Dr. Varga Gábor
A haemophilia története „Lénye gyanakvó elővigyázatosságot árult el, igazán nagyon nemes porcelán képzetét keltette. Kresz matematikus volt és beteg; úgy értem, semmi mással nem foglalkozott, csak matematikával és betegségével. Vérzékenységben, hämophiliában szenvedett; betegségéről oly tárgyilagosan, szakszerűen beszélt, kissé fontoskodva, idegen műszavakkal tűzdelve meg előadását, mint egy eminens fiatal orvos beszélhet egy harmadik személy nyavalyájáról. Semmi más nem érdekelte csak a hämophilia. Az életről nem tudott semmit, de a halállal csaknem személyes jó viszonyban élt, beavatott közönnyel beszélt a pusztulásról, vontatottan és monoton hangsúllyal, mint aki unalomig ismert kérdésekről ad elő.” (Márai Sándor: Egy polgár vallomásai, 1934)
A vérzékenységre vonatkozó ismeretek fejlődése az ókortól A haemophilia az egyik legrégebben ismert vérzési rendellenesség, ezt már az ókorból fennmaradt írásos feljegyzések is bizonyítják. A betegségre vonatkozó első ismert utalások a zsidó vallási parancsokban találhatók: egy júdeai pátriárkától származó II. századi rabbinikus rendelkezés felmentette azt a fiúgyermeket a circumcisio kötelezettsége alól, kinek korábban két fiútestvére a szertartás következtében elvérzett, Simon ben Gamaliél rabbi (II. sz.) pedig már olyan fiúk körülmetélését is megtiltotta, kiknek korábban az unokatestvérei haltak meg a rituális beavatkozást követően. A haemophiliára vonatkozó ismeretek az V. században lezárt babilóniai Talmudba is (Jebamoth 64b) bekerültek. A középkorban Abulkázim (Abu’ Kaszim Khalaf ben Abbasz al-Zahráwi, 936-1013) mór sebészorvos Al-Taszrif című híres és a XVII. sz. végéig számos európai egyetemen orvosi kézikönyvként is használt enciklopédiájában – egy olyan család bemutatásán keresztül, ahol a férfiak kisebb sérüléseket követően meghaltak – szintén leírta a betegség öröklődő jellegét, és a vérzékenység főbb jellemzőit. Maimonidész (Moses ben Maimon, 11351204, fő orvosi műve: A betegségek okairól és tüneteiről) zsidó filozófus, jogtudós és orvos a körülmetélés tilalmát már olyan fiúkra is alkalmazni rendelte, kiknek anyja kétszer házasodott meg. Mindebből látható, hogy már a régi korokban is ismerték a betegség legMaimonidész lényegesebb jellemzőit, azt, hogy kis sérülés esetén is végzetes következményekkel járó, öröklődő betegségről van szó. A vérzékenység története elválaszthatatlan a vérkutatástól és a vérrel való gyógyítás gondolatától, mely mindig is foglalkoztatta az emberiséget és a kor tudományát. A görög és a római mitológiában a vér az életet, az erőt és az ifjúságot szimbolizáló mitikus anyagként jelent meg. Számtalan elmélet született a vérrel kapcsolatban, melyek között voltak előremutatóak, de voltak olyanok is, melyek évszázadokkal visszavetették a tudományos megismerést. A medicina atyjának tartott görög Hippokratész (Kr. e. 460-377) szerint például a vér megalvadása a meleg testből kifolyó vér kihűlése miatt következik be. Az ókori mondavilágból Ovidius leírásában (Kr. e. 43. - Kr. u. 18.) maradt fenn Medeának, a varázstudományú jósnőnek azon gondolata, hogy az idős és beteg emberek a fiatalok vérével egészségesekké és ifjakká tehetők: „Medea... kihúzza a kardját, metszi az agg gégét, kifolyatja belőle a vén vért, tölti a friss nedvvel. S mikor ajkával meg a sebbel Aeson issza be azt: haja és őszfürtű szakálla elveti ősz színét, feketévé fényesül ismét, messze soványság fut s halavány szín, aggkori ráncok, minden tagja megint friss vérrel duzzad, a teljes teste virul” (Átváltozások, VII. könyv). Innen ered a vérrel való gyógyítás latin elnevezése: Cura Medeana. Az orvostudomány évszázadokon keresztül nem ért el komolyabb eredményt a vér és a vérzékenység titkának megfejtésében. Az első jelentős áttörést a felvilágosodás kora hozta, mikor az angol William Harvey (1578-1657) a vérkeringés felfedezésével rájött a vér mozgásának titkára, s ezzel megdöntötte az eredetileg az antik görögöktől származó, de azt követően még nagyon sokáig uralkodó korábbi elméleteket, elsősorban Galenus (130-200) azon teóriáját, hogy a szervezet nap mint nap nagy mennyiségű vért képez és választ ki magából. Harvey megfigyeléseit az 1628-ban megjelentetett Exercitatio Anatomica de Motu Cordis et Sanguinis [Anatómiai tanulmány a szív és a vér mozgásáról] című főművében fejtette ki. Ebben leírja, hogy a vér a szív összehúzódásai révén az ütőereken keresztül indul el, keresztülmegy a tüdőn, bejut az egész testbe, majd a vénák hálózatán át visszatér a szívbe. Az 1651-ben megjelent De Generatione című könyvében Harvey állítja fel a modern fejlődéstudománynak azt az alaptételét is, hogy minden élet kiindulópontja az anyaállat petéje/tojása (omne vivum ex ovo).
William Harvey
A vérkeringés felfedezésével néhány tudósban egyre erősebben merült fel a vérátömlesztés lehetősége, elsősorban a vérszegénység gyógyítása céljából, de néha egészen furcsa okokból is, pl. mikor őrjöngő betegnek bárányvért adtak
abban a reményben, hogy az állat vére majd megnyugtatja a pácienst. Természetesen ebben a korban az ilyen próbálkozások többsége a vércsoportokra vonatkozó elengedhetetlen alapismeretek hiánya miatt rendszerint halállal végződött. Samuel Pepys (1633-1703) XVII. századi angol naplóíró Diary című művében található a kutyák közt kísérleti jelleggel végzett vértranszfúzióval kapcsolatos első írásbeli feljegyzés 1666-ból, melynek konklúziója, hogy „a rossz vér jobb testből vett vérrel gyógyítható”. Bár a haemophilia kezelésében még nem, megismerésében és leírásában a XIX. században jelentős előrelépés történt. A betegség első tudományos definícióját John Conrad Otto (1774-1844) philadelphiai orvos adta, aki 1803ban „An account of hemorrhagic disposition existing in certain families” [Bizonyos családoknál fennálló vérzési hajlamról szóló beszámoló] címmel a Medical Repository első amerikai tudományos folyóiratban közzétett értekezésében leírta a betegség három legfontosabb ismérvét, nevezetesen, hogy a vérzékenység férfiakat érintő, vérzési tünetekben megnyilvánuló, egészséges anyáról fiúgyermekekre bizonyos arányban öröklődő vérzési rendellenességet jelent. A betegség eredetének felderítése érdekében Otto már családfakutatást is végzett, egy New Hampshireben élő Smith nevű asszony családfáját három generációra 1720-ig vezette vissza. Kezdetben a haemophiliára többféle elnevezést is használtak: haemorrhoea, idiosyncrasiás haemorrhagia, haematophilia, vérzési betegség, örökletes haemorrhagiás diathesis. A ma használt haemophilia kifejezés – mely egy görög szóösszetételből származik, és vért szeretőt, vérre hajlamost jelent – F. Hopff zürichi egyetemi tanár „Über die haemophilie oder die erbliche Anlage zu todlichen Blutungen” [A haemophiliáról, avagy az örökletes, halálos kimenetelű vérzésekről] című értekezésében tűnt fel először 1828-ban. A XIX. században L. Grandidier német orvos végzett kiemelkedő munkát azzal, hogy összegyűjtötte a betegségre vonatkozó addigi tudásanyagot, melyet „Die Hämophilie, oder die Bluterkrankheit” [A haemophilia, avagy vérzési betegség] című monográfiájában 1877-ben tett közzé Lipcsében. A vérzékenység következtében kialakuló ízületi elváltozásokat részletesen először F. König írta le 1890-ben, s ő választotta el a haemophiliás ízületi gyulladást az arthritis tuberkulózisos, reumatikus és egyéb formáitól is. A XIX. század második felében vált divatossá a betegség eredetének felderítése érdekében végzett családkutatás, melyben Hay (1813), Osler (1885), Thormann (1837), Grandidier (1855), Hoessli (1885), Pratt (1908) játszottak fontos szerepet. A haemophiliára vonatkozó korábbi ismereteket W. Bulloch és P. Fildes angol orvosok összegezték az 1911-ben megjelent „Treasury of Human Inheritance, Parts V and VI, Section XIV, Haemophilia” [Az emberi hagyaték kincsestára] című hatalmas munkájukban, melyben összefoglalták a betegséggel kapcsolatban addig napvilágra került munkák tudásanyagát: közel 1000 hivatkozás, esetbeszámoló és több mint 200 családfa áttanulmányozása után nem (sexus), tünetek, öröklődés alapján definiálták a haemophiliát, megkülönböztetve ezzel számos egyéb vérzési betegségtől. Ők vázolták fel Viktória királynő nyomán az európai uralkodó családokban megjelenő mutáns gén útját, mely rajzot ma a Királyi Orvosi Társaság könyvtárában őrzik Londonban.
