• • • A Magyar Onkológusok Gyógyszerterápiás Tudományos Társaságának (MAGYOT) IV. Kongresszusa
Támogatja: Magyar Klinikai Onkológiai Társaság (MKOT) Magyar Onkológusok Társasága (MOT) Magyar Szenológiai Társaság (MSZT)
Budapest, Danubius Hotel Flamenco 2008. március 6–8.
3
• • • FÔSZPONZOROK ASTRAZENECA KFT. PFIZER KFT. ROCHE (MAGYARORSZÁG) KFT. SANOFI-AVENTIS MAGYARORSZÁG ZRT.
TÁMOGATÓK AMGEN KFT. ASTRAZENECA BAYER HUNGÁRIA KFT. CEPHALON KÉPVISELET GLAXOSMITHKLINE KFT. JANSSEN-CILAG KFT. LILLY HUNGÁRIA KFT. MERCK KFT. NOVARTIS HUNGÁRIA KFT. ONCOPHARMA KFT. PHARMACENTER HUNGARY KFT. RICHTER GEDEON NYRT. SANDOZ HUNGÁRIA KFT. 4
• • •
Kedves Kollégák!
A Magyar Onkológusok Gyógyszerterápiás Tudományos Társasága (MAGYOT) 2008. március 6–8 között rendezi meg IV. Kongresszusát a Magyar Klinikai Onkológiai Társaság (MKOT), a Magyar Onkológusok Társasága (MOT), valamint a Magyar Szenológiai Társaság (MSZT) támogatásával, melyre szeretettel hívja a tagtársait, és minden érdeklõdõt. A szimpóziumon szeretnénk áttekinteni az onkológia betegségek kezelésében sokakat érdeklõ aktualitásokat, valamint elõadások hallgathatók a különbözõ betegségcsoportokban alkalmazható korszerû célzott terápiás lehetõségekrõl. Az elõadások után lehetõséget nyújtunk a vitára is. Szeretettel várunk mindenkit! Budapest, 2008. március
Dr. Horti József a MAGYOT elnöke
Dr. Gyergyai Fruzsina a MAGYOT fôtitkára
Dr. Szánthó András az MKOT elnöke
Prof. Dr. Szentirmay Zoltán a MOT elnöke
Dr. Nagykálnai Tamás az MSZT elnöke
5
Program
2008. március 6. – csütörtök 9.00–18.00
Regisztráció
10.00–13.00
Tudományos program: Emlõrák Üléselnök: Dank Magdolna, Gyergyay Fruzsina
10.00–10.30
Az emlõrák jövõbeli terápiájának molekuláris onkológiai alapjai Tímár József, Országos Onkológiai Intézet, Budapest
10.30–11.00
Tumorsejtek bioenergetikai mechanizmusa és gyógyszeres módosítása Jeney András, SE ÁOK, Budapest
11.00–11.30
Emlõrák targetspecifkus terápiája. (Trastuzumab, Bevacizumab, Lapatinib után) Pintér Tamás, Petz Aladár Megyei Kórház, Gyõr
11.30–11.45
Szünet Üléselnök: Dank Magdolna, Faluhelyi Zsolt
11.45–12.05
The Use of an Old Drug in A New Coat Christoph Wiltschke, Department of Medicine I, Division of Oncology, Medical University Hospital, Vienna, Austria
12.05–12.25
Kinyújtott hormonterápia korai emlõrákban: Miért, Kinek, Mit, Meddig? Nikolényi Alíz, Kahán Zsuzsanna, Szegedi Tudományegyetem, Szeged
12.25–12.45
Metasztatikus emlõrák endokrin terápiája. Van–e továbblépés? Bittner Nóra, Szent Borbála Kórház, Tatabánya
12.45–14.00
Ebéd
14.00–15.00
Novartis szimpózium – Mi alapján dönt? Esetbemutatások az emlôrák hormonkezelésérôl és a csontáttétek komplexitásáról – interaktív megbeszélések Üléselnök: Dank Magdolna Az eseteket bemutatják: Landherr László, Uzsoki utcai Kórház Onkoradiológiai Központ,Budapest Pintér Tamás, Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Onkológiai Osztály, Gyôr Boér Katalin, Fôvárosi Önkormányzat Szent János Kórháza, Onkológiai Osztály, Budapest
15.00–16.00
Roche szimpózium Üléselnök: Bodrogi István A vesedaganat és kezelési lehetõségei Buzogány István, Fõvárosi Péterfy Sándor utcai Kórház és Rendelõintézet, Budapest AVASTIN® az elõrehaladott vesesejtes rák elsõvonalbeli kezelésében Géczi Lajos, Országos Onkológiai Intézet, Budapest Új lehetõségek a kolorektális carcinoma kezelésében – 2008 Láng István, Országos Onkológiai Intézet, Budapest
6
16.00–16.30
Szünet
16.30–18.40
Tudományos program Üléselnök: Strausz János, Bodrogi István
16.30–16.50
Új irányvonalak a bõr daganatainak kezelésében Gilde Katalin, Országos Onkológiai Intézet, Budapest
16.50–17.15
Újdonságok a nõgyógyászati tumorok terápiájában Pulay Tamás, Országos Onkológiai Intézet, Budapest
• • •
17.15–17.35
A tüdõrák korai felfedezése, egy hazai retrospektív vizsgálat alapján Kovács Gábor, Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet, Budapest
17.35–18.00
Citotoxikus kemoterápia a tüdõrákban. A reindukciós kezelés eredményei intézetünkben Strausz János, Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet, Budapest
18.00–18.20
Az érhálózat célzott kezelési lehetõségei tüdõrákban – az alapkutatástól a klinikai alkalmazásig Döme Balázs, Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet, Budapest
18.20–18.40
Az EGFR jelátvitel gátlása tüdõrákban – az alapkutatástól a klinikai alkalmazásig Ostoros Gyula, Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet, Budapest
19.30
Fogadás
2008. március 7. – péntek 08.30–13.00
Tudományos program Üléselnök: Láng István, Géczi Lajos
08.30–09.00
