A HPV ellenes védıoltás jelentısége A quadrivalens vakcinával szerzett tapasztalatok. Dr. Bókay János SE. I. számú Gyermekklinika
Gyermekgyógyászati Kötelezı Szinttartó Tanfolyam 2009. március 20-22
Fertızı ágensek által okozott malignitások incidenciája Daganatok száma összesen (2002) Ebbıl fertızı ágens által okozott Fertızı ágens H. Pylori HPV HBV, HCV HHV-8 0,9 Schistosoma HTLV-1 Bélférgek Parkin DM. Int.J.Cancer 2006.
Daganatfajta
10.673.000 1.900.000 = 18% ! Össz. eset
%
gyomor 592.000 5,5 cervix és egyéb 561.200 5,2 máj 535.000 4,9 Kaposi sarcoma 54.000 Hólyag Leukaemia Máj-epehólyag
9.000 2.700 800
0,1
HPV - Kettısszálú DNS vírus lipidburok nélkül >100 típust azonosítottak ~ 30-40 – anogenitalis ~15-20 oncogen („high risk”) -16(53%),-18(11%),- 31, -33, -35,- 39, -45, -51, stb Non-oncogen („low risk”) -6,-11 (genitális szemölcsök), -31, -33, -35,- 39,- 45,51, stb Célsejt a keratinocyta – a gazdasejtben mint latens infectio hosszú éveken át perzisztál
Frissen diagnosztizált daganatos megbetegedések 15-44 éves nık ( Európa 2002.) 15-44 éves nık
Cervix Uteri
Breast Skin melanoma Ovary Thyroid Colon/Rectum Hodgkin lymphoma Non-Hodgkin lymphoma Corpus uteri Brain-CNS Stomach Leukemia Lung Kidney Oral cavity Pancreas Bladder Liver Other pharynx Multiple myeloma Larynx Nasopharynx Esophagus
A HPV fertızés természetes lefolyása
Wright, Schiffman NEJM (2003)
A méhnyak epithel szöveti szerkezetének változása HPV fertızés kapcsán Normal Cervix
*CIN = cervical intraepithelial neoplasia
HPV Infection / CIN* 1
CIN 2 / CIN 3 / Cervical Cancer
Magyarországi helyzetkép 2004-ban hazánkban 1188 új esetet regisztráltak, és 493 nı halt meg méhnyakrákban (KSH 2004.) A Mo-i halálozási ráta 2,53x-a az EU átlagnak A szőrés ellenére a hazai méhnyakrák halálozási adatok 10 éve lényegében nem változnak (Nemzeti Rákregiszter)
Megosztott orvosi Nobel díj 2008. a HPV méhnyakrákban játszott kóroki szerepének felfedezéséért Harald zur Hausen
HPV-vel kapcsolatos betegségterhek (cervix elváltozásokra és a genitális szemölcsökre kihegyezve)
PV tör zs
ek
ek ör zs
Súlyos fokú precancerous léziók 10 millió Enyhefokú cervikális léziók 30 millió
on ko ge nH
HP Vt Ne m
og én On k
Méhnyakrák: 0.493 millió 2002- ben
Genitális szemölcsök 30 millió
Igazolt HPV fertızés még kimutatható elváltozás nélkül 300 millió
HPV okozta condylomák a nemi szerveken • HPV 6 and 11 a felelıs a nemi szerveken elıforduló szemölcsök >90%-ért • A szexuálisan aktív populáció ~1% -át érinti • Expozició után a partnerek > 75%-ában kifejlıdik • Becsült rizikó ( USA) az egész élettartamra vonakoztatva ~10% 1. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319–331. 2. Koutsky L. Am J Med. 1997;102:3–8. 3. Franco EL, Villa LL, Richardson H, Rohan TE, Ferenczy A. In: Franco EL, Monsonego J, eds. Oxford, UK: Blackwell Science; 1997:14–22. 4. Tortolero-Luna G. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:245–257, x.
