BIOTECHNOLÓGIAI FEJLESZTÉSI POLITIKA, KUTATÁSI IRÁNYOK A genetikai projektek jelentősége a jövő szempontjából – európai körkép Tárgyszavak: Humán Genom Projekt; szekvenálás; szerkezeti genomika; génterápia. Az európai országok szerepe a génmeghatározási projektekben Az Európai Unió nem játszott lényeges szerepet a Humán Genom Projektben, de intenzíven részt vesz a nyert adatok feldolgozásában és értelmezésében. Amikor az Unió elkezdte az ilyenfajta programok szervezését 1989ben, a szekvenálási módszerek még jóval lassúbbak és nehézkesebbek voltak, ezért inkább kisebb gének (pl. baktériumok, élesztőgombák) meghatározását kezdték meg. Az ennek során nyert tapasztalatok viszont jól hasznosíthatók a Humán Genom Projekt értelmezésében. Nemcsak a szekvenálásban történtek előremutató próbálkozások, de ezeknél az egyszerű szervezeteknél sokkal könnyebb meghatározni egy-egy gén funkcióját is, mint pl. az emberi génkészlet esetében. Az egyszerűbb szervezetekkel sokkal könnyebb mutációs kísérleteket végrehajtani, mint a magasabb rendű állatokkal. Európában végezték el az első eukarióta, a sörélesztőgomba teljes DNSszekvenciájának meghatározását. A teljes szekvencia elérhető CD-ROM-on. Bármilyen furcsán hangzik is, az itt szerzett ismereteket emberi megbetegedésekkel kapcsolatban is hasznosítani lehetett. Sok, az élesztőben megtalált gén hasonlít azokhoz, amelyeket bizonyos emberi betegségekkel (rák, szklerózis multiplex, cisztás fibrózis) hoznak kapcsolatba. A humán genetikai eredetű betegségekkel kapcsolatos gének mintegy 40%-a jelen van az élesztőben is. Egy idegrendszeri betegség az emberben egy ismeretlen funkciójú gén meghibásodásával áll kapcsolatban. Az élesztőben egy hasonló gén a vas felhalmozódását szabályozza, és ezt a tényt az emberi betegség kezelésénél is hasznosítani lehetett. Az egyszerű szervezetekkel könnyebb kísérletezni, kevesebb etikai kérdés merül fel, mint a magasabb rendű élőlények esetében. Már a korai időszakban megindult két modellszervezet, a Gram-pozitív Bacillus subtilis és a keresztesvirágúakhoz tartozó Arabidopsis (lúdfű) teljes génkészletének meghatározása. Az egyébként teljesen haszontalan gyomnö
vény előnye, hogy igen gyorsan szaporodik, ezért a mutációk könnyen előállíthatók és vizsgálhatók. E növény genetikai állományának vizsgálata hozzájárulhat az emberi gének jobb megértéséhez is, de alapvető jelentősége az agrobiológiában van: a virágos növények „prototípusa”. Azóta befejeződött a biológusok számára igen jelentős Drosophila (ecetmuslica), egy másik élesztő, és két további faj: a Listeria (baktérium) és a Rhizobium (baktérium) génjeinek feltérképezése. A két utóbbinak közvetlen gyakorlati haszna is lehet. A Listeria számos étel romlását okozza, az ellene való védekezés szempontjából nagy segítséget jelent anyagcseréjének pontosabb ismerete. A Rhizobium a pillangósok gyökérgumóin található nitrogénmegkötő baktérium, amelynek jobb ismerete csökkentheti a földekre kiszórt nitrogénműtrágyák mennyiségét. A kórokozók szekvenálása azonban önmagában még nem elég, ismernünk kell a gazdaszervezet genomját is, és a kettő kölcsönhatásait. A hőálló Sulfolobus solfataricus nevű ős egysejtű genetikai szerkezetének jobb megismerése hozzásegíthet iparilag hasznosítható, hőálló enzimek előállításához. A vizsgált szervezetek kiválasztásakor és a munkamegosztásban ahol csak lehetett, figyelembe és igénybe vették a nemzetközi együttműködés lehetőségeit, hogy elkerüljék a párhuzamos munkát és elősegítsék a projektek minél gyorsabb előrehaladását. 