A csökkent glukóztoleranciához csatlakozó autonóm és szenzoros idegrendszeri károsodás jellegzetességei

A csökkent glukóztoleranciához csatlakozó autonóm és szenzoros idegrendszeri károsodás jellegzetességei Doktori értekezés Dr. Putz Zsuzsanna Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola

Témavezető: Prof. Dr. Kempler Péter, egyetemi tanár, az MTA doktora Hivatalos bírálók: Dr.Pánczél Pál, egyetemi docens, Ph.D. Dr. Vörös Péter, Ph.D., osztályvezető főorvos

Szigorlati bizottság elnöke: Prof. Dr. Madácsy László, egyetemi tanár, az MTA doktora Szigorlati bizottság tagjai: Prof. Dr. Gerő László, egyetemi tanár, az MTA doktora Prof. Dr. Halmos Tamás, c. egyetemi tanár, az MTA doktora

Budapest 2008

TARTALOMJEGYZÉK

I. BEVEZETÉS I.1. A neuropathia mint interdiszciplináris kórkép I.2. A neuropathia patomechanizmusa I.3. Az autonóm és a szenzoros neuropathia prognosztikus jelentősége I.4. A szenzoros neuropathia prognózisát meghatározó tényezők I.5. Az autonóm neuropathia rossz prognózisát meghatározó tényezők I.6. A szívfrekvencia variabilitás prognosztikus jelentősége I.7. A neuropathia összefüggése a kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal I.8. Prediabetes fogalma I.9. A neuropathia jellegzetességei prediabetesben (irodalmi áttekintés) II. CÉLKITŰZÉS III. VIZSGÁLT BETEGCSOPORTOK ÉS VIZSGÁLÓMÓDSZEREK III.1. A betegbeválasztás feltételei III.2. A kardiovaszkuláris autonóm neuropathia vizsgálata III.2.1. A standard kardiovaszkuláris reflextesztek III.2.2. A szívfrekvencia variábilitás analízise III.3. A 24-órás ambuláns vérnyomásprofil elemzése III.4. A szenzoros neuropathia vizsgálata III.4.1. Kalibrált hangvilla III.4.2. Monofilamentum III.4.3. Neurometer III.4.4. Medoc készülék III.4.5. Pedobarográf III.4.6. Neuropathia Total Symptom Score III.5. Statisztikai elemzés IV. EREDMÉNYEK IV.1. Az autonóm neuropathia gyakorisága és súlyossága csökkent glukóztoleranciájú egyénekben IV.2. A szenzoros neuropathia klinikai jellegzetességei csökkent glukóztoleranciájú egyénekben.

2

V. MEGBESZÉLÉS V.1. Az autonóm neuropathia gyakorisága és súlyossága csökkent glukóztoleranciájú egyénekben. V.4. A szenzoros neuropathia jellegzetességei csökkent glukóztoleranciájú egyénekben. VI. KÖVETKEZTETÉSEK VII. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS VIII. IRODALOMJEGYZÉK IX. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE IX.1. Az értekezés témájához kapcsolódó közlemények IX.2. Az értekezés témájától független közlemények IX.3. Idézhető előadáskivonatok

3

RÖVIDÍTÉSEK

ABPM - ambulatory blood pressure monitoring – ambuláns vérnyomás monitorozás ADA –Amercian Diabetes Association - Amerikai Diabetes Társaság AGE – advanced glycemic endproducts - végglikációs termék AN - autonomic neuropathy - autonom neuropathia CPT - current perception threshold - áramérzet küszöbérték EKG - electrocardiogram - elektrokardiogram HRV – heart rate variablity - szívfrekvencia variábilitás HRVti - heart rate variability triangular index - a szívfrekvencia variabilitás háromszög indexe HbA1c - glycosylated haemoglobin - glikált hemoglobin IFG - impaired fasting glycaemia - emelkedett éhomi vércukorszint IGT - impaired glucose tolerance - csökkent glukóztolerancia NTTS – Neuropathy Total Symptom Score –Neuropathia tüneti kérdőív OGTT – oral glucose tolerance test - oralis glukóz tolerancia teszt SD - standard deviation - standard deviáció WHO – World Health Organization – Egészségügyi Világszervezet

4

I. BEVEZETÉS

I.1. A neuropathia mint interdiszciplináris kórkép

A neuropathia az esetek döntő többségében nem önálló kórkép, hanem más betegségek részjelenségeként, illetve szövődményeként jelentkező tünet vagy tünetegyüttes. Napjainkban a neuropathiák közel egyharmadát diabeteszes, egyharmadát alkoholos eredetűnek tartják, a harmadik harmadot kitevő ritkább kórokok közé pedig több száz betegség tartozik (1). Az igen szerteágazó etiológiából is adódik, hogy a neuropathia a lehető legszélesebb értelemben vett interdiszciplináris témakör; a szerteágazó klinikai tünetegyüttes egyes összetevői elsősorban a neurológia és belgyógyászat határterületét érintik, de a problémakör sebészi, érsebészi, reumatológiai, ortopédiai, gyermekgyógyászati, urológiai és rehabilitációs aspektusai is igen nagy gyakorlati jelentőségűek. A belgyógyászaton belül a neuropathia elsősorban a diabetológia, a kardiológia, a hepato-gasztroenterológia, az endokrinológia és a hematológia területét érinti. I.2. A neuropathia patomechanizmusa A neuropathia a perifériás és autonóm idegek polietiológiás, részleteiben eltérő patomechanizmusú, változatos megjelenésű és legtöbbször polytop lokalizációjú degeneratív károsodása. A patogenetikai háttér feltárásában az utóbbi évek jelentős előrelépést hoztak – különösen gyors fejlődés zajlik a molekuláris biológiai mechanizmusok megismerése terén-, egyes részkérdések azonban még ma sem teljesen tisztázottak. A neuropathia kialakulásában döntően két mechanizmus vesz részt, az idegszövet mikrocirkulacióját biztosító vasa nervosum funkcionális és/vagy strukturális károsodása –ami végső soron az idegszövet ischaemiáját eredményezi-, illetve bizonyos anyagcsere-tényezőknek az idegelemeket közvetlenül érő hatása. (A mikrovaszkulatura érintettsége magyarázza azt is, hogy a diabeteszes neuropathiát a mikroangiopáthiás szövődmények közé soroljuk).

5

A további kóroki tényezők (genetikus tényező, autoimmun folyamat) szerepe jelenlegi ismereteink szerint nem meghatározó jelentőségűek. Az említett folyamatok valójában egyidejűleg és egymás mellett zajlanak, több ponton kapcsolódnak is egymással. Az egyik ilyen összekapcsoló tényező a nitrogén-monoxid (2,3), amelynek szöveti szintje –az endoneurialis véráramlás károsodásának, valamint az oxidatív gyökök fokozott képződésének eredményeként csökkenhet. A reaktív gyökök fokozott képződésének és az antioxidáns védelem csökkenésének eredménye az „oxidatív stressz”, ami mai tudásunk szerint a mikro- és a makrovaszkuláris károsodások patomechanizmusának végső közös effektor tényezője (4). A mikrovaszkularis eltérések hátterében részben érfali károsodások, részben luminális, döntően haemorrheológiai változások állnak. A hyperglikémia az érfal sejtjeit összetett hatások útján károsítja. Egyrészt az emelkedő vércukorszinttel párhuzamosan megnő a sejtekbe jutó glukóz mennyisége. Az intermedier anyagcsere élettani útja számára rendelkezésre álló enzimkapacitás korlátozott, így előtérbe kerül a glukóz-anyagcsere alternatív útja. A hyperglikémia további következményeként fokozódik a fehérjék nemenzimatikus glikációja, un. végglikációs termékek (AGE) szaporodnak fel, felgyorsul a lipidperoxidáció (5), megváltozik a sejtek koleszterin anyagcseréje. Az AGEfelszaporodás az érfali sejtek működését jelentősen károsítja (6). Az endothelium működészavara következtében csökken a prosztaciklin termelődése, emelkedik a savó, von Willebrand-faktor-tartalma. E folyamatok következtében károsodik az érfal és a thrombocyták kölcsönhatásán alapuló hemosztatikus rendszer, az un. primer hemosztázis.

Az

endoneurális

kapillárisok

bazálmembránja

megvastagszik,

a

kapillárisok lumene beszűkül, az áramlási ellenállás megnő, a keringés az érintett területen lelassul. Mindezeknek a következtében romlik az oxigénellátás, szöveti hypoxia lép fel. A károsodás hosszabb idejű fennállása az idegszövet funkcionális, majd strukturális sérülését, az idehüvelyek lézióját, végső soron az idegek demyelinizációját és axonok atrofiáját eredményezi. A neuropathia kialakulásának anyagcsere elmélete olyan élettani folyamatokat említ, melyeket a hyperglikémia alapvetően befolyásol. A magas vércukorszint következtében károsodik a neuron anyagcseréje, a membrán Na⁺-K⁺-ATP-áz aktivitása, melynek következményeként intracellulárisan nő a nátrium és csökken a kálium koncentrációja.

6

A Na⁺‐  tartalom emelkedése az ideghüvelyek lefűződésénél axonduzzadáshoz, a myelinlemezek és az axon szeparálódásához, un. axogliális diszjunkcióhoz vezet. A mikrovaszkuláris károsodások szempontjából veszélyeztetett szövetekben –az agy, az idegszövet, az erek endothelje mellett a szemlencsében, a retinában, a vese glomerulusaiban, sőt egyes adatok szerint a cardiomyocytákban is- a glukóz felvétele inzulin

nondependens

módon,

az

extracelluláris,

majd

az

intracelluláris

koncentrációgrádienst követve történik, tehát az idegsejtekbe jutó glukóz a mennyisége az

extracelluláris

tér

glukóztartalmának

emelkedésével

arányosan

nő.

A

hyperglikémiában fokozottabb glukóz-beáramlással a rendelkezésre álló hexokináz enzimkapacitás csak bizonyos mértékig tud lépést tartani, így az intermedier anyagcsere részben a szorbitol-képződés irányába terelődik. A szorbitol ezután tovább alakul fruktózzá, s ez több reakcióúton keresztül biztosítja a visszacsatolást a megszokott anyagcsereút felé (1. ábra).

NADPH

NADP⁺                    NAD⁺      NADH

Glukóz

Szorbitol aldóz- reduktáz

Fruktóz

szorbit- dehidrogenáz

1. ábra: Hyperglycaemiában a glukóz lebontási útvonala

Az aldóz-reduktáz a glukóz iránt kisebb affinitású, mint a hexokináz enzim. Így csak akkor lép működésbe, ha annak kapacitása maximálisan lekötött. A folyamat létrejöttében, ütemének szabályozásában a glukóz-szorbitol átalakulást katalizáló aldózreduktáz enzim a reakció sebességét meghatározó tényező. A szorbitol illetve a reakcióút átmeneti végtermékeként megjelenő fruktóz fokozott képződése összetett mechanizmusok révén károsítja a szövetek működését.

7

A sejtek megemelkedett glukóz és szorbitol koncentrációja intracelluláris hyperozmozis kialakulásához vezet, melyet egyéb, a membránokon könnyen kidiffundáló ozmolitok (myoinozitol, taurin) vesztésével kialakuló ozmolitarány-változás kísér. A myoinozitol és taurin hiányának önmagukban is jelentőséget tulajdonítanak a neuropathia patogenezisében. A myoinozitol hiány a sejtmembrán foszfoinozit koncentrációjának csökkenéséhez és a Na⁺-K⁺-ATP-áz funkciójának károsodásához vezet. Az aldóz-reduktáz kofaktoraként ható NADPH csökkenése a glutation- képződés, majd ezen keresztül a glutation- redoxciklus működészavarát eredményezi. Az utóbbi a szervezet antioxidáns védelmi rendszerének egyik fontos eleme, működészavara az antioxidáns védelem csökkenésével jár. A képződő fruktóz fokozott mértékben glikozilálódik. Fokozott az autooxidációs készsége, megnő a szabadgyök felszabadulás, s egyben fokozódik az AGE-képződés is. Az endoneuriumban és az idegsejtben, illetve az azt körülvevő ideghüvelyben egyidejűleg zajló folyamatok végső soron fokozott szabadgyök-képződést (a glukóz autooxidációja, glikolizációs folyamatok, lipid-peroxidáció, AGE-képződés), és az antioxidáns védelem gyengülését eredményezik. Minden valószínűség szerint a NO az összekötő kapocs a primeren vaszkuláris, valamint az anyagcsere vonatkozású tényezők között (7). Több adat támasztja alá, hogy az immunmediált folymatok is részt vesznek a neuropathia patogenezisében: proximális diabeteszes neuropathia néhány esetében polymorphonuclearis vasculitis kialakulását, immunkomplexek depozicióját figyelték meg (8). Régóta ismert, hogy a mikrovaszkularis szövődmények a cukorbetegek egy részében viszonylag hamar, míg másokban nem, vagy csak később jelentkeznek. E különbség oka valószínűleg genetikai tényezőkben keresendő. A genetikus ok a kapillárisok bazalis membránjának károsodott proteoglikán-anyagcseréjében keresendő, s alapját defektív izoenzim-termelődés képezi. Ennek kövezkeztében csökken a szulfatált proteoglikánok képződése, megváltozik az érfal szerkezete. Így a mikrovaszkulatura az oxidatív stressz hatása iránt fokozottan érzékennyé válik (9).

8

I.3. Az autonóm és a szenzoros neuropathia prognosztikus jelentősége

Az autonóm és szenzoros neuropathia az alapvetően progrediáló jellegű neuropathia formák közé tartozik (10), klinikai és prognosztikus jelentőségére elsősorban az elmúlt két évtizedben, de ezen belül is leginkább az utóbbi években derült fény (11-16). A kilenc legfontosabb követéses vizsgálat összesített eredményei szerint a diabeteszes autonóm neuropathia ötszörösére növeli a halálozást: az autonóm idegrendszeri károsodásban szenvedők 5,8 éves mortalitása 29 %-nak, míg a neuropathiától mentes betegeké 6 %-nak bizonyult (17). Egy későbbi, a legnagyobb epidemiológiai vizsgálatok eredményét áttekintő tanulmány is alátámasztotta, hogy a kardiovaszkuláris autonóm neuropathia jelenléte ötszörösére növeli a cukorbetegek 5 éves halálozását (18). Közelmúltbeli megfigyelések egyértelművé tették, hogy az autonóm neuropathia következményeként jelen lévő QT-távolság megnyúlás cukorbetegekben (17,19,20) a halálozás

emelkedéséhez

vezet.

Ma

már

bizonyított,

hogy

az

éjszakai

vérnyomáscsökkenés elmaradásának (21) és a kifejezett vérnyomás variabilitásnak (22) is szerepe van a kardiovaszkuláris halálozás növekedésében. A vegetatív idegrendszeri károsodás rossz prognózisát már évtizedekkel ezelőtt felismerték, a perifériás szenzoros neuropathia prognosztikus jelentőségére azonban csak az elmúlt években derült fény. Elsőként Forsblom és mtsai 9 éves követéses vizsgálatban (23), majd Coppini és mtsai (24) 14 éves utánkövetés során a perifériás neuropathiát a halálozás független előrejelzőjének találták. Érdekes, hogy a neuropathia mindkét fenti tanulmányban egyértelműbb összefüggést mutatott a halálozással, mint a nephropathia. A perifériás neuropathia rossz prognózisát erősíti meg az a közelmúltbeli tanulmány is, amelyben 6 éves utánkövetés során a perifériás neuropathiát az újonnan kialakuló alsó végtagi fekély és a halálozás legérzékenyebb előrejelzőjének találták (25). A rossz prognózis egyik fontos összetevője, hogy a cukorbetegeken végzett amputációk 50-75%-ért a diabeteszes neuropathiát teszik felelőssé (26,27), az amputációt követő ötéves halálozás eléri a 39-68 %-ot (28).