Genitális szemölcsök – A fiatalok betegsége Elsı alkalommal diagnosztizált condylomák ( Anglia & and Wales -2000)
per 100,000 fıs populáció
800 Férfi Nı
700 600 500 400 300 200 100 0 13–15
16–19
20–24
25–34
35–44
45–64
CDR Wkly (Online). 2001:11(35). Available at: http://www.hpa.org.uk/cdr/archives/2001/cdr3501.pdf.
65+ év
Korai megelızés - Mikor oltsunk? Az aktív szexuális életet élı nık és férfiak HPV fertızésének kumulatív kockázata >50% ! 1-2 A szexuális élet megkezdése után az HPV fertızés általában 3-5 éven belül az esetek mintegy 60 %-ában megtörténik ! 3-4
1. Winer RL, Lee SK, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol. 2003 2. Centers for Disease Control and Prevention. Rockville, Md: CDC National Prevention Information Network; 2004 3.Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. BJOG. 2002 4. Winer RL, Lee S-K és mtsai Am J Epidemiol. 2003
A HPV fertızés kozkázata az elsı nemi aktust követıen ( Anglia 1988-1992) 70
N=242
50 %
0 24
48
Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. BJOG. 2002.
60 hónap
Immunogenitás-tanulmány Anti-HPV neutralizáló ellenanyag geometriai átlagtiterek a hetedik hónapban 1500
1500 1000 500 0
1000 500 0
Anti-HPV 11 (HPV 11 mMU/mL)
Anti-HPV 6 (HPV 6 mMU/mL)
8000 6000 4000 2000 0
1500 1000 500 0 Anti-HPV 16 (HPV 16 mMU/mL)
9-15 éves lányok 1.
10-15 éves fiúk
Block SL, Nolan T, Sattler C, et al. Pediatrics. 2006: in press.
Anti-HPV 18 (HPV 18 mMU/mL) 16-23 éves fiatal nık
Kiket oltsunk? Elsıdleges célcsoport: Serdülık, lehetıleg nemre való tekintet nélkül, a szexuális élet megkezdése elıtt Másodlagos célcsoport: Aktív szexuális életet élı nık ( már 45 éves korig!!)
A HPV oltóanyag készítése
A HPV oltás által kiváltott immunválasz feltételezett mechanizmusa
1. Stanley M. Vaccine. 2005 [. 2. Batista FD, Neuberger MS. 2000 3. Tyring SK 2000. 4. Roden RB, Hubbert NL, Kirnbauer R, et al. 1996. 5. Chen XS, Garcea RL, Goldberg I, et al. 2000;
Az immunmemória igazolása a hosszútávú védettség alapvetı ismérve Anti HPV (HPV 16) GMT (log10) Quadrivalens HPV vakcina N=78
100 100
Placebo (szero és PCR neg) N=70 10
0 2 6
12
24
36
54 60
hónap
Antigen challenge
( hasonló eredmények HPV 6,-18,11 kapcsán) is!
Immun-memória: a hosszútávú védelem kulcsa Az immun-memóriabizonyítéka az expozíció után 24-48 órával jelentkezı gyors és erıteljes ellenanyagszint emelkedés .1,2
Miután az ellenanyagok a HPV-hez kötıdve, neutralizálták azt, a fertızött sejt a fagocyták céltáblájává válhat 3
1. Stanley M. Vaccine 2006;24:S16-S22. 2. Mandell G et al, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingston, 2005. 3. Culp TD, Christensen ND. Virology 2004;319:152-161.