1994 és 1998 között a fő finanszírozó az EU Biotechnológia Program volt, amelynek költségvetése 600 millió euró volt és 150 projektet foglalt magába. A gének bázissorrendjének meghatározása természetesen csak az első lépés ahhoz, hogy ebből iparilag és kereskedelmileg hasznosítható eredmények szülessenek. A genetikai térképek publikusak, minden gyógyszergyár és biotechnológiai vállalat hozzáférhet az interneten keresztül, most már rajtuk a sor, mit tudnak kihozni belőle. Az alkalmazáshoz azonban nem elég ismerni a gén szerkezetét, azt is tudni kell, hogy hogyan működik – és ez már hosszadalmas alapkutatást feltételez. Európában speciális laboratóriumi hálózatot hoztak létre, több mint 140 taglaboratóriummal, amelynek feladata a különféle szekvenált géntérképpel rendelkező szervezetek vizsgálata, és a gének működésének megértése. Az elmúlt években több mint 80 M euró támogatást osztottak szét erre a célra az Életminőség-javító Projekt keretében. Összességében azonban ennél is jóval nagyobb erőforrásokról van szó, becslések szerint évente kb. 250 M eurót költöttek el 23 országban, mintegy 400 laboratóriumban, 40 különböző cégnél. Az Életminőség-javító Program már nem a bázissorrend meghatározására koncentrál, hanem a gének azonosítására és működésük tanulmányozására (pl. a cukorbetegség vagy az örökölhető süketség gyógyítása céljából). Európában az élettudományokkal foglalkozó cégek száma az utóbbi 5 évben 584-ről 1570 fölé emelkedett, az alkalmazottak száma pedig 17 000-ről 61 000-re. Ez még mindig kevesebb, mint az Egyesült Államokban, mert ők hamarabb kezdték el fejleszteni ezt a területet. Elgondolkodtató látni pl., hogy hány kis és közepes vállalat kezdte el alkalmazni ezeket az ismereteket ritka
betegségek gyógyítására. Ami a jövő prioritásait illeti, az európai genetikai kutatásban első helyen a genetikai és a fertőző betegségek megelőzése és gyógyítása áll, de foglalkozni kell a táplálkozástudományi és a környezetvédelmi kérdésekkel is. Ehhez korszerű bio-informatikai rendszereket kell kifejleszteni, valamint új diagnosztikai és terápiás eljárásokat. Az európai infrastruktúra kiépítésének része egy megfelelő adatbázis létesítése. A bio-informatika az információs technológia és a biológiai rendszerek határtudománya, amelyet itt Európában most kell megalapozni. Nem szabad elfeledkezni természetesen a szociális és etikai kérdésekről sem. Itt azonban több a kérdés, mint a válasz. Hogy egyezhetünk meg közös etikai elvekben? Mikor jelennek meg az első etikai problémák a technológiák alkalmazása során? Milyen irányban támogassuk a bio-etikai kutatásokat, hogy a problémák idejében felszínre kerüljenek? Tanulni kell a múlt hibáiból, hogy az etikai vizsgálatokat és a kutatást együtt végezzük, hogy ne akkor találkozzunk a problémákkal, amikor az eredmény már napvilágra került. Mi a Humán Genom Projekt és milyen következményekkel jár az EU-ra? Annak ellenére, hogy a humán géntérkép meghatározása jelentőségében vetekszik a holdraszállással, sokan nincsenek tisztában azzal, hogy miről is van szó. A genom a minden egyes sejt által hordozott információtartalom: mintegy 30 000 gén 23 pár kromoszómában. Olyan, mintha egy 30 000 oldalas enciklopédiánk lenne 23 kötetben, és mindkét szülőtől egy teljes enciklopédiát örökölnénk. Az információt DNS-molekulák hordozzák, amelyek négybetűs kémiai nyelven kódolják az információt. Ha teljesen kibontjuk, a humán gén mintegy 3 milliárd karaktert tartalmaz. Mindegyik gén egy fehérjemolekulát kódol, amelynek megvan a maga egyedülálló szerepe az emberi test felépítésében. Eddig az emberi génkészlet mintegy 95%-át meghatározták. Ezenkívül összesen mintegy 600 szervezet (főként vírus és