9

I.4. A szenzoros neuropathia prognózisát meghatározó tényezők

A diabeteszes láb létrejöttében a disztalis típusú, szenzoros polyneuropathia a meghatározó kóroki tényező, de a polietiológiás kórkép kialakulásában a motoros és az autonóm rostok károsodása, ill. más tényezők (micro- és macroangiopathia diabetica, strukturális csont- és izületi eltérések, statikai változások, sérülések, fertőzések) is szerepet kapnak (29). A disztalis típusú szenzoros polyneuropathiára a hő-, a fájdalom- és a vibrációérzet károsodása, illetve a finom tapintási érzés kiesése a jellemző. Domináló vastagrostkárosodás esetén bizonytalanságérzés, a finom tapintás és vibrációérzet károsodása, valamint az alsó végtagi reflexek kiesése a jellemző. A tünetek sokszor enyhék, de lehetnek súlyosak is, ilyen esetekben a betegeknek gondot jelent a kezükben tartott tárgyak, például pénzérmék azonosítása. Az ún. „pozitív” szenzoros tünetegyüttes jellemzően zsibbadással, bizsergéssel, hangyamászás-szerű érzéssel jár, a tünetek típusosan nyugalomban, gyakran éjszaka jelentkeznek, harisnya-kesztyű jellegű eloszlást mutatnak. Jellemzőek a stimulus, pl. érintés által kiváltott és súlyosbodó tünetek, melyek igen gyakran a takaró érintéshez kötődnek. A hypesthaesiával járó neuropathia formák fennállása esetén a hő- és fájdalomérzet károsodása áll előtérben. E „negatív tünetegyüttes” a beteg számára jellemzően semmiféle panaszt nem okoz, s így viszonylag hosszú időn keresztül észrevétlen maradhat. A hypaesthesia következtében a beteg nem érzékeli az alsó végtagot érő kisebb-nagyobb, sokszor mindennapos sérüléseket, melyeket például a mezítláb járás, illetve a cipőben levő kő vagy szög okoz – esetleg maga a cipő nyomja a lábat. Ily módon trophicus (újabban fájdalmatlannak, illetve neuropathiásnak is nevezett) ulcus keletkezhet (30,31,32). Az elmúlt években igazolást nyert, hogy a perifériás neuropathia jelenléte az újkeletű lábfekély (33,34) kialakulásán kívül a halálozásnak is a legjobb előrejelzője (25). A cukorbetegek hospitalizációjára az esetek közel egynegyedében a diabeteszes láb szindróma miatt kerül sor (35). Napjainkban a nem traumás eredetű alsó végtagi amputációk felét cukorbetegeken végzik (36), ami egyúttal azt is jelenti, hogy a cukorbetegekben végzett alsó végtagi amputációk aránya nagyságrendekkel – 15-45ször - gyakoribb a nem diabeteszesekhez képest (37,38). A cukorbetegeken végzett amputációk 50-75 %-ért a diabeteszes neuropathiát teszik felelőssé (26,27). Ötéves

10

követés alatt az amputált diabeteszes betegek 28-49 %-án kerül sor az azonos oldali végtag újabb amputációjára, az amputációt követő ötéves halálozás eléri a 39-68 %-ot (21). A NEURODIAB (Neuropathy Study Group of the EASD) adatai szerint (39), az USAban a perifériás neuropathia szövődményeivel (alsó végtagi fekély, amputáció) kapcsolatos költségek azonos nagyságúak a diabetes kezelésével kapcsolatos egyéb költségek összegével. A prognózist meghatározó tényezők között figyelemre méltó az is, hogy szenzoros neuropathia fennállása esetén az időskorúak elesési kockázata húszszorosára emelkedik (40). Tekintve, hogy a szenzoros neuropathia az osteoporosis önálló rizikófaktorának tekinthető (41), az elesések kockázatának jelentős fokozódása miatt a csonttörések kockázata is magasabb lesz. Az osteoporosis és a szenzoros, illetve autonóm neuropathia közötti szoros összefüggés (42-44) prognosztikus jelentősége még inkább szembeötlő, ha figyelembe vesszük, hogy a csont ásványianyag tartalmának csökkenése független túlélési markernek bizonyult (45). A szenzoros neuropathia korai, tünetmentes stádiumban történő felismerése és megfelelő kezelése - a jó anyagcserekontrollra való törekvésen, a láb önvizsgálatán, és a láb gondos ápolásán túl - a diabeteszes láb prevenciójának, az amputációk megelőzésének és ezen keresztül a kezelési költségek hatékony csökkentésének, illetve a prognózis javításának is az egyik legfontosabb eszköze lehet (46).

11

I.5. Az autonóm neuropathia rossz prognózisát meghatározó tényezők

Az autonóm neuropathia rossz prognózisáért felelős tényezők még napjainkban sem teljesen tisztázottak. A nyugalmi tachycardia, amely az autonóm neuropathia egyik legkorábbi és leggyakoribb tünete, az elmúlt évek nagy epidemiológiai vizsgálatai alapján önmagában is a kardiovaszkuláris-, és az összhalálozás emelkedéséhez vezet (47,48). Közelmúltbeli irodalmi adatok alátámasztják, hogy a coronariasclerosis gyors progressziója önmagában is együtt jár a szívfrekvencia emelkedésével és a szívfrekvencia variabilitás csökkenésével (49). A tachycardia, illetve a progresszív atherosclerosis és károsodott autonóm funkció következtében csökkent koszorúér áramlás együttesen elősegítik a myocardialis infarctus létrejöttét és fájdalmatlan lezajlását (50). A rossz prognózist magyarázza a tünetmentes ischaemia (16,51-56) és a fájdalmatlan szívinfarktus (57) gyakoribb előfordulása, a keringés és légzés - főként a perioperatív és periintubációs időszakban megfigyelt - hirtelen leállása (58), valamint az autonóm neuropathiával összefüggésben megfigyelt major kamrai ritmuszavarok és hirtelen halálesetek

(59-62).

A

súlyos

kardiovaszkuláris

események

bekövetkezése

szempontjából az autonóm neuropathia és a silent ischaemia együttes előfordulása jelenti a legnagyobb rizikót. Valensi és mtsai 4,5 éves utánkövetéses vizsgálata során (52) az egyidejűleg autonóm idegrendszeri károsodásban és silent ischaemiában szenvedő cukorbetegek 50 %-ában fordult elő valamely súlyos kardiovaszkuláris esemény. A néma infarctus magyarázhatja a cukorbetegek magasabb postinfarctusos halálozását is (63,64), mivel a típusos tünetek elmaradása késleltetheti a helyes diagnózis felállítását és a megfelelő kezelés idejekorán történő elkezdését (15). Ráadásul az autonóm idegrendszer károsodása növeli a kamrai ritmuszavarok és az infarctust követő kardiovaszkuláris események kockázatát is (65,66). Ebből a szempontból is lényeges klinikai megfigyelés, hogy cukorbetegekben autonóm neuropathia fennállása esetén a coronariák csökkent vazodilatációs készségét mutatták ki (50,67). A kamrai ritmuszavarok gyakoribb előfordulását összefüggésbe hozzák a QT-távolság vegetatív idegrendszeri károsodásban gyakran megfigyelhető megnyúlásával (18),

12

illetve a QT-diszperzió növekedésével (68). Figyelemre méltó e szempontból, hogy munkacsoportunk korábbi vizsgálatai során a korrigált QT-távolság megnyúlásának mértéke és az autonóm neuropathia súlyossága között egyértelmű pozitív összefüggést igazoltunk mind 1-es és 2-es típusú diabetesben (69), mind pedig alkoholos és nem alkoholos eredetű krónikus májbetegségekben is (70). Korábban szívmegálláson átesett, organikus szívbetegségben nem szenvedő betegekben a légzési arrhythmia beszűkülését és a QT-távolság megnyúlását mutatták ki, a szerzők véleménye szerint a szívmegállás az autonóm neuropathia következménye lehetett (71). Implantált

kardioverterdefibrillátorral

megnövekedett

QT-diszperzió

a

rendelkező kamrai

betegek

vizsgálata

tachyarrhythmiák

során

a

legérzékenyebb

előrejelzőjének bizonyult (72). Az elmúlt években 1-es típusú (20,73-75) és 2-es típusú diabetesben is megerősítették a QT-távolság megnyúlása és a halálozás közötti közvetlen összefüggést; utóbbiban a QT-távolság megnyúlása (76) és a QT-diszperzió növekedése (77,78) egyaránt a halálozás megbízható előrejelzőjének bizonyult. Közelmúltbeli adatok felhívják a figyelmet, hogy a QT-távolság megnyúlása és a QTdiszperzió növekedése az esetek jelentős részében már a diabetes felfedezésekor is jelen van, és a kardialis halálozást előrejelző értékük még a mélylégzést, illetve felállást kísérő szívfrekvencia-változás beszűkülésének prediktív értékét is meghaladja (79). A QT-távolság megnyúlása az átlagnépességben (80), a 65 év feletti populációban (81,82), valamint krónikus májbetegekben (83,84) és stroke-on átesett betegekben (85) is a halálozás független előrejelzőjének bizonyult. A vérnyomás és szívfrekvencia cirkadián ritmusának megváltozásáért nagyrészt a szimpato-vagalis egyensúly felborulása - a vagus tónus éjszakai növekedésének elmaradása és a következményes relatív szimpatikus túlsúly - tehető felelőssé (86-89). Az autonóm idegrendszeri károsodással összefüggő non-dipper jelenség is a halálozás emelkedésével jár (21,90) és cukorbetegekben az akut ischaemiás események napszaki előfordulásának megváltozását eredményezheti (91). Az autonóm neuropathia és a cirkadián vérnyomásváltozások összefüggését vizsgálva bebizonyították, hogy a diurnális ritmus megváltozása hypertoniás cukorbetegekben is az autonóm neuropathia függvénye (92). A paraszimpatikus neuropathia esszenciális hypertoniában (93), krónikus májbetegségekben (94,95) és primer autonóm diszfunkcióban (96) is meghatározó jelentőségű a diurnális ritmus beszűkülésében.

13

A

vérnyomás

és

szívfrekvencia

éjszakai

csökkenésének

elmaradása

számos

következménnyel jár, közülük legfontosabb a bal kamra hypertrophia kialakulása. A bal kamra hypertrophia önmagában is a kardiovaszkuláris halálozás egyik fontos előrejelző tényezője, ami az arrhythmia hajlam fokozásán keresztül még tovább növeli a kardiovaszkuláris

rizikót.

Non-dipper

hypertoniásokban

igazolták,

hogy

a

paraszimpatikus neuropathia és következményes bal kamra hypertrophia is a QTtávolság megnyúlását eredményezi, ami a kamrai ritmuszavarok és ezen keresztül a hirtelen szívhalál fokozott kockázatával jár (97). Autonóm neuropathia fennállásakor a bal kamra hypertrophia kialakulása már normotoniás diabeteszesekben is megfigyelhető (98). A vérnyomás variabilitás jelentőségét a célszervek károsodása és a hypertoniás betegek kardiovaszkuláris rizikója szempontjából az elmúlt években ismerték fel (22,99). Munkacsoportunk eredményei is alátámasztják (100), hogy a vérnyomás variabilitás növekedése az autonóm szabályozás egyensúlyzavarával, a paraszimpatikus és szimpatikus rendszer egyidejű károsodásával függ össze (101). A szimpatikus neuropathia következményeként fellépő orthostaticus hypotonia is a mortalitás növekedéséhez vezet (102,103). Ebben szerepet játszhat, hogy az orthostaticus vérnyomásesés hajlamosít a bal kamra hypertrophiájára (104). Ezt az összefüggést támasztják alá azok a korábbi megfigyelések is, amelyek az orthostaticus hypotonia, valamint a diurnális vérnyomásváltozás beszűkülése közötti összefüggést igazolták (88,105). Az orthostaticus hypotonia rossz prognózisát magyarázhatja, hogy idősek körében a felállást követő szisztotolés vérnyomásesés az elesések független előrejelzője (106). A kardiovaszkuláris autonóm neuropathia rossz prognózisához hozzájárulhat, hogy az autonóm neuropathia részeként előbb a diasztolés, majd a szisztolés funkció is károsodik (107-110). Hazánkban a diasztolés funkció korai, autonóm funkciózavarral összefüggő károsodását cukorbetegekben Jermendy és mtsai írták le (111). Az autonóm idegrendszer

károsodása

diasztolés

diszfunkciót

eredményez

normotoniás

diabeteszesekben is, a diasztolés funkciózavar mértéke szoros összefüggést mutat a neuropathia súlyosságával (112,113). A prognózis szempontjából jelentősége lehet annak is, hogy a kardiovaszkuláris autonóm

neuropathia

prothrombotikus

állapottal

14

jár

együtt;

cukorbetegekben

neuropathia fennállása esetén fokozott thrombocyta aktivációt igazoltak (114,115). Figyelmet érdemel az a klinikai megfigyelés is, ami egyértelmű kapcsolatot talált az önmagában

is

rossz

prognózisú

obstruktív

alvási

apnoe

szindróma

és

a

kardiovaszkuláris autonóm neuropathia között (116).

I.6. A szívfrekvencia variabilitás prognosztikus jelentősége Az autonóm neuropathia rossz prognózisát az elmúlt években egyre inkább a szívfrekvencia variabilitás (HRV) beszűkülésével hozzák összefüggésbe (117), ami a vegetatív idegrendszeri károsodás legkorábbi és legérzékenyebb jele (118-120). A HRV vizsgálatával a szívfrekvencia szimpato-vagalis szabályozása jól jellemezhető (121123). Az ATRAMI vizsgálat (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) eredményei felhívták a figyelmet, hogy postinfarctusos betegekben a szívfrekvencia variabilitás beszűkülése a hirtelen szívhalál egyéb rizikótényezőktől független előrejelzőjének tekinthető (124). A Framingham Heart Study keretében nagy populációban igazolták, hogy a HRV beszűkülése az emelkedett összhalálozás prediktív Tényezője, és prognosztikus értéke van az újonnan jelentkező szívbetegségek (acut myocardialis infarctus, angina pectoris, congestiv szívelégtelenség) tekintetében is (125,126). A bal kamra hypertrophiával összefüggésbe hozható emelkedett mortalitás hátterében is felvetődik a beszűkült szívfrekvencia variabilitás szerepe, mivel hypertoniásokban fordított összefüggést találtak a szívfrekvencia variabilitás csökkenése és a bal kamrai tömeg index növekedése között (127). A szívfrekvencia variabilitás beszűkülése krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegekben egyértelmű összefüggésben van a betegség súlyosságával (128), és a hirtelen halálozás szempontjából is független rizikótényezőnek tekinthető (129). A hyperinsulinaemiával összefüggő fokozott kardiovaszkuláris kockázat kialakulásában is jelentős szerepe lehet a szívfrekvencia variabilitás beszűkülésének, mivel már mérsékelt fokú hyperinsulinaemia is a szívfrekvencia spektrum magas frekvenciájú komponensének csökkenését eredményezi, miközben az alacsony frekvenciájú összetevő érdemben nem változik (130). Ebből arra a következtetésre jutottak, hogy a

15

hyperinsulinaemia a szívben csökkenti a vagus hatást, és szimpatikus dominanciát eredményez, ami az egyik legjelentősebb arrhythmogén tényező. Figyelemre méltó, hogy az alacsony szívfrekvencia variabilitás a közép-, és időskorú átlagnépességben is az összhalálozás megbízható előrejelzőjének bizonyult (125,131).