Korszerû szemlélet a nyelõcsõ és gyomorrákok sebészi kezelésében Kiss János, Országos Onkológiai Intézet, Budapest
09.00–09.20
A nyelõcsõ- és gyomorrákok korszerû gyógyszeres kezelése Nagy Tünde, Országos Onkológiai Intézet, Budapest
09.20–09.50
A radio–kemoterápia aktuális kérdései gastrointestinalis–emésztõszervi daganatokban Lövey József, Országos Onkológiai Intézet, Budapest
09.50–10.10
A rosszindulatú májdaganatok sebészetének aktuális kérdései Nemes Balázs, SE ÁOK Transzplantációs Klinika, Budapest
10.10–10.30
A colorectalis carcinoma metastasectomiájával kapcsolatos prae– és postoperativ gyógyszeres kezelés aktuális kérdései Pintér Tamás, Petz Aladár Megyei Kórház, Gyõr
10.30–11.00
Szünet
• • •
Üléselnök: Láng István, Cseh József 11.00–11.20
A K–RAS mutációs status jelentõsége a colorectalis carcinoma anti–EGFR terápiájában Szentirmay Zoltán, Országos Onkológiai Intézet, Budapest
11.20–11.40
A colorectalis carcinoma biológiai terápiájának aktuális kérdései Hitre Erika, Országos Onkológiai Intézet, Budapest
11.40–12.00
A colorectalis carcinoma májáttéteinek radiofrekvenciás ablatioja Köves István, Országos Onkológiai Intézet, Budapest
12.00–12.20
Az endoszkópos eljárások szerepe a gastrointestinalis/emésztõszervi daganatokban Pap Ákos, Országos Onkológiai Intézet, Budapest
12.20–12.40
A hasnyálmirigyrák gyógyszeres kezelésének aktuális kérdései Horváth Zsolt, Országos Onkológiai Intézet, Budapest
12.40–13.00
Sorafenib: új lehetõség a primer hepatocellularis carcinoma molekulárisan célzott gyógyszeres kezelésére Láng István, Országos Onkológiai Intézet, Budapest
13.00–14.00
Ebéd
14.00–15.00
Sanofi – Aventis szimpózium Az indukciós kemoterápia szerepe fej-nyaki laphámrákok kezelésében és a Taxotere helye a terápiában.
7
Program Üléselnök: Remenár Éva Elõadók: Remenár Éva, OOI Fej–Nyak Sebészeti Osztály, Budapest Hitre Erika, OOI „B" Belgyógyászati Onkológiai és Klinikai Farmakológiai Osztály, Budapest Takácsi–Nagy Zoltán, OOI Sugárterápiás Osztály, Budapest 15.00–16.00
Astra Zeneca szimpózium – ATAC 100: Még jobb eredmények Üléselnök: Fodor János Az ATAC vizsgálat 100 hónapos eredményei Nagykálnai Tamás, Fõvárosi Önkormányzat Bajcsy–Zsilinszky Kórház és Rendelõintézet XVII. Kerületi Onkológiai Szakrendelõ Az aromatázgátló kezelés reumatológiai vonatkozásai Hittner György, Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Az AstraZeneca onkológiai kutatásai Mórádi Csilla, Kelet– és Közép Európai Klinikai Kutatási Régió, AstraZeneca
16.00–16.30
Szünet
16.30–17.30
Pfizer szimpózium Sutent: a multikinázgátlás eredményessége metasztatikus veserákban Üléselnökök: Bodrogi István, Kásler Miklós A veserákok patológiai értelmezése Tímár József, Országos Onkológiai Intézet, Budapest A Sutent klinikai hatékonysága metasztatikus vese sejtes karcinóma elsô– és másodvonalbeli terápiájában Géczi Lajos, Országos Onkológiai Intézet, Budapest Sutent esetismertetés metasztatikus vesesejtes karcinóma másodvonalbeli kezelésében Pintér Tamás, Petz Aladár Megyei Kórház, Gyõr A GIST jelenlegi kezelése Pápai Zsuzsanna
17.30–18.30
Tudományos program Üléselnök: Kner Erika, Pikó Béla
17.30–17.45
A vesedaganatok korszerû kezelése Gyergyay Fruzsina, Országos Onkológiai Intézet, Budapest
17.45–18.00
A tradicionális kemoterápia és a célzott terápiák szerepe a húgyhólyagdaganat kezelésében, jelen és jövô Bíró Krisztina, Országos Onkológiai Intézet, Budapest
18.00–18.15
A hererák daganatok szisztémás kezelése Géczi Lajos, Országos Onkológiai Intézet, Budapest
18.15–18.30
A prosztata daganatok kezelésének új lehetõségei Horti József, Országos Onkológiai Intézet, Budapest
18.30–19.30
Közgyûlés Elnöki beszámoló – Horti József Pénztárosi beszámoló – Kner Erika Ellenõrzõ bizottsági beszámoló – Dank Magdolna Jelölõbizottság elnöki beszámoló – Cseh József Leendõ elnök választás Levezetõ elnök: Pikó Béla
19.30
8
Bankett – Koltai Róbert önálló estje