A királyi betegség története A vérzékenységet gyakran nevezik királyi betegségnek, mivel az 1837 és 1901 között Angliában uralkodó Viktória királynő a betegség hordozója volt, s leszármazóin keresztül a haemophilia szinte az összes európai uralkodócsaládban megjelent, így a vérzékenység komoly szerepet játszott a XX. századi európai politika alakulásában. Bár a királynő felmenői nem voltak betegek, Viktória nyolcadik gyermeke, Lipót mégis súlyos vérzékenynek született 1853-ban. Korábban a betegség ismeretlen volt a királynő ősei között, így ez az eset is bizonyítja azt, hogy a vérzékenység spontán mutáció következtében is kialakulhat. A 15 éves gyermek egészségügyi állapotáról még a British Medical Journal is beszámolt 1868-ban. A királynő Disraeli miniszterelnöknek írt leveléből ismeretes, hogy a gyermek négy-öt alkalommal „a halál kapujának közelében járt”. Lipót 1884-ben, 31 éves Viktória királynő korában hunyt el egy esést követő agyvérzés következtében. Halála előtt két évvel megnősült, Aliz nevű leánya, Teck hercegnője hordozó lett, és egy vérzékeny gyermeknek adott életet. A haemophiliás Rupert Viscount Trematon 1907-ben született, és 21 éves korában halt meg szintén agyvérzésben. Viktória királynő két leánya, Aliz és Beatrix a vérzékenység hordozói voltak. Aliz IV. Lajos hesseni nagyherceghez ment nőül, egyetlen fiuk, Frederik hároméves korában meghalt, két lányuknak, Irénnek és Alexandrának szintén vérzékeny gyermekei születtek. Irént Poroszország hercege, Henry vette feleségül és három fiúgyermekükből kettő vérzékeny lett. Viktória királynő legfiatalabb leánya, Beatrix Battenberg hercegéhez ment feleségül, három fiúgyermekükből kettő vérzékenynek született, leányuk, Viktória Eugénia pedig XIII. Alfonz spanyol király felesége lett, és két vérzékeny fiúgyermeknek adott életet. Az angol királyi családon keresztül így a haemophilia a spanyol, a porosz és az orosz uralkodócsaládokban is megjelent. Viktória királynő unokája, Alexandra az 1894-től 1917-ig uralkodó II. Miklós orosz cárhoz ment nőül.
2
Gyermekük, Alekszej cárevics, a történelem leghíresebb haemophiliása 1904-ben született. A trónörökös nagy fájdalommal járó betegsége és többszöri életveszélyes egészségi állapota komoly szerepet játszott a cári családon belüli feszültségek kialakulásában, és lehetővé tette Raszputyin befolyását a családra. Raszputyin, aki szerzetes volt, feltehetően hipnózissal enyhítette a cárevics fájdalmát, mellyel képes volt csökkenteni vagy talán megállítani is a gyermek bevérzéseit. A háborús veszteségeken túl a trónörökös betegsége, a cári család belső problémái és a Raszputyin egyre növekvő hatalma miatt kialakult társadalmi és politikai elégedetlenség mind olyan tényezők voltak, melyek jelentősen hozzájárultak a szovjet puccs sikeréhez 1917-ben. Raszputyin ellen csak többszöri próbálkozásra 1916-ban tudott a fellázadt nemesek egy csoportja sikeres merényletet elkövetni Péterváron. II. Miklós cár detronizálását követően a 14 éves Alekszej cárevicset, szüleit és négy leánytestvérét Lenin kifejezett utasítására a bolsevikok 1918. július 17-én
Alekszej cárevics brutálisan lemészárolták.
A vörösterror oroszországi megszilárdulásával, majd később más országokra oktrojált véres térhódításával megnyílt Pandora-szelencéje, és a legsötétebb bűnök szakadtak az emberiségre, melyek a történészek becslése szerint közel százmillió ember halálát okozták szerte a világon. Több mint 70 évig nem maradt más, csak a szelence mélyén megbúvó remény. Egyes történészek véleménye szerint ha a cárevics nem lett volna haemophiliás, s így Raszputyin nem jutott volna hatalomhoz, nem tört volna ki a szovjet lázadás, s egészen másképp alakult volna Európa történelme. Azonban nem így történt, hanem úgy, hogy egy véletlen mutáns gén gyakorolt meghatározó befolyást Oroszország, hazánk és egész Európa XX. századi történelmére. A cárevics életét több könyv (Dorothy L. Sayers: Have his carcase, 1932; és R. K. Massie: Nicholas and Alexandra, 1968), valamint Sam Spiegel rendezésében egy hollywoodi film is megörökítette. A haemophiliát okozó gén a királyi családokból kihalással tűnt el, s e tény jelzi azt, hogy hatékony orvosi kezelés hiányában – függetlenül a beteg társadalmi vagy anyagi helyzetétől – a betegség milyen végzetes következményekkel járt korábban. A mai napig nem ismeretes, hogy a királyi családokat sújtó betegség A- vagy B-haemophilia volt-e.
