A mellékvesekéreg hormonjai
Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Élettani Intézet
A mellékvese felépítése
Fonyó: Orvosi Élettan, Medicina, Budapest, 1997, Fig. 32-1.
A mellékvesekéreg hormonjai a két mellékvese egyenként 4-5 g tömegű szerv a vese felső pólusán, zsírba ágyazva A mellékvese hormonjai védelmet nyújtanak a szervezetet érő akut és krónikus stresszel szemben, valamint a táplálék és a víz elhúzódó hiánya esetén velőállomány: adrenalin (80%) és noradrenalin (20%) kéregállomány: – zona glomerulosa, legkívül (5%): mineralokortikoidok – aldoszteron, desoxicorticosteron – zona fasciculata: főként glükokortikoidok – kortizol és kortikosterol illetve androgének is – zona reticularis: főként androgének, de glükokortikoidok is az androgének (dehidroepiandroszteron, DHEA) az 5. életév után kezdenek szekretálódni (adrenarche), 40-50 év után csökken a szekréció a periférián alakulnak tesztoszteronná és dihidrotesztoszteronná, nőkben ez a legfőbb androgén forrás
A mellékvesekéreg hormonjai
A szteroidhormonok bioszintézise a mellékvesekéregben
A glükokortikoidok szerteágazó hatások: alkalmazkodás az éhezéshez, idegrendszeri hatások, gyulladási folyamatok, sebgyógyulás, növekedés emberben a legfontosabb a kortizol, patkányban a kortikoszteron az aldoszteronhoz hasonlóan a kortizol is 21 C-atomból áll, de előbbin van egy aldehid csoport intracelluláris plazmareceptorokhoz kötődnek: – I. típusú receptor (vese disztális tubulus, vastagbél, nyálmirigy kivezetőcső): nagy affinitással köt mineralokortikoidokat és glükokortikoidokat (azonos affinitás), de a glükokortikoidokat gyorsan elbontja a sejt – vese: kortizol - kortizon átalakulás – kortizon affinitása a receptorhoz kicsi – II. típusú receptor (májsejt, izomsejt, nyiroksejt): sokkal nagyobb affinitás a glükokortikoidokra szintetikus szteroidok: szövetfüggő hatás is lehet – gyógyszergyártás!
A glükokortikoidok hatása a vérben szállítófehérjéhez kötődik – transzkortin (kortikoszteroid-kötő globulin, CBG), de albuminhoz is kötődhet (az aldoszteront főleg az albumin szállítja) A kortizol - 75-80 %-a kötődik transzkortinhoz (CBG) - 10-15 %-a kötődik albuminhoz (kis affinitás) - 5 %-a szabad hormon (biológiai hatást csak a szabad hormon fejt ki!) éhezéshez való alkalmazkodás – permisszív: biztosítja azon enzimek megfelelő szintjét, amelyre az éhezés során aktiválódó hormonok hatnak (glukagon, adrenalin) de: nem növekszik éhezés alatt a kortizol szint – glükoneogenezis • csökken az izomban a fehérjebeépülés – több aminosav áll rendelkezésre • a glükoneogenezis enzimjeinek szintje a májban nő, a cAMP (glukagon, adrenalin) ezeket aktiválja – cAMP önmagában hatástalan – csökkent glükózfelvétel az izom- és zsírsejtekben – lipolízis – szükséges az ezt serkentő hormonok hatásához, de a glükózbelépés csökkenése is lipolitikus hatású
A glükokortikoidok hatása központi idegrendszeri hatás – differenciált receptor jelenlét az agyban – hippokampusz kiemelt – túl magas, vagy alacsony szint idegrendszeri elváltozásokat okozhat: depresszió, alvás-ébrenléti problémák, stb. – drasztikus koleszterin csökkentés – depresszió gyulladáscsökkentő hatás – nagy dózisban érvényesül, kérdés, hogy fiziológiás-e – parakrin gyulladási mediátorok szaporodnak fel, ezek pozitív visszacsatolást mutatnak: kininek (pl. bradikinin), citokinek (pl. interleukinek, interferon), eikozanoidok (arachidonsavból – pl. prosztaglandin, leukotriének), hisztamin – a kortizol több úton is gátolja ezek termelését – limfociták patkányban szétesnek, emberben kilépnek az érből – a kortizol gátolja a proliferációt
A kortizol lebontása, kiválasztása
15-30 mg/nap a kortizol felezési ideje 70-90 perc felszabadulása napszaki ritmust mutat a szabad kortizol kiválasztódik a vizeletbe máj - a bomlástermékek glükuronsavval konjugálódnak – vizelettel ürül
A kortizol hatásai - összefoglalás metabolikus hatás: 1. diabetogén - ↑glükoneogenezis - ↓ glükóz felvétel - ↑ glükogenolízis, főként az izomban, májban serkenti a glikogén szintézist 2. ketogén 3. katabolikus hatás Kardiovaszkuláris hatás: - permisszív hatása van, szükséges a CVR funkcióinak fenntartásához - direkt β permisszív hatás – szükséges a kapillárisok funkcionális működéséhez
Vérben: eosinofilok, basofilok, limfociták száma csökken KIR: mentális folyamatok fenntartásához szükséges
A kortizol hatásai - összefoglalás Farmakológiai hatás: igazi gyulladásgátló hatások – tüneteket csökkenti 1. kapillárisok permeabilitása ↓ 2. fagocitózis ↓ 3. gyulladásos mediátorok termelődése ↓ 4. pirogének felhalmozása ↓ Immunszupresszív hatás: 1. T és B limfociták száma ↓ 2. IL szintézis ↓ 3. Ig szintézis ↓
1.