• • Bíró Krisztina, Bodrogi István • A tradicionális kemoterápia és a célzott terápiák szerepe a hugyhólyagdaganat kezelésében, jelen és jövô. A hólyagdaganat a második leggyakoribb urológiai rosszindulatú tumor. Magyarországon 2500-2600 új esetet diagnosztizálnak, és megközelítõleg 800 beteg hal meg ebben a betegségben évente. A betegség felfedezésekor a betegek 70-80%-nál felületes hólyagtumort találnak, azonban ezek 30%-a idõvel izominvazív hólyagdaganattá alakul át, miközben szövettanilag kevésbé differenciálttá és aneuploiddá válik. A betegek 30%-ánál pedig eleve elõrehaladottabb stádiumban diagnosztizálják a betegséget. Az izominvazív hólyagtumor alapvetõ kezelése a radikális cystectomia. A radikális cystectomiát követõen a betegek 50%-nál alakul ki metastasis, a magas rizikójú betegeknél (pT3-pT4 és/vagy N+) az ötéves túlélés pedig csak 25-35%. Ismerve a cisplatin tartalmú kemoterápiás kombinációk magas válaszarányát (40-70%) több klinikai vizsgálat is történt hogy miképpen lehetne integrálni a szisztémás kemoterápiát az izominvazív hólyagtumorok kezelésébe. A mûtét elõtti kezeléssel végzett vizsgálatok egy része nem találta a neo-adjuvans kezelést elõnyösnek, három nagy randomizát vizsgálat (EORTC, MRC és SWOG) és egy metaanalízis kicsiny 5%-os túlélésbeli elõnyt mutatott. A mûtét utáni- adjuváns- kezelést a vizsgálatok egy része elõnyösnek találta, azonban az eredmények ellentmondóak. Ma általánosan elfogadott hogy pT3b, pT4 és/vagy N+ esetekben adásuk indokolt. Az EORTCnél jelenleg folyik egy nagy randomizált vizsgálat annak eldöntésére, hogy valójában mely alcsoportoknak lehet hasznos ez a típusú terápia. Azoknál a betegeknél, akiknél nem végezhetõ el a radikális cystectomia illetve, akik visszautasítják a mûtétet, a legjobb eredményt a kemoterápia és sugárterápia kombinációjával lehet elérni (kemo-radioterápia), melynek számos verziója terjedt el világszerte. A metasztatikus betegségek szisztémás kezelése palliatív. Habár a különbözõ cisplatin tartalmú kemoterápiás kombinációkkal 5070%-os válaszarányt lehet elérni, és a kombinációs kezelés a klinikai vizsgálatok szerint a túlélést is javítja, a várható átlagos túlélés továbbra is csak 16 hónap, és hosszú távú túlélést a betegek csak kb. 15-20%-ánál lehet elérni. A két alapvetõ kombinációs protokoll (M-VAC és GC) összehasonlításánál azonos hatékonyságot találtak, a GC kombináció jobb mellékhatás profiljával. Ezekben a kombinációkban alkalmazva a carboplatin a cisplatinnál kevésbé hatékony. Az EORTC 30987-es randomizát vizsgálata a GC kombinációt a Taxol-GC kombinációval hasonlította össze, végleges eredmény még nincs. Célzott kezeléssel jelenleg folynak a klinikai vizsgálatok, ezek eredményei függvényében a jövõben újabb gyógyszerek regisztrációja várható.
11
„ Országos Onkológiai Intézet Kemoterápia „C
• • •
Géczi Lajos
és Klinikai Farmakológiai Osztály
A hererák daganatok szisztémás kezelése A heredaganatok kezelése komplex onkológiai kezelést jelent. A primer tumor eltávolítása, a retroperitonealis lymphadenectomia elvégzése, kemoterápia utáni maradék elváltozás eltávolítása az urológus, sebész feladata. A sugárkezelés a seminoma típusú korai stádiumú csírasejt daganatokban alkalmazott eljárás, valamint a tüneti ellátásban van szerepe. A heredaganatok gyógyszerek kezelése a prognosztikai beosztáson alapul. A nem seminoma típusú csírasejt daganatokat jó, közepes és rossz prognózisú csoportba soroljuk. A seminoma típusú daganat esetén jó, és közepes prognózisú csoportot különítenek el. Jó prognózis esetén az ajánlott kezelés a 3 BEP (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin), vagy 4 EP (Etoposid, Cisplatin) kombináció. Közepes és rossz prognózis esetén 4 BEP kezelés ajánlott. A kezelés folyamán a biológiai markerek rendszeres meghatározása, a morfológiai kiterjedés, a regresszió követése elengedhetetlen. A TIP kezelés (Taxol, Ifoszfamid, Cisplatin) elsõ vonalú kezelésben és salvage elrendezésben is hatékony. A Taxol, Gemcitabin, Cisplatin kombináció salvage kezelésben bizonyította hatékonyságát, elsõ vonalú vizsgálatát rossz prognózisú csoportban az EORTC tervezi. A közepes prognózisú csírasejt daganatok kezelésében a T-BEP (Taxol-BEP) versus BEP protokollok összehasonlító vizsgálata folyik, elsõ vonalú elrendezésben (EORTC). Újabb salvage kezelési lehetõséget ígér az Oxaliplatin, Gemcitabin, Taxol kombináció. A TIN ( Taxol, Ifoszfamid, Nedaplatin) kombináció hatékonyságát japán szerzõ ismertették salvage elrendezésben. A szekvenciális, dózis intenzifikált Ifoszfamid, Cisplatin, Etoposid, Taxol indukciós kemoterápia hatékonyságát német szerzõk ismertették. A nagydózisú (high dose) kemoterápia jelenleg nem rutin eljárás, csak klinikai vizsgálatokban ajánlott szekvenciális elrendezésbe. A célzott kezelés további lehetõséget ígér a csírasejt daganatok kezelésében. Elõrehaladt, hagyományos kezelésre nem reagáló c-KIT pozitív seminoma típusú heredaganat teljes regresszióját érték el imatinib salvage kezeléssel. Adjuváns kezelésként jelenleg a 2 BEP kombináció az ajánlott kezelés. Jelenleg klinikai I-es stádiumban vizsgálják az egy BEP versus 2 BEP hatékonyságát adjuváns elrendezésben.