baktérium) génkészletét határozták meg, ami eddig példa nélkül álló információmennyiséget jelent a jövőbeni alkalmazások számára. Az európai országok az emberi géntérkép meghatározása helyett inkább kisebb szervezetek genetikai kódját kezdték el kutatni 1989-ben. (Érdekes módon a genetikai állomány nagysága nincs közvetlen összefüggésben az élőlény nagyságával. Az ember genetikai állománya összemérhető az egérével és kb. fele a sáskáénak). Az Európai Unió áttekintette a 15 tagállamban folyó genomikai projekteket és egy 400 oldalas jelentésben arra a következtetésre jutott, hogy a célok pontos megjelölésének hiánya megnehezítette az eredmények hasznosítását, és az eredmény/ráfordítás hányad sem volt mindig kielégítő. A felülvizsgálat eredményeként elhatározták, hogy javítják a koordinációt a kutatás–fejlesztés, a betegségek kutatása, a modellszervezetek kiválasztása, a bio-informatika, a
továbbképzés és a szellemi tulajdon védelme területén. Nagyon fontos, hogy miközben az eredményeket nyilvánossá kell tenni, gondoskodni kell az esetleges ipari alkalmazások megfelelő védelméről. Az életminőséget javító keretprogramban, a „sejtgyár” kulcsprogram részeként az ipar, egyetemek és klinikák részvételével azt is megvitatták, hogy milyen nehézségei vannak az orvosi biotechnológiai módszerek klinikai bevezetésének. A szűk keresztmetszetnek itt is a közös oktatás és képzés hiánya bizonyult, mert ez az ágazat igen sokféle diszciplínát egyesít, és szükség lenne közös szövetbankokra, adatbázisokra és harmonizálni kellene a jogszabályokat is. Egy másik jelentés az 1997-ben és 1998-ban, Európában és az Egyesült Államokban megvalósult ipari hasznosításokat tekinti át. Az európai országok közül Franciaország, Németország és az Egyesült Királyság rendelkezik nemzeti programokkal, de természetesen sok más ország vesz részt a közös európai erőfeszítésekben. A hasznosítások tekintetében két tendencia figyelhető meg: az egyik az, hogy a főbb gyógyszeripari és agráripari vállalatok elindították saját kutatási programjaikat, a másik az, hogy számos közepes és kisvállalat alakult újonnan az eredmények hasznosítására. A két vállalati kör között adott esetben stratégiai szövetségek is alakulnak. A megvizsgált 80 szövetség esetében amerikai nagyvállalatok szövetkeztek angol, német vagy svájci kisvállalatokkal. Ami a feltalálói jogokat illeti, Európában az az álláspont érvényesült, hogy az adatokat minél hamarabb nyilvánosságra kell hozni, és azok magukban nem szabadalmaztathatók. Amerikában más a helyzet, a Human Genome Sciences pl. szabadalmaztatta egy baktérium teljes génkészletét, jóllehet az adatok nyilvánosak. Ennek fényében az európai politika is változhat, bár ennek módját még ki kell dolgozni. Szerkezeti genomika A gének szerkezetének megállapítása még csak az első lépés egy hoszszú úton, amely elvezet a hasznos alkalmazásokig, hiszen meg kell ismernünk ennek a rendkívül összetett, visszacsatolt vezérlőrendszernek a működését. Az már régen tudott, hogy egy fehérje térszerkezetének ismerete hozzásegíthet ahhoz, hogy blokkoljuk egy vírus burokfehérjéjének működését, és ezzel védekezzünk a fertőzéssel szemben. Egy élőlény teljes genomjának birtokában elvileg fehérjemolekulák ezreinek térszerkezete állapítható meg saját hasznunkra. Ezzel foglalkozik a szerkezeti genomika, amely iránt az igény mind akadémiai, mind ipari berkekben egyszerre jelentkezett. Mivel ezek a projektek igen drágák lehetnek, felmerül a kérdés, hogy milyen mértékben kell ezeket közpénzekből finanszírozni, és mennyire kell azt a magáncégekre hagyni. Az amerikai cégek, erős állami támogatás mellett komoly előnyre tettek szert ezen a területen, és a japánok sincsenek túlságosan lemaradva tő