A HPV VAKCINÁK III-AS FÁZISÚ VIZSGÁLATAINAK ÖSSZEHASONLÍTÓ EREDMÉNYE GARDASIL™
CERVARIX™
Time of follow-up
36 months (advanced)
15 months (interim)
HPV types included
6, 11, 16, 18
16, 18 Proven
Efficacy HPV 16 CIN 2+
Proven Proven
Proven
Efficacy HPV 18 CIN 2+
Proven
Not yet provena
Efficacy HPV 16 or 18 CIN 2
Proven
Proven
Efficacy HPV 16 or 18 CIN 3
Proven
Not yet provena
None
None
Efficacy on VIN 2/3, VaIN 2/3
Proven
Not yet reported
Efficacy on genital warts
Proven
Not in target
Safeb
Safec
Acceptable
Acceptable
Cross protection (persistent HPV infection)
6 months
12 months
Cross protection (lesions)
Reported
Not yet reported
5-6 years
5-6 years
Proven Proven
Proven
Efficacy HPV 16 or 18 CIN 2+
Therapeutic Efficacy
Safety at 6 years follow-up Tolerability
Duration of
protectiond
Immunogenicity, preadolescents and older women Immune memory at 6 years aProven
Not yet reported
in combined analysis of Phase II and III trials. bIn postlicensing evaluation (http://www.who.int/vaccine_safety/en/). cIn clinical trials. dCorresponds to duration of trials in 2007. (Bosch FX, Castellsagué X, de Sanjosé S. Br J Cancer. 2008;98:15−21. )
II. 86 84 87
Alpha 7 Fajok: Fajok:
A3 83 89
18, 39, 45, 59, 68, 70, c85
III.
72 61
90 71
A4
Alpha 9 Fajok: Fajok:
57 16, 31, 33, 35, 52, 58, 67 18 0.086 2a 27 0.084 A7 0.102 59 45 0.124 0.123 0.056 Alpha 10 Fajok: Fajok: 0.154 0.056 0.149 0.097 62 39 6, 11, 13, 44, 55, 74, PcPV, 0.160 0.021 77 0.109 0.152 0.034 A2 0.107 29 70 CCPV 0.070 0.076 0.114 0.077 3 0.159 0.112 68 28 0.056 26 0.024 0.091 0.095 A5 10 0.088 0.014 0.109 0.052 0.108 69 0.019 0.008 0.016 0.106 0.044 0.022 0.019 0.104 51 0.031 82 0.091 0.067 0.033 0.093 0.0140.035 0.007 0.055 0.007 0.070 0.028 0.019 0.028 96 30 0.011 0.010 0.058 0.098 0.005 0.036 0.171 0.100 0.004 0.043 53 0.005 0.080 92 0.009 0.173 0.005 0.027 0.005 A6 0.010 0.088 0.013 0.194 56 0.089 80 IV. 0.197 0.028 0.047 0.021 0.033 0.091 0.157 66 0.003 0.014 93 0.084 0.006 0.043 0.047 0.035 64 0.043 0.016 76 0.048 -0.008 0.080 0.096 0.101 0.070 0.095 11 0.024 75 0.103 0.053 0.149 0.080 6 0.200 0.142 73 0.086 A HPV A10 0.152 0.032 0.150 0.031 0.154 43 13 0.157 34 44 0.095 0.097 típusok 55 A11 0.120 74 52 0.125 0.095 0.091 67 felosztása az L1 33 58 31 35 kapszid fehérje 40 7 42 91 16 A9 54 A8 génjének homológiája alapján történik. 32 I. A1
A HPV TÖRZSFÁJA
A SILGARD KERESZTVÉDELMI VIZSGÁLATÁNAK ALAPJA1 HPV Típus
Elı Elıfordulá fordulása a mé méhnyakrá hnyakrákban
Fajok
HPV 16
58.7%
A9
HPV 18
12.2%
A7
4.7%
A7
3.8%
A9
2.3%
A9
2.2%
A9
2.2%
A9
1.4%
A9
1.2%
A7
0.7%
A5
0.6%
A6
0.5%
A7
HPV 45 HPV 31
Vizsgált Típusok
HPV 33 HPV 52 HPV 58 HPV 35 HPV 59 HPV 51 HPV 56 HPV 39
A 16 és 18 után a 2 •leggyakoribb A 16 és a 18 típus után az 5 leggyakoribb típus • A 16-os és 18as típussal 80%-os homológia alapján választották ıket a vizsgálatba
A HPV tí típusok pathogenitá pathogenitását (HPV 16>18>31/45>33/52/58>ö 16>18>31/45>33/52/58>összes tö többi) bbi) alapul vé véve állí llítottá tották fel a mé méhnyakrá hnyakrákban az elı elıfordulá fordulásuk gyakorisá gyakoriságának sorrendjé sorrendjét. 1. Brown D; for the FUTURE Study Group. Poster presented at ICAAC; September 17-20, 2007; Chicago, IL.