Antiallergiás hatás: mediátorok felszabadulása ↓ - hízósejtek és basofilok membránját stabilizálja 2. Nyáktermelés ↓ - a kapilláris permeabilitás ↓ miatt Sebgyógyulásra: 1. ↓ a sebgyógyulást 2. ↓ hegképződést
Az ACTH hatásai növeli a glükokortikoidok, mineralokortikoidok és androgén hormonok termelődését mellékvese-hyperplasiát okoz Peptid, prohormon a POMC az ACTH cAMP-n keresztül serkenti a kortizol termelést gyors hatás a koleszterinészter bontása, az LDL felvétel serkentése, a koleszterin oldallánc lehasadás gyorsítása, a mitokondriumba bejutás zsírszövetben lipolitikus hatású serkenti az inzulin release-t növeli az izomszövetben a glükóz és aminosavfelvételt nagy dózisban serkenti a növekedési hormon elválasztását lassabb hatás a génátírás szintjén enzimek, receptorok, transzporterek fokozott szintézise
A szekréció szabályozása CRH-ACTH-mellékvese tengely az ACTH kell a z. fasciculata és reticularis állományának fennmaradásához Mit tudunk az ACTH-ról? hypophysis kortikotrop sejtjeiben 39 aminosavból felépülő prekurzor hormon a proopiomelanokortin (POMC) részeként képződik a POMC szintézist a glükokortikoidok gátolják, a kortikotrop releasing hormon (CRH) és a gyulladásos citokinek serkentik az ACTH termelését szabályozó CRH a hypothalamus paraventricularis magvában képződik és hatását a kortikotrop sejteken lévő CRH receptorokon fejti ki az ACTH termelődése pulzatorikus, napszaki ritmus jellemzi (reggeli csúcs, napközben csökken, legalacsonyabb éjjel) a kortizol szintézis és leadás pár perces késéssel de hűen követi az ACTH pulzusait (ébredéskor a legmagasabb, elalvás után 1-2 órával a legalacsonyabb) az ACTH és kortizol ritmusát a stressz, fizikai terhelés, akut betegségek stb. befolyásolják
A szekréció szabályozása -
hypothalamus
-
ADH +
CRH +
hypophysis
-
ACTH +
cortex
↑ kortizol CRH: kortikotrop releasing hormon ACTH: adrenokortikotrop hormon
Kóros mellékvese működés mellékvesekéreg pusztulása (90% felett) – Addison-kór – ált. autoimmun folyamat okozza – hipoglikémia, alacsony stressztűrőképesség, erőtlenség – kortizolhiány miatt – nátriumvesztés, káliumvisszatartás – aldoszteronhiány miatt – szív hipopolarizálódik, vértérfogat csökken – POMC túltermelés – melanocita stimuláló hatás – bronzkór – nőkben szőrzetvesztés és libidó csökkenés az androgén hiány miatt glükokortikoid túltermelés – Cushing kór CRH, ACTH vagy kortizol túlprodukció izomzat sorvad, lipolízis a végtagokon és a bőr alatt, de zsírlerakódás a fej, nyak törzs területén – az ACTH túltermelés az androgéneket is növelheti – virilizáció
Cushing-kór Cushing kór – a glükokortikoid túltermelés miatt Ritka betegség, nőkben 3x-8x gyakoribb - Bármelyik életkorban előfordulhat, de leggyakoribb 25-45 év között Tünetei: CRH, ACTH vagy kortizol túlprodukció – szénhidrát-, zsír- és fehérjeanyagcsere megváltozik – ideg-, izom- és immunrendszeri eltérések figyelhetők meg – gyakori tünet a hízás: a zsírszövet kóros eloszlása miatt kerek arc „holdvilágarc” – vastag nyak, elhízott törzs, vékony végtagok, háti zsírpúp alakul ki – izomzat sorvad, lipolízis a végtagokon és a bőr alatt, de zsírlerakódás a fej, nyak és a törzs területén – subcután zsírszövet csökken, a bőr elvékonyodik, sérülékennyé válik – széles, lilásvörös stírák jelennek meg (has, csípő, comb, mellkas) – hirsutismus – arcon acné, gyakori gombás fertőzések – hypokalemia
Cushing-kór
Cushing-kór
Cushing-kór