I.7. A neuropathia összefüggése a kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal Az elmúlt évek nagy epidemiológiai vizsgálatai igazolták, hogy az autonóm neuropathia leggyakoribb tünete, a nyugalmi tachycardia szoros összefüggést mutat a kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal (132-134). Kiderült, hogy a szívfrekvencia emelkedése hyperglycaemiával, hyperinsulinaemiával, a szérum össz-koleszterin és triglicerid szintjének emelkedésével, a HDL-koleszterin szint csökkenésével, túlsúllyal, a hematokritérték emelkedésével és hypertoniával jár együtt (132). Ennek fényében egyáltalán nem meglepő, hogy a szívfrekvencia emelkedése a kardiovaszkuláris halálozás növekedéséhez vezet (47,48). Az autonóm neuropathiával összefüggésbe hozott legsúlyosabb tünetek valójában nagyrészt egybeesnek a legfontosabb keringési eredetű halálokokkal. Több nagy epidemiológiai vizsgálat is alátámasztotta, hogy 1-es típusú diabetesben a kardiovaszkuláris kockázati tényezőknek jelentős szerepe van a neuropathia létrejöttében (135-138). A Pittsburgh vizsgálatban (135) a hypertonia, az emelkedett LDL-, és csökkent HDLkoleszterin érték a neuropathia független előrejelző tényezőjének bizonyult. Az 1-es típusú

cukorbetegség

szövődményeit

és

rizikófaktorait

felmérő

legátfogóbb

epidemiológiai tanulmányban, az EURODIAB IDDM Szövődmény Vizsgálatban, több mint 3000 beteg megfigyelése során egyértelművé vált, hogy az autonóm neuropathia előfordulása szoros kapcsolatban van a kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal. Az autonóm idegrendszeri károsodás egyértelmű pozitív összefüggést mutatott az életkorral, a diabetes időtartamával, a diasztolés vérnyomásértékkel, a szérum összkoleszterin, LDL-koleszterin, és triglicerid szintjével, valamint a microalbuminuriával és a dohányzással. A szérum HDL-koleszterin szintje és az autonóm neuropathia között szignifikáns negatív összefüggést találtak (122). Első alkalommal sikerült igazolni az autonóm diszfunkció és a kardiovaszkuláris betegségek előfordulása közötti egyértelmű kapcsolatot is. Az EURODIAB Prospektív Szövődmény Vizsgálat 7,3 éves követésének

16

2005 januárjában közzétett eredményei alapján a HbA1c értéken kívül a hypertonia és a perifériás szenzoros neuropathia, illetve a retinopathia fennállása bizonyult az autonóm neuropathia legmegbízhatóbb előrejelzőjének (139). A perifériás neuropathia az életkorral, a diabetes időtartamával, az anyagcserehelyzettel és a legfontosabb kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal volt összefüggésben (136), a prospektív tanulmány eredményei szerint ugyanezek a tényezők egyúttal a perifériás neuropathia kialakulásának előrejelzői is (140). Nagy epidemiológiai vizsgálatok eredményei igazolták, hogy az autonóm funkció beszűkülésének prediktív értéke van a kardiovaszkuláris betegségek (141) és a 2-es típusú diabetes (142,143) későbbi előfordulása szempontjából is. Ezek az összefüggések alátámasztják, hogy az autonóm neuropathia a fokozott kardiovaszkuláris kockázat markerének tekinthető (144).

17

I.8. A prediabetes fogalma

A 2-es típusú diabetes kórfejlődése évekre elnyúlik, a progresszió jellegzetesen tünetmentes, és a háttérben zajlik. Az elmúlt években nemcsak a 2-es típusú cukorbetegség,

hanem

a

szénhidrátanyagcsere-zavar

enyhébb

formáinak

népegészségügyi jelentősége is egyre inkább előtérbe került. A prediabetes fogalmát az Amerikai Diabetes Társaság (ADA: Amercian Diabetes Association) vezette be, a 2-es típusú diabetes előállapotait jelentő közös megnevezés a prevenció szemléletének térhódítása miatt napjainkban egyre szélesebb körben terjed el. Ezek sorába az emelkedett éhomi vércukorszint (impaired fasting glycaemia, IFG) és a csökkent glukóztolerancia (impaired glucose tolerance, IGT) tartoznak, mindkettő esetében átmeneti állapotról van szó a normális glukóztolerancia és a diabetes mellitus között (145). IFG-t állapítunk meg akkor, ha az éhomi vércukorszint 6,1-6,9 mmol/l között van és az oralis glukóztolerancia teszt (OGTT) 2 órás értéke < 7,8 mmol/l. Az IGT csak OGTT-vel ismerhető fel. IGT akkor áll fenn, ha az éhomi vércukorszint < 7 mmol/l és az OGTT 2 órás értéke 7,8-11,0 mmol/l közötti (146). Az ADA az IFG-t és az IGT-t együttesen prediabetes néven foglalta össze. Megjegyzendő, hogy évekkel ezelőtt az ADA javasolta az éhomi vércukorszint felső határának 5,6 mmol/l-re történő csökkentését (147). A javaslatot sem a WHO, sem az IDF nem fogadta el s mindezek ismeretében időszerűnek látták áttekinteni a cukorbetegség és az „intermediate” hyperglikémia definíciójának és diagnózisának létező irányelveit (148). A normális glukóz tolerancia és a szénhidrátanyagcsere-zavarok diagnosztikai kritériumait az 1. táblázatban foglaljuk össze.

18

1. táblázat: A normális glukóz tolerancia és a szénhidrátanyagcsere-zavarok diagnosztikai kritériumai

A szénhidrát-anyagcsere állapota Normális glukóztolerancia Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték Emelkedett éhomi vércukor (IFG) Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték Csökkent glukóztolerancia (IGT) Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték Diabetes mellitus Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték

Glukózkoncentráció, mmol/l (vénás plazma, laboratoriumi mérés) ≤ 6,0 < 7,8 ≥ 6,1 de < 7,0 (azaz: 6,1-6,9) < 7,8 < 7,0 ≥ 7,8 de < 11,1 (azaz: 7,8-11,0) ≥ 7,0 ≥ 11,1

19

I.9. A neuropathia jellegzetességei prediabetesben (irodalmi áttekintés)

Cukorbetegekben a neuropathia a leggyakoribb szövődmény, amely a 2-es típusú cukorbetegek több mint a felénél idővel megjelenik. Panaszokat okozó neuropathiás szövődménnyel 1-es típusú diabetesben a betegség felismerését követő első években ritkán találkozunk. Ettől eltérően, újonnan felismert 2-es típusú cukorbetegekben neuropathiára utaló vizsgálati eltérés, vagy neuropathiás panasz már jelen lehet a betegség felismerésékor. Elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a szenzoros neuropathia a cukorbetegség diagnózisának a felállításakor 10-18 %-ban van jelen (149), ami arra utal, hogy a perifériás idegkárosodás már a cukorbetegség egy korai szakaszában, enyhe fokú szénhidrát anyagcserezavar esetén is jelen lehet. Egy

keresztmetszeti

tanulmányban

a

vibráció

érzetküszöb

meghatározásával

cukorbetegekben 26 %-, IGT-s betegekben pedig 11,2 %-, ugyanakkor normál kontroll esetekben csak 3,9 % volt a neuropathia előfordulása (150). Klinikai tanulmányok igazolják, hogy az IGT a leggyakoribb eltérés idiopathiás eredetű fájdalommal járó, disztalis típusú, szenzoros neuropathiában szenvedő betegekben (151153). Tisztázatlan eredetű neuropathiában szenvedő egyéneken végzett prospektív tanulmányban a betegek 30-50 %-nál a 2 órás OGTT során IGT igazolódott, ami szignifikánsan magasabb előfordulás, mint a kornak megfelelő általános lakosság körében (154). Singleton és mtsai ismeretlen eredetű neuropathiában szenvedő betegeket vizsgálva, a betegek 30 %-nál korábban fel nem ismert cukorbetegséget, 17 %-nál egyéb szénhidrát anyagcserezavart (IFG vagy IGT) igazoltak. Külön alcsoportként vizsgálták a fájdalmas neuropathiában szenvedő betegeket, ahol a betegek 35 %-nál igazolódott IGT (155). Hasonló eredményről számoltak be Novella és mtsai, 76 ismeretlen eredetű polyneuropathiában szenvedő betegnél 23 %-ban korábban nem ismert cukorbetegség, 27 %-ban IGT igazolódott (152). Kétszer gyakoribbnak találták a szénhidrát anyagcserezavar valamilyen formájának az előfordulását krónikus ismeretlen eredetű axonális polyneuropathiában szenvedő betegekben az átlag populációval összehasonlítva. A betegek 39 %-nál volt magasabb az éhomi vércukorérték (36 IFG, 3 cukorbeteg). Az OGTT elvégzését követően azonban

20

jóval nagyobb esetszámban igazolódott szénhidrát anyagcserezavar (62 %), 38 esetben IGT, 24 esetben cukorbetegség volt megállapítható (156). Az IGT-ben jelentkező neuropathia hasonló a korai cukorbetegségben megjelenő neuropathiához, amely szintén gyakran jár együtt szenzoros tünetekkel, fájdalommal, valamint autonóm diszfunkcióval. Korai diabeteszes neuropathiában szenvedő betegek körében végzett tanulmányban több mint 60 %-ban szenzoros tünetek, közel 40 %-ban erektilis diszfunkció, valamint 33 %-ban más autonóm érintettség volt jelen (157). Ezen adatok a nem myelinizált vékony rostok korai érintettségét jelzik, melyeknek szerepe van a fájdalom-, a hő-, és autonóm jelek átvitelében. A neuropathia korai felismerését segítő igen érzékeny vizsgáló módszer az intraepidermális idegrostsürűség vizsgálata, amely hasonlóan mutatta a vékony rostok sűrűségének a csökkenését, és azok morfológiai elváltozásait IGT-ben és diabeteszesekben (158). Az autonóm működési zavar, különösen az erektilis diszfunkció és a kardiovaszkuláris autonóm neuropathia már igen korán jelentkezik cukorbetegekben (159). Utóbbi vizsgálata során a mélylégzést kisérő szívfrekvekvencia változásokat 54,5 %-ban találták kórosnak IGT-s betegekben (160). Más tanulmányban szintén a mélylégzést kísérő szívfrekvencia változás kórossá válásáról számoltak be IGT-ben szenvedő egyénekben (161). Az öt kardiovaszkuláris reflex tesztet elvégezve legalább egy teszt 66 %-ban kórosnak bizonyult hypertoniás, IGT-s betegekben, valamint 24 órás vérnyomásmonitorozás során a hypertoniás időindex és hyperbariás impakt értékek egyaránt egyértelmű összefüggésben voltak az autónóm károsodás előfordulásával, és annak súlyosságával (162). Az autonóm funkciózavarnak IGT-ben is szerepe van a non-dipper jelenség kialakulásában: Chen és mtsai dipper és non-dipper hypertoniásokban a szívfrekvencia spektrális analízise és a glukóztolerancia egyidejű vizsgálatával igazolták, hogy a csökkent glukóztoleranciájú betegekben a vérnyomás és a szívfrekvencia éjszakai fiziológiás csökkenésének elmaradásáért a paraszimpatikus tónus csökkenése, a paraszimpatikus és szimpatikus egyensúly megbomlása tehető felelőssé (163). Nagy betegszámot felölelő népesség alapú tanulmányban azt találták, hogy emelkedett éhomi vércukorérték esetén gyakrabban kóros a szívfrekvencia variábilitás. Azon

21

egyének körében, akik esetében kóros volt a szívfrekvencia-variábilitás, de normális volt az éhomi vércukorérték, gyakoribb volt az IGT előfordulása (164). Korábbi tanulmányokban igazolást nyert, hogy a cukorbetegség szövődményei szempontjából -beleértve a kardiovaszkuláris morbiditást és mortalitást- az IGT független rizikótényezőnek tekinthető (165,166). Ezek az adatok pedig valószínűsítik az IGT önálló kóroki szerepét a kardiovaszkuláris autonóm- és a szenzoros neuropathia kialakulásában.

22

II. CÉLKITŰZÉS

Munkám során a következő kérdésekre kerestem a választ:

1. Milyen az autonóm neuropathia gyakorisága és súlyossága csökkent glukóztoleranciájú egyénekben? 2. Alkalmasak-e a hagyományos kardiovaszkuláris reflextesztek az autonóm neuropathia vizsgálatára csökkent glukóztoleranciájú egyénekben? 3. Kimutatható-e

a

szívfrekvencia-variábilitás

beszűkülése

csökkent

glukóztoleranciában? 4. Melyek a szenzoros neuropathia jellegzetességei csökkent glukóztoleranciájú egyénekben? 5. Alkalmazhatóak-e a rendelkezésre álló nem-invazív szenzoros tesztek csökkent glukóztoleranciájú egyénekben a szenzoros károsodás kimutatására?

23

III. VIZSGÁLT BETEGCSOPORTOK ÉS VIZSGÁLÓMÓDSZEREK Vizsgálataimat a Semmelweis Egyetem I. számú Belgyógyászati Klinika Neuropathia Laboratóriumában megjelent, az előzetes felvilágosítást követően írásos beleegyezést

adó

betegek

körében

végeztem.

Jelen

munkában

a

csökkent

glukóztoleranciájú egyének vizsgálatának eredményeit szeretném összefoglalni. Tekintve, hogy az autonóm tesztek eredményét az életkor és a nem alapvetően befolyásolja (167,168), a betegcsoportok adatait életkorban és nemben illesztett egészséges kontroll személyek eredményeivel hasonlítottam össze.

24

III.1. A betegbeválasztás feltételei

Keresztmetszeti tanulmányunkban 46 csökkent glukóztoleranciájú valamint 45, nemben és korban illesztett egészséges kontroll személyt vizsgáltunk (IGT vs. kontroll: férfi/nő: 21/25 vs. 18/27, p=NS; életkor [±SD]: 53,0±11.1 vs. 55,8±11.4 év, p=NS; éhomi vércukor: 5,40±0.57 vs. 4,70±0.50 mmol/l, p<0,0001; 120’ vércukor: 8,61±1,01 vs. 4,90±0,45 mmol/l, p<0,0001; HbA1c: 5,97±0,38 vs. 4,99±0,45%, p<0,0001;). Emelkedett éhomi vércukorszint (IFG) nem fordult elő a vizsgált egyének körében. A vizsgált csoportok fontosabb klinikai és laboratoriumi adatait a 2. táblázatba foglaltam össze.

2. táblázat A vizsgált csoportok fontosabb klinikai és laboratoriumi adatai

IGT Életkor Testsúly # BMI # Éhomi vércukor (mmol/l) 120’ vércukor (mmol/l) HbA1c ( %) Koleszterin (mmol/l) Triglicerid # (mmol/l) LDL koleszterin (mmol/l) HDL koleszterin # (mmol/l) Szisztolés vérnyomás (Hgmm) Diasztolés vérnyomás (Hgmm) Nem (férfi/nő) dohányzás (dohányzó/nem-dohányzó)

Kontroll

átlag 55,8 76,0 28,0 5,4 8,8 6,0 4,9 1,3 3,2 1,3 122 75 21/25 8/38

SD 11,4 21,0 5,6 0,6 0,7 0,4 1,1 0,8 1,0 0,5 5 4

átlag 53,0 69,5 24,0 4,7 4,9 5,0 5,1 1,3 3,3 1,3 121 74 18/27 9/36

SD 11,1 17,5 5,5 0,5 0,5 0,5 1,0 0,9 1,0 0,7 5 4

p 0,238 0,001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,311 0,835 0,916 0,622 * 0,443 0,759 0,673 0,793

Átlag +/- SD A testsúly, a BMI és a triglicerid szinteket log-transzformáltuk a normalitás javítása végett # Median interquartilis tartomány * Mann-Whitney U-teszt

25

A

csökkent

glukóztoleranciát

az

1999-es

WHO

kritériumoknak

megfelelő

vércukorértékek alapján állapítottuk meg. (Csökkent glukóztolerancia akkor állapítható meg, ha az éhomi vércukorszint < 7,0 mmol/l és az OGTT 2 órás értéke 7,8-11,0 mmol/l közötti). Valamennyi vizsgált beteg és kontroll személy sinusritmusban volt, a nyugalmi EKG minden esetben normális volt. A kórelőzmény, a részletes – a neurológiai statust is magába foglaló - fizikális vizsgálat, nyugalmi EKG és mellkas rtg alapján tüdőbetegség, hypertonia, ischaemiás szívbetegség, szívelégtelenség, vitium és egyéb, az autonóm tesztek eredményét befolyásoló eltérés minden esetben kizárható volt. A beválasztásra kerülő személyek esetében az aktuálisan vizsgált betegségen kívül (csökkent glukóztolerancia) kizárható volt minden egyéb olyan - endokrin, hepatikus, neurológiai vagy pszichiátriai (beleértve az alkoholizmust is) - kórfolyamat fennállása, ami mai ismereteink szerint neuropathia kialakulásához vezethet. A neuropathia, illetve Cardiotens vizsgálatot megelőző 48 órában a betegek minden olyan gyógyszer szedését kihagyták, ami az autonóm vagy szenzoros funkciót esetleg befolyásolhatta volna. A tanulmányban résztvevő minden személyt felkértünk, hogy a vizsgálatot megelőző 12 órában az erőteljes fizikai terheléstől, a dohányzástól, koffein, és alkoholfogyasztástól tartózkodjon.