13
• • •
Gilde Katalin Országos Onkológiai Intézet
Új irányvonalak a bõr daganatainak kezelésében A disszeminált melanoma kezelésének szerény és nem javuló eredményei aláhúzzák a hagyományos kemoterápia korlátait. Változást hozott a biológiai módosító ágensek, az interferon-alfa és interleukin-2 bevezetése és kombinálása a klasszikus kemoterápiával. Az u.n. biokemoterápia megítélésére már elegendõ az értékelési idõ, nyilvánvalóan javította a túlélés eredményeit, de nem forradalmasította A melanoma kialakulásban is alapvetõ a normális szabályozó mechanizmus sejtszintû zavara, amely a proliferatív és antiapoptotikus folyamatok térnyeréséhez vezet. Ennek egyik kritikus, megcélozható útját képviseli a mitogén aktivált protein kináz (MAPK) jelátviteli út. A melanomák kb. felében a B-RAF mutációját mutatták ki. A BAY43-9006 hatásosan gátolja a B-RAF-ot, emellett a vascularis endotheliális faktort (VEGF). Melanoma sejtvonalakon és human xenograftokon eredményesnek ítélve, kipróbálták monoterápiában, de nem bizonyult hatásosnak. Citotoxikus szerrel való kombinációja, kezdeti klinikai kipróbálása alapján, bíztató. A melanoma, citotoxikus szerekkel szembeni rezisztenciájában nagy szerepet játszik a Bcl-2 protein. Az oblimersen egy antiszenz oligonukleotid, amely a túltermelõdött antiapoptotikus molekulát hatástalanítva érzékenyíti a melanoma sejteket. Fázis III vizsgálatban próbálták dacarbazinnal kombinálni és a progresszió mentes túlélést szignifikánsan javította. A c-kit, PDGFR, EGFR receptor expresszió változik amelanoma progresszió során. Bíztató preklinikai adatok alapján jelenleg folynak klinikai vizsgálatok az imatinib hatásosságáról A melanoma kemoterápiás rezisztenciájában több jelátviteli mechanizmus is érintett. Kézenfekvõ tehát a célzott terápiák kombinálása, melyre történnek próbálkozások. Pl. a mitogén aktivált protein kináz vonal eredményesebben gátolható RAS és RAF együttes gátlásával, farnezil transzferáz gátlóval és sorafenib-bel. Az integrin családba tartozó áVâ3, amelyet a melanoma vasculatura endothelje expresszál, kritikus szerepet játszik a melanoma növekedésében és metasztatizálásában. Az expresszió fokozódik, mikor a primer melanoma a horizontális növekedési fázisból a verticálisba kerül. További fokozódást mutattak ki a metasztatikus melanomában. A Medi-522 az áVâ3 integrin antitestje klinikai kipróbálás alatt áll. 15
Az elsõ klinika kipróbálások eredményeit rendszerezi és ismerteti az elõadó. A nem-melanoma bõrdaganatok kezelése általában eredményesebb a klasszikus komplex terápiás módszerek igénybevételével. Ugyanakkor bizonyos klinikai helyzetek, pl. nagy kiterjedésú arctumor, vagy az arc nyílásait körülvevõ daganatok, a sokszoros daganatok nagy kihívást jelentenek. Ezek inspirálták új eljárások bevezetését, vagy felélesztését a nem-melanoma daganatok kezelésében Régi kezelés a fotodinámiás terápia (PDT), mely renaissance-át éli, mióta bevezették és hozzáférhetõvé vált a lokálisan is alkalmazható methyl-aminolaevulinsav. (Metvix)A daganatos sejtek fotoszenzitizálását követõen speciális energiájú fény hatására a sejtekben felszabaduló singlet oxigén az érintett sejt szelektív pusztulásához vezet. Forradalminak tekinthetõ a lokalis imunmoduláló kezelés, az imiquimod. Alapvetõen új elven alapuló tumorellenes kezelést képvisel. Nem a tumorproliferációt gátolja, hanem lokálisan aktiválja a gazdaszervezet immunmechanizmusát, mely végsõsoron a daganatsejtek pusztulásához vezet. Hatása az éretlen antigén prezentáló sejten indul el, az u.n. Toll-like receptorhoz kötõdve (TLR-7). Fokozza a dendritikus sejtek migrációját a nyirocsomókba. Immunológiai memóriát alakít ki, ezáltal megelõzi a recidívát. Magyarországi alkalmazása alig hosszabb egy évnél. Az elõadó saját kezelések szemléltetésével illlusztrálja a hatásmechanizmust.