Cushing-kór – klinikai tünetek – osteoporosis – gyakori csonttörések – hátfájdalmak – csontnövekedés retardált, gyermekekben a hossznövekedés elmarad – enterális és tubuláris kalciumreabsorpció csökken, renalis kalciumürítés fokozódik – vesekövesség – diabetes – lipidanyagcsere zavara – nőkben menstruációs zavarok, infertilitás, csökkent libidó – pszichés betegségek alakulnak ki: depresszió, bipoláris zavar – emocionális labilitás: ingerlékenység, fáradékonyság, koncentrálóképesség csökkenése – vérképeltérések: - erythrocytosis, leukocytosis - emelkedett szérum nátrium-szint - megnövekedett vércukorszint és csökkent glükóztolerancia
Addison-kór Addison-kór – a mellékvesekéreg szövetállományának pusztulása okozza ritka betegség, nő-férfi arány kb. 1:0,7 - leggyakrabban fiatal és középkorú felnőttekben alakul ki Tünetei: – idült, súlyosbodó fáradtság – izomgyengeség – étvágytalanság – testsúlyvesztés – a bőr és esetenként a nyálkahártyák sötét elszíneződése (fokozott pigmentációja) – alacsony vérnyomás (110/70 Hgmm alatt) – émelygés – hányás – hasmenés is előfordul – gyakoriak a kedélybetegségek, depresszió, ingerlékenység
Addison-kór- klinikai tünetek -alacsony szérumnátrium-szint (hyponatrémia) - magas szérumkálium-szint (hyperkalémia)
- vér csökkent pH-értéke - alacsony vérnyomás - alacsony vércukorszint - alacsony szérumaldoszteron-, kortizon- és kortizol-szintek - Addison-kór esetében magas ACTH-szint - hipofízis eredetű elégtelenség esetén alacsony ACTH-szint mutatható ki - súlyosbodó alacsony vérnyomás (vértérfogat csökkenés miatt) szédülés, ájulás - a sóhiány miatt sós ételek utáni vágy
Addison-kór - tünetek
Addison-kór - funkcionális vizsgálatok ACTH-stimulációs teszt: - ACTH intravénás adása után 30-60 perccel növekszik a szérum és a vizelet kortizol-szintje, a reakció elmaradása a mellékvesék pusztulására utal CRH-stimulációs teszt: - ha az ACTH-stimulációs teszt folyamán a mellékvesekéreg nem reagál, hipotalamuszban termelődő hormont, CRH-t (kortikotropin releasing hormon) adnak intravénásan, majd 30, 60, 90 és 120 perc múltán vért vesznek - ha az ACTH szintje megemelkedik, de a kortizol elválasztás nem, a hipofízis egészséges, de a mellékvesekéreg elpusztult - ha az ACTH-termelés sem emelkedik, hipofízis eredetű mellékvesekéreg-elégtelenségre lehet következtetni - amennyiben az ACTH-szint emelkedik, de időben megkésve, a hipotalamusz betegségével állunk szemben
A mineralokortikoidok hatása aldoszteron a szervezet fő mineralokortikoid hormonja az aldoszteron célszervek a mineralokortikoid receptorokkal rendelkező szervek, így a vese corticalis gyűjtőcsatornái, distalis nephron, nyál- és verejtékmirigyek, pneumocyták epitheliális sejtjei a szervezet só- és vízháztartását szabályozzák nátriumretenciót, valamint kálium és H+- exkréciót vált ki (a sejt lumináris oldalán nátrium transzportálódik az interstitium felé, kálium és H+ az ellenkező irányba mozog) aldoszteron receptorok nem epitheliális eredetű sejteken is vannak!!! (pl. cardiális myocyták és fibroblasztok, adipocyták, hippocampus neuronok stb. ) megnövekedett aldoszteron hatás kollagén felszaporodást, myocardialis fibrosist és necrosist, kóros endothel működést, szívelégtelenséget, atherosclerosist stb. okoz
Az aldoszteron hatásai Primer hatások: sejtekben (izom, agy): fokozott Na+ leadás és K+ felvétel szekrétumok (szűrlet, verejték, nyál): fokozott Na+ reabszorpció, K+ szekréció és H+ szekréció Következményes hatások: nő a szervezet Na+ készlete -> nő az E.C. volumen hypokalaemia, alkalózis (a fokozott K+ és H+ szekréció miatt) Hatásmechanizmus: receptor: a sejtplazmában Korai hatás (lat.: 30 min): tartalék Na+ csatornák és Na+/K+ pumpák kihelyezése Késői hatás (lat.: több óra): sejtmagban fehérjeszintézis - Na+ csatorna - K+ csatorna - H+ pumpa (intercalaris sejtben) - Na+/ K+ pumpa