lük, míg Európában csak most tapasztalható a kapkodó igyekezet a nemzeti és uniós programok összehangolásával kapcsolatban, hogy ez a régió se maradjon le a nemzetközi versenyben. A sikeres kutatás első feltétele a tudományos infrastruktúra megléte. Egy közepes méretű fehérje szerkezetének meghatározása a DNS-kódból kiindulva heteket, hónapokat vehet igénybe, és számos bonyolult műszert, jó számítástechnikai hátteret és magasan kvalifikált munkaerőt igényel. Hogy tisztában legyünk a nehézségekkel, vegyük figyelembe, hogy még a legegyszerűbb élőlények genetikai állománya is több ezer fehérjét kódol (az ember esetében mintegy 100 000 fehérjét), amelyek térszerkezetét főként kétféle módszerrel vizsgálják: röntgen-diffrakcióval és NMR-spektroszkópiával. A szerkezeti vizsgálatokhoz használt röntgensugárzás előállítása több százmillió dollárba kerül. Ilyen berendezéseket kormányok építtetnek és működtetnek, ahol az egyetemi és akadémiai kutatóknak államilag jóváhagyott programok esetén nem kell fizetniük, magáncégek pedig akkor vehetik igénybe, ha méltányosan hozzájárulnak a működtetési költségekhez. Ha sok ilyen mérést akarnak végeztetni, finanszírozhatják egy olyan speciális mérőállás kiépítését is, amelyet kizárólag ők használnak. Felmerül azonban a kérdés, hogy miért építsenek a kormányok közpénzekből olyan mérőberendezéseket, amelyet aztán magáncégek használnak jutányos áron? Lehet, hogy a technológia itt is megoldja a kérdést, mert a most fejlesztés alatt álló ún. „szabad elektron lézerek” elegendő röntgensugárzást fognak kibocsátani a mérésekhez (nagyságrendekkel többet, mint a mostani tároló gyűrűk), bár továbbra is igen drágák maradnak. Feltéve, hogy az infrastruktúra rendelkezésünkre áll, a következő kérdés a helyes célok megválasztása. Mivel a szerkezetmeghatározás drága, körültekintően kell kiválasztani azon molekulák körét, amelyen a szerkezetmeghatározást elvégezzük. A gyógyszergyárak számára a baktérium- és vírusproteinek az elsődleges „célmolekulák”, hiszen ezekhez fejleszthetnek megfelelő gyógyszermolekulákat. Az akadémiai kutatók várhatóan több érdeklődést mutatnak olyan molekulák iránt, amelyek szerkezetéből szélesebb körű válaszok várhatók az anyagcsere jobb megértéséhez. A határok a két kategória között természetesen elmosódnak. Nagyfokú összehangolásra van szükség tehát, hogy elkerüljük a fölösleges párhuzamos munkát. Az ipari kutatás eredményeit nem mindig publikálják, aminek furcsa következményei lehetnek. Egy magáncég meghatározta a rizs génkészletét, de nem hozta azt nyilvánosságra, ezért párhuzamosan méregdrága állami kutatás is folyik olyan információ kiderítésére, amely már ott van egy magáncég adatbankjában. Hasonló esetek várhatók a szerkezeti genomika területén is. Remélhető azonban, hogy a magáncégek is a nagyobb nyitottság irányába mozdulnak. Jelenleg olyan hatalmas konzorciumok formálódnak, amelyek nagy számú fehérje meghatározását együttesen végeznék el, majd a legtöbb eredményt közzé tennék. Ez ugyan csökkenti az egymással szembeni versenyképességet, de azt megakadályozza, hogy bármelyik versenytárs előbb jusson egy adott