Alekszej cárevics és II. Miklós orosz cár
Viktória királynő leszármazóinak családfája ( = férfiak; O=nők)
3
A vérzékenység okainak kutatása A XIX. században a tudósok még úgy gondolták, hogy a haemophiliás vérzést a vérerek szerkezeti abnormalitása okozza. A betegség megismerése kezdetben együtt haladt a vértranszfúzióra és a véralvadásra vonatkozó alapismeretek megszerzésével, és a vérzékenységre való kifejezett specializálódás csak a XX. század második felében vált el a vérre vonatkozó kutatásoktól. A XX. századi vérkutatás egyik kiemelkedő alakja Karl Landsteiner (1868-1943) bécsi orvos volt, aki több embertől származó vérminták összekeverésével és az agglutináció megfigyelésével 1901-ben felfedezte az AB0-vércsoportrendszert. Már 1907-ben a chicagói Ludvig Hektoen javasolta, hogy a vértranszfúzió előtt a véradók és a recipiensek vérének keresztpróbáját végezzék el, és ugyanebben az évben hajtotta végre az immár tudományos alapokon nyugvó első vértranszfúziót Reuben Ottenberg New Yorkban. Landsteiner 1927-ben az Egyesült Államokban felfedezte az MNP-vércsoportokat, majd Alexander Wiener kollégájával együtt a Rhesus (Rh)- faktort is 1940-ben. Landsteinert 1930-ban Nobel-díjjal tüntették ki. Az első vérdepót az amerikai Oswald Robertson hozta létre 1917-ben, mikor az I. világháború alatt összegyűjtötte és tárolta a 0-ás véreket a sebesült katonák életének megmentése érdekében. A vértranszfúzió tömeges alkalmazására is a háború alatt került sor, s a jól szervezett vérellátással nagyon sok ember életét sikerült megmenteni. 1922-ben Percy Lane Oliver kezdte el a véradásszervezést Londonban, majd egy évtizeden belül megnyitották a kórházakban működő első vértranszfúziós állomásokat is, először a Szovjetunióban 1930-ban, majd Angliában, Franciaországban, Hollandiában és az USAban. Az első olyan vérbank a világon, mely már nem csak szervezte a véradást, hanem összegyűjtötte és tárolta is a levett véreket Chicagóban jött létre Bernard Fantus vezetésével 1937-ben. Karl Landsteiner
1905-ben Sahli felfedezte, hogy a véralvadás kialakulásához fibrinogénre van szükség, 1910-ben pedig T. Addis rájött arra, hogy a korábban már ismert főbb tényezők mellett a megnőtt véralvadási idő is jelentőséggel bír a haemophilia ismérvei között. Az 1910-es években Addis és W. H. Howell is kimutatta, hogy a haemophiliások vérében is normális fibrinogén alakul ki; Addis bebizonyította, hogy a vérzékenyeknél a prothrombin thrombinná lassabban alakul át, Howell pedig azt feltételezte, hogy a betegek vérében kevesebb prothrombin található. 1905-ben Paul Morawitz német orvos közzétett egy tanulmányt a véralvadásról, mellyel megalapozta a későbbi modern elméleteket. A századfordulót követően ismeretessé vált, hogy a prothrombin kalcium és thrombokináz révén thrombinná alakul át, majd az így létrejött thrombin segítségével a fibrinogénből fibrin keletkezik. Morawitz megfigyelése szerint a thrombokináz több különböző fehérjéből tevődik össze, melyek együttes közreműködése szükséges a vér megalvadásához. A különféle fehérjék és azok együttműködésének megismerése tette lehetővé később azoknak a teszteknek a kifejlesztését, melyekkel már mérni lehetett a véralvadás elemeinek kölcsönhatását. Az 1910-es évek közepén Howell egyik tanítványa, Jay McLean kísérleteket folytatott annak érdekében, hogy megtalálja és izolálja a véralvadás folyamatát elindító anyagot. Abban az időben még azt feltételezték, hogy ez az anyag a szövetekben található, ezért McLean a májban kereste azt. A véralvadás kiváltó okának megfejtése helyett azonban 1916-ban felfedezte az antikoaguláns heparint. 1926-ban Eric von Willebrand finn orvos fedezte fel a társadalom 1-3 %-át érintő, s így feltehetően a leggyakoribb vérzési rendellenességnek tekinthető később róla elnevezett betegséget, mikor leírta az elsősorban nyálkahártya- és bőrvérzésekben megnyilvánuló tüneteket egy a skandináviai Aland-szigeteken élő családnál. 1935-ben az amerikai Armand J. Quick (1894-1978) jelentős előrelépést tett a vér kutatásában, hogy kifejlesztette a vérplazmában jelenlévő prothrombin mennyiségének és a prothrombin alvadási idejének meghatározására szolgáló tesztet. A vér megalvadásának oka, hogy thromboplasztin révén thrombin szabadul fel a prothrombinból kálcium jelenlétében. Quick szerint, ha a kálciumion-koncentráció optimális, a thromboplasztin mennyiségének növelésével a plazmaminta véralvadási ideje a prothrombin koncentrációjával mérhető. Quick úgy tapasztalta, hogy a teszt szerint a prothrombin normális a haemophiliásoknál, és meg volt győződve arról, hogy a véralvadási elégtelenség a haemophiliában a thrombocyták defektusának következménye. 1936-ban A. J. Patek és R. P. Stetson azonban kimutatták, hogy nem rövidül le a véralvadási idő akkor sem, ha normális thrombocytákat adnak a haemophiliás plazmához, valamint hogy a vérzékenyek thrombocytái egészséges plazmában normálisan működnek, tehát a hoszszabb véralvadási idő nem a thrombocyták hibás működésére vezethető vissza. Addis már 1911-ben felfedezte, hogy az egészséges vérből készített prothrombin-preparáció bizonyos része képes jelentősen lerövidíteni a haemophiliás vér alvadási idejét. E kutatások mentén 1937-ben A. J. Patek és F. H. L. Taylor a Harvard Egyetemről hígítással és gyenge savval történő kezeléssel normális plazmából azonosítottak egy olyan lecsapódott részt, mely képesnek tűnt a haemophiliás beteg véralvadását korrigálni. Az elkülönített részt ké4
sőbb antihaemophiliás globulinnak (AHG) nevezték el, s az 1950-es években folytatott kutatások (Merksey, Macfarlane, Graham) már arra irányultak, hogy mérni tudják a vérben az AHG-szintet. A megnőtt véralvadási időre vonatkozó megállapítások módosították Bulloch és Fildes sexus, tünetek, öröklődés alapján adott korábbi betegség-definícióját, miután az oxfordi C. Merskey munkája révén az ’50-es évek elején kiderült, hogy a korábbi ismérvek nem feltétlenül perdöntőek a betegség meghatározásában, létezhet ugyanis a haemophiliának olyan enyhébb foka is, mikor a véralvadási idő normális, és a betegség csak a poszttraumatikus véralvadási idő meghosszabbodásában nyilvánul meg. Így kristályosult ki több évtized alatt az A-haemophilia ma ismert definíciója, mely szerint a vérzékenység recesszíven öröklődő, nemhez kötődő, VIII. véralvadási faktor deficienciában megnyilvánuló véralvadási rendellenesség. 1944-ben A. Pavlovsky Buenos Airesben leírt egy olyan esetet, ahol két vérzékeny beteg plazmájának in vitro öszszekeverésével kölcsönös véralvadási korrekció következett be. Ennek okára csak az oxfordi R. G. Macfarlane és R. Biggs talált adekvát magyarázatot 1952-ben, mikor leírták a klinikailag és genetikailag az A-haemophiliához nagyon hasonló, de IX. faktorhiányban megnyilvánuló B-haemophilia első esetét egy általuk vizsgált tízéves kanadai kisfiúnál. A rendellenességet a páciens vezetéknevéről Christmas (Karácsony) betegségnek nevezték el, s mikor a szakma által komolytalannak tartott névadásból kisebb vita keletkezett, a kutatók azzal védekeztek, hogy az általuk adott név még mindig jobb, mintha a betegségnek az „örökletes hypocoprothromboplastinogenaemia” nevet adták volna. Ettől az időponttól tekintik az A- és B-haemophiliát két különböző betegségnek. A B-haemophiliát később egy svájci családnál írták le részletesen először. Ezt követően bizonyossá vált, hogy a véralvadás folyamatában több fehérje is részt vesz, és az egyes véralvadási betegségeket csak különböző vérkészítményekkel lehet megfelelően gyógyítani. 1962-ben egy nemzetközi bizottság elnevezte és besorolta a különböző véralvadási faktorokat, ekkor kapcsolták az A-haemophiliát hivatalosan is a VIII. faktor hiányához. Nem sokkal ezután egymástól függetlenül két csoport is felfedezte, hogy a véralvadás folyamatában a különböző faktorok szoros kölcsönhatásban állnak egymással. Macfarlane a saját összeállítását véralvadási kaszkádrendszernek nevezte el a Nature magazin 1964-es számában megjelent, a véralvadás folyamatát pontosan leíró cikkében; O. D. Ratnoff pedig a „vízesés” kifejezést használta ugyanazon évben közzétett publikációjában. Az inhibitorok 1971-ben történt felfedezése is Ratnoff nevéhez fűződik, aki egészséges emberből származó VIII. faktorhoz nyúlból kivont antiszérumot adott, és ezzel bizonyította, hogy az antitestek neutralizálni képesek a VIII. faktort.