26

III.2. A kardiovaszkuláris autonóm neuropathia vizsgálata

A csökkent glukóztoleranciájú egyénekben a kardiovaszkuláris autonóm funkciót az öt standard kardiovaszkuláris reflexteszt és a 24 órás szívfrekvencia variábilitás elemzésével értékeltük.

III.2.1. A standard kardiovaszkuláris reflextesztek

A vizsgálatokat az eredeti Ewing szerinti diagnosztikus protokollt (169,170) minimálisan módosítva végeztük. A San Antonio Consensus Statementben foglaltak szerint (171,172) e tesztek alkalmasak az autonóm neuropathia szűrésére és a progresszió megítélésére; megbízhatóak, reprodukálhatóak, prognosztikus értékűek és az egyes tesztek eredményei egymással korrelációban vannak. Megfelelően képzett vizsgáló kezében a hagyományos reflex-tesztek biztonságos és hatékony diagnosztikus eszköznek bizonyultak az autonóm funkció megítélésében (15,173). A standard tesztek eredményét a később kifejlesztett, igen szenzitív spektrális analízis paramétereivel összehasonlító vizsgálatok bizonyították, hogy a két módszerrel kapott eredmények jól korrelálnak egymással (118,174,175). Ezek az adatok igazolták, hogy az öt standard teszt megfelel az autonóm funkció napi klinikai gyakorlatban történő vizsgálatára, és ugyanakkor a tudományos igényeket is kielégíti. A vizsgálatokat az Innomed Kft. személyi számítógépen alapuló EKG felvevőkiértékelő rendszere segítségével végeztük és értékeltük (176). A mélylégzéssel összefüggő szívfrekvencia-változás vizsgálata során a beteg 6/perc frekvenciával lélegzik fél percen keresztül, miközben folyamatos EKG felvétel készül. A belégzés alatti legrövidebb és a kilégzés alatti leghosszabb RR távolságnak megfelelő maximális, illetve minimális pillanatnyi frekvencia különbségét értékeljük. A felállást közvetlenül követő szívfrekvencia-változás, az ún. 30/15 hányados vizsgálata során a vizsgált személy 3 perc nyugodt fekvés után, segítség nélkül 5 sec alatt feláll, miközben (és az álló helyzet felvételét követően még egy percig) folyamatos EKG felvétel készül. Normál körülmények között a felállást követően (maximálisan az azt követő 10. és 20. ütés között) a frekvencia emelkedik, majd relatív bradycardia alakul

27

ki, ennek maximuma a 25. és 35. ütés között van. A 30/15 hányadost a 30. vagy akörüli ütésnek megfelelő leghosszabb, és a 15. vagy akörüli ütésnek megfelelő legrövidebb RR távolság hányadosa adja meg. A Valsalva manőver során a vizsgált személynek a szájába vett, gumicsővel összekötött vérnyomásmérő segítségével kell zárt glottis mellett 15 másodpercen keresztül 40 Hgmm nyomást tartania. Ez alatt és még további fél percig EKG felvétel történik. A Valsalva hányadost a feszülést követő leghosszabb és a feszülés alatti legrövidebb RR távolság hányadosa adja meg. A program két Valsalva manőver egymást követő elvégzését biztosítja, és a két mérés eredményének átlagát adja meg. A tartós kézizomfeszítés (sustained handgrip) során a változatlan perifériás ellenállás melletti szívfrekvencia fokozódás gyors vérnyomásemelkedéshez vezet. A gyakorlatban kézi dinamométer segítségével meghatározzuk a maximális akaratlagos erőkifejtés nagyságát, majd a vizsgált személynek 3 percen keresztül ezen érték 30 %- ának megfelelő erőt kell kifejtenie. A vizsgálat előtt és alatt percenként vérnyomásmérés történik, a kiértékelés során a diastolés vérnyomás változását vesszük figyelembe. A felállást követő vérnyomásváltozás vizsgálata során 10 perc pihenés után fekvő helyzetben, majd a felállást követően 1, 3, és 5 perccel történik vérnyomásmérés. Az értékeléskor a systolés vérnyomás változását vesszük figyelembe. A standard kardiovaszkuláris reflex-tesztek normális, határ, és kóros értékeit az 3. táblázat tartalmazza.

28

3. táblázat A standard kardiovaszkuláris reflex-tesztek normális, határ és kóros értékei (170) Módszer

Mért érték

Normális érték

Határérték

Kóros érték

Paraszimpatikus funkciót vizsgáló tesztek Mély be- és kilégzés

Beat-to-beat variáció (ütés/min)

≥15

11-14

≤10

Valsalva-manőver

Valsalva-hányados

≥1,21

1,11-1,20

≤1,10

Felállás

30:15 hányados

≥1,04

1,01-1,03

≤1,00

<10

11-29

≥30

>16

11-15

≤10

Szimpatikus funkciót vizsgáló tesztek Felállás

Systoles vérnyomáscsökkenés (Hgmm)

Handgrip teszt

Diastoles vérnyomásnövekedés (Hgmm)

A számítógépes program lehetővé teszi az autonóm idegrendszeri károsodás súlyosságának megítélését is (176). A nemzetközileg is elfogadott pontrendszer (177) alapján, egy-egy teszt esetében a normális eredményt 0 ponttal, a határértéket 1 ponttal és a kóros értéket 2 ponttal értékelve és a pontokat összesítve az autonom neuropathia súlyossága a következő fokozatokba sorolható: 0 - 1 pont: autonom neuropathia nem áll fenn 2 - 3 pont: autonom neuropathia enyhe jelei 4 - 6 pont: autonom neuropathia kifejezett jelei 7-10 pont: autonom neuropathia súlyos jelei.

29

III.2.2. A szívfrekvencia variábilitás analízise A sinus csomó pacemaker sejtjeinek ingerképzési frekvenciáját befolyásoló autonóm idegrendszeri hatások pontos, nem invazív elemzését a szívfrekvencia variabilitás (HRV) időtartomány (time domain) és frekvenciatartomány (frequency domain) analízisének kifejlesztése és standardizálása tette lehetővé (123,178). A módszer előnye, hogy a hagyományos teszteknél érzékenyebb, és kevésbé igényli a beteg kooperációját (15,123,175). A HRV beszűkülése már a hagyományos tesztek kórossá válása előtt jelzi a neuropathia fennállását (88), és jobban lehetővé teszi a paraszimpatikus és szimpatikus hatások elkülönítését (88,179). A 24-órás szívfrekvencia variabilitás vizsgálatát a Meditech CardioTens-01 kombinált ABPM és EKG monitor rendszer alkalmazásával, az értékelést hitelesített Medibase software segítségével végeztük. A folyamatos, kétcsatornás, 24-órás valós idejű EKG elemzés az előre beállítható programozással képessé teszi a készüléket a teljes HRV tárolására. A háttér-, illetve izom-zaj kiszűrése automata filter segítségével történt, majd ezt követően vizuálisan is ellenőriztük a felvételt az esetlegesen benne maradó műtermékek, ektópiás ütések és arrhythmiás események manuális eltávolítása céljából. Az értékelésbe csak a normál ütések (NN: normal-to-normal) kerültek be. Kizártuk a vizsgálatból azokat, akiknél az össz-ütések számához képest a nem normál ütések aránya a 10 %-ot meghaladta. A HRV jellemzésére az időtartománybeli mutatók között az egyszerű geometriai módszerrel meghatározott, és az össz-variábilitást jellemző HRV trianguláris index-et (az összes RR intervallum és a leggyakoribb kategóriába eső RR intervallumok számának hányadosa) határoztuk meg.

30

III.3. A 24-órás ambuláns vérnyomásprofil elemzése

A 24-órás ambuláns vérnyomás monitorozás (ABPM) a Cardiotens-01 rendszer 24-órás ambuláns vérnyomásmérő monitora segítségével történt. A készülék a Brit Hypertonia Társaság előírásainak megfelelően validált, felhelyezésére a vizsgálat napján 8 és 9 óra között került sor. A vérnyomásmérések a nappali (6.00–22.00) időszakban 20, éjszaka (22.00–06.00) pedig 30 percenként követték egymást. A résztvevőket megkértük, hogy a monitorozás során a szokásos mindennapi tevékenységüket végezzék és a kiadott eseménynapló alapján ellenőriztük, hogy az éjszakai és nappali időszak megfelelt -e az előzetes beállításnak. Az értékeléskor nem vettük figyelembe azokat a mérési eredményeket, amikor a systolés és diastolés vérnyomásérték különbsége 20 Hgmm-nél kisebb volt, illetve, ha a két egymást követő systolés mérés között a gép 50 Hgmm-nél nagyobb különbséget mért, valamint akkor sem, ha az egymást követő diastolés vérnyomásértékek között a különbség a 30 Hgmmt meghaladta. Az ABPM eredményeket csak akkor fogadtuk el, ha a mérések legalább 70 %-a értékelhető volt, ellenkező esetben a monitorozást megismételtük. A 24-órás átlagvérnyomást 125/80 Hgmm alatt tekintettük normálisnak (180,181).

31

III.4. A szenzoros neuropathia vizsgálata

III.4.1. Kalibrált hangvilla A kalibrált hangvilla a vibrációérzésről (mélyérzés, pallaesthesia), tehát - a vezetési sebesség méréshez hasonlóan - a vastag rostok funkciójáról nyújt felvilágosítást. A gyakorlatban leginkább a 128 Hz-es Rydel-Seiffer féle, ún. kalibrált hangvilla használata vált be (182). A vibrációérzet megítélésére az ambuláns neuropathia diagnosztika

keretében

ezt

javasolja

az

EASD

Neuropathy

Study

Group

(NEURODIAB) ajánlása (183). A vizsgálat gyors és egyszerű, elvégzése körülbelül 1 percet vesz igénybe. A hangvillát rezgésbe hozzuk, majd a beteg alsó, illetve felső végtagján csontos alapra helyezzük. A szokásos vizsgált helyek az öregujj hegye, a malleolus medialis és a II. os metacarpale feszítő oldala. A hangvilla mindkét ágának felső részéhez egy-egy ék alakban elkeskenyedő, 1-8-ig terjedő beosztás illeszkedik. A hangvillát rezgésbe hozva mindkét beosztás kettéválik, majd a rezgés csillapodásával párhuzamosan fokozatosan egybeolvad. A betegnek csukott szemmel kell megmondania, milyen hosszú ideig érzi a vibrációt, ekkor olvassa le a vizsgáló a skálán az értéket. Hatos értéket szenzoros neuropathia gyanújeleként, 5 vagy az alatti értéket distalis típusú szenzoros neuropathia jeleként kell értékelni. A vibrációérzet gyakran károsodott már olyan esetekben is, amikor egyéb neurológiai tünetek még hiányoznak, így vizsgálata korai diagnózist tesz lehetővé. A szenzoros neuropathia kalibrált hangvilla segítségével történő kimutatása a diabeteszes cipő társadalombiztosítási támogatással történő rendelhetőségének feltétele. Meijer és mtsai nagyszámú beteget felölelő, a neuropathia diagnosztikájának teljes spektrumát alkalmazó átfogó összehasonlító tanulmányban arra a következtetésre jutottak, hogy a neuropathia szűrővizsgálatára alap-vizsgálómódszerként a kalibrált hangvilla a legalkalmasabb (184). A kalibrált hangvilla alkalmazása elsősorban Európában és Japánban terjedt el.

32

III.4.2. Monofilamentum A protektív érzés vizsgálatára leginkább az 5,07/10 grammos Semmes-Weinstein monofilamentum alkalmazását javasolják (2. ábra). A vizsgálat eredményének értékelése egyszerű: a beteg vagy érzi, vagy nem érzi a meghajlott monofilamentum okozta nyomást. A 10 g súlyú eszközt 90 fokos szögben 1,5 másodpercig kell a vizsgálati helyre helyezni (185). A hagyományosan vizsgált pontok az alábbiak: a hallux, a lábhát az I. és II. metatarsus között és a talp az I. és V. metatarsusnak megfelelően.

(186).

Különböző

diagnosztikus

módszereket

összehasonlító

tanulmányban a klinikai vizsgálat mellett a Semmes-Weinstein monofilamentum bizonyult

a

legérzékenyebbnek

a

talpi

fekély

előrejelzésében

(187).

A

monofilamentumot elsősorban az angolszász országokban alkalmazzák. III.4.3. Neurometer A Neurometer (Neurotron Incorporated, Baltimore MD, USA) az első olyan, QST (quantitative sensory testing) elvén működő eszköz, amely alkalmas valamennyi szenzoros rostféleség vizsgálatára, számszerű eredményt adva a vizsgált rostok állapotáról (4. ábra). Kisfeszültségű elektromos ingerlést alkalmazva a testfelületen az áramérzet küszöbértékét (current perception threshold, CPT) határozzuk meg. Általában a n. peroneust és n. medianust vizsgáljuk: az 1 cm átmérőjű elektróda párokat a hallux, illetve a mutatóujj distalis percén kétoldalt szimmetrikusan helyezzük el. A készülék által kibocsátott áram erőssége 0,01 és 9,99 mA között változtatható. A vizsgálat elvégzése során az áramerősséget fokozatosan addig növeljük, amíg a vizsgált személy az impulzust megérzi, majd egymást követő rövid impulzusok formájában a leadott amplitúdót fokozatosan arra a szintre csökkentjük, amelyen már nem vált ki áramérzetet.

A

méréséket

az

amplitúdó

fokozatos

változtatásával

többször

megismételve határozható meg az áramérzet küszöbértéke. A készülék olyan kapcsolóval is rendelkezik, amelynek egyik állásában a készülék valódi sinus hullám impulzusokat ad le, míg a másikban nem bocsát ki impulzust. A vizsgálat személy nem tudja, hogy valódi vagy ál-ingert érzékel-e. Ha a valódi és az ál-ingerlést felváltva alkalmazzuk, a lehető legkisebbre csökkenthetők azok az eltérések, amelyek a szenzoros

33

funkció mérésekor tökéletesen sohasem kiküszöbölhető szubjektivitásból adódnak. A CPT az ingerlés frekvenciájával párhuzamosan nő, a felső végtaghoz viszonyítva az értékek magasabbak az alsó végtagon. A magas frekvencián (2kHz, 250 Hz) nyert CPTértékek a szenzoros rostok vezetési sebességével, illetve a vibrációs ingerküszöb értékével állnak összefüggésben és a vastag rostok állapotáról nyújtanak felvilágosítást. Az alacsony frekvencián kapott CPT- adatok a vékony rostok funkcióját tükrözik, és a hőérzetet vizsgáló módszerek eredményeivel függenek össze. A szenzoros funkció átfogó, non-invazív értékelése a Neurometer segítségével egy beteg esetében általában 15-20 percet vesz igénybe. A módszer alkalmas a neuropathia korai stádiumában gyakran észlelhető hyperaesthesia detektálására is. A vizsgálatot mind az alsó, mind pedig a felső végtagon három különböző frekvencián (2000 Hz, 250 Hz, 5 Hz) végeztük. A n. peroneuson és n. medianuson különböző frekvencián meghatározott áramérzet küszöbérték normális tartományát a 3. táblázatban tüntettem fel (188).

3.táblázat Az áramérzet küszöbértékek (CPT-Current Perception Threshold) normális tartománya (milliamper) 2 kHz

250 Hz

5 Hz

N. peroneus

1,79 - 5,23

0,44 – 2,08

0,18 – 1,70

N. medianus

1,20 – 3,98

0,22 – 1,89

0,16 – 1,01

III.4.4. Medoc készülék A szenzoros neuropathia diagnosztikájában alkalmazott QST elven alapuló módszerek közül új lehetőséget jelent a Medoc készülék alkalmazása (5. ábra). A diagnosztikai rendszer részét képezi egy személyi számítógép, központi egység, hőérzetváltozást és vibrációérzetet kiváltó eszköz, valamint a beteg válaszadását megkönnyítő egység. A Medoc rendszeren belül a TSA II rendszer a hő- és a fájdalomérzet, ezáltal a vékony

34

idegrostok, míg a VSA 3000 rendszer a vibrációérzet, azaz a vastag idegrostok működésének quantitativ vizsgálatára alkalmas. A hideg-, a meleg-, valamint a fájdalmas hideg- és melegérzetküszöb meghatározása során 9 cm2 felszínű kerámialapot helyezünk fel a kéz, illetve a láb háti régiójára. A kerámialap alaphőmérséklete 30-32ºC, amely megfelel egy ruhával nem takart bőrfelszín szobahőmérsékleten mért hőmérsékletének. A kerámialap hőmérsékletét számítógép segítségével 10 és 45ºC között 0,3 fokonként változtathatjuk. A legkisebb megkülönböztethető melegérzet általában a kiindulási hőmérséklet felett 1-2ºC–kal jelentkezik. Az így kapott adatok a C-típusú, vékony, nem myelinizált rostok állapotáról adnak

információt.