Kereszt-védelem Gardasil Total IgG Geom etric Mean End Point Titers
10000 HPV 31 HPV 45
1000
HPV 52 HPV 58 100
HPV 16 HPV 18
10
48
46
44
42
40
38
36
34
32
30
28
26
24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
1
0
GMT (Total IgG End Point Titers)
100000
Tim e (m onths)
A HPV 16, 18 jelentıs keresztreakciót mutat a HPV 31 illetve a HPV 45 ellen is ! Smith JF és mtsai 2006. Sept.
A SILGARD KERESZTVÉDELMI VIZSGÁLATA I. PERZISZTÁLÓ FERTİZÉS KLINIKAI VÉGPONT ALAPJÁN m Esetszám A HPV NAÍVAK Esetsz KÖRÉáBEN Perzisztáló Infekció HPV 31/45 HPV 31/33/45/52/58
SILGARD n=1036
Placebo Hatékonyság 95% CI n=1029
41
73
45%
18, 63
109
148
28%
7, 44
A FUTURE I. alvizsgálata N=3,571 4 éves utánkövetés Brown D; for the FUTURE Study Group. Poster presented at ICAAC; September 17-20, 2007; Chicago, IL.
A HPV INFEKCIÓ PREVALENCIÁJA NİK KÖRÉBEN KOROSZTÁLYOK SZERINT ( USA ADATOK ) 40
Alacsony kockázatú
35
30
30
Magas kockázatú
28
25
21
(%) 20 15
17 14
14
17 16
15
16 13
10
7
5 0 14-19
20-24
25-29
30-39
40-49
50-59
Korosztályok Alacsony kockázatú HPV típusok: 6, 11, 32, 40, 42, 44, 54, 55, 61, 62, 64, 71, 72, 74, 81, 83, 84, 87, 89, és 91. Magas kockázatú HPV típusok: 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 67, 68, 69, 70, 73, 82, 85, és IS39. Adapted from Dunne EF, et al. JAMA. 2007;297:813–819.
A HPV 6/11/16/18 OKOZTA PERZISZTÁLÓ INFEKCIÓK KOMBINÁLT ELİFORDULÁSA KOROSZTÁLYOK SZERINT Protokoll szerinti csoport 100 SILGARD
90
Placebo
Esetszám
80 70
91%-os Csökkenés
60
(P < 0.001)
50
41
92%-os Csökkenés
89%-os
(P < 0.001)
Csökkenés
40
(P < 0.001)
24
30
17
20 10
4
2
N
2
0 Összes résztvevı
24-34 évesek
35-45 évesek
Nemzetközi GALENUS-díj 2008 - SILGARD „A Gyógyszeripar Nobel-díja” •
2 évente ítélik oda
•
A díjat klinikusokból, toxikológusokból, farmakológusokból és gyógyszerészekbıl álló zsőri ítéli oda, a közforgalomba kerülı legjelentısebb gyógyszerek,valamint a gyógyszerfejlesztés területén dolgozó legjobb kutatócsoportok teljesítményének elismerésére szolgál.
•
2006 és 2008 között a Silgard országos Galenus-díjakat nyert Belgiumban, Franciaországban, Hollandiában, Svájcban, NagyBritanniában és az USA-ban.
Nehézségek, egyéb megfontolások • Egészségtudatosság foka a serdülıkorban • A vakcina esetleges hatása a serdülık szexuális viselkedésére • Serdülık viszonya a szülıkhöz illetve az orvoshoz • Az STD-k elkerülésének leghatékonyabb módja a nemi partnerek számának korlátozása és óvszer használata! • Az oltás sem teszi szükségtelenné a rutinszerő nıgyógyászati rákszőrést!
Köszönöm a figyelmet!