eredményhez, mint valamely másik. Ez használható kompromisszumnak tűnik, hiszen a szerkezetmeghatározás csak az első lépés az új gyógyszer kifejlesztéséhez vezető hosszú úton. Az ilyen konzorciumoknak államilag finanszírozott intézmények is tagjai lehetnek. A genetikai információk szabadalmaztathatósága nehéz kérdés, és bizonyára sok idő fog még eltelni, mielőtt az egységes jogi gyakorlat kialakul. Nem oldódott meg a fehérjék térszerkezeti információjának szabadalmaztathatósága sem, és arra sincs egyértelmű válasz, hogy milyen mértékben épül egy-egy szabadalom a genetikai vagy térszerkezeti információra. Ez a helyzet egyelőre gátolja az adatok publikálását, hiszen érthetően senki nem tesz közzé szívesen olyan információt, amelynek megszerzésére maga költött pénzt, de mások is hasznot húzhatnak belőle anélkül, hogy befektetőt kompenzálnák. Kérdéses, hogy a Humán Genom Projektben részt vevő cégek és intézmények által elfogadott, erre vonatkozó alapelvek mennyiben lesznek átvihetők más, közpénzekből finanszírozott kutatásra. Az európai, amerikai és japán szabadalomjog eltérő időszakai az eredmény közlése és a szabadalom benyújtása között tovább bonyolíthatja a helyzetet. Lehet azonban, hogy a tudomány fejlődése itt is elébe szalad a lassú jogi procedúrának. A szabadalmi bejelentés lényege ugyanis az „újdonság”, a „szakember számára nem nyilvánvaló” új tartalom. Belátható időn belül azonban kialakulhat olyan számítási eljárás, amelynek segítségével magából a genetikai információból meghatározható lesz a kódolt fehérje térszerkezete, amivel a szerkezetmeghatározás olcsóvá és széles körűvé válhat. Ez alapvetően megváltoztatná azt a jogi környezetet, amelyben ma a biotechnológiai kutatás folyik. A génterápia jövője A génkutatás egyik nagy ígérete a génterápia, vagyis a meghibásodott gének kijavítása vagy az eredeti funkció más módon történő helyreállítása. Ennek egyik lehetősége, hogy a hiányzó fehérjét baktériumokkal vagy akár birkákkal megtermeltetjük és bejuttatjuk a szervezetbe. Ezt alkalmazzák már ma is a cukorbetegség vagy a vérzékenység gyógyítására, de most egy ennél is forradalmibb módszert javasolnak. Az egyik olyan betegség, amelyet egyetlen gén hibájára lehet visszavezetni, a cisztás fibrózis. Ez a tüdőt támadó, öröklött betegség egy olyan gén meghibásodásának a következménye, amely gátolja só és víz eltávozását a sejtekből. Sokan annak a módját keresik, hogyan lehetne működő géneket juttatni a meghibásodott sejtekbe. Van számos más olyan betegség is, amelyeket egyetlen gén hibája okoz, azok is kezelhetők lehetnének hasonló módszerekkel. Becslések szerint a génterápiás termékek piaca a következő években elérheti az 1 Mrd USD-t is. Az európai, génterápiával foglalkozó cégek száma 1996 és 2000 között 10-ről 27-re nőtt, amivel összemérhetővé vált az Egyesült Államokkal, bár a befektetett tőke és az eredmények még nem érték el az ottani színvonalat. A
cégek fele a rák kezelésével foglalkozik, ezután következnek a szív- és keringési megbetegedések, bizonyos idegbetegségek (pl. a Parkinson-kór) és autoimmun problémák (pl. a cukorbetegség vagy egyes reumás betegségek) és az AIDS. Vizsgálják még a vérzékenységet, a vérszegénységet és a cisztás fibrózist. Ezen a téren is szükség lenne az alapkutatás erősítésére, az akadémiai és ipari laboratóriumok együttműködésére, valamint az iparjogvédelmi helyzet erősítésére. Vajon jó-e túl sokat tudni magunkról? A Humán Genom Projekt egyik következménye az lehet, hogy viszonylag könnyen tudomást szerezhetünk arról, hogy egy adott egyén vagy annak utódja a jövőben valamikor valószínűleg megkaphat-e valamilyen örökölhető betegséget. Különbséget kell tenni az egyén kérésére végzett génvizsgálat és a tömeges génszűrés között. Az utóbbi esetében jóval több visszaélésre lehet számítani. Ezzel a problémával az európai testületeken kívül foglalkozott a WHO, az UNESCO és egyéb nemzetközi szervezetek. A jogi gyakorlat egyes országokban meglehetősen eltérő, van, ahol alig gördítenek jogi