Intakt

szenzoros

idegrost

funkció

esetén

a

legkisebb

megkülönböztethető hidegérzetkülönbség a kiindulási hőmérséklet alatt jelentkezik kevesebb, mint 1 ºC-kal, ily módon az Aδ típusú vékony myelinizált rostok működését tudjuk megítélni. A fájdalmas melegérzet kb. 45 ºC, a fájdalmas hidegérzet 10 ºC hőmérsékletváltozásnál jelentkezik. A vibrációérzet-küszöb meghatározása során a mutatóujj, illetve a nagylábujj distalis percét az ún. vibrációs készülékre helyezzük, és másodpercenként 125 rezgést alkalmazunk. A számítógép segítségével a rezgés amplitúdója 0-130 µm között változtatható. A vizsgálat eredménye az Aα vastag myelinizált rostok állapotára utal. Az érzetküszöbértékek meghatározása során az érzet megjelenését a beteg egy nyomógomb segítségével jelzi. A küszöbérték meghatározása két módszerrel lehetséges. A reakcióidőn alapuló módszernél (Limits) az inger intenzitása folyamatosan emelkedik mindaddig, amíg a beteg meg nem szakítja a vizsgálatot az érzetélmény jelentkezésekor. Az egyes ingerek egymást követik, általában négy inger elegendő a küszöbérték meghatározásához. Ez a leggyakrabban választott metodika, mivel rövid időt vesz igénybe. A másik lehetőség (Levels) állandó intenzitású ingerekből áll, és minden ingert követően a beteg egy nyomógomb segítségével, igennel vagy nemmel válaszol, annak függvényében, hogy volt-e érzetélménye vagy sem. A következő inger erőssége a beteg válaszán alapul. Érzetélmény esetén csökken, annak hiánya esetén nő az inger erőssége, így határozható meg a pontos küszöbérték. A Medoc rendszer nem invazív úton, élettani ingereket alkalmazva, több érzésminőség egyidejű vizsgálatára alkalmas. A számítógépes vezérlés nagy pontossággal, az egyes

35

vizsgált régióknak és a beteg élettani paramétereinek figyelembevételével értékeli a kapott, jól reprodukálható számszerű eredményeket (189). III.4.5. Pedobarográf A diabeteszes láb „0” stádiumában a talpon eltérés nem látható, ugyanakkor -alapvetően a neuropathia következtében- a talpi nyomásértékek már emelkedettek. Ennek a korai, tünetmentes, de a progresszió kockázatával járó stádiumnak a kimutatására alkalmas a pedobarográf, mely a talpi nyomásértékek feltérképezésére szolgáló eszköz. A műszer egy közel 1400 érzékelő elektródát tartalmazó járólapból és egy vezérlő számítógépből áll, melynek segítségével a kiértékelést végezzük. Statikus állapotban, illetve az élettani viszonyokat jobban tükröző módon, járás során tanulmányozható a talp különböző pontjaira eső nyomás. Részletesebben az utóbbi módszert, a dinamikus pedobarográfiát mutatjuk be. A vizsgálat során a beteg normális járástempóban lép a pedobarográf érzékelő felületén, a kapott eredmény tehát a beteg járása során jelentkező nyomásviszonyokat tükrözi. Minden vizsgálat után egy, a 2. ábrán látható összetett kép jelenik meg a számítógép képernyőjén.

2. ábra: Pedobarográffal készült lelet

36

Baloldalon a talpi nyomásviszonyokat látjuk. A különböző színek különböző nyomásértékeket jelentenek. A legnagyobb nyomás a rózsaszínnel jelzett területekre esik, a legkisebb a fehérrel jelzett területekre jut. Jobb oldalon 3 grafikont látunk, a felső az 1cm²-re eső nyomóerőt ábrázolja. Ha a legnagyobb talpi nyomás (Total Peak Pressure) 60 N/cm² vagy e feletti érték, akkor diabeteszes neuropathiában talpi fekélyek kialakulásával számolhatunk. E bemutatott beteg esetében ez az érték jelentősen emelkedett, közel 100 N/cm². A középső grafikon a nyomóerő nagyságát és változásait mutatja a testsúly százalékában, az alsó a járólappal érintkező talpi felszín nagyságát mutatja. A vizsgálat során mindkét lábon 3-3-szor ismételve meghatározzuk a járás közben létrejött nyomóerőt a testsúly százalékában, az 1cm²-re eső nyomóerőt, illetve a járólappal járás közben érintkező talpi felszín nagyságát. A talpi nyomásviszonyok pedobarográf készülékkel való meghatározása voltaképpen a súlyos fokú, a talpi nyomás emelkedésével járó neuropathia kimutatását teszi lehetővé, és ily módon jelentős segítséget nyújthat a talpi fekélyek kialakulásának az előrejelzésében és megelőzésében (190). III.4.6. Neuropathia Total Symptom Score A Neuropathia Teljes Tüneti Skála (Neuropathy Total Symptom Score-6) egy olyan kérdőív amely 6 különböző típusú fájdalomérzet meglétére kérdez rá melyek a következők: 1. sajgó fájdalom, 2. égő, ill. égető fájdalom, 3. bizsergő érzés, 4. zsibbadtság, 5. hasogató fájdalom, 6. fájdalomérzés nem fájdalmas inger esetén. Ezek gyakorisága illetve súlyossága határozza meg a neuropathia tüneti skála értékét (4. táblázat). Súlyos szenzoros neuropathiaról akkor beszélünk, ha az összpontszám meghaladja a 6 pontot (191).

37

4. táblázat NTSS-6 pontrendszer

TÜNET

Nincs jelen

Enyhe

Mérsékelt

Súlyos

0,00

0,00

0,00

0,00

0,00

1,00

2,00

3,00

0,00

1,33

2,33

3,33

0,00

1,66

2,66

3,66

Soha Esetenként Gyakran Folyamatosan

III.5. Statisztikai elemzés Az adatok statisztikai feldolgozását SPSS 14.0 szoftver segítségével végeztük. A normál elsoszlású adatokat átlag±SD formájában, a normál eloszlástól eltérő adatokat median (interquartilis tartomány) formájában tüntettük fel. Az utóbbi adatokat logtranszformáltuk a normalitás javítása céljából. A vizsgált beteg-, és a kontrollcsoport összehasonlításakor kétmintás t-próbát, ill. szükség szerint Mann-Whitney U tesztet alkalmaztunk, a kategorikus változók esetében a különbségeket χ²-próba segítségével értékeltük. A csoportok BMI-jében észlelt különbséget többszörös logisztikus (kategórikus kimeneteli változó), ill. többszörös lineáris regresszió (folyamatos kimeneteli változó) segítségével vettük figyelembe úgy, hogy kimeneteli változóként az aktuálisan vizsgált paramétert használtuk, prediktorként pedig mind a BMI, mind az IGT/kontroll

csoport

szerepelt.

A

p<0,05

szignifikánsnak.

38

értéket

tekintettük

statisztikailag

IV. EREDMÉNYEK

IV.1.

Az

autonóm

neuropathia

gyakorisága

és

súlyossága

csökkent

glukóztoleranciájú egyénekben. Autonóm idegrendszeri károsodás a vizsgált 46 IGT-s egyén közül 31 esetben, tehát a betegek mintegy kétharmadánál fordult elő. A 31 autonóm neuropathiás beteg közül 27 esetben enyhe fokú, a további 4 betegben közepes fokú károsodás igazolódott. Paraszimpatikus károsodást 27 egyénben, szimpatikus funkciózavart 2 esetben találtunk, 2 beteg pedig egyidejű paraszimpatikus és szimpatikus károsodásban szenvedett. A paraszimpatikus tesztek közül leggyakrabban (27/46 beteg) a mélylégzés teszt volt kóros, a szimpatikus funkciót jellemző két teszt közül pedig a handgrip teszt során kaptunk gyakrabban (5/46 beteg) kóros eredményt. Az IGT-s csoportban a kardiovaszkuláris reflextesztek közül a mély be- és kilégzést kísérő szívfrekvencia-változás és a Valsalva-hányados átlagértéke szignifikánsan kisebb, a felállást követő szisztolés vérnyomáscsökkenés mértéke szignifikánsan nagyobb, a tartós kézizomfeszülést kísérő diasztolés vérnyomás-növekedés pedig szignifikánsan alacsonyabb volt a kontrollokhoz képest. Az autonóm funkciót a 24 órás szívfrekvencia variábilitással értékelve a csökkent glukóztoleranciájú egyénekben a HRV trianguláris index értéke szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kontroll csoportban. A kardiovaszkuláris reflex-tesztek eredményeit az 5. táblázatban valamint grafikusan a 3.-6. ábrákon tüntettük fel. A HRVti analízis eredményét a 7. ábra mutatja.

39

5. táblázat: A kardiovaszkuláris reflex-tesztek eredményei a csökkent glukóztoleranciájú egyénekben és a kontrollokban

Mélylégzésteszt (ütés/min) 30/15 hányados Valsalva hányados Orthostasis teszt (Hgmm) Handgrip teszt (Hgmm)

Normál érték

IGT (n=46)

Kontroll (n=45)

p

≥15

10,00 [4,5]

18,0 [5,0]

0,0001

BMI korrigált p 0,0001

≥1,04 ≥1,21

1,18 [0,11] 1,25 [0,15]

1,15 [0,12] 1,36 [0,34]

0,385 0,0001

0,182 0,0001

<10

0 [10] *

0 [0]

0,0001

0,0001

>16

20 [9]

22 [10]

0,045

0,008

Az adatokat átlag±SD, ill. median [interquartilis tartomány] formájában tüntettük fel. A csoportok közti különbségeket kétmintás t-próba, Mann-Whitney U teszt, ill. χ²-próba segítségével számoltuk. A BMI korrigált p-értékeket a többszörös lineáris regresszió alapján adtuk meg, a kimeneteli változó szükség szerinti transzformációját követően. * alacsonyabb rangok ebben a csoportban

p=0,0001

28

23

19,51 ± 4,14

Ütés/min

18

IGT Kontroll

13

11,97 ± 5,72 8

3

n=46

n=45

-2

3. ábra: Mélylégzést kísérő szívfrekvencia változás

40

1,7

p=0,0001

1,5

1,46 ± 0,22 1,3

1,23 ±0,25

1,1

IGT

0,9

Kontroll 0,7 0,5 0,3

n=46

n=45

0,1 -0,1

4. ábra: Valsalva-hányados

1

-1

n=46

n=45 0,64± 2,03

4,34± 5,73

Hgmm

-3

IGT -5

Kontroll

-7

-9

-11

p=0,001

5. ábra: Felállást követő szisztolés vérnyomáscsökkenés

41

p=0,045 32 30 28

IGT

Hgmm

26

Kontroll

24

n=46

23,75±6,1

22 20

19,3±7,9

n=45

18

6. ábra: Tartós kézizomfeszítést kisérő diasztolés vérnyomásnövekedés

50

p = 0,0001

45

HRVti

40 39,31 ± 9,02

35 30 25

IGT Kontroll

26,71 ± 7,81

20 15

n=46

n=45

10 5 0

7. ábra: HRVti analízis eredménye

42

IV.2. A szenzoros neuropathia klinikai jellegzetességei csökkent glukóztoleranciájú egyénekben. Szenzoros neuropathia 34 IGT-s egyénben igazolódott. A Rydel-Seiffer-féle kalibrált hangvillával elvégzett vizsgálat eredményeiben nem adódott szignifikáns különbség a két csoport között (6. táblázat), ugyancsak nem volt észlelhető szignifikáns különbség a Semmes-Weinstein monofilamentummal (1/46 vs. 0/45; p=0,739) elvégzett vizsgálatok eredményeiben. A Medoc készülékkel mért melegérzetküszöb a felső és az alsó végtagon szignifikánsan magasabb volt az IGT-s csoportban, mint a kontroll egyének körében. A hidegérzetküszöb meghatározása során, az alsó végtagon szignifikáns különbség volt kimutatható a két csoport között, a felső végtagon nem. A felső és az alsó végtagon a vibráció érzetküszöb szignifikánsan magasabb volt az IGT-s egyének esetében (6. táblázat). Tekintettel arra, hogy a két csoport BMI-je szignifikánsan különbözött, adatainkat BMIre korrigálva a szignifikáns különbség elveszett az alsó végtagokon mért hideg érzetküszöb- és a felső végtagon mért vibráció érzetküszöb esetében. Kóros talpi nyomásértéket 12 csökkent glukóztoleranciájú egyén esetében, az IGT-s egyének mintegy ¼-ében észleltünk. A talpi nyomásértékek átlaga ugyan a normál tartományon belül volt, de az átlagértékek szignifikánsan magasabbak voltak az IGT-s csoportban összehasonlítva a kontroll csoporttal. A Medoc- és a Pedobarográf készülékkel valamint a Rydel-Seiffer hangvillával kapott eredményeket a 6. táblázatban, illetve a Pedobarográf készülékkel kapott eredményeket grafikusan a 8. ábrán tüntettem fel.

43

6. táblázat: A Medoc- a pedobarográf készülékkel, hangvillával kapott eredmények

Hidegérzet (C˚), felső végtag Melegérzet (C˚), felső végtag Hidegérzet (C˚), alsó végtag Melegérzet (C˚), alsó végtag Vibrációérzet, felső végtag (Hz) Vibrációérzet, also végtag (Hz) Rydel-Seiffer hangvilla Talpi nyomásérték (N/ m2)

Normál érték

IGT (n=46)

Kontroll (n=45)

p

26

30,00 [1,60]

30,20 [0,70]

0,411

BMI korrigált p 0,444

44

34,35 [3,28]

33,70 [1,20]

0,003

0,002

26

29,00 [3,08]

27,80 [1,60]

0,028

0,059

44

37,59±4,35

35,54±1,63

0,005

0,007

1,87-4,06

0,62 [0,88]

0,35 [0,26]

0,001

0,005

1,87-4,06

4,25 [13,28]

2,45 [6,10]

0,007

0,251

≥5

8,0 [1,0]

8,0 [1,0]

0,147

0,104

≤60

52,47±14,15

44,5±7,53

0,002

0,0001

Az adatokat átlag±SD, ill. median [interquartilis tartomány] formájában tüntettük fel. A csoportok közti különbségeket kétmintás t-próba, Mann-Whitney U teszt, ill. χ²-próba segítségével számoltuk. A BMI korrigált p-értékeket a többszörös lineáris regresszió alapján adtuk meg, a kimeneteli változó szükség szerinti transzformációját követően.

44

p=0,002

70

n. medianus 60

n. medianus

N/m2

50

52,47±14,15 44,50±7,53

40

IGT Kontroll

30

me

20 10

n=46

n=38

0

8. ábra: A talpi nyomásértékek a csökkent glukóztoleranciájú egyénekben és a kontroll csoportban

45

A Neurometer készülékkel vizsgálva a csökkent glukóztoleranciájú csoportban a hyperaesthesiára

(7/35

vs.

0/44,

p=0,005)

jellemző

alacsonyabb,

valamint

hypaesthesiára (5/37 vs. 0/44, p=0,024) jellemző magasabb áramérzet-küszöbértékeket kaptunk n. medianus és a n. peroneus 5 Hz-en történő ingerlésékor, összehasonlítva a kontroll csoporttal. Az IGT csoportban 5 beteg esetében bizonyult kórosnak a NTSS értéke, a kontrollcsoport tagjai mentesek voltak a klinikai panaszoktól (5/41 vs. 0/45; p=0,0056). A hyperaesthesia és a hypaesthesia előfordulását, a nervus medianus és a nervus peroneus 5 Hz-en történő ingerlésekor a 9. illetve a 10. ábra szemlélteti.

.

