A kolinerg transzmisszió farmakológiája
CH3
Acetilkolin
CH3 CH3 N+ CH2 CH2 O O
C CH3
■
■
■
■
■
■
■
4. Paraszimpatikus posztganglionáris rostok
5. Egyes szimpatikus posztganglionáris rostok
■
■
2. Vegetatív ganglion (mind szimpatikus, mind paraszimpatikus)
3. Neuromuszkuláris junkció
■
1. Központi idegrendszer
M receptorok
M receptorok
NM receptorok
NN receptorok
M és NN receptorok
Főbb kolinerg transzmissziós helyek és kolinerg receptorok
■
■
■
■
– depolarizációs blokk jön létre
2 acetilkolin molekula szükséges Folyamatosan nem ingerelhető
– NN, neuronális - α és β alegységek – NM, muszkuláris - pentamér:(α2βγδ)2
Kation-szelektív ioncsatorna (Na+) Két fő típusa:
Nikotinos acetilkolin receptorok
■
■
G-protein kapcsolt receptorok Öt altípus és lokalizációjuk: – M1 (idegek): IP3, DAG – M2 (szív, idegek, simaizom): cAMP, K+-csatorna nyitása – M3 (mirigyek, simaizom, endothel): IP3, DAG – m4 (KIR?): cAMP – m5 (KIR?): IP3, DAG
Muszkarinos acetilkolin receptorok és second messengereik
1. Preszinaptikus stimuláció 2. Preszinaptikus gátlás 3. Posztszinaptikus stimuláció (direkt és indirekt kolinomimetikumok) 4. Posztszinaptikus gátlás (receptor antagonisták)
A kolinerg transzmisszió befolyásolásának lehetőségei
Az általános kolinerg junkció sematizált ábrája. A kolint a preszinaptikus idegvégződés veszi fel egy Na függő transzporterrel (A).
Ezt a transzportot a hemicholin gátolja. Az ACh egy másik transzporter által tovább transzportálódik a vezikulába (B), ez vesamicollal gátolható.
botulinum toxin.
Peptidek (P), ATP, és proteoglycanok is tárolódnak a vezikulában. A transzmitter kiáramlása a membránvégződés feszültségfüggő Ca-csatornáinak nyitásakor Ca hatására történik meg. Az IC Ca szint emelkedése kiváltja a vezikula fúzióját a felszíni membránnal és ACh kotranszmittereivel együtt kiáramlik a szinaptikus résbe. Ezt a folyamatot gátolja a
Az acetilkolin hatását az acetilkolinészteráz enzim működése szünteti meg. A preszinaptikus receptorok a transzmitter kiáramlását szabályozzák.
■
1. ACh kötődik az aktív centrumhoz ■ 2. Az enzim hidrolizálja az észterkötést ■ 3. Az enzim acetilálódik, a kolin elhagyja az enzimet ■ 4. Az acetil csoport spontán hidrolizál az enzimről (150µs)
Az acetilkolinészteráz működése
– M1, néhány prosztaglandin – a neuromuszkuláris junkcióban: α-adrenerg
Preszinaptikus izgató receptorok:
■
4-aminopyridine (K+-csatorna gátló) ■ magasabb EC Ca++ szint ■ A preszinaptikus gátló receptorok gátlása
■
Preszinaptikus stimuláció
■
■
■
■
■
■
1. Szintézis: hemicholine 2. Raktározás: vesamicol 3. Kiáramlás: botulinum toxin 4. Choline visszavétel: hemicholine 5. Preszinaptikus gátló receptorok izgatása: M2, α2, D2, opioid, adenozin, szerotonin, Neuropeptid Y Hcs. izomban: aminoglikozidok, tetracyclinek
Preszinaptikus gátlás
■
■
■
■
■
■
■
■
■
1. Szem: a m. sphincter pupillae és a m. ciliaris konstrikciója 2. Nyálmirigyek: emésztő nyál szekréciója 3. Szív: bradicardia (negatív kronotrop és dromotrop hatás, a kamráknak NINCS paraszimpatikus beidegzésük) 4. Tüdő. Bronchokonstrikció 5. Gyomor: savszekréció fokozódás 6. Belek: fokozott motilitás és szekréció, sphincterek elernyednek 7. Húgyhólyag: a detrusor összehúzódik, a sphincterek elernyednek. 8. Pénisz: erekció 9. Mirigyek: szekréció fokozódás (az izzadságmirigyeket a szimpatikus idegrendszer idegzi be!!!)