• • •
16
„ Horti József, Országos Onkológiai Intézet „C Belgyógyászati-Onkológiai és Klinikai Farmakológiai Osztály, Budapest
A prosztata rák korszerû kezelése 2004 óta ismert, hogy az elõrehaladott prosztata rák kemoterápiával befolyásolható betegség, megtudtuk, hogy a docetaxel-prednisolon kombinációs kezelés javítja az objektív túlélést. A betegek hosszú távú követésével kiderült, hogy a 3 hetente alkalmazott docetaxel kezelés során a medián túlélési idõ 19,2 hónap volt a mitoxantron karon elérhetõ 16,3 hónappal szemben. Jelenleg ebben a körben a klinikai kutatás a docetaxel kombinációs lehetõségeire fókuszál. A különbözõ szolíd tumorokban aktív docetaxel-carboplatin kombináció hatásosságát is vizsgálták. Retrospektív vizsgálat adatai szerint elsõvonalbeli docetaxel kezelés után másodvonalban alkalmazott carboplatin kombináció a betegek 20 %-nál additív hatású. A vandetanib szelektíven gátolja a VEGF dependens daganatos angiogenezist, az EGFR és RET függõ tumoros sejt proliferációt és sejt túlélést. Több szolid daganatos betegség esetén vizsgálták a docetaxellel kombinált kezelés hatékonyságát. Az elõrehaladott, hormonkezelésre nem reagáló betegek placebo kontroll mellett napi 100 mg vandetanib kezelést kaptak a standard docetaxel adagolás mellett. A szérum PSA szint változásával követett betegek körében a súlyos nem kívánt események aránya nagyobb volt a kombináltan kezelt beteg populációban és a kezelés jobb hatékonysága nem volt bizonyítható. A hormon refrakter prosztata daganatos betegek körében a sorafenib új orális multikináz inhibitor jelentõs aktivitást mutat a Raf kináz, tirosin kináz, VEGF, PDGF receptorok ellen. Fázis II vizsgálatban elõrehaladott, áttétes prosztata rákos betegeknél napi 2x400 mg dózisban alkalmazva a kezelés jól tolerálható volt. A vizsgálat elsõdleges végpontja a daganat illetve a PSA progresszió volt. A kezelés során szignifikáns PSA csökkenés nem volt megfigyelhetõ. Számos beteg esetében PSA csökkenést a kezelés felfüggesztése után észleltek, így a terápiás hatás ellenõrzése a szérum marker szint ellenõrzésével nem lehetséges
• • • 17
„ Láng István, Országos Onkológiai Intézet „B Belgyógyászati-Onkológiai és Klinikai Farmakológiai Osztály, Budapest
Sorafenib: Új lehetõség a primer hepatocelluláris carcinoma (HCC) molekulárisan célzott gyógyszeres kezelésére A primer hepatocelluláris carcinoma (HCC) a világon a leggyakoribb daganatok sorában az 5-6. helyet foglalja el. Évente több mint, 600.000 új májrákos beteget kórisméznek. Földrajzilag a leggyakoribb Kelet-Ázsiában. A daganatos halálozás harmadik vezetõ oka, és elõfordulása világszerte növekszik. Mindezidáig a rendelkezésre álló szisztémás kezelések nem adtak túlélési elõnyt. 2007. közepe óta ismert, hogy a szájon át szedhetõ multikináz inhibitor sorafenib kezeléssel túlélési elõny érhetõ el elõrehaladott HCC-ben. Ennek hátterében az áll, hogy a RAF/MEK/ERK jelátvivõ rendszer szerepet játszik a májrák kialakulásában, és a RAF-kináz fokozottan jelenik meg és aktiválódik HCC-ben. A sorafenib, mint a RAF-kináz hatékony gátlója, továbbá a VEGFR és egyéb kinázok inhibitora elõnyös lehet tehát, HCC-ben. Hatékonyságát a SHARP III. fázisú klinikai vizsgálat bizonyította. Ennek során az elõrehaladott HCC-ben szenvedõ betegek vagy sorafenibet, (napi 2x400 mg) vagy placebót kaptak. A vizsgálat elsõdleges végpontja a teljes túlélés (OS) volt. A sorafenib szignifikánsan meghosszabbította a betegek túlélését (HR:0,69, p=0,00058), és a progresszióig eltelt idõt (TTP) is növelte (HR:0,58, p=0,000007). A medián OS-t 34-rõl 46 hétre, a medián TTP-t 12 hétrõl 24 hétre növelte, ami 44 %-os össztúlélés meghosszabbodást és 73 %-os TTP meghosszabbodást jelent. A gyógyszert a betegek jól tolerálták, a mellékhatások megfelelõen kezelhetõk voltak. Mindezek alapján a sorafenib az elsõ szisztémás kezelés, amely az elõrehaladott májrákos betegek túlélését meghosszabbította.
• • • 19
• • •
Nikolényi Alíz, Kahán Zsuzsanna SZTE Onkoterápiás Klinika, Szeged
Kinyújtott adjuváns hormonterápia: Miért? Kinek? Mit? Meddig? Hormon receptor pozitív tumor esetén a standard hormonterápiaként 5 éven át folytatott tamoxifen terápia ellenére is jelentõs kiújulási illetve emlõrákos halálozási aránnyal kell számolni. Az ABCSG 6a és az MA.17 vizsgálatok eredményei egybehangzóak a kinyújtott adjuváns aromatázgátló terápia a hagyományosnál elõnyösebb effektivitását illetõen. Az 5 év tamoxifen terápia után adott 2,5 éves letrozole vagy 3 éves anastrozole terápia a relapsus mentességet és a távoli metasztázis mentességet szignifikánsan, mintegy 40%-kal csökkentette, az MA17 vizsgálat „poszt-unblinding" fázisában ez az érték tovább javult. A hormonfüggõ tumorok az elsõ 5 éves hormonterápia után kiújulási kockázata eltérõ a különbözõ prognosztikai alcsoportokban: korrelál az érintett nyirokcsomók számával, és a tumornagysággal. Az MA.17 vizsgálatban a teljes túlélés szignifikáns javulását mutatták ki a nyirokcsomó pozitív alcsoportban, hasonló hatást az ABCSG 6a vizsgálatban nem sikerült igazolni. Mindkét vizsgálatban észlelték az aromatázgátlók-okozta tipikus mellékhatásokat. Ezek közül is a legjelentõsebb egészségügyi kockázatot jelenti az osteoporosis és törésveszély. E mellékhatások megítéléséhez fontos adalékot jelent az ATAC vizsgálat 100 hónapos utánkövetésével megjelent eredménye: Míg az 5 évnyi aktív kezelés alatt szignifikánsan gyakoribb volt a csonttörés esemény az anastrozole karon, az utánkövetéses idõszakban a csonttörések száma már nem különbözött a korábban tamoxifennel vagy anastrozole-lal kezelt csoport között. A kinyújtott hormonterápiát minden magas rizikójú esetben mérlegelni szükséges a távoli metasztázisok, és így az emlõrákos halálozás kivédése céljából. Fontos gondot fordítani a menopauzális állapot megállapítására, és csakis stabilan menopauzás betegnek adni aromatázgátlót. Ennek ellenére gondolni kell az adjuváns hormonterápia megkezdésekor még premenopauzás, perimenopauzás, az 5 év elteltével azonban stabilan menopauzássá vált nõbetegek kezelésére. Jelenleg pozitív tapasztalat kinyújtott hormonterápiával csak a letrozole-lal és az anastrozole-lal áll rendelkezésre, hiszen az exemestane-t hasonló elrendezésben tesztelõ NSABP B-33 vizsgálat a tervezettnél kevesebb beteg bevonása, és korábbi befejezése miatt szignifikáns eredményt nem adott. Ezek szerint kinyújtott hormonterápiaként a letrozole és az anastrozole a jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján 3-4 éven át történõ alkalmazása megalapozott.