A vérzékenység kezelésének fejlődése A vérzékenység kezelése csak az orvostudománynak és a gyógyszerészetnek a XX. század második felében végbement fejlődésével vált lehetővé. Addig a pihentetés, nyomókötés alkalmazása, jegelés és kauterizálás maradt az egyetlen gyógymód. A ’60-as évekig a vérzékenységet és az egyéb véralvadási rendellenességeket gyakorlatilag nem tudták kezelni, ezért a legtöbb súlyos vérzékeny, és a középsúlyos vagy enyhe vérzékenységben szenvedő betegek közül is sokan már gyermekkorban vagy a korai felnőttkorban meghaltak. A leggyakoribb halálokok közt a létfontosságú szerveket, különösen az agyat érintő vérzések, valamint a kisebb sebészeti beavatkozásokat vagy sérüléseket követő vérzések szerepeltek. Azon kevesek, akik valamely szerencsés véletlen folytán mégis túlélték a betegség krízisállapotait, az ízületeiket tönkretevő ismétlődő bevérzések következtében váltak egész életükre nyomorékká. Az ízületeket és izmokat érintő bevérzések által okozott feszítő nyomás miatt a haemophiliát az egyik legfájdalmasabb betegségnek tekinti az orvostudomány. A vérzékenység kezelésére vonatkozó első utalás 1840-ból származik, mikor a Lancetben S. Lane sebész beszámolt egy posztoperatív vérzés friss vér felhasználásával történő sikeres megállításáról egy majdnem biztosan súlyos haemophiliás fiúnál. Ebben az időben a vércsoportokra és a vértranszfúziós módszerekre vonatkozó alapismeretek hiánya azonban még nem tette lehetővé komolyabb orvosi következtetések levonását. Az Egyesült Államokban 1901-ben kiadott Általános Sebészi Katalógus szentelt elsőként külön részt kifejezetten a vérzékenység kezelésének, melyben mész adását, oxigén inhalálását, pajzsmirigy-, csontvelő-, hidrogén-peroxid és zselatin alkalmazását javasolták. Később az 1926-ban megjelenő katalógusban javasolták először a vértranszfúziót a vérzékenység kezelésére, bár még egyéb gyógymódokat is említenek (pl. nátrium-citrát, kálcium-laktát injekció). Ezt követően kezdték el alkalmazni a ’30-as évektől a teljes vér transzfúzióját a vérzések megállítására. Hozzá kell azonban tenni, hogy a fent említett katalógus negyedik, 1942-es kiadásában található terápiás javaslatok is még mindig egészen vegyes képet mutatnak (pl. autohaemoterápia). Több írás jelent meg a nők hormonterápiájával kapcsolatban abban a reményben, hogy ezzel megakadályozható a haemophiliás gén manifesztációja. Oxálsav intravénás beadásával valamint vitaminterápiákkal is történtek próbálkozások. A XX. század első felében több neves tudós állította, hogy speciális anyagokkal siker érhető el. A Lancetben 1936-ban megjelent cikkében W. A. Timperley tojásfehérjéből kivont bromidot javasolt a haemophilia kezelésére. A Nature magazin 1966-ban megjelent száma azt állította, hogy az őrölt földi mogyoró szintén haté5
kony lehet a vérzékenység kezelésére. Az első igazán sikeres útmutatást R. G. Macfarlane adta 1934-ben, mikor beszámolt arról, hogy a vérzékeny betegek lokális vérzéseit sikerült gyorsan csillapítania 1:1 000 000 arányban hígított Russell vipera mérgének alkalmazásával. A legnagyobb előrelépés azonban a vértranszfúzió fejlődésével kapcsolatos. Elsőként Macfarlane írta le 1938-ban, hogy egyedül a vértranszfúzió lehet hatékony a vérzések kezelésére, mert kizárólag így pótolható – ha csak ideiglenesen is – a beteg véréből hiányzó alkotóelem. Az ’50-es évek közepén állati eredetű plazmával is történtek próbálkozások, s bár e sertésből és szarvasmarhából származó anyagok gyakran bizonyultak hatékonynak, sokszor váltottak ki allergiás reakciót. A ’60-as évek közepéig a vérzékenységet és az egyéb véralvadási rendellenességeket csak teljes vérrel, majd friss plazmával, később pedig plazmakoncentrátummal kezelték, azonban e készítmények még nem tartalmaztak egy komolyabb vérzés megállításához vagy műtéti beavatkozáshoz elegendő VIII. vagy IX. faktort. Idővel egyre világosabbá vált, hogy a különféle véralvadási betegségek kezeléséhez vérből készített speciális kivonatokra van szükség. Edwin Cohn (1892-1953) amerikai biokémikusnak a plazma-frakcionálás terén még a ’30-as években végzett úttörő munkája nyomán (Cohn-féle frakcionálás) készítettek először angol, majd francia és svéd kutatók – kezdetben meglehetősen nyers –, humán eredetű VIII. faktort tartalmazó plazmakoncentrátumot (antihaemophiliás globulin, AHG) 1957-58-ban. Svédországban kezdték el először a betegek profilaktikus kezelését antihaemophiliás globulinnal 1958-ban, s ezzel megalapozták a ’60-es évek végétől nemzetközileg is elfogadottá, majd általánossá vált preventív kezelés koncepcióját. 1 A betegség kezelésében mérföldkövet jelentett az amerikai Judith Graham Pool (19191975) a Nature 1964-es számában „High-potency antihemophilic factor concentrate prepared from cryoglobulin precipitate” [Cryoglobulin precipitátumból előállított nagy hatásfokú antihaemophiliás faktorkoncentrátum] címmel publikált felfedezése, mely szerint lefagyasztott plazma lassú felolvasztásával VIII. faktorban gazdag cryoprecipitátumot lehet előállítani. 1966-ban már a kereskedelmi forgalomban is megjelentek az első antihaemophiliás koncentrátumok, néhány éven belül pedig a már 4 oC-on, tehát otthoni hűtőszekrényben is tárolható lyophilizált (szárított-fagyasztott) cryoprecipitátumok, melyekkel lehetővé vált a véralvadási faktor aránylag nagy és kontrollált mennyiségben történő gyors infúziója valamint az otthoni kezelés bevezetése az 1970-es évek elejétől. 2 Az új koncentrátumok (VII., XI., XIII. faktorok, fibrinogén konJudith G. Pool centrátum, antithrombin III) kifejlesztésében az oxfordi Plazma-frakcionáló Laboratórium (PFL) is élen járt, többek között itt készítették el az első sertés-eredetű VIII. faktorkészítményt. A ’70-es években a vérzékenységet már nagy plazma-poolokból előállított szárított-fagyasztott közepes tisztaságú VIII. és IX. faktorkoncentrátumokkal kezelték, melyek jelentősen javították a betegek életminőségét és életkilátásait, azonban a poolok nagysága, a vérek sokszor bizonytalan eredete, a vírus-inaktivációs eljárások és a szűrőtesztek hiánya mind magában hordozta a vérzékenyeket később megtizedelő HIV- és HCV-fertőzések kockázatát.
A gyógyszerek fejlődése a XX. század második felében 1950-es évek teljes vér majd friss plazma transzfúziója 1957 antihaemophiliás globulin (AHG) 1964 VIII. faktor cryoprecipitátum felfedezése 1968 liophyilizált, nem hőkezelt VIII. faktorkoncentrátum 1960-as évek vége prothrombinkomplex-koncentrátum (PCC) 1977 DDAVP (desmopressin) első alkalmazása 1984 először klónozzák a VIII. faktor gént 1985 liophyilizált szárazon hőkezelt VIII. és IX. faktorkoncentrátum 1987 a rekombináns VIII. faktorral való kísérletek kezdete és a gőzzel hőkezelt solvens/detergens eljárással vírusinaktivált VIII. faktor megjelenése 1988 gőzzel hőkezelt és solvens/detergens eljárással vírusinaktivált IX. faktor 1987 monoklonális antitesttel tisztított ultratiszta VIII. faktorkoncentrátum 1989 60 oC helyett 80 oC-on történő hőkezelési eljárás bevezetése 1991 ultratiszta IX. faktorkoncentrátum megjelenése 1992 első generációs rekombináns VIII. faktorkoncentrátum előállítása, melyet 1993-ban az USA-ban, majd 1994-ben Európában is engedélyeztek 1996 második generációs már nem albuminnal stabilizált rekombináns VIII. faktor kifejlesztése 1997 a rekombináns IX. faktorkoncentrátum megjelenése 2003 A világon a vérzékenyek 80%-a még mindig elégtelen vagy semmilyen kezelésben nem részesül! 1 2
Magyarországon az 1990-es évek közepére-végére vált elfogadottá a profilaktikus kezelés, de csak a gyermekek esetében. Magyarországon az otthoni kezelést egy 1998 decemberében megjelent rendelet tette lehetővé.