Az aldoszterontermelés szabályozása
ANP: pitvari natriuretikus peptid
Az aldoszteronszekréció szabályozása
Az aldoszteron mechanizmus működése
A Conn-szindróma a mellékvesekéreg aldoszterontermelő adenomája ALD termelődés fokozódik – általában daganat következtében Tünetei: hypernatremia hypokalémia alkalózis magas vérnyomás
A stressz Selye a 30-as években írta le patkányokban a különböző károsító behatásokra adott „alarm reaction” (adrenal cortex)
”fight-or-flight” Cannon 1929 (adrenal medulla) a mellékvesekéreg megnagyobbodik, a nyirokmirigyek (csecsemőmirigy) elsorvadnak – emberben ez utóbbi nem következik be stressz – stresszor a folyamat az idegrendszer felől indul – CRH – ACTH – glükokortikoidok ha a lánc megszakad, vagy hiányoznak a glükokortikoid receptorok, kisebb megterhelés (pl. vérveszteség) is letális lehet a mechanizmus isemeretlen, talán a citokin stb. felszabadulás mérsékelése a lényeg stresszben jelentősen nő a kissejtes neuronok arginin-vazopresszin termelése – a CRH-val együtt hatva fokozza az ACTH leadást, de kevéssé érzékeny a kortizol visszacsatolásra
A stressz meghatározása A stressz egy nem specifikus reakció, mellyel szervezetünk reagál minden kihívásra, minden erőteljes ingerre. (Hans Selye) olyan állapot, amely a szervezet funkcionális szintjének fenntartása érdekében egy komplex, de mindig hasonló válaszfolyamatokat tartalmazó reakciósorozatot indít be!!
Ingerhatás és kondicionáló tényezők Inger
Nem specifikus (stresszor) hatás
Specifikus (fajlagos) hatás
Belső kondicionáló tényezők
Külső kondicionáló tényezők
kor, nem, örökletes hajlam, korai tanulás, a stresszor értékelése, személyiségjegyek
klíma, táplálkozás, gyógyszeres, hormonális kezelés
Személy
Stresszor - stressz
Stresszor kiváltó tényező ok
Stressz (stresszreakció) válaszreakció okozat
Általános Alkalmazkodási Szindróma (ÁASz) fázisai 1. Riasztási reakció („üss vagy fuss”-reakció)
2. Ellenállási fázis (nő a szervezet ellenállóképessége) 3. Kimerülési fázis (a szervezet többé már nem képes alkalmazkodni, az ellenálló-képesség csökken)
Riasztási (alarm) reakció 1. A szívverés felgyorsul, a szívösszehúzódások ereje nő, így az agy valamint izomzat számára több vér áll rendelkezésre 2. Az izmokban az erek kitágulnak 3. A belekben az erek összeszűkülnek 4. A testnek a pillanatnyi helyzet szempontjából nem lényeges funkciói és jelzései, pl. a táplálékfelvételt ösztönző éhség és a belek jelzései átmenetileg szünetelnek 5. Légzés gyorsul 6. A lép összehúzódik, így több vörösvérsejt kerül a keringésbe, javítva az oxigénellátottságot 7. A pupillák kitágulnak, így a szemek a fényre érzékenyebbé válnak 8. A vércukorszint emelkedik
A Selye-féle általános adaptációs szindróma (AÁSz) három fázisa
Alarm-reakció
Aktív ellenállás
Kimerülés
Ellenállóképesség mértéke
Ellenálló-képesség normális szintje
Stresszor megjelenésének ideje
Idő
Hipotalamusz – hipofízis – mellékvese tengely Stresszor Hipotalamusz ACTH-t stimuláló faktor Hipofízis
ACTH (adrenokortikotrop hormon) Mellékvesekéreg glükokortikoidok
Gyomor
Csecsemőmirigy
stressz
KIR hypothalamus Szimpatikus idegrendszer
SIR-rostok
CRH
mellékvesevelő
hypohysis
adrenalin
ACTH
Stressz válasz
mellékvesekéreg Stressz adaptáció a felkészítés kortizol folyamatában
Patogén stressz A testi vagy szellemi károsodást okozó, kellemetlen stresszt diszstressznek is nevezik.