Muscarin receptor által mediált (paraszimpatomimetikus) hatások
■
– 1. Acetilkolin (gyors metabolizmus, csak szemészetben, N és M hatások) – 2. Metacholine (3-szor rezisztensebb az enzimre, csak M hatások) – 3. Carbachol (rendkívül enzimrezisztens, N és M hatások) – 4. Bethanechol (rendkívül enzimrezisztens, csak M hatások)
Kolinészterek
Posztszinaptikus izgatás I. (kolinomimetikumok)
CH3
Metacholine
CH3
O
Acetilkolin
CH3 CH3 N+ CH2 CH
CH3
CH3 CH3 N+ CH2 CH2 O
O
C CH3
O
C CH3
CH3
Bethanechol
CH3
O
Carbachol
CH3 CH3 N+ CH2 CH
CH3
CH3 CH3 N+ CH2 CH2 O
O
C NH2
O
C NH2
■
1. Muscarin (kvaterner amin, gombaméreg, csak M hatások) ■ 2. Pilocarpine (tercier amin, csak szemcseppként használt glaukomára) ■ 3. Nikotin (tercier amin, erős méreg, csak N hatások) ■ 4. Lobeline (tercier amin, erős méreg, csak N hatások)
Posztszinaptikus izgatás II. (alkaloidok)
■
– –
kompetitiv: edrophonium (rövid hatástartam) non-kompetitiv: karbamátok ■ physostigmin (tercier amin, KIR hatások is) ■ neostigmin (kvaterner amin, csak perifériás hatások) ■ distigmin (mint neostigmin) ■ pyridostigmin (myasthenia gravis kezelése) ■ ambenonium (myasthenia gravis kezelése) ■ demecarium (szemcsepp glaukomára)
Reverzibilis kolinészteráz gátlók:
Posztszinaptikus izgatás III. (indirekt kolinomimetikumok)
■
■
rovarirtók és harci gázok ■ az enzim szubsztrátjai: foszforilálnak ■ a foszfát spontán nem hidrolizál az enzimről ■ egy idő múlva (vegyülettől is függ) az enzim „öregedik” (elveszít egy oxigént): végső inaktiválás ■ „öregedés” előtt: a reaktiválás oximcsoportot tartalmazó vegyületekkel lehetséges
– alkilfoszfátok (organofoszfátok)
Irreverzibilis acetilkolinészteráz gátlók
Posztszinaptikus izgatás IV. (indirekt kolinomimetikumok)
■
■
– ganglion-blokkolók – harántcsíkolt izom relaxánsok
2.Nikotin receptor antagonisták
– paraszimpatolitikumok
1. Muscarin receptor antagonisták
Posztszinaptikus gátlás I.
■
■
atropin scopolamin homatropin
– metilatropin – ipratropium
Kvaterner tropeinek
– – –
Tercier tropeinek
■
■
– procyclidin – biperinden
Centrálisan ható kolinolitikumok
– tropicamid – cyclopentolat
Rövid hatástartamú, lokális szerek
Posztszinaptikus gátlás II. Paraszimpatolitikumok.
– Midriázis (pupillatágulat) – Akkomodáció bénulás – Szájszárazság – Bronchodilatáció – Tachycardia – Csökkent gyomorsav szekréció – Székrekedés – Dysuria – Bőrszárazság (atropin-láz kisgyerekeknél)
Az atropin perifériás hatásai
– Hányáscsillapító (kinetosisokra) – nyugtalanság, izgatottság – extrapyramidális tünetek (dyskinesia) – dührohamok – hallucinációk – epileptiform görcsök – kóma, halál (100-150mg)
Az atropin KIR hatásai
– Pupillatágítás – asthma bronchiale (ipratropium spray) – bradicardia, AV-blokk – gyomorfekély (pirenzepine) – hasmenés (opiátokkal) – simaizomgörcsök (fájdalomcsillapítókkal és simaizomgörcs-oldókkal) – Parkinson szindróma (központilag hatók)
A paraszimpatolitikumok klinikai indikációi
■
■
■
– chinidin – dysopyramid
Néhány antiarritmiás szer
– imipramin – amitryptilin
Triciklikus antidepresszánsok
– chlorpromazin – clozapin
Néhány antipszichotikum
Néhány más indikációjú gyógyszer paraszimpatolitikus mellékhatásokkal
■
hexamethonium, mecmylamin, trimethaphan
■
nikotin ■ DMPP
– depolarizáló blokkolók
■
– kompetitiv vagy annak látszó:
Ganglion blokkolók
Nikotin antagonisták I.
■
d-tubocurarin, pancuronium, pipecuronium
■
succynylcholin, decamethonium
– depolarizáló
■
– kompetitiv
Harántcsíkolt izom relaxánsok
Nikotin antagonisták II.