6
A súlyos fokú A-haemophiliások életkilátásai 60
Átlagos élettartam
50 40 30 20 10 0 1870-es évek
1900-as évek
1930-as évek
1940-es évek
1950-es évek
1960-as évek
1970-es évek
1980-as évek
1990-es évek
A haemophiliások tragédiája A XX. század utolsó évtizedeire az orvostudomány fejlődésével megvalósult, hogy a vérzékeny betegek születéskor várható átlagos élettartama megközelítette az egészséges populációét. Különösen ennek tudatában tragédia, hogy a nagy plazma-poolokból származó és sokszor bizonytalan eredetű véralapanyagok felhasználásával készített koncentrátumok vírus-inaktiválásának hiánya miatt a HIV és a hepatitis vírusok okozta betegségek szerte a világon megtizedelték a haemophiliás közösséget. Bár a ’70-es évek végén Németországban kifejlesztett első hőkezelési eljárással vírusinaktivált VIII. faktorkészítmény (Beriate-P) hatékonynak bizonyult a vírusátvitellel szemben, a kezdeti módszerrel még nem tudtak a fennálló igények kielégítésére elegendő mennyiségű koncentrátumot előállítani. A problémát országonként eltérő módon kezelték; Ausztriában például az első AIDS-eset megjelenésekor a ’80-as évek elején minden gyermeket Beriate-P pasztörizált készítményre állítottak át, s az e gyógyszert kapó betegek közül senki nem lett HIV- vagy HCV-fertőzött, a többiek jelentős hányada viszont igen.
HIV, AIDS A fejlett országok haemophiliásait egészen eltérő mértékben érintette a HIV-infekció, függően attól, hogy az adott országban milyen eredetű készítményeket alkalmaztak. A súlyos fokú vérzékenyek közül az Egyesült Államokban 90%-ban, Nyugat-Németországban 53%-ban, Franciaországban 50%-ban, az Egyesült Királyságban 39%-ban, Hollandiában 17%-ban, Norvégiában 8%-ban, Belgiumban 7%-ban, Finnországban 1%-ban fertőződtek meg HIV-vel. A világ teljes haemophiliás populációját tekintve a HIV-fertőzés aránya 30-40%-ra tehető. Magyarországon 28 vérzékeny lett HIV-fertőzött, s így a HIV-infekció prevalenciája hazánkban csak 1,5%-os volt. A vezető halálokká előlépett AIDS miatt a ’90-es évekre drasztikusan lecsökkent a vérzékenyek betegek élettartama az egész világon. Amilyen hihetetlen gyorsasággal történt az AIDS-t okozó vírus izolálása (1983), klónozása (1984) és a kimutatására alkalmas vérteszt kifejlesztése (1985), olyan vihart váltott ki a franciák és az amerikaiak közt a vírus felfedezésének illetve a teszt kifejlesztésének elsőbbségéért folytatott tudományos, etikai, gazdasági sőt politikai vihart kavaró vita, mely végül nemzetközi szabadalmi perré fajult. Mivel a disputa lényegileg még ma sem ért véget, csak a tények bizonyos rekonstruálására tehetünk kísérletet. Az AIDS – melyet eleinte az elsőként érintettnek észlelt populációról GRID-nek (Gay-related Immundeficiency Disease) neveztek el – 1981 nyarán jelent meg járványszerűen az USA-ban korábban, még pedig nagyon ritkán észlelt betegségek gyakori megjelenésének formájában. 1982 augusztusában a betegséget szerzett immunhiányos szindrómának keresztelték át, mivel fokozatosan kiderült, hogy az nem csak a homoszexuálisokat, hanem az intravénás droghasználókat, a vérzékenyeket és a heteroszexuálisokat éppúgy érinti. 1982-ben az USA Járványügyi Központjából (CDC) Bruce Evatt figyelt fel arra, hogy a GRID a vérzékeny betegek közt is kialakul, mely a kórokozó vér vagy vérkészítmények útján történő átvitelével volt magyarázható. Ő volt az, aki később bebizonyította, hogy a faktorkoncentrátumok hőkezelése képes inaktiválni a HIV-vírust, illetve Evatt fedezte fel a protein C deficienciában megnyilvánuló veleszületett vérzési rendellenességet is. 1980-ban Robert C. Gallo rákkutató és munkatársai az USA Nemzeti Rákkutató Intézetéből egy HTLV-I-nek (Human T-cell Leukemia Virus) elnevezett vírust találtak, majd 1982-ben izolálták annak egy közeli rokonát, a HTLV-II-t. Az AIDS járvány megjelenésekor 7
Gallo azt feltételezte, hogy a HTLV egyik válfaja okozza az AIDS-t. Később kiderült, hogy bár mindkét vírus a retrovírusok csoportjába tartozik, de mégsem azonosak. A Science folyóirat 1983. májusi 20-i számában egyszerre jelent meg két cikk. Az egyik szerzői F. Barré-Sinoussi, J.-C. Chermann és L. Montagnier, a Pasteur Intézet kutatói voltak, mely cikkben leírtak egy LAV-nak (Lymphadenopathy Assosiated Virus) nevezett új vírust, melyről azt feltételezték, hogy az AIDS kialakulásáért felelős, egyben bebizonyították a vírus transzmisszióját. A Science ugyanezen számában megjelent cikkében Gallo leírta a HTLV DNS-ét, antigénjeit és átvitelét. 1983 júniusában Montagnier és Gallo megállapodtak, hogy közös kutatást végeznek, és eredményeiket együtt publikálják. Ennek keretében a franciák júliusban elküldték az általuk azonosított vírust Gallo intézetébe. 1983 szeptemberében Montagnier és kollégái izolálták a LAV-ot három AIDSRobert Gallo es betegből, kimutatták, hogy a vírus összefüggésben áll a T4 limphocyták működésével, valamint bebizonyították, hogy az AIDS-t okozó LAV és a Gallo-féle HTLV nem azonos. 1984. április 22-én – a Pasteur Intézet kutatási eredményeire hivatkozva – az amerikai Betegség-ellenőrző és -megelőző Központ (CDC) bejelentette, hogy a franciák az 1983ban felfedezett LAV vírussal megtalálták az AIDS kórokozóját. Egy nappal később az USA Egészségügyi Minisztériuma sajtótájékoztatóján bejelentette, hogy valószínűleg a Gallo-féle HTLV-III okozza az AIDS-t, és hat hónapon belül kész lesz a vírus kimutatására alkalmas vérteszt. 1984. május 4-én Gallo és kutatócsoportja publikációt tett közzé a Science magazinban a HTLV-III-nak nevezett retrovírus felfedezéséről azt állítva, hogy megtalálták az AIDS kialakulásáért felelős kórokozót. 1984-ben Jay A. Levy amerikai rákkutató is azonosított AIDS-es betegekből nyert retrovírusokat, melyeket AIDS asszociált retrovírusoknak (ARV) nevezett el.