8

7

7

n. medianus

6

5

n. peroneus 6

p=0,005 n=7

5

IG T

4

Kontroll

Kontroll

4 3

3

p=0,01

IG T

n=0

n=6 n=0

2

2

1

1

0

0

9. ábra: A hyperaesthesia előfordulása, a nervus medianus és a nervus peroneus 5 Hz-en történő ingerlésekor a csökkent glukóztoleranciájú egyénekben és a kontroll csoportban

46

6

8

n. medianus

7

n. peroneus

5 6

4

p=0,002

IG T

p=0,002

5

IG T

Kontroll

Kontroll

4

3

3

2 2

1

n=5

1

n=0

n=7

n=1

0

0

10. ábra: A hypaesthesia előfordulása, a nervus medianus és a nervus peroneus 5 Hz-en történő ingerlésekor a csökkent glukóztoleranciájú egyénekben és a kontroll csoportban

47

V. MEGBESZÉLÉS

V.1.

Az

autonóm

neuropathia

gyakorisága

és

súlyossága

csökkent

glukóztoleranciájú egyénekben.

Az autonóm működési zavar, különösen a kardiovaszkuláris autonóm neuropathia már igen korán jelentkezik cukorbetegekben (192), ugyanakkor kevés adat van arra vonatkozóan, hogy vajon csökkent glukóztolerancia fennállása esetén is gyakoribb-e az autonóm diszfunkció előfordulása (160-164,193). Adataink megerősítik, hogy az autonóm idegrendszer károsodása már csökkent glukóztoleranciajú egyénekben is gyakran jelen van: a vizsgált 46 betegünk közül 31 esetben fordult elő. Figyelemre méltó az is, hogy az autonóm idegrendszeri károsodás egyes esetekben már csökkent glukóztolerancia fennállása esetén is jelentős fokú: a 31 neuropathiás betegünk közül négy esetben már kifejezett károsodás állt fenn. Korábban széles körben elfogadott vélemény szerint a neuropathia kialakulása során először a paraszimpatikus károsodás jelenik meg, és ezt csak később követi a szimpatikus funkciózavar (194,195). Vizsgálatunkban a csökkent glukóztoleranciájú egyének egy részében (2 egyén) a paraszimpatikus funkciózavar mellett már szimpatikus károsodás is kimutatható volt, 2 betegben pedig a szimpatikus neuropathia volt az autonóm idegrendszeri károsodás egyetlen jele. Ezek a megfigyelések alátámasztják azokat az irodalmi adatokat, amelyek szerint a szimpatikus károsodás már igen korán jelen lehet (196,197,198), sőt meg is előzheti a paraszimpatikus károsodást. Nagy epidemiológiai vizsgálatok eredményei igazolták, hogy az autonóm funkció beszűkülésének prediktív értéke van a kardiovaszkuláris betegségek (141,199) későbbi előfordulása szempontjából. Ezek az összefüggések alátámasztják, hogy az autonóm neuropathia a fokozott kardiovaszkuláris kockázat markerének tekinthető (144). A Funagata Diabetes Study 7 éves követése során igazolódott, hogy a kardiovaszkuláris betegségek kockázata nemcsak cukorbetegekben, hanem már csökkent glukóztolerancia fennállása esetén is szignifikánsan nagyobb (199).

48

Eredményeink arra engednek következtetni, hogy a kardiovaszkuláris autonóm neuropathia fennállása szerepet játszhat a csökkent glukóztoleranciájú egyének fokozott kardiovaszkuláris morbiditásában és mortalitásában.

V.2. Alkalmasak-e a hagyományos kardiovaszkuláris reflextesztek az autonóm neuropathiára vizsgálatára csökkent glukóztoleranciájú egyénekben? A San Antonio Consensus Statementben foglaltak szerint (171,172) a standard kardiovaszkuláris reflextesztek alkalmasak az autonóm neuropathia szűrésére és a progresszió megítélésére; megbízhatóak, reprodukálhatóak, prognosztikus értékűek és az egyes tesztek eredményei egymással korrelációban vannak. Eredményeink arra utalnak, hogy a hagyományos kardiovaszkuláris reflextesztek csökkent glukóztoleranciájú egyének esetében is alkalmasak az autonóm funkciózavar korai kimutatására. A kóros kardiovaszkuláris reflex-tesztek gyakoriságára vonatkozó eredményeink megerősítik munkacsoportunknak azokat a korábbi adatait, amely szerint a paraszimpatikus tesztek közül leggyakrabban a mélylégzés teszt eredménye kóros, a szimpatikus tesztek közül pedig a handgrip teszt eredménye válik gyakrabban kórossá (200,201). Adataink alapján a légzési arrhythmia vizsgálata és a handgrip teszt már csökkent glukóztoleranciájú egyénekben is alkalmas a paraszimpatikus, illetve a szimpatikus idegrendszeri károsodás korai kimutatására. V. 3. A szívfrekvencia variábilitás beszűkülése csökkent glukóztoleranciában. A szívfrekvencia variábilitás meghatározásának az előnye, hogy a hagyományos kardiovaszkuláris reflexteszteknél jóval érzékenyebb, és kevésbé igényli a beteg kooperációját (15,123,175). A HRV beszűkülése már a hagyományos kardiovaszkuláris reflextesztek kórossá válása előtt jelzi a neuropathia fennállását (89), s eredményeink alapján úgy tűnik, hogy igen érzékeny módszer csökkent glukóztoleranciájú egyénekben is a kardiovaszkuláris funkciózavar kimutatására.

49

V. 4. A szenzoros neuropathia klinikai jellegzetességei csökkent glukóztoleranciájú egyénekben. Korábbi epidemiológiai tanulmányok a neuropathia gyakoribb előfordulásáról számoltak

be

csökkent

glukóztoleranciájú

egyéneknél

(150,202),

amíg

más

tanulmányok ezt megerősíteni nem tudták (203-205). Nem kontrollált vizsgálatokban igazolták az idiopathiás axonális polyneuropathia és az IGT kapcsolatát, ugyanakkor ezt a kapcsolatot kontrollált vizsgálatok nem erősítették meg (206,207). Népesség alapú tanulmányok azt mutatják, hogy az idiopáthiás polyneuropathia előfordulása a 40 év feleltti lakosság körében 5-14 % (208,209). Idiopáthiás neuropathiában szenvedők között 40 % volt az IGT előfordulása, összehasonlítva az átlag lakosság körében előforduló 15 %-kal (151-154). Singleton és mtsai az IGT előfordulását 27 %-nak találták fájdalmas neuropathiában szenvedő egyénekben (210). Ziegler és mtsai a disztalis szimmetrikus polyneuropathia gyakoribb előfordulását igazolták csökkent glukóztoleranciájú egyénekben (211). A San Luis Valley Diabetes tanulmányban csökkent glukóztoleranciájú egyénekben a polyneuropathia előfordulása 11,2 % volt (150). Az AusDiab tanulmány eredménye ennél alacsonyabb, 3,9-6,1 %-os prevalenciáról számol be (212). Isak és mtsai azonban frissen felismert csökkent glukóztoleranciájú egyéneket vizsgálva nem tudták igazolni, hogy gyakoribb lenne a szenzoros diszfunkció előrfordulása ebben a betegcsoportban (193). Ezen eltérő eredmények magyarázata valószínűleg a beteg-, és kontroll csoport kiválasztásának a különbözőségében valamint az eltérő vizsgálati módszerekben rejlik (213). Adataink alapján a szenzoros funkciózavar már csökkent glukóztolerancia fennállása esetén is jelen lehet, 36 esetben volt kimutatható szenzoros károsodás. Eredményeink megerősítik azokat a Neumeterrel szerzett korábbi tapasztalatokat (214-216), melyek szerint az áramérzet küszöbértéke az ingerlés frekvenciájával párhuzamosan nő, és a felső végtaghoz viszonyítva magasabb az alsó végtagon. A Neurometer a hagyományos elektrofiziológiai vizsgálómódszerekkel szemben a vastag rostok működésén kívül a vékony

szenzoros

rostok

működéséről

is

információt

ad

(214,215,217).

Vizsgálatunkban a csökkent glukóztoleranciájú egyénekben elsősorban a vékony rostok működését jellemző, alacsony frekvencián mért CPT értékeket találtuk kórosnak.

50

A Medoc készülékkel a melegérzetküszöb meghatározás a C-típusú, vékony, nem myelinizált rostok állapotáról ad információt, a hidegérzetküszöb meghatározással az Aδ típusú vékony myelinizált rostok működését tudjuk megítélni, a vibrációérzetküszöb meghatározása pedig az Aα vastag myelinizált rostok állapotára utal (218). Eredményeink alapján csökkent glukóztoleranciájú egyénekben elsősorban a vékony rostok károsodását jellemző melegérzetküszöb értékeket találtuk kórosnak a kontroll csoporthoz képest. Megfigyeléseink

alátámasztják

azon

elképzelést

mely

szerint

a

csökkent

glukóztoleranciájú egyénekben jelentkező neuropathia, a diabeteszes neuropathia legkorábbi szakaszának felelhet meg. Felvetődik a kérdés, hogy vajon az IGT kezelése a neuropathia lassúb progresszióját eredményezi-e. A Diabetes Prevention Program eredménye igazolta, hogy IGT során az életmódkezelés bevezetése késlelteti a cukorbetegség kialakulását (219). Singleton és mtsai a metabolikus paraméterek javulásával egyidejűleg a vékony rostok károsodásának a regresszióját írták le (220). A diabeteszes láb legfontosabb kóroki tényezőjének napjainkban a szenzoros neuropathiát tartjuk. A fájdalom-, a tapintás- és a hőérzet csökkenése, illetve kiesése meghatározó szerepet játszik a talpi fekélyek kialakulásában. Tekintve, hogy a diabetszes láb kialakulásában az autonóm idegrendszeri károsodás jelenléte is döntő fontosságú (221,222), az autonóm neuropathia előzőekben részlezett gyakori előfordulása is a lábszövődmények fokozott rizikójára hívja fel a figyelmet. A szenzoros és az autonóm idegrendszeri károsodás minél korábbi felismerése és kezelése már csökkent glukóztolerancia fennállása esetén alapvető jelentőségű lehet a későbbi, gyakran amputációhoz vezető lábszövődmények megelőzése szempontjából. A meggyőző adatok alapján ma csökkent glukóztoleranciájú egyének esetében egyértelműen életmódbeli tanácsokat kell adni az érintett egyéneknek. A kezelés tengelyében az anyagcsere megfelelő kontrollja, a közel normoglikémia tartós biztosítása áll a manifeszt diabetes és a szövődmények kockázatának a csökkentése, a progresszió lassítása, a társuló kardiovaszkuláris szövődmények megelőzése, ill. az életminőség javítása érdekében. Sajnos az is egyértelmű, hogy az intenzív életmódváltoztatás a gyakorlatban kevés beteg esetében valósítható meg sikeresen.

51

V.5. Alkalmazhatóak-e a rendelkezésre álló nem-invazív tesztek csökkent glukóztoleranciájú egyénekben a szenzoros károsodás kimutatására? Számos tanulmányban, amelyben a szenzoros neuropathia gyakoriságát vizsgálták csökkent glukóztoleranciájú egyénekben, olyan vizsgálómódszert alkalmaztak, amelyek elsősorban a vastag rostok károsodásának a kimutatására alkalmasak, ennél fogva nem meglepő, hogy enyhe, korai szenzoros funkciózavart igazoló vékony rostkárosodást igazolni nem tudták (202,205,213). A vékony rostok károsodásának a kimutatására az un. „gold standard” a bőr minimális invazivitásával járó, ún. "punch” biopszia, mellyel korábbi tanulmányban igazolták a vékony rostok sűrűségének a csökkenését, és azok morfológiai elváltozását csökkent glukóztoleranciájú egyénekben (158,220). Eredményeink alapján a Neurometer készülékkel 5 Hz-n mért áramérzet küszöbértékek és a Medoc készülékkel meghatározott melegérzet küszöbértékek meghatározása alkalmas a vékony rostok károsodásának a kimutatására csökkent glukóztoleranciájú egyénekben. Ezen neminvazív vizsgálómódszerek, a korai idegkárosodás kimutatására használt, invazív bőrbiopszia alternatívájaként szolgálhatnak. Hangsúlyozandó, hogy az egyszerű neminvazív tesztek közül a hangvilla és a monofilamentum nem alkalmas a szenzoros neuropathia kimutatására csökkent glukóztoleranciájú egyénekben.

52

VI. KÖVETKEZTETÉSEK

1. Az autonóm idegrendszer károsodása csökkent glukóztolerancia fennállása esetén is jelentős fokú lehet, a paraszimpatikus és szimpatikus rendszer egyidejű érintettségével. 2. A hagyományos kardiovaszkuláris reflextesztek és a szívfrekvencia variábilitás értékelése csökkent glukóztoleranciájú egyénekben egyaránt alkalmasak az autonóm funkciózavar kimutatására. 3. IGT-ben észlelt kardiovaszkuláris autonóm neuropathia hozzájárulhat az IGTben szenvedő betegek fokozott kardiovaszkuláris veszélyeztetettségéhez. 4. Csökkent glukóztoleranciájú egyénekben jelentős fokú szenzoros károsodás is kimutatható, ami elsősorban a vékony, myelinizálatlan rostokat érinti. 5. A szenzoros károsodás megítélésére használt kvantitatív tesztek közül a Neurometer segítségével végzett áramérzet küszöbérték meghatározás, valamint a Medoc rendszerrel végzett melegérzet meghatározás tűnik alkalmasnak a vékony rostok károsodásának a korai kimutatására. Ezen nem-invazív vizsgálómódszerek, a korai idegkárosodás kimutatására használt, invazív bőrbiopszia alternatívájaként szolgálhatnak. 6. Az egyszerű nem-invazív tesztek közül a hangvilla és a monofilamentum nem alkalmas a szenzoros neuropathia kimutatására csökkent glukóztoleranciájú egyénekben. 7. Már IGT-ben előfordulhat a talpi nyomásértékek emelkedése. A dinamikus pedobarograph készülék IGT-ben is alkalmas a diabeteszes láb, korai, tünetmentes, de progresszió kockázatával járó ”0” stádiumának a kimutatására. 8. Adataink alapján IGT-s egyénekben az autonóm és a szenzoros tesztek már olyan egyének körében is kórosak lehetnek, akiknél a neuropathia klinikai tünetei nem mutathatók ki. 9. A mindennapi orvosi gyakorlatban fontos lehet, hogy disztális szimmetrikus neuropathiás tünetegyüttes jelentkezése esetén gondoljunk IGT fennállására.

53

VII. ÖSSZEFOGLALÁS Az autonóm és a perifériás neuropathia a cukorbetegség, valamint az alkoholos ill. a nem alkoholos eredetű idült májbetegség, valamint a krónikus vesebetegség rossz prognózisú szövődménye, a 2-es típusú cukorbetegek több mint a felénél idővel megjelenik. A 2-es típusú diabetes lappangó és időben elhúzódó kórfejlődése lehetőséget teremt arra, hogy diabetes-specifikus szövődmények alakuljanak ki pre-diabetes állapotában. Tanulmányunkban értékeltük az autonóm és szenzoros neuropathia gyakoriságát csökkent glukóztoleranciájú egyénekben. Eredményeink igazolják, hogy az autonóm és a szenzoros neuropathia a csökkent glukóztolerancia gyakori szövődménye. Az autonóm károsodás a paraszimpatikus és szimpatikus rendszert egyaránt érinti, egyes esetekben már csökkent glukóztolerancia fennállása esetén is jelentős fokú. Új adatként igazoltuk a szívfrekvencia variabilitás (HRV) időtartománybeli paraméterének a beszűkülését csökkent glukóztoleranciájú egyénekben. Cukorbetegekben végzett követéses vizsgálatok igazolták, hogy a kardiovaszkuláris autonóm

neuropathia

fennállása

ötszörösére

emeli

a

halálozást.