20
Pap Ákos Országos Onkológiai Intézet Gastroenterologia/Endoscopia
Az endoscopos eljárások szerepe a gastrointestinalis daganatokban Az endoscopia alapvetõ szerepet játszik az emésztõszervi daganatok szûrésében, korai diagnosztikájában és therápiájában, preoperatív állapot felmérésében, a postoperatív gondozásban és az inoperabilis esetek palliációjában. A nyelõcsõ daganatok és köztük a Barrett oesophagus jó példáját nyújtják ennek a komplex feladatnak. Ez elmúlt években a szûrés és a precancerosus állapotok gondozása mellett a mucosectomia majd a mucosa dissectio térthódításával a nyálkahártya és a submucosa legfelsõbb rétegére lokalizálódó korai daganatok eltávolítása is endoscopos feladatává vált. A gyomorban és a duodenumban ezek a technikák már korábban rutin eljárássá váltak. A papillán keresztül végzett endotherápia az epeúti tumorok és pancreas rákok esetében 95 %-ban elfoglalta a klasszikus ERCP helyét, hiszen a diagnosztikában a kevésbé invasív EUS és MRCP a csak diagnosztikus céllal végzett ERCP-t jórészt helyettesíteni tudja. Az intraductalis cytologia és biopsia azonban ERCP pontos lokalizációja mellett a korai rákok, intraepitheliális folyamatok felderítésének leghatékonyabb eszköze maradt. A palliációban pedig különösen a fémstentek elterjedése óta gyakorlatilag teljesen helyettesíteni képes a sebészi eljárásokat. A vékonybél daganatok mintavételére, polypectomiájára, esetleg palliálására a (két)ballonos enteroscopok szolgálnak. A colorectalis daganatok esetében ismét a szûréstõl, a primer és secunder megelõzésen át a korai esetek megoldásáig és a késõn felismert daganatok palliálásáig az endoscopiájé a vezetõ szerep. Az emésztõszervi daganatok optimális diagnosztikáját és kezelését az endoscopia lehetõségeit ismerõ és kihasználó multidisciplinaris team valósíthatja meg szoros együttmûködés keretében.
• • • 23
Pfizer Szimpózium
Sutent: A multikinázgátlás eredményessége
• • •
A Sutent (sunitinib) kismolekulájú receptor-tirozinkináz gátló, mely az onkogén növekedési faktor receptorok közül gátolja az eddig ismert összes VEGF receptort (VEGFR-1, 2, 3), a PDGFR-* és * altípusokat, valamint a KIT, RET, FLT-3 és CSF-1R tirozin-kinázokat. A kapcsolódó onkogén jelátviteli útvonalak inhibitoraként, a Sutent hatékonyan gátolja angiogenezist, emellett közvetlenül is fokozza a tumornekrózist és az apoptózist. A Sutent jelenlegi indikációi a metasztatikus vesesejtes rák (mRCC) elsõ- és másodvonalbeli terápiája, valamint a gasztrointesztinális strómális tumor (GIST) másodvonalbeli kezelése, imatinib rezisztencia illetve intolerancia esetén. A Pfizer Szimpózium elsõ elõadójaként Dr. Tímár József professzor méltatja a célzott terápiák jelentõségét. Bemutatja azokat a legfontosabb onkogén növekedési faktorokat és receptoraikat, melyeknek molekulár patológiai megismerése elengedhetetlenül fontos a célzott terápiás készítmények hatásának jobb megismeréséhez. Összehasonlításra kerülnek az egyes biológiai válaszmódosító kezelések, és elemzésre kerül a Sutent multikinázgátló aktivitása. Dr. Géczi Lajos fõorvos ismerteti a Sutenttel kapcsolatos legfontosabb klinikai eredményeket metasztatikus veserák elsõ- és másodvonalbeli terápiájában, elemezvén a legfontosabb végpontokat, mint progressziómentes túlélések, objektív válaszarányok, teljes túlélések, mellékhatásprofil, biztonságosság. Dr. Pintér Tamás fõorvos esetismertetéseket mutat be. Az ismertetendõ kazuisztikák meggyõzõen igazolják a Sutent klinikai hatékonyságát mRCC másodvonalbeli terápiájában. Dr. Pápai Zsuzsa fõorvosnõ a GIST tumorok klinikumáról és a Sutenttel kapcsolatos legfrissebb másodvonalbeli klinikai eredményekrõl számol be, hangsúlyozván a GIST másodvonalbeli terápiájában, Sutenttel elérhetõ progressziómentes és teljes túléléseket. A Pfizer Tudományos Szimpóziumának üléselnökei Dr. Bodrogi István és Dr. Kásler Miklós professzor urak lesznek.