Luc Montagnier
A franciák és amerikaiak közti vita a vírus kimutatására alkalmas várhatóan jelentős anyagi haszonnal kecsegtető vérteszt kifejlesztésének elsőbbségével kapcsolatban folytatódott. 1983 decemberében először Montagnier nyújtott be a LAV-ellenanyagok kimutatására kifejlesztett vértesztre vonatkozó szabadalmi kérelmet, azonban míg a hatóságok jóváhagyására várt, 1984 májusában Gallo is kérvényezte a szabadalmi jogok bejegyzését, melyre gyorsított eljárásban Montagnier előtt került sor, holott már akkor egyértelmű volt, hogy a franciák által felfedezett LAV azonos az amerikai HTLV-III-mal. Ezt követően a Pasteur Intézet 1985 decemberében beperelte az amerikai Rákkutató Intézetet a szabadalmi jogok érvényesítéséből származó szerzői jogdíjak megosztása érdekében azon indokból, hogy a Pasteur Intézet munkatársai fedezték fel először a vírust. A franciák ez idő alatt nem használták a Gallo-féle tesztet, s ez egyes becslések szerint közel 300 francia vérzékeny beteg halálát okozta! 1987-ben Ronald Reagen amerikai elnök, Jacques Chirac francia miniszterelnök valamint a két kutató megegyezést írtak alá, mely alapján Montagnier is bekerült a szabadalom szerzői közé, a jogdíjat a két intézet megosztotta, s a tesztből származó profit 80%-át egy AIDS-kutató közös alapítványnak utalták át. Egy amerikai újságcikk alapján az 1990-es években Gallo ellen az amerikai hatóságok eljárást indítottak, melyben elsőfokon elmarasztalták majd másodfokon felmentették őt és a kutatóintézet minden munkatársát is. Mind Montagnier mind Gallo számtalan nemzetközi elismerésben részesült, de – talán a mindenkinek csak kárt okozó méltatlan vita miatt – egyikük sem kapta meg a Nobel-díjat. Az 1983-84-es felfedezések eredményeként a különböző kutatócsoportok három eltérő elnevezéssel illetett (LAV, HTLV-III, ARV) retrovírust izoláltak, melyekről 1985 februárjára egyértelműen kiderült hogy azonosak, és hogy mindegyik a retrovírusok családjának lentivírus alcsaládjába tartozik. A HIV-antitestek kimutatására alkalmas első generációs ELISA-tesztet 1985. március 2-án engedélyezte az FDA az USA-ban, majd 1986 elején a véradók általánosan kötelező HIV-szűrését is bevezették. Magyarországon 1986. július 1-től kötelező minden levett vér esetében elvégezni a HIV-vizsgálatot. 1986 óta nem regisztráltak az Egyesült Államokban vérkészítmény útján történt HIV-átvitelt. 1986 májusában egy nemzetközi bizottság az AIDS kialakulásáért felelős kórokozót egységesen humán immundefficiencia vírusnak, HIV-nek nevezte el. 1986-ban NyugatAfrikában egy új altípust azonosítottak, s így az eredeti altípust HIV-1-nek, a később felfedezett változatot pedig HIV-2-nek keresztelték el, mely utóbbi kötelező szűrését 1992-ben vezették be. 1986 szeptemberében M. A. Fischl és kollégái felfedezték, hogy az eredetileg 1964-ben rákellenes gyógyszerként kifejlesztett AZT (zidovudin) alkalmas az AIDS kezelésére. A gyógyszert 1987 márciusában engedélyezte az FDA az Egyesült Államokban. A készítmény Magyarországon 1989-ben került forgalomba. Az AIDS kezelésében a legjelentősebb előrelépést – bár még nem áttörést – az 1995-ben bevezetett ún. HAART (highly active antiretroviral treatment), tehát a több készítmény egyidejű alkalmazását jelentő kombinált terápia jelentette. A HIV-fertőzés miatt – peres vagy peren kívüli úton – a világ számos országában kaptak a vérzékenyek vagy túlélő hozzátartozóik eltérő összegű, általában állami kártalanítást, így Kanadában, az Egyesült Államokban, Írországban, Ausztriában, Magyarországon, Németországban, Olaszországban, Portugáliában és Spanyolországban. 8
Hepatitis A korábban rendszeresen kapott nem vírusinaktivált készítmények miatt a fejlett országokban élő vérzékenyek többsége hepatitis B és/vagy C vírussal is megfertőződött: az Európai Unióban hepatitis B-vel 60%-ban, hepatitis C-vel pedig 70%-ban. Magyarországon a vérzékenyek 90%-a fertőződött meg HCV-vel. Bár a fejlett országokban jelenleg a vérzékenyek között még az AIDS a vezető halálok, a hepatitis okozta májbetegségek miatti mortalitás az elkövetkezendő években feltehetően az első helyre fog kerülni. A hepatitis B vírus az egyik legrégebben ismert májat megtámadó kórokozó. A véradók kötelező HBV-szűrését elsőként az USA-ban vezették be 1971-ben. Alig több mint tíz évvel később már rendelkezésre állt az első hepatitis B vakcina, melynek alkalmazására először az USA-ban került sor 1982-ben. Már korábban is feltételezték, hogy a hepatitisnek az A és B víruson kívül több típusa is létezik, de mivel azokat azonosítani még nem tudták, csak non-A/non-B hepatitisnek nevezték. 1987-ben vezették be a megnövekedett májenzim értékeket kimutató ALT-tesztet, mellyel egységenként már 0,19%-ra csökkent a transzmisszió kockázata. 1989-ben Michael Houghton izolálta a hepatitis C vírust. Az első generációs specifikus anti-HCV tesztet – mellyel a transzmissziós kockázat egy egység vérre számítva 0,07%-ra redukálódott – 1990. március 1-én vezették be az Egyesült Államokban, majd annak továbbfejlesztett változata, az ún. második generációs teszt 1992 júliusától állt rendelkezésre. Azóta már kifejlesztették a harmadik generációs HCV-tesztet, mellyel sikerült tovább mérsékelni a vírusátvitel kockázatát (fertőzési kockázat: 0,001%/egység). Magyarországon a véradók HCV-szűrését az 1992. július 1-től hatályos 12/1992 (VI. 26.) NM rendelet 4. §-a tette kötelezővé. A hepatitis C kezelését először csak kis hatásfokú interferon monoterápiával, majd az immár sokkal ígéretesebb interferon-ribavirin kombinált terápiával végezték, 2001-re pedig kifejlesztették és az Európai Unióban már engedélyezték is a pegilált (tartós hatású) interferont. E készítményt 2001 tavaszától – bár nem teljes körűen – már Magyarországon is alkalmazzák kombinált terápiában. A jelentős százalékban májzsugorodást és gyakran májrákot is okozó hepatitis C fertőzések miatt az állam a fejlett országok többségében peres vagy megegyezéses úton kártalanítást fizetett Kanadában, Franciaországban, ÚjZélandon, Angliában, Írországban, Portugáliában, Spanyolországban, Olaszországban és Magyarországon.
Ismert és ismeretlen kórokozók Sajnos továbbra sincs kielégítő vírus-inaktiválási eljárás a parvovírus B19 és a hepatitis A vírus ellen, továbbá felmerül az új variánsú Creutzfeldt-Jakob kór (nvCJD) átviteli lehetősége is. A Lancet 2000. szeptemberi száma adott hírt arról, hogy a CJ-kór kialakulásáért felelős ágenshez hasonló, a szarvasmarháknál BSE (kergemarhakór) néven ismert betegséget okozó módosult prion az állatok közt vér útján átvihető, mely felvetette annak lehetőségét, hogy a CJ-kór tünetmentes időszakában levett emberi vér esetleg fertőzést okozhat vértranszfúzió útján az embernél is. A legújabb kutatások szerint azonban a faktorkoncentrátumok gyártása során jelenleg alkalmazott tisztítási eljárások képesek eltávolítani a kóros humán prion proteineket, így a vCJ-kórt okozó pathogén prion fehérjéket is. Bár még nem volt olyan eset, mely igazolta volna, hogy a vCJ-kór vér vagy vérkészítmény útján emberre is átvihető, s a kiterjedt vizsgálatok ellenére sem találtak még akár a variáns akár a klasszikus CJ-betegségben szenvedő vagy emiatt elhalálozott haemophiliást, a Haemophilia Világszövetség a vérkészítmények biztonságának figyelésére és értékelésére ún. TSE-munkacsoportot hozott létre 2001 elején. A magyar szarvasmarha állományban eddig még nem találtak kergemarhakórban szenvedő állatot. Hazánkban a BSE-szűrés de jure 2001. június 1-től kötelező, a gyakorlatban azonban 2001. szeptember 20-tól végzik a levágott szarvasmarhákon. A klasszikus Creutzfeldt-Jakob kór magyarországi incidenciája megegyezik a nemzetközi statisztikai adatokkal (1:1 millió/év), variáns CJ-kór esetet pedig még nem találtak. A HIV- és HCV-fertőzések szomorú tapasztalata miatt a világ fejlettebb országaiban a vérzékenyek körében komoly félelem uralkodik a ma még nem azonosított vagy ki nem mutatott „jövőbeni vírusok” miatt, ezért neves szakmai körökben elfogadott, hogy a kezelést, amikor csak erre mód és lehetőség van, ne plazma-eredetű készítményekkel, hanem rekombináns VIII. faktorral végezzék. Meghatározó tudományos szervezetek és szakértői csoportok 3 egyértelműen a rekombináns készítmények mellett teszik le a voksukat. Több országban (pl. Kanada, Írország) már kizárólag rekombináns faktorokat alkalmaznak, vagy a közeljövőben tervezik az azokra történő teljes átállást (Anglia). Jelenleg az USA-ban 70%-os, az Európai Unióban pedig 60%-os e készítmények aránya. 4
3
A Kanadai (AHCDC) és az Angol Haemophilia Központok Igazgatóinak Szövetsége (UKHCDO), valamint az Egyesült Államok Nemzeti Haemophilia Alapítvány Orvosi Tudományos Tanácsadó Testülete (NHF MASAC) által kiadott ajánlások. 4 Magyarországon a rekombináns faktorkoncentrátumok aránya 2001-ben: 0,44%, 2002-ben: 0 %, 2003-ban: 1,14%.
