibilitásban
Klinikai és diagnosztikai kritériumok PM
DM
IBM
Kezdet (év) Nı: férfi Paresis Atrophia Izomfájdalom
30-60 (>18) 2:1 prox/symm. + (+)
20-80 (5-15, 45-65) 2:1 prox/symm. (+) +
50-70 (>50) 1:3 distal/asymm. ++ (+)
Serum CK EMG
50x myopathiás
N 50x myopathiás
N 10x myop/neurogen
Izombiopsia
peri-, endomysialis infiltráció
perifasc. atrophia, ± infiltráció
Immunhisztokémia
autoinvasiv CD8+ T sejtek
B – sejtek, macroph. CD4+ T-sejtek
endomys. infiltráció rimmed vascuolák, eosinophil inclusiók autoinvasiv CD8+ T, β – amyloid
tubovesicularis inclusiok az endothel sejtekben
helicalis filamentumok fibrilliumok
EM
Therápia érzékenység
jó
jó
rossz
PM –DM klinikai tünetei Izomgyengeség
proximalis váll medence distalis nyak dysphagia arc légzı Fájdalom, érzékenység Kontraktura Izomatrophia Bırtünetek Klasszikus bırtünetek Atipusos bırtünetek
%
75-100 75-100 30 65 50 ritka ritka 50-75 >25 50 30 25
Inclusios testes myositis (IBM) • 50 éves kor felett • distalis izmok éritettebbek • Izombiopsiában a lymphocytás infiltráció mellett - az izomrostokban „rimmed” vacuolák - tubulofilamentumok (inclusiók) a - cytoplasmában és nucleusban • nem vagy alig reagál immunszupressziv szerekre
Klinikai tünetek Kezdet és progresszió: DM > PM > IBM Myalgia, izomérzékenység: DM > PM Izomgyengeség: PM/DM > proximalis IBM > distalis nyakizmok: PM/DM/ > IBM dysphagia: IBM > PM/DM Selectivitas: PM/DM: non – selectiv IBM: quadriceps - alkarflexorok
Myositis acut phasis
Myositis a-c: acut, d-l: chronicus fázis
Pathogenesis PM
T – sejt mediált betegség
DM
antitest – mediált vascularis zavar
IBM a gyulladásos jelek másodlagosak ?
Immunpathogenesis • • • •
-
Cytokin expressio (IL– 1α és β, IL-6, TNF– α) az érintett izmokban Gyulladásos chemokinek az érintett izmokban DM-ben a vascularis endothelium elleni humoralis immunreakciók PM-ben és IBM-ben CD8+ T-sejtek és non-necroticus rostok közti interakciók Terápiás kísérletek: a proinflamm. cytokin-expressio gátlására vagy a gátló cytokin expressio fokozására
• • •
•
CK EMG
Diagnosztika
- acut - chronicus Izombiopsia (proximalis izom) - fénymikroszkóp - immunhisztokémia ( T – cell subset, stb.) - EM (endotheliális sejt inclusiók DM-ben, tubulofilament inclusiók IBM-ben) Autoantitestek kimutatása - myositis-specificus: antisynthetase (PM) (tRNS synthetasek ellen) Mi-2 antigen elleni antitest (DM) - myositis-associált: nuclearis ribomucleoprotein elleni antitest (MCTD)
Terápia Corticosteroid • methylprednisolon, protocol (1 mg/kg/nap) - MTX/AZA kombináció • i. v. methylprednisolon lökésterápia - steroid myopathia - relapsusok - steroid – resistens esetek Egyéb immunsuppressiv szerek • cyclophosphamid • cyclosporin • mycophenolat mofetil Immunmodulatorok IVIG
Újabb terápiás kísérletek • Cytokin expressio befolyásolása • B és T sejteket célzó monoclonalis antitestek
IBM terápia • • • • • •
resistens steroid + immunsuppressiv szerek IVIG Interferon-β Cytokin-blokkoló szerek Antioxidansok
Neurogen izombetegségek I. Mellsıszarvi mozgatósejtek károsodásai II.Peripheriás idegkárosodások
radicularis
neuropathiák
Mellsıszarvi mozgatósejtek betegségei I. Genetikusan determinált izomatrophiák (SMA) 1. Infantilis tipus – SMA I (Werdnig-Hoffmann) 2. Intermedier tipus – SMA II 3. Juventilis tipus – SMA III (Kugelberg-Welander)
II. Felnöttkori SMA (Aran-Duchenne) III. Paralysis bulbaris progressiva IV: ALS (motoneruron disease) IV. Egyéb betegségek - polio - syringomyelia/bulbia
Motoneuron betegség: familiáris ALS sporadikus ALS
Motoneuron betegségek Betegség
Tünetek
Egyéb jellemzık Fam/Spor.