25
Pulay Tamás Országos Onkológiai Intézet, Nõgyógyászati Osztálya
Újdonságok a nõgyógyászatban Szerzõ összefoglalja az utóbbi 2 évben megismert újdonságokat a petefészekrákok gyógyítása területén. Kezdetben foglalkozik a mûtéti megoldásokkal, úgy, mint a nyirokcsomó blockdissectioval, az intervallum mûtétekkel, a második mûtétekkel és beszámol az ezek kapcsán elért nemzetközi, ill. saját eredményekrõl. Felveti a célzottabb kezelés lehetõségét. A kemoterápia vonatkozásában beszámol a konszolidációs és a fenntartó kezelésekrõl, az újonnan vizsgált kombinációkról, az új molekulákról és ezen belül a célzott kezelésekrõl. A konszolidációs kezelésekrõl 1 kivételével megállapítható, hogy nem hozták meg a várt eredményeket, így a következtetések változatlanul ellentmondóak, kivétel ez alól az irradiatio, ami azonban súlyos mellékhatásokat produkált. A kemoterápiás kezeléseken belül felsorolja az újonnan alkalmazott kombinációkat és ismerteti azok eredményességét. Végül a célzott kezelések körében kiemelten foglalkozik a VEGF, ill. receptora elleni molekulákkal, elsõsorban a Bevacizumabbal. Felsorolja az újonnan kivizsgálás alatt lévõ tirozin-kináz gátló kismolekulákat és ismerteti a velük elért eredményeket.
• • •
26
• • •
Szentirmay Zoltán és Szakács Orsolya Országos Onkológiai Intézet, Molekuláris Pathologiai Osztály
A KRAS mutáció státus jelentõsége a colorectalis carcinoma anti-EGFR terápiájában Tüdõ adenocarcinomákban az Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) gén 19. és 21. exonjának funkció-nyerõ mutációja, a gén kópiaszámának megnövekedése (amplifikációja), illetve a fokozott EGFR fehérje expressio összefügg az EGFR-Tyrosin-KinázBlokkolók kiváló terápiás hatásával. Ezzel szemben a KRAS gén mutációja ezekben a tumorokban felfüggeszti a tyrosin-kináz-blokkolók hatását (1, 2). Éppen ezért jelenleg Magyarországon a tüdõ adeno-carcinomák erlotinib (Tarceva) kezelésének egyik szelekciós kritériuma a KRAS mutáció státus meghatározása. Az anti-EGFR cetuximab és panitumumab két olyan monoklinális ellenanyag, amelyet az EGFR fehérje blokkolására fejlesztettek ki. Mindkét ellenanyag kifejezett klinikai aktivitást mutat kemotererápia-rezisztens vastagbélrákok egy részében, fõleg azokban, amelyekben az EGFR gén amplifikált. Az EGFR sejtproliferációt, differenciációt és apoptosist befolyásoló szignál útjában résztvevõ gének mutációi jelentõsen befolyásolják a fent említett célzott terápia hatásosságát. A RAS – RAF – mitogén-aktiváló protein kináz kaszkádot elsõdlegesen az aktivált EGFR stimulálja és végsõ soron carcinoma kialakulásához vezet. Ezt a folyamatot blokkolja az anti-EGFR terápia. Az említett szignál utat a KRAS vagy a BRAF gén funkció-nyerõ mutációja az EGFR géntõl függetlenül is fokozottan, tartósan stimulálja és az így kialakult tumoros folyamat agresszív daganat-fenotípussal jár együtt (3, 4). Mindez azt is jelenti, hogy a KRAS (vagy BRAF) gén mutáció felfüg geszti az anti-EGFR terápia hatásosságát, hiszen nem tud érvényesülni a kaszkádban elõrébb elhelyezkedõ EGFR gén mûködésének gyógyszeres gátlása (5, 6 és ábra).
29
Jelen munka célja saját tapasztalatok alapján a KRAS mutáció kimutatásának és elõfordulási gyakoriságának ismemertetése vastagbélrákok rutin szövettani mintáiban. Foglalkozunk az eredmények klinikai interpretálásával összefüggésben a BRAF mutáció esetleges jelenlétével, végül egy-egy konkrét példával is demonstráljuk a folyamatokat. A bevezetésben elmondottakat a legfontosabb idevágó irodalom jegyzékkel is alátámasztjuk.
Betegek és Módszerek Összesen 224 sporadikus vastagbélrákban és 40 herediter nem-polyposis colorectalis carcinomában (HNPCC) szenvedõ beteg daganatát vizsgáltuk. A sporadikus colorectalis carcinomák (CrC) között 34 magasfokú microsatellita instabilitást (MSI-H) mutató daganat is elõfordult, ezek az MLH1 gén hypermetilációja következtében alakultak ki. További 190 CrC microsatellita stabilnak (MSS) bizonyult. A betegek formalin-fixált és paraffinba ágyazott endoszkópos biopsziás vagy mûtéti szövetmintái nagyobbrészt az Országos Onkológiai Intézetbõl, kisebb részben az ország más intézeteibõl és külföldrõl származtak. A daganatokból szövettani metszeteket készítettünk és párhuzamosan DNS-t izoláltunk. A KRAS gén 2. exonja 12. vagy 13. codonjának mutációit, illetve a BRAF gén V600E mutációját valósidejû PCR technikával és ezt követõ olvadáspont analízissel mutattuk ki. Az eredményeket szekvencia analízissel is ellenõriztük.
Eredmények
Tumorszövet
KRAS mutáció %
BRAF mutáció %
Összes sporadikus CrC
53.8 (35/65)
10.6 (23/218)
Sporadikus MSI-H CrC
10
29.4 (10/34)
Sporadikus MSS CrC
58.5 (24/41)
6.3 (13/207)
HNPCC
30
0 (0/40)
( 1/10) (12/40)
A KRAS és BRAF mutáció együttesen 5.7%-ban (2/35) fordult elõ.