Csökkent

glukóztoleranciában észlelt kardiovaszkuláris autonóm neuropathia hozzájárulhat a csökkent

glukóztoleranciában

szenvedő

egyének

fokozott

kardiovaszkuláris

veszélyeztetettségéhez. Adataink alapján csökkent glukóztoleranciájú egyénekben elsősorban a myelinizálatlan vékony rostok károsodásával számolhatunk. A szenzoros károsodás megítélésére használt kvantitatív tesztek közül a Neurometer segítségével végzett 5 Hz-en mért áramérzet küszöbérték meghatározás, valamint a Medoc készülékkel végzett melegérzet meghatározás tűnik alkalmasnak a vékony rostok károsodásának a korai kimutatására. Új adatként igazoltuk, hogy ezen nem-invazív vizsgálómódszerek, a korai idegkárosodás

kimutatására

használt,

invazív

szolgálhatnak

54

bőrbiopszia

alternatívájaként

SUMMARY Autonomic and peripheral neuropathy are considered to be major complications of unfavourable prognosis in diabetes, alcoholic and non-alcoholic chronic liver disease and chronic kidney disease, which appeares in more than half of type 2 diabetic patients. Due to the long-lasting development of type 2 diabetes, diabetes specific complications may occur even in the prediabetic state. The aim of our study was to evaluate the clinical symptoms as well as cardiovascular autonomic and peripheral sensory nerve function in patients with impaired glucose tolerance. According to our results, autonomic and sensory neuropathy are frequent complications among patients with impaired glucose tolerance. The autonomic dysfunction which may affect both parasympathetic and sympathetic nerve system can be considerable even in case of impaired glucose tolerance. As novel finding we demonstrate the attenuation of time domain measure of heart rate variability (HRVti) in patients with impaired glucose tolerance. Several prospective studies in diabetic patients confirmed that cardiovascular autonomic neuropathy is associated with poor prognosis. Cardiovascular autonomic neuropathy may contribute to the increased cardiovascular risk of impaired glucose tolerance. According to our results, unmyelinated small fibre damage is the characteristic feature of neuropathy in subjects with impaired glucose tolerance. Among the quantitative tests used for the assessment of sensory function, the 5 Hz current perception threshold of the Neurometer and the hot detection threshold of the Medoc device seem to be appropriate for the early detection of small fibre damage. Our data suggest that these non-invasive methods may serve as an alternative for the invasive punch skin biopsy used for the detection of early neuropathy among subjects with impaired glucose tolerance.

55

VIII. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Nagyon köszönöm Dr. de Châtel Rudolf, Dr. Farsang Csaba és Dr. Szathmári Miklós Professzor Úraknak, hogy a klinika igazgatójaként a tudományos munkám támogatták. Mély hálával és köszönettel tartozom témavezetőmnek, Kempler Péter Professzor Úrnak, hogy az általa vezetett kutatócsoportban már egyetemi hallgatóként megkezdhettem a tudományos munkám, s aki az évek során felmerülő nehézségek ellenére is folyamatosan kitartásra biztatott. A kutatásban eredeti ötletei mindvégig formálták tudományos szemléletem, az eredmények publikálásához gyakorlati útmutatásai nélkülözhetetlenek voltak. Hálásan köszönöm közvetlen munkahelyi vezetőm, Jermendy György Professzor Úrnak az orvosi pályám kezdetén nyújtott segítségét, valamint folyamatos, a tudományos kutatás és a mindennapi klinikai munka terén egyaránt megnyilvánuló ösztönző támogatását. Köszönetem fejezem ki közvetlen munkatársaimnak dr. Tóth Nellinek, dr. Istenes Ildikónak, dr. Keresztes Katalinnak, dr. Hermányi Zsoltnak valamint Németh Nórának. A neuropathia vizsgálatok elvégzésében Vargáné Zoller Ildikó és Gulyásné Gáspár Erika voltak a segítségemre, munkájukat nagyon köszönöm. Az IGT-s egyének beválasztásában dr. Ferenczi Judit segített, amit hálásan köszönök. Köszönöm dr. Tabák Ádámnak az adatok statisztikai feldolgozásában nyújtott segítségét, valamint köszönöm Solomon Tesfayenak és Rajiv Gandhinak a munkámhoz adott gyakorlati útmutatásait. Az értekezés, ill. a tudományos előadások elkészítésében Czernák Zoltán segített, amit nagyon köszönök. Az elért eredményeket minden térén Szüleim és Testvéreim folyamatos, önzetlen támogatásának köszönhetem, pótolhatatlan segítségükért a legnagyobb hálával és köszönettel tartozom.

56

IX. IRODALOMJEGYZÉK

1. Kempler P, Keresztes K, Komoly S, Winkler G. A neuropathiák etiológiája. In: Kempler P (szerk). Neuropathiák Springer, Budapest, 2002: 43-53. 2. Cameron NE, Cotter MA. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetes 46(Suppl2): 31-37, 1997. 3. Kilo s, Berhoff M, Hilz M, Freeman R. Neural and endothelial control of the microcirculation in diabetic peripheral neuropathy. Neurology 54: 1246-1252, 2000. 4. Rodella L, Rezzani R, Corsetti G, Bianchi R. Nitric oxide involvement in the trigeminal hyperalgesia in diabetic rats. Brain Res 865: 112-115, 2000. 5. Hounsom L, Corder R, Patel J, Tomlinson DR. Oxidative stress participates in the breakdown of neural phenotype in experimental diabetic neuropathy. Diabetologia 44: 424-428, 2001. 6. Andreno L, Gavan NA, Veresiu IA, Orasan R. In vivo effect of lipoic acid peroxidation in patients with diabetic neuropathy. In vivo 14: 327-330, 2000. 7. Brownlee M. Negative consequences of glycation. Metabolism 49 (Suppl2): 9-13, 2000. 8. Kelkar P, Masood M, Parry GJ. Distinctive pathologic findings in proximal diabetic neuropathy (diabetic amyotrophy). Neurology 55: 83-88, 2000. 9. Kempler P, Komoly S, Winkler G. Patomorfológia és patomechanizmus. In: Kempler P (szerk). Neuropathiák Springer, Budapest, 2002: 21-40. 10. Watkins PJ. Clinical observations and experiments in diabetic neuropathy. Diabetologia 35: 2-11, 1992. 11. Chen HS, Hwu CM, Kuo BI, Chiang SC, Kwok CF, Lee SH, Lee YS, Weih MJ, Hsiao LC, Lin SH, Ho LT. Abnormal cardiovascular reflex tests are predictors of mortality in type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 18: 268-272, 2001. 12. Gerritsen J, Dekker JM, Ten Voorde BJ, Kostense PJ, Heine RJ, Bouter LM, Heethaar RM, Stehouwer CDA. Impaired autonomic function is associated with increased mortality, especially in subjects with diabetes, hypertension, or a history of cardiovascular disease: the Hoorn Study. Diabetes Care 24:1793-1798, 2001.

57

13. Wheeler SG, Ahroni JH, Boyko EJ. Prospective study of autonomic neuropathy as a predictor of mortality in patients with diabetes. Diabetes Res Clin Pract 58:131-138, 2002. 14. Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes. Diabetes Care 26:1895-1901, 2003. 15. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 26: 1553-1579, 2003. 16. Lee Kh, Jang H, Kim Y, Lee EJ, Choe YS, Choi Y, Lee MG, Lee SH, Kim B. Prognostic value of cardiac autonomic neuropathy independent and incremental to perfusion defects in patients with diabetes and suspected coronary artery disease. Am J Cardiol 92: 1458-1461, 2003. 17. Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: prognosis, diagnosis and treatment. Diabetes Metab Rev 10: 339-383, 1994. 18. Ziegler D. Cardiovascular autonomic neuropathy: clinical manifestations and measurement. Diabetes Reviews 7: 300-315, 1999. 19. Whitsel EA, Boyko EJ, Siscovick DS. Reassessing the role of QTc in the diagnosis of autonomic failure among patients with diabetes. A meta-analysis. Diabetes Care 23: 241-247, 2000. 20. Rossing P, Breum L, Major-Pedersen A, Sato A, Winding H, Pietersen A, Kastrup J, Parving HH. Prolonged QTc interval predicts mortality in patients with Type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 18: 199-205, 2001. 21. Sturrock NDC, George E, Pound N, Stevenson J, Peck GM, Sowter H. Nondipping circadian blood pressure and renal impairment are associated with increased mortality in diabetes mellitus. Diabet Med 17: 360-364, 2000. 22. Kikuya M, Hozawa A, Ohokubo T, Tsuji I, Michimata M, Matsubara M, Ota M, Nagai K, Araki T, Satoh H, Ito S, Hisamichi S, Imai Y. Prognostic significance of blood pressure and heart rate variabilities: the Ohasama study. Hypertension 36: 901-906, 2000. 23. Forsblom CM, Sane T, Groop PH, Tötterman KJ, Kallio M, Saloranta C, Laasonen L, Summanen P, Lepäntalo M, Laatikainen L, Matikainen E, Teppo AM, Koskimies S, Groop L. Risk factors for mortality in Type II (non-insulindependent) diabetes:

58

evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4. Diabetologia 41: 1253-1262, 1998. 24. Coppini DV, Bowtell PA, Weng C, Young PJ, Sönksen PH. Showing neuropathy is related to increased mortality in diabetic patients – a survival analysis using an accelerated failure time model. J Clin Epidemiol 53: 519-523, 2000. 25. Carrington AL, Shaw JE, Van Schie CH, Abbott CA, Vileikyte L, Boulton AJ. Can motor nerve conduction velocity predict foot problems in diabetic subjects over a 6year outcome period? Diabetes Care 25: 2010-2015, 2002. 26. Holzer SE, Camerota A, Martens L, Cuerdon T, Crystal-Peters J, Zagari M. Costs and duration of care for lower extremity ulcers in patients with diabetes. Clin Ther 20: 169-181, 1998. 27. Caputo GM, Cavanagh PR, Ulbrecht JS, Gibbons GW, Karchmer AW. Assessment and management of foot disease in patients with diabetes. N Engl J Med 331: 854860, 1994. 28. Reiber GE. The epidemiology of diabetic foot problems. Diabet Med 13 (Suppl. 1): 6-11, 1996. 29. Jermendy Gy: Diabeteszes láb. In: Meskó É, Farsang Cs, Pécsvárady Zs (szerk.): Belgyógyászati angiológia, Melánia Kiadó, 1999. pp. 287-292. 30. Kempler P: A diabeteses neuropathia klinikai képe és diagnosztikája. Orv Hetil 143: 1113-1120, 2002. 31. Putz Zs, Jermendy Gy: Szokatlan aetiológiájú lábsérülés diabeteses neuropathia talaján. Diabetologia Hungarica 11: 275-277, 2003. 32. Putz Zs, Jermendy Gy: Öngyógyítás okozta súlyos égési lábsérülés diabeteszes neuropathia talaján. Diabetologia Hungarica 15: 40-42, 2007. 33. Young MJ, Breddy JL, Veves A, Boulton AJ. The prediction of diabetic neuropathic foot ulceration using vibration perception thresholds: a prospective study. Diabetes Care 17: 557-560, 1994. 34. Abbott CA, Carrington AL, Ashe H, Bath S, Every LC, Griffiths J, Hann AW, Hussein A, Jackson N, Johnson KE, Ryder CH, Torkington R, Van Ross ER, Whalley AM, Widdows P, Williamson S, Boulton AJ. The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community-based patient cohort. Diabet Med 19: 377-384, 2002.

59

35. Williams DRR. The size of the problem: Epidemiological and economic aspects of foot problems in diabetes. In: Boulton AJM, Connor H, Cavanagh P (eds). The foot in diabetes. John Wiley & Sous, Chichester, UK, 1995; pp: 15-24. 36. Olson DR, Geiss LS, Sepe SJ. Nontraumatic lower extremity amputations among persons with diabetes. United States 1980-1987. Diabetes 39 (Suppl. 1): 40A, 1990. 37. Apelqvist J, Ragnarson G, Persson U, Larsson J. Diabetic foot ulcers in a multidisciplinary setting. An economic analysis of primary healing and healing with amputation. J Intern Med 1994; 235: 463-471. 38. Scionti L, Norgiolini R, Luca G, Nicolucci A, Massi Benedetti M. Nontraumatic lower extremity amputations in diabetic patients in Umbria, Italy. Diabetologia 39: A261, 1996. 39. NEURODIAB (Neuropathy Study Group of the EASD) International Guidelines on the out-patient management of diabetic peripheral neuropathy. London, UK 1995; 5. 40. Richardson JK, Hurvitz EA. Peripheral neuropathy: a true risk factor for falls. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 50: M211-215, 1995. 41. Rix M, Andreassen H, Eskildsen P. Impact of peripheral neuropathy on bone density in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 22: 827-831, 1999. 42. Fujita T. Calcium intake, calcium absorption, and osteoporosis. Calcif Tissue Int 58: 215, 1996. 43. Marton A, Lakatos P, Horváth Cs, Vargha P, Keresztes K, Hermányi Zs, Tamási L, Fazakas Á, Tőzsér B, Búzási K, Kempler P. Az alsó végtagi vérellátás, a sensoros és autonom neuropathia, a csont ásványianyag-tartalom és a szérum endothelin szint vizsgálata diabeteses betegekben – első megfigyelések. Magy Belorv Arch 50: 420423, 1997. 44. Kempler P. Az osteoporosis és a neuropathia összefüggései. Ca és Csont 3: 5-10, 2000. 45. Johansson C, Black D, Johnell O, Odén A, Mellström D. Bone mineral density is a predictor of survival. Calcif Tissue Int 63: 190-196, 1998. 46. Boulton AJM, Malik RA, Arezzo JC, Sosenko JM. Diabetic somatic neuropathies. (Technical review) Diabetes Care 27: 1458-1486, 2004.

60

47. Gilman MW, Kannel WB, Belanger A, D'Agostino RB. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension. The Framingham Study. Am Heart J 25: 1148-1154, 1993. 48. Singh N. Diabetes, heart rate, and mortality. J Cardiovasc Pharmacol Ther 7: 117129, 2002. 49. Huikuri HV, Jokinen V, Syvänne M Nieminen MS, Airaksinen KE, Ikäheimo MJ, Koistinen JM, Kauma H, Kesäniemi AY, Majahalme S, Niemelä KO, Frick MH. Heart rate variability and progression of coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 19: 1979-1985, 1999. 50. Di Carli MF, Bianco-Batlles D, Landa ME, Kazmers A, Groehn H, Muzik O, Grumberger G. Effects of autonomic neuropathy on coronary blood flow in patients with diabetes mellitus. Circulation 100: 813-819, 1999. 51. Jermendy Gy, Dávidovits Z, Khoór S. Silent coronary artery disease in diabetic patients with cardiac autonomic neuropathy. Diabetes Care 17: 1231-1232, 1994. 52. Valensi P, Sachs RN, Harfouche B, Lormeau B, Paries J, Cosson E, Paycha F, Leutenegger M, Attali JR. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischaemia. Diabetes Care 24:339343, 2001. 53. Jalal S, Alai MS, Khan KA, Jan VM, Rather HA, Iqbal K, Tramboo NA, Lone NA, Dar MA, Hayat A, Abbas SM. Silent myocardial ischaemia and cardiac autonomic neuropathy in diabetics. J Assoc Physicians India 47: 767-769, 1999. 54. Beck MO, Silveiro SP, Friedman R, Clausell N, Gross JL. Asymptomatic coronary artery disease is associated with cardiac autonomic neuropathy and diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 22:1745-1747, 1999. 55. Valensi P, Sachs RN, Lormeau B, Taupin JM, Ouzan J, Blasco A, Nitenberg A, Metz D, Pariès J, Talvard O, Leutenegger M, Attali JR. Silent myocardial ischaemia and left ventricle hypertrophy in diabetic patients. Diab Metab 23: 409-416, 1997. 56. Wackers FJT, Young LH, Inzucchi SE, Chyun DA, Davey JA, Barrett EJ, Taillefer R, Wittlin SD, Heller GV, Filipchuk N, Engel S, Ratner RE, Iskandrian AE. Detection of silent myocardial ischaemia in asymptomatic diabetic subjects. The DIAD study. Diabetes Care 27: 1954-1961, 2004.