Patogénné vált stressz következményei: Szorongás, depresszió, alvászavarok; Szívinfarktus, agyvérzés, asztma, gyomorfekély, emésztési zavarok stb.; Függőségek (alkohol, erős dohányzás); Már kialakult betegségeket súlyosbít; Poszttraumás stresszbetegség traumatikus esemény (természeti csapás, háborús ütközet, nemi erőszak, stb.) után lép fel. Tünetei: a trauma visszatérő újraéledése,világtól való elfordulás, koncentrációs nehézségek, alvászavarok, izgatottság.
Stresszkeltő események •
Szenzoros túlingerlés nagy intenzitású fény, zaj, stb.
•
Egyéni élet nagyobb fordulatai válás, szeretett családtag halála, különköltözés, felnőtt gyerekek elköltözése otthonról, állás elvesztése, nyugdíjazás, börtön, betegségek, fogyatékosság, stb.
•
Munkahelyi túlterheltség, képességeket meghaladó követelmények, döntések hozatala, elismerés hiánya, munkatársakkal, főnökkel konfliktus, stb.
•
Traumatikus események természeti katasztrófák, háború, balesetek
A stresszkeltő események jellemzői ÉLETESEMÉNY • Házastárs halála • Válás • Különélés • Börtön • Közeli családtag halála • Baleset vagy betegség • Házasságkötés • Állás elvesztése • Nyugdíjazás
STRESS-ÉRTÉK 100 73 65 63 63 53 50 47 45
Stressz és betegség Pszichoimmunológia: pszichológiai jelenségek hogyan befolyásolják az immunrendszert? Kísérlet: 400 egészséges önkéntesnél felmérték az elmúlt egy év stresszkeltő eseményeit, majd valamennyien legyengített influenza-vírust kaptak egy orrmosási kezelés során. Eredmény: Megbetegedett személyek aránya (%)
50 40 30
3-4 5-6 7-8 Stressz-index
9-10
11-12
Kortizol válasz (bank)
Szerző
Stresszelt személyek (életkor)
Stresszhelyzet
Basset et. al (1987)
29 banki alkalmazott (25-36)
15 perces nyilvános beszéd
A nyál kortizol szintje: Beszéd előtt: 3 nmol/l Beszéd után: 7 nmol/l
Kortizol válasz (kezelés)
Szerző
Stresszelt személyek (életkor)
Kontrollszemélyek
Stresszhelyzet
Ben-Aryek (1983)
51 nő az orvosi rendelő várójában (41,6±11)
54 nő otthon (44,1±10)
Várakozás tűszúrásos kezelésre
A nyál kortizol szintje: Otthon: 3,41 nmol/l A rendelő várójában: 5,42 nmol/l
Kortizol válasz (futás)
Szerző
Stresszelt személyek (életkor)
Stresszhelyzet
Cook et al (1986)
8 férfi (35,1±8,1)
Maratoni futás
A nyál kortizol szintje: Futás előtt: 6,6 nmol/l Maximum: 8,7 nmol/l
Megterhelés és igénybevétel Megterhelés (ok) és igénybevétel (okozat) Megterhelés: minden olyan külső hatás és a szervezet belső környezetében lezajló változás, amely befolyásolja a szervezet alkalmazkodási mechanizmusait. Igénybevétel: a megterhelések hatására bekövetkező, egyénenként és esetenként különböző mértékű, jellegű és irányú funkció-változások összessége.
A stressz és a munkavégzés hatékonysága • A pszichológiai megterhelés adott mértéke a központi idegrendszer meghatározott fokú nem-specifikus, általános aktivációját idézi elő. • Ennek a stressznek a tevékenység hatékonysága szempontjából létezik egy optimális, közbenső értéke. • Túlságosan kis aktiváció esetén csökken a figyelem, ezért csökken a munkavégzési hatékonyság, információs alulterhelés lép fel és ennek következményeként nő a "kihagyás" típusú hibák valószínűsége. • Túlságosan nagy aktiváció esetén információs túlterhelés következik be megnövekedett számú "téves beavatkozás" típusú hibákat eredményezve.