Konklúziók a) A génmutáció kimutathatósága erõsen függ a mûtéti anyag formalin-fixálásának minõségétõl és a mintában az ép tumorsejt és egyéb sejtféleségek (ép nyálkahártya, lobsejtek, stroma sejtek) arányától. Ha a mûtéti preparátum sokáig áll a sebészeten fixálatlanul, vagy a bél nem felvágva kerül fixálásra, esetleg több mint 8-12 óráig áll formalinban, akkor a tumorból izolált DNS olyan rossz minõségû, hogy a mutáció analízis nagyon nehéz és értéke kérdéses. Ugyanilyen rossz eredményre vezethet, ha az endoszkópos biopsziás minta, illetve praeoperativ sugárkezelés után a mûtéti anyag csak néhány tumorsejtet tartalmaz. b) A leggyakrabban elõforduló és legrosszabb prognózisú sporadikus MSS vastagbélrákok –fokozott EGFR fehérje expressio esetén is -– a KRAS (vagy BRAF) mutációs státusuk alapján legfeljebb 35%-ban lesznek alkalmasak anti-EGFR cetuximab vagy panitumumab kezelésre. c) A KRAS negatív és BRAF pozitív CrC-k valószínûleg szintén nem reagálnak az antiEGFR antitest kezelésre. 30
d) Az eleve kedvezõbb kórlefolyást mutató sporadikus MSI-H vastagbélrákok prognózisát a relatíve gyakori BRAF V600E funkció-nyerõ mutáció nagymértékben rontja és hatástalanítja az esetleg alkalmazható anti-EGFR kezelést. e) Eddigi tapasztalataink szerint a HNPCC valószínûleg nem igényel adjuváns kemoterát még III. stádiumban sem, és az esetleg meglévõ KRAS mutáció a prognózist lényegesen nem rontja. f) Valószínû, hogy néha egy adott daganatban a KRAS mutáció nem monoklonális, nem minden tumorsejtben fordul elõ, sõt az ezt a mutációt hordozó sejt klón a vastagbélrák kisebb sejtfrakcióját alkotja. Az általunk alkalmazott nagyon érzéken molekuláris patológiai módszerrel kevés KRAS mutáns tumorsejt jelenlétét is ki tudjuk mutatni. Ez a tény azonban nem jelenti az egyébként indokolt anti-EGFR kezelés kontra-indikációját, csupán arra hívja fel a figyelmet, hogy a daganat várhatóan recidivál. Irodalom 1. Pao W, Wang T J, Riely G J et al.: KRAS mutations and primary resistence of lung adenocarcinoma to gefinitib or erlotinib. PLOS Med., 2:57-61, 2005 2. Massarelli E, Varella-Garcia M, Tang X et al.: KRAS mutation is an important predictor of resistance to therapy with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer. Clin. Cancer Res., 13:2890-2896, 2007 3. Oliveira C, Velho S, Moutinho C et al.: KRAS and BRAF oncogenic mutations in MSS colorectal carcinoma progression. Oncogene, 26:158-163, 2007 4. Li W Q, Kawakami K, Ruszkiewics A et al.: BRAF mutations are associated with distinctive clinical, pathological and molecular features of colorectal cancer independently of microsatellite instability. Molec. Cancer, 5:2, 1-6, 2006 5. Benvenuti S, Sartore-Bianchi A, Di Nicolantonio F et al.: Oncogenic activation of the RAS/RAF signaling pathway impairs the response of metastatic colorectal cancers to anti-epidermal growth factor receptor antibody therapies. Cancer Res., 67:2643*2648, 1997 6. Liévre A, Bachet J-B, Le Corre D et al.: KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res., 66:3992-3995, 2006
• • •
31
Tímár József Országos Onkológiai Intézet, Budapest
Az emlõrák jövõbeli terápiájának molekuláris alapjai
• • •
Az emlõrák, sok más daganatféleséghez hasonlóan egyre inkább már csak gyûjtõfogalom, melybe szövettanilag de fõleg genetikailag több daganat tartozik. Mai ismereteink elsõsorban a ductalis invazív carcinomára vonatkoznak így ennek a terápiájára vonatkozó jövõképet lehet egyelõre csak felfesteni. Mint már évtizedek óta most is újra értékelõdik a hormonreceptor expresszió és annak un. funkcionális formája, mint az anti-hormon terápia alapja, ami feltételezi a diagnosztika újragondolását és a terápia finom-hangolását. A HER2+ emlõrák csoportjával kapcsolatban jelentõsnek tûnhet az a tény, hogy a HER2 két formában játszhat szerepet, un. vad típusban, mely amplifikált, vagy az un. csonkolt formában. Egyértelmû, hogy a vad HER2 esetében a Herceptin, míg a csonkolt verzió esetében tirozinkinázgátló kezeléseknek van csak létjogosultsága. A HER2 amplifikációt gyakran kisérõ TOPO2 amplifikáció a kiegészítõ antraciklin-terápia számára teremt kedvezõ molekuláris feltételeket, amivel érdemes számolni, de ennek feltétele a molekuláris diagnosztika kiteljesítése. Ma még keveset tudunk az EGFR expressziójáról emlõrákban még kevesebbet annak esetleges genetikai hátterérõl, de miután hatékony gátlószerekkel rendelkezünk, ennek a kérdésnek a tisztázás a közeljövõ feladatának látszik. Talán az egyik legkorábban megismert rákfajta, melyben a tumor indukált neoangiogenezis jelentõségét megismertük az emlõrák volt, mégis csak manapság került be az angiogenezis gátlók célpontjai közé. A jövõben természetesen ezen szerek pontosabb célzásának lehetõségeit ki kell dolgozni, amihez megfelelõ alapkutatásokra van még szükség. Végül a klasszikus citosztatikumokkal szembeni rezisztencia okainak hátterében több gyógyszer esetében váltak ismertté meghatározó gének, melyek más daganatokban bizonyították prediktív szerepüket illetve erejüket. Az ERCC1 excíziós repair enzim a platina-alapú szerek iránti rezisztenciáért felel más daganatokban, emlõrákban azonban ilyen irányú szerepe még nem ismert. Hasonlóan, a Gemcitabin érzékenységért más daganatokban az RRM1 ribonukleotid reduktáz felel, melynek nagy valószínüséggel emlõrákban is lehet szerepe a gyógyszerrezisztencia kialakulásában.
33
J
34
E
G
Y
Z
E
T