61

57. Acharya DU, Shekhar C, Aggarwal A, Anand IS. Lack of pain during myocardial infarction in diabetics - is autonomic dysfunction responsible. Am J Cardiol 68: 793-796, 1991. 58. Page MM, Watkins PJ. Cardiorespiratory arrest and diabetic autonomic neuropathy. Lancet 1: 14-16, 1978. 59. Schwartz PJ, La Rovere MT, Vanoli E. Autonomic nervous system and sudden cardiac death: experimental basis and clinical observations for post myocardial infarction risk stratification. Circulation 85 (Suppl.1.): 177-191, 1992. 60. Pozzati A, Pancaldi LG, Di Pasquale G, Pinelli G, Bugiaardini R. Transient sympathovagal imbalance triggers “ischemic” sudden death in patients undergoing electrocardiographic Holter monitoring. J Am Coll Cardiol 27: 847-852, 1996. 61. Jassal SV, Coulshed SJ, Douglas JF, Stout RW. Autonomic neuropathy predisposing to arrhythmias in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 30: 219-223, 1997. 62. Bikkina M, Alpert MA, Mukerji R, Mulekar M, Cheng B-Y, Mukerji V. Diminished short-term heart rate variability predicts inducible ventricular tachycardia. Chest 13: 312-316, 1998. 63. Miettinen H, Lehto S, Salomaa V, Mahonen M, Niemela M, Haffner SM, Pyorala K, Tuomilehto J. Impact of diabetes on mortality after the first myocardial infarction: The FINMONICA Myocardial Infarction Register Study Group. Diabetes Care 21: 69-75, 1998. 64. Whang W, Bigger JT Jr. Comparison of the prognostic value of RR-interval variability after acute myocardial infarction in patients with versus those without diabetes mellitus. Am J Cardiol 92: 247-251, 2003. 65. Fava S, Azzopardi J, Muscat HA, Fennech FF. Factors that influence outcome in diabetic subjects with myocardial infarction. Diabetes Care 16: 1615-1618, 1993. 66. Katz A, Liberty IF, Porath A, Ovsyshcher I, Prystowsky EN. A simple bedside test of 1-minute heart rate variability during deep breathing as a prognostic index after myocardial infarction. Am Heart J 138: 32-38, 1999. 67. Taskiran M, Fritz-Hansen T, Rasmussen V, Larsson HBW, Hilsted J. Decreased myocardial perfusion reserve in diabetic autonomic neuropathy. Diabetes 51: 33063310, 2002.

62

68. Lengyel Cs, Thury A, Várkonyi T, Ungi I, Boda K, Fazekas T, Csanády M. A szívfrekvencia-variabilitás, valamint a QT-intervallum térbeli és cirkadián diszperziójának vizsgálata diabeteses autonom neuropathiában. Magy Belorv Arch 50: 431-438, 1997. 69. Kempler P, Váradi A, Hermányi Zs, Keresztes K, Petrik J, Tamás Gy. A QTtávolság megnyúlása autonom neuropathia következtében insulindependens és nem insulindependens diabetes mellitusban. Magy Belorv Arch 46: 281-283, 1993. 70. Kempler P, Váradi A, Szalay F. Autonomic neuropathy and prolongation of QTinterval in liver disease. Lancet 340: 318, 1992. 71. Whitsel EA, Raghunathan TE, Pearce RM, Lin D, Rautaharju PM, Lemaitre R, Siscovick DS. RR interval variation, the QT interval index and risk of primary cardiac arrest among patients without clinically recognized heart disease. Eur Heart J 22: 165-173, 2001. 72. Potratz J, Wiegand U, Brandes A, Taubert G, Bode F, Djonlagic H, Diederich KW. Significance of late potentials, heart rate variability and QT-dispersion in patients with implanted cardioverter-defibrillator. PACE 19: 589, 1996. 73. Veglio M, Borra M, Stevens LK, Fuller JH, Perin PC, Eurodiab IDDM Complications Study Group. The relation between QTc interval prolongation and diabetic complications. The Eurodiab IDDM Complications Study Group. Diabetologia 42: 68-75, 1999. 74. Veglio M, Sivieri R, Chinaglia A, Scaglione L, Cavallo-Perin P. QT interval prolongation and mortality in type1 diabetic patients: a 5-year cohort prospective study: Neuropathy Study Group of the Italian Society of the Study of Diabetes, Piemonte Affiliate. Diabetes Care 23: 1381-1383, 2000. 75. Sawicki PT, Dähne R, Bender R, Berger M. Prolonged QT interval as a predictor of mortality in diabetic nephropathy. Diabetologia 39: 77-81, 1996. 76. Cardoso C, Salles G, Deccache W. Prognostic value of QT interval parameters in type 2 diabetes mellitus – results of a long-term follow-up prospective study. J Diab Comp 17: 169-178, 2003. 77. Sawicki PT, Kiwitt S, Bender R, Berger M. The value of QT interval dispersion for identification of total mortality risk in non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Intern Med 243: 49-56, 1998.

63

78. Naas AAO, Davidson NC, Thompson C, Cummings F, Ogston SA, Jung RT, Newton RW, Struthers AD. QT and QTc dispersion are accurate predictors of cardiac death in newly diagnosed non-insulin dependent diabetes: cohort study. Br Med J 316: 745-746, 1998. 79. Rana BS, Lim PO, Naas AA, Ogston SA, Newton RW, Jung RT, Morris AD, Struthers AD. QT interval abnormalities are often present at diagnosis in diabetes and are better predictors of cardiac death than ankle brachial pressure index and autonomic function tests. Heart 91: 44-50, 2005. 80. Elming H, Holm E, Jun L, Torp-Pedersen C, Kober L, Kircshoff M, Malik M, Camm J. The prognostic value of the QT interval and QT interval dispersion in allcause and cardiac mortality and morbidity in a population of Danish citizens. Eur Heart J 1998; 19: 1391-1400. 81. de Bruyne MC, Hoes AW, Kors JA, Hofman A, van Bemmel JH, Grobbee DE. Prolonged QT interval predicts cardiac and all-cause mortality in the elderly. The Rotterdam Study. Eur Heart J 20: 278-284, 1999. 82. Robbins J, Nelson JC, Rautaharju PM, Gottdiener JS. The association between the length of the QT interval and mortality in the Cardiovascular Health Study. Am J Med 115: 689-694, 2003. 83. Day CP, James OF, Butler TJ, Campbell RW. QT prolongation and sudden cardiac death in patients with alcoholic liver disease. Lancet 341: 1423-1428, 1993. 84. Bernardi M, Calandra S, Colantoni A, Trevisani F, Raimondo ML, Sica G, Schepis F, Mandini M, Simoni P, Contin M, Raimondo G. Q-T interval prolongation in cirrhosis: prevalence, relationship with severity, and etiology of the disease and possible pathogenetic factors. Hepatology 1998; 27: 28-34. 85. Wong KY, Mac Walter RS, Douglas D, Fraser HW, Ogston SA, Struthers AD. Long QTc predicts future cardiac death in stroke survivors. Heart 89: 377-381, 2003. 86. Spallone V, Gambardella S, Maiello MR, Barini A, Frontoni S, Menzinger G. Relationship between autonomic neuropathy, 24-h blood pressure profile, and nephropathy in normotensive IDDM patients. Diabetes Care 17: 578-584, 1994. 87. Spallone V, Bernardi L, Maiello MR, Cicconetti E, Ricordi L, Fratino P, Menzinger G. Twenty-four-hour pattern of blood pressure and spectral analysis of heart rate variability in diabetic patients with various degrees of autonomic neuropathy.

64

Comparison to standard cardiovascular tests. Clin Sci (Colch) 91(Suppl):105-107, 1996. 88. Spallone V, Menzinger G. Diagnosis of cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes. Diabetes 46 (Suppl 2): 67-76, 1997. 89. Spallone V, Maiello MR, Cicconetti E, Pannone A, Barini A, Gambardella S, Menzinger G. Factors determining the 24-h blood pressure profile in normotensive patients with type 1 and type 2 diabetes. J Hum Hypertens 15:239-246, 1994. 90. Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I, Nagai K, Watanabe N, Minami N, Kato J, Kikuchi N, Nishiyama A, Aihara A, Sekino M, Satoh H, Hisamichi S. Relation between nocturnal decline in blood pressure and mortality. The Ohasama Study. Am J Hypertens 10: 1201-1207, 1997. 91. Jermendy Gy. Sympathovagal balance and cardiovascular diseases in diabetic patients with autonomic neuropathy. Diab Nutr Metab 8: 123-124, 1995. 92. Jermendy Gy, Ferenczy J, Hernandez E, Farkas K, Nádas J. Day-night blood pressure variation in normotensive and hypertensive NIDDM patients with asymptomatic autonomic neuropathy. Diabetes Res Clin Pract 34: 107-114, 1996. 93. Hojo Y, Noma S, Ohki T, Nakajima H, Satoh Y. Autonomic nervous system activity in essential hypertension: a comparison between dippers and nondippers. J Human Hypertens 11: 665-671, 1997. 94. Lazzeri C, Villa GL, Laffi G, Vecchiarino S, Gambilonghi F,Gentilini P, Franchi F. Autonomic regulation of heart rate and QT interval in nonalcoholic cirrhosis with ascites. Digestion 58: 580-586, 1997. 95. Moller S, Wiinberg N, Hernriksen JH. Noninvasive 24-hour ambulatory arterial blood pressure monitoring in cirrhosis. Hepatology 22: 88-95, 1995. 96. Carvalho MJ, Meiracker AN, Boomsna F, Lima M, Freitas J, Man in't Veld AJ, Freitas AF. Diurnal blood pressure variation in progressive autonomic failure. Hypertension 35: 892-897, 2000. 97. Passino C, Magagna A, Conforti F, Buralli S, Kozáková M, Palombo C, Emdin M. Ventricular repolarization is prolonged in nondipper hypertensive patients: role of left ventricular hypertrophy and autonomic dysfunction. J Hypertens 21: 445-451, 2003.

65

98. Gambardella S, Frontoni S, Spallone V, Maiello MR, Civetta E, Lanza G, Menzinger G. Increased left ventricular mass in normotensive diabetic patients with autonomic neuropathy. Am J Hypertens 6: 97-102, 1993. 99. Parati G, Mancia G. Blood pressure variability as a risk factor. Blood Press Monit 6: 341-347, 2001. 100.

Keresztes K, Tislér A, Istenes I, Sipos É, Vargha P, Kempler P. Az autonóm

neuropathia

és

a

24

órás

ambuláns

vérnyomásprofil

összefüggése

normoalbuminuriás, 2-es típusú diabeteses betegekben. Hypertonia és Nephrologia 8: 193-199, 2004. 101.

Parati G. Blood pressure variability and cardiovascular control mechanisms in

hypertension. Clin Sci 105: 545-547, 2001. 102.

Sampson MJ, Wilson S, Karagiannis P, Edmonds ME, Watkins PJ. Progression

of diabetic autonomic neuropathy over a decade in insulin-dependent diabetes. Q J Med 75: 635-646, 1990. 103.

Rathmann W, Ziegler D, Jahnke M, Haastert B, Gries FA. Mortality in diabetic

patients with cardiovascular autonomic neuropathy. Diabetic Med 10: 820-824, 1993. 104.

Purewal TS, Watkins PJ. Postural hypotension in diabetic autonomic

neuropathy: a review. Diabetic Med 12: 192-200, 1995. 105.

Marton A, Kempler P, Barna I, Keresztes K, Kádár É, Hermányi Zs, Fazakas Á,

Vargha P, de Chatel R. Impaired blood pressure response to standing is associated with diminished diurnal blood pressure indices in IDDM. Diabetologia 40 (Suppl 1): A572, 1997. 106.

Kario K, Tobin JN, Wolfson LI, Whipple R, Derby CA, Singh D, Marantz PR,

Wassertheil-Smoller S. Lower standing systolic blood pressure as a predictor of falls in the elderly: a community-based prospective study. J Am Coll Cardiol 38: 246252, 2001. 107.

Raev DC. Evolution of cardiac changes in young insulin-dependent (type 1)

diabetic patients - one more piece of the puzzle of diabetic cardiopathy. Clin Cardiol 16: 784-790, 1993. 108.

Kreiner G, Wolzt M, Fasching P, Leitha T, Edlmayer A, Korn A, Waldhäusl W,

Dudczak R. Myocardial m-[123I] Iodobenzylguanidine scintigraphy for the

66

assessment of adrenergic cardiac innervation in patients with IDDM. Comparison with cardiovascular reflex tests and relationship to left ventricular function. Diabetes 44: 543-549, 1995. 109.

Radice M, Rocca A, Bedon E, Musacchio N, Morabito A, Segalini G. Abnormal

response to exercise in middle-aged NIDDM patients with and without autonomic neuropathy. Diabetic Med 13: 259-265, 1996. 110.

Monteagudo PT, Moisés VA, Kohlmann O Jr, Ribeiro AB, Lima VC, Zanella

MT. Influence of autonomic neuropathy upon left ventricular dysfunction in insulindependent diabetic patients. Clin Cardiol 23: 371-375, 2000. 111.

Jermendy Gy, Bachmann B. Left ventricular diastolic dysfunction in diabetic

patients. Q. J. Med 87: 519-520, 1994. 112.

Poirier P, Bogaty P, Philippon F, Garneau C, Fortin C, Dumesnil JG. Preclinical

diabetic cardiomyopathy: relation of left ventricular diastolic dysfunction to cardiac autonomic neuropathy in men with uncomplicated wellcontrolled type 2 diabetes. Metabolism 52: 1056-1061, 2003. 113.

Didangelos TP, Arsos GA, Karamitsos DT, Athyros VG, Karatzas ND. Left

ventricular systolic and diastolic function in normotensive type 1 diabetic patients with or without autonomic neuropathy: a radionuclide ventriculography study. Diabetes Care 26:1955-1960, 2003. 114. Az

Tóth L, Szénási P, Jermendy Gy, Perényi J, Vörös P, Romics L, Kammerer L. autonom

és

somaticus

diabeteses

neuropathia

összefüggése

a

thrombocytadiszfunkcióval. M Belorv Arch 46: 205-208, 1993. 115.

Rauch U, Ziegler D, Piolot R, Schwippert B, Benthake H, Schultheiss HP,

Tschoepe D. Platelet activation in diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Diabet Med 16: 848-852, 1999. 116.

Ficker JH, Dertinger SH, Siegfried W, Konig HJ, Pentz M, Sailer D, Katalinic

A, Hahn EG. Obstructive sleep apnoea and diabetes mellitus: The role of cardiovascular autonomic neuropathy. Eur Respir J 11: 14-19, 1998. 117.

Villareal RP, Liu BC, Massumi A. Heart rate variability and cardiovascular

mortality. Curr Atheroscler Rep 4: 120-127, 2002.

67

118.

Freeman R, Saul JP, Roberts MS, Berger RD, Broadbridge C, Cohen RJ.

Spectral analysis of heart rate in diabetic neuropathy. Arch Neurol 48: 185-190, 1991. 119.

Malpas SC, Maling TJB. Heart rate variability and cardiac autonomic function in

diabetes. Diabetes 39: 1177-1181, 1990. 120.

Barron SA, Rogovski Z, Kanter Y, Hemli Y. Parasympathetic autonomic

neuropathy in diabetes mellitus: the heart is denervated more often than the pupil. Electromyogr Clin Neurophysiol 34: 467-469, 1994. 121.

Batin PD, Nolan J. Assessment of autonomic function: reflex testing or

variability analysis? J Amb Monitoring 9: 255-273, 1996. 122.

Lombardi F, Malliani A, Pagani M, Cerutti S. Heart rate variability and its

sympatho-vagal modulation. Cardiovasc Res 32: 208-216, 1996. 123.

Task Force of the European Society of Cardiology and the North American

Society of Pacing and Electrophysiology: Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Circulation 93: 10431065, 1996. 124.

La Rovere MT, Bigger JT, Marcus FI, Mortara A, Schwartz PJ, for the

ATRAMI

(Autonomic

Tone

and

Reflexes

After

Myocardial

Infarction)

Investigators. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. Lancet 351: 478-484, 1998. 125.

Tsuji H, Venditti FJ Jr, Manders ES, Evans JC, Larson MG, Feldman CL, Levy

D. Reduced heart rate variability and mortality in an elderly cohort. The Framingham Heart Study. Circulation 90: 878-883, 1994. 126.

Tsuji H, Larson MG, Venditti FJ Jr, Manders ES, Evans JC, Feldman CL, Levy

D. Impact of reduced heart rate variability on risk for cardiac events. The Framingham Heart Study. Circulation 94: 2850-2855, 1996. 127.

Fenyvesi T. A szívfrekvencia-variabilitás vizsgálata és klinikai jelentősége.

Magy Belorv Arch 50: 424-430, 1997. 128.

Casolo GC, Stroder P, Sulla A, Chelucci A, Freni A, Zerauschek M. Heart rate

variability and functional severity of congestive heart failure secondary to coronary