akadályokat a genetikai szűrés és eredményeinek felhasználása elé. Kérdés az is, hogy valóban felelősen tud-e egy ember dönteni arról, hogy alávesse-e magát ilyen szűrésnek, ha nincs tisztában azzal, hogy milyen következménnyel járhat, ha valamilyen örökölhető betegsége van. Ma már egyetlen vérmintából számos betegségre vonatkozó szűrést el lehet végezni, és az embereket olyan információözön boríthatja el, amivel nem is tudnak igazán mit kezdeni. Ha valakit megszűrnek, annak következményei lehetnek egész családjára nézve, még ha azokon nem is hajtották végre a szűrést. Tekintettel arra, hogy a szűrés nagy körültekintést és gondos tanácsadást igényel, kérdéses, hogy egyáltalán kereskedelmi érdekeltségű cégeknek meg lehet-e engedni, hogy térítés ellenében ilyen szolgáltatásokat végezzenek? Másik oldalról van-e jogunk megtagadni valakitől, hogy saját genetikai anyagára nézve információt szerezzen? Újabb problémát jelent a genetikai információ tulajdonjoga. Van-e joga egy biztosító társaságnak genetikai információt követelni egy leendő tagjától? És mi a helyzet a munkahelyi alkalmazással? Vagy a rendőrséggel? Egyetértés alakult ki abban, hogy nemcsak ezekben a kérdésekben kell közös nevezőre jutni, de a közvéleményt is egyre inkább tájékoztatni kell ezekről a problémákról, hogy ki-ki megalapozottan alakíthassa ki saját véleményét. A genetikai kutatásokkal kapcsolatos közvélemény 1999 végén az Eurobarometer készített egy 16 000 főre kiterjedő közvélemény-kutatást a biotechnológia és a genetikai tudományok területén (amely már a negyedik ilyen felmérés volt 1991 óta). A felmérésből kiderült, hogy a
legtöbb embernek a genetikáról az emberi és állati klónozás jut eszébe. Az emberek tájékozottsága a genetika terén nem sokat javult 1991 óta, és a közvélemény tájékozatlansága a legnyilvánvalóbb a genetikailag módosított élelmiszerek területén, ahol igen sok az érzelmi töltésű, szakmailag megalapozatlan kampány. Elgondolkodtató, hogy a válaszadók 35%-a szerint a normál paradicsom nem tartalmaz géneket, csak a genetikailag manipulált, vagy a válaszadók 24%-a gondolja, hogy ha genetikailag módosított élelmiszert eszik attól saját genetikai állománya is megváltozhat. A közvélemény tájékoztatás tekintetében jobban bízik a fogyasztóvédelmi szervezetekben (26%) és az orvosokban (24%), mint a környezetvédőkben (14%) vagy az egyetemekben (7%). Mindebből nyilvánvaló, hogy javítani kell a fejlesztők és a társadalom dialógusán. Minden vizsgálat arra figyelmeztet, hogy a genetikai ismeretek gyarapodása csak akkor lesz hasznos és elfogadható a társadalom számára, ha az alkalmazásokat etikus módon, a személyi autonómia, az igazságosság, a közművelődés és a hitvilág figyelembevételével vezetik be minden országban és közösségben. (Bánhegyiné Dr. Tóth Ágnes) Hansen, B. : Genomics – the key to future life. = Euroabstracts, 39. k. 4. sz. 2001. aug. p. 8–12. Michalowski, S.; Nezu, R.: The genomics revolution. = Observer, 2001. 226/227. sz. p. 65–67. Amshoff, Ch.: Funktionelle Gene erkennen und herausfiltern. = Umwelt Magazin, 2001. 1/2. sz. febr. p. 32–35.
EGYÉB IRODALOM Rebuffat, A.; Bernasconi, A. stb.: Selective enhancement of gene transfer by steroid – mediated gene delivery. (A géntranszfer szelektív növelése szteroiddal közvetített génszállítással.) = Nature Biotechnology, 19. k. 2. sz. 2001. p. 1155–1161. Martin, V. J. J.; Yoshikuni, Y.; Keasling, J. D.: The in vivo synthesis of plant sesquiterpenes by Escherichia coli. (Növényi szeszkviterpének in vivo szintézise Escherichia coliban.) = Biotechnology and Bioengineering, 75. k. 5. sz. 2001. dec. 5. p. 497–503.