Felnıttkori SMA (Aran-Duchenne)
Dist >izomparesis és atrophia Fasciculatio
2.-4. évtizedben és distalisan kezdıdik.
Sporadikus
Prox. SMA (VulpianBernhard)
Vállövi izmokban paresis, atrophia és fasciculatio.
Felnıttkorban. Lassú progressió.
Sporadikus
AlS
Dist > prox. izmok paresise és atrophiája, fasciculatio Bulbaris tünetek, Py. jelek, spasticitás.
40.-60. életévekben Gyors progressió és fatális kimenet. Decubitus hiánya. Fiatalkori resistentia.
90%-ban sporadikus, 5-10%-ban fam., és rel. benignus
Új módszerekkel talált leletek ALS-ben Elektrofiziológiában F – reflex
frekvencia csökkent
(Fawcett, 1987)
SFEMG
csökkent jitter
(Stalberg, 1986)
Scanning EMG
megváltozott MU
(Stalberg, 1988)
Transcranialis Spinalis MÁGN.ING.
megnyúlt lat. V. hiányzó válasz, megnyúlt CCT megnyúlt ingerküszöb
(Murray, 1990) (Hugon, 1987) (Eisen, 1992)
Diff. diagnosis Cervical spondylosis, myelopathia, tu Motor neuropathy Post polio syndrome Syringomyelia/bulbia Pseudodbulbar paresis Late myopathies ALS-like syndromes: - MND in Creutzfeld-Jacob - MND in paraproteinaemia - in lymphoma - in hexosaminidase A deficiency - Pb, Hg intoxication
Diagnostic procedures EMG-ENG SFEMG MEP Muscle biopsy Biochemical studies
Neurogenetic muscle disorders Disease
Familial ALS SMA type I
Inheritance
Gene position
Mutation
Gene product
DNA diagnosis
Ad
21q22
Pm
link/direct
ar ar ar/ad
5q11.2-13 5q11.2-13 5q11.2-13
not known not known not known
SOD1 (Zu/Zn SOD) SMN/NAIP not known not known
Xq21-22 17p11.2 1q21.2 1p35-36 17p11.2
(CAG) n dupl del/pm not known dupl.
androgen rec. PMP-22 myelin PMP-O myelin not known PMP-22 myelin
18q11.2-12
pm
transthyretin
direct direct direct link/direct linkage linkage direct
Prealbumin fraxatin
direct
II III Bulbospinal muscle atrophy (Kennedy) Xr HMSN type IA ad IB ad HMSE TYPE II. ad Déjerine-Sottas ad Fam. Amyloid neuropathy ad Friedreich ataxia
ar
9q13
(GAA)n pm
linkage linkage linkage
Neurological disorders Disease
Inheritance Gene position
Neurofibromatosis type I type II M. Hungington Fam. Alzheimer
ad
17q11.2
ad
22q12.2
ad ad
ad Atropia spinocerebell. ad ad M. Wilson ad M. Hippel-Lindau ad Fam. Creutzfeld-Jakob Myoclonic epilepsy ad Tuberous sclerosis Fragile X type A Xr type B
Xr
Mutation
Gene product
DNA diagnosis
del/pm Pm
Neurofibroma merlin (tumor suppressor) huntingtin APP APO CH, E unknown ataxin-1 unknown unknown unknown prion protein unknown unknown tuberin RNA binding protein unknown
direct direct direct link/direct not avall. not avall. link(/direct linkage not avail. linkage direct not avail. not avail. linkage
(CAG)n 4p16.3 Pm 21q21 pm 19q13 unknown 14q24 (CAG)n 6p23-24 unknown 12q23-24 unknown 13q14.1 del/pm 3p25-26 pm 20pter-p12 unknown 21q23.3 umknown 9q34 del Xq27.3 (CGG)n Xq27.3
(GCC)n
direct