9
A haemophilia egyesületek fejlődése és szerepe A nemzetközi és belföldi haemophilia szervezetek megalakulása jelentősen hozzájárult a vérzékeny betegek életminőségének javulásához és a kutatás fejlődéséhez. A világon a vérzékeny betegek érdekeinek védelmében létrehozott első egyesület Angliában jött létre 1942-ben körülbelül 100 fő részvételével Nemzetközi Haemophilia Egyesület néven. 1950-ben Lionel Whitby egészségügyi minisztériumi tisztviselő elnökletével a csoportot jótékonysági szervezetként jegyezték be Londonban. Négy évvel később az egyesület nevét a ma is ismert U.K. Haemophilia Society-re változtatta, majd 1963-ban mint alapító tag vett részt a Haemophilia Világszövetség létrehozásában. 1964-ben megalakult az egyesület orvosi tanácsadó testülete. Az Egészségügyi Minisztérium már a kezdetektől jelentős támogatást nyújtott a vérzékeny betegek gondozásához és a betegszervezet működéséhez. Különösen Weldon Dalrymple-Champneys egészségügyi minisztériumi főtisztviselő tett személyesen is sokat a vérzékenyekért, így például fontos konferenciákat szervezett a minisztérium égisze alatt az ’50-es évek első felében. Az oxfordi Rosemary Biggs kezdeményezésére 1954-ben már működő kórházakban öt referencia központból álló hálózat jött létre az örökletes vérzési rendellenességben szenvedő betegek diagnosztizálása és kezelése érdekében Oxfordban, Cardiffban, Manchesterben, Sheffieldben és Newcastle-ben. Jelenleg 52 gondozó központ működik Angliában. Az USA-ban szövetségi szinten csak 1976-ban vezettek be az angliaihoz hasonló regionális haemophiliagondozó hálózatot. A haemophilia kezelésének első protokollját először a világon szintén az Egyesült Királyságban készítették el, melyet Macfarlane és Biggs tett közzé „Haemophilia és az azzal összefüggő betegségek diagnózisa és kezelése” címmel 1955-ben Oxfordban. 5 A Haemophilia Világszövetség (World Federation of Haemophilia, WFH) 1963-ban alakult meg Koppenhágában a washingtoni születésű Frank Schnabel vérzékeny beteg, a WFH első elnökének kezdeményezésére, alapító társai a francia Henri Chaigneau és az elnökhelyettesi tisztet betöltő amerikai John Walsh voltak. A nemzetközi érdekképviselet létrehozásának fő célja az volt, hogy globálisan is elősegítsék a haemophiliával kapcsolatos problémák megoldását, felhívják a figyelmet a vérzékeny betegek diagnózisának, kezelésének és rehabilitációjának szükségességére, továbbá ösztönözzék a betegséggel kapcsolatos kutatásokat. A WFH mellett az amerikai Kenneth Brinkhous professzor irányításával Orvosi és Tudományos Tanácsadó Bizottság jött létre. 1990 és 1994 között a WFH elnöke Charles Carman amerikai üzletember, súlyos haemophiliás volt, aki nagyívű stratégiai tervet dolgozott ki a fejlődő országok felzárkóztatása és az ellátás javítása érdekében. A Világszövetség harmadik – jelenlegi – elnökének 1994Frank Schnabel ben Brian O’Mahony biokémikust, B-haemophiliás beteget választották meg, akit 2000-ben az Irish Times az ír haemophiliás betegek állami HCV-kártalanítása érdekében kifejtett munkájának elismeréseként az „Év emberének” választott. A Haemophilia Világszövetségnek két regionális irodája van: az európai országok haemophilia-egyesületeit tömörítő Gordon Clarke által irányított 43 tagot számláló Európai Haemophilia Konzorcium (EHC), valamint az ázsiai országok egyesületeit összefogó 1985-ben alakult Ázsiai Regionális Iroda. A Haemophilia Világszövetség, mely jelenleg 101 tagszervezetből áll, országonként csak egy egyesületet fogad el hivatalos tagként. A Magyar Hemofília Egyesület 1991 óta elismert és aktív tagja a WFH-nak és az EHC-nek. A Nemzetközi Haemophilia Oktató Központok (IHTCs) hálózata Tony Britten orvos javaslatára és elnökletével jött létre. Britten indítványozta, hogy a Haemophilia Világszövetség keretein belül angol mintára hozzanak létre egy nemzetközi gondozóhálózatot, melynek tervét a WFH 1969-ben a moszkvai kongresszusán jóváhagyta, majd „kiemelt központ” rangjára emelt 18 gondozó centrumot, melyek többsége ma is komoly nemzetközi tekintélynek örvend a betegség kezelésében és kutatásában betöltött úttörő szerepe miatt, s ezt számos neves haematológus neve is fémjelzi: G. White (Chapel Hill), M. Gilbert (New York), C. Lee (London), E. Berntorp (Malmö), P. Manucci (Milánó), W. Schramm (München), P. Giangrande (Oxford), M. Van den Berg (Utrecht), I. Pabinger (Bécs). Az alapító Britten szavaival „a központok kiválasztása felelősséget és nem dicsőséget jelent; bár ezek a központok kezelést csak keveseknek, inspirációt azonban annál többnek tudnak nyújtani, és irányt mutatnak mindnyájunknak.” Schnabel javaslatára a hálózatot 1972-ben Nemzetközi Haemophilia Gondozó Központokról Oktató Központokra keresztelték át, hogy ezzel is elősegítsék a haemophiliával foglalkozó szakemberek nemzetközi szintű továbbképzését. Az IHTC-nek jelenleg 30 tagja van a világon, mostani elnöke az indiai A. Srivastava. 6
5 6
Magyarországon 2003-ban még mindig nincs hivatalosan elfogadott haemophilia-protokoll. Magyarország nem tagja a Nemzetközi Haemophilia Oktató Központok (IHTC) hálózatának.
10
A magyar vérellátás és haemophilia-gondozás fejlődése A magyar haemophilia-gondozás a ’90-es évekig sem szervezetileg sem személyileg nem választható el a vérellátás és vértranszfúzió történetétől. A vérzékenyek ellátása gyakorlatilag ugyanazt az utat járta végig Magyarországon mint a világon bárhol másutt, azzal a különbséggel, hogy itthon kisebb-nagyobb lemaradások mindig tapasztalhatóak voltak, ez azonban nem minden esetben vált a betegek kárára (pl. kevesebb HIV-fertőzés történt). A XX. század elejétől különösen a vércsoportok felfedezését követően egyre hangsúlyosabbá vált az egész világon a vérrel való gyógyítás jelentősége. Magyarországon Kubányi Endre volt az az úttörő orvos, aki a vértranszfúzió jelentőségét felismerve 1926-ban tanulmányt jelentetett meg a vérátömlesztésről, majd egy évtizeden belül 1935-ben megszervezte a Szent Rókus kórházban az első térítéses véradást. A II. világháború alatt jött létre a Magyar Vöröskereszt Véradó Központja, mely bár csak kis mennyiségben konzervált vért és szárított plazmát volt képes a hadseregnek szállítani, és ezzel sok emberéletet mentett meg. A háborút követően 1949-ben hozta létre a magyar vérellátás megszervezésére az egészségügyi kormányzat az Országos Vérellátó Szolgálat (OVSZ) Központi Kutató Intézetét, mely első igazgatójának Rex-Kiss Bélát nevezték ki. Ezzel egyidőben alakult meg Szombathelyen az egész magyar vérellátásban kiemelkedő szerepet játszó István Lajos vezetésével az első regionális központ. Az OVSZ Központi Intézetét 1958-ban Országos Hematológiai és Vértranszfúziós Intézetté (OHVI) alakították át, melynek igazgatását 1959-től 1990-ig Hollán Zsuzsa látta el, kinek vezetése alatt jelentős fejlődést mutatott a magyar vérellátás. 1960-ban vezették be az egyszer használatos orvosi eszközök alkalmazását a vértranszfúziós állomásokon, 1973-ban a műanyagzsákos vérvételt, majd a nyugati országokkal szinte egyidőben a hepatitis B (HBsAG) teszteket. Az AIDS-kutatás 1983-84-ben kezdődött az OHVI-ban, itt vezették be a HIV-szűrést is 1984ben. 1985 végén megsemmisítették a nem vírusbiztosnak minősített vérkészítményeket, s 1986 folyamán az összes magyar vérzékeny HIV-szűrését elvégezték. Ugyanebben az évben indult meg országos szinten is a HIV-szűrés a regionális vérellátó állomásokon, az OHVI-ban pedig verifikáló laboratórium létesült. A HIV-fertőzött haemophiliások kezelését a Fővárosi Szent László Kórházban a Bánhegyi Dénes által vezetett immunológiai osztály vette át. Bár már korábban kezdeményezték az OHVI-ban, a HCV-szűrés bevezetésére országosan csak 1992ben került sor. Az Intézet munkatársainak kezdeményezésére indult el 1961-ben az angol nyelvű Haematológia és a magyar nyelvű Transzfúziológia című folyóirat is. Az OHVI keretén belül jött létre 1970-ben a ma is működő Hematológiai Fogászati Gondozó, elsőként Gyulai László majd Lelkes Márta és Korchma Enikő vezetésével. Az Intézeten belül alakult meg Barta Imre vezetésével a tudományos munka összefogása és elősegítése érdekében a Magyar Hematológiai Társaság és a Magyar Immunológiai Társaság, valamint az OHVI adott otthont a Haematológiai, Immunológiai és Transzfuziológiai Szakmai Kollégiumnak is. A magyar haematológia és vérellátás elismeréseként 1982-ben Budapesten tartották a Nemzetközi Hematológiai Társaság és a Nemzetközi Vértranszfúziós Társaság közös kongresszusát. 1995 decemberében az OHVI két részre vált, egyfelől a kizárólag vérellátással és transzfúzióval foglalkozó Országos Vérellátó Központra (OVK), másfelől pedig a tudományos- és kutatói feladatokat ellátó Országos Haematológiai és Immunológiai Intézetre (OHII). Ez utóbbi 2001 végén ismét átalakult, megszüntetésével egyidejűleg azonos feladat- és hatáskörrel létrehozták helyette az Országos Gyógyintézeti Központot (OGYK), melynek keretén belül működik ma is az országos haemophilia-gondozást valamint a faktorelosztást irányító Országos Hemofília Központ (OHK). A vérzékeny betegek kezelése szervezett formában 1953-ban kezdődött az OVSZ Központi Kutató Intézetében. 1970-ben az Intézet mellett Haemophilia Bizottság alakult, illetve létrejött a haematológusokat tömörítő Magyar Haemophilia Társaság, mely 1970 júliusában a badeni kongresszuson a Haemophilia Világszövetség tagjává vált. A betegek kezelése elsősorban két nagy haemophilia centrumban Budapesten és Szombathelyen folyt. Magyarországon a ’70-es évekig a haemophiliások vérzéseinek kezelésére a teljes vér vagy plazma transzfúzióját alkalmazták. 1968-ban kezdődött meg Budapesten a cryoprecipitátum majd 1971-ben a PCC előállítása. 1972 közepén kezdték el gyártani a cryoprecipitátumokat a fontosabb vidéki vérellátó központokban. A rendszerváltozást követően a faktorellátás rendszere is gyökeresen átalakult. 1992-94 között még csak a súlyos A-haemophiliásoknak biztosítottak vérzés esetére külföldről importált vírusinaktivált faktorkészítményt (Beriate P), majd 1994. május 1-től mindenki számára elérhetővé váltak a biztonságos készítmények, tehát ezen időpontig a vírusátvitel kockázata bizonyos mértékig még fennállt. 1994-ig csak néhány B-haemophiliás beteg kapta a Behring cégtől vásárolt IX. faktorkoncentrátumot, a többieket továbbra is PCC-vel kezelték. Úgyszintén ezen időpontig az összes von Willebrand beteg számára csak cryoprecipitátum állt rendelkezésre. A ’90-es évek első felében új országos nyilvántartási-, elosztási- és elszámolási rendszert hoztak létre, s ennek keretében alakították ki az Országos Hemofília Központot és a hét Regionális Központot. Az új regisztrációs szisztéma keretében a betegek gondozó könyvet kaptak, és a készítményekre való átállításuk előtt plazmamintákat vettek tőlük. A kontrollált otthoni kezelésre hivatalosan csak az 1998 decemberében megjelenő EüM rendelet adott lehetőséget. 11
A Magyar Hemofília Egyesület története A legnagyobb taglétszámú és legrégebbi alapítású beteg-érdekképviseleti társadalmi szerveződést, a Magyar Hemofília Egyesületet (MHE) vérzékeny betegek alapították István Lajos professzor úr támogatásával 1990-ben. Az egyesület 1991 óta hivatalos és megbecsült tagja a Haemophilia Világszövetségnek és az Európai Haemophilia Konzorciumnak, 1998-tól közhasznú társadalmi szervezetként működik, taglétszámunk 450 fő. Az egyesület tevékenységének elismerését jelzi, hogy az Európai Haemophilia Konzorcium éves közgyűlését 1994-ben Budapesten tartotta, és egyesületünk korábbi elnökét a Világszövetség vezetőségi tagjának választották. Az MHE közel két évtizedes működése során jelentős munkát végzett a magyar faktorellátás javítása, a profilaktikus és az otthoni kezelés megteremtése, a betegek társadalmi integrációja és minél szélesebb körű felvilágosítása, az egészséges társadalom tájékoztatása, valamint a HCVkártalanítás érdekében. Az egyesület 1992 óta minden évben ingyenes nyári tábort szervez vérzékeny gyermekeknek, melyen eddig közel 600-an vettek részt, közreműködik a véradások szervezésében, 1997-től egyesületi és orvosi híreket tartalmazó magas színvonalú negyedéves folyóiratot ad ki jelenleg Vérzékenyek Lapja címmel, honlapot tart fenn az interneten, konferenciákat és szimpóziumokat szervez, továbbá különböző prevenciós, ismeretterjesztő és felvilágosító kiadványokat ad ki. Az egyesület konstruktív tevékenységének köszönhető, hogy a betegek otthoni kezelése és a profilaktikus terápiás elvek elfogadottá váltak, jelentősen nőtt a faktormennyiség, és az állam elismerte a HCV-fertőzött vérzékeny betegek jogosultságát a kártalanításra. Természetesen bőven maradt még tennivaló: a rekombináns faktorok elfogadtatása a betegekkel, az orvosokkal és a döntéshozókkal, a plazma-derivált készítmények mennyiségi és minőségi javítása, az országos elosztási rendszer racionalizálása, mindenre kiterjedő komprehenzív kezelést nyújtó gondozóközpontok létrehozása, a vidéken élő betegtársak kiegyensúlyozott faktorellátásának biztosítása, a mozgássérültek rehabilitációja és vérzékeny betegek társadalmi beilleszkedésének elősegítése.
Nyári tábor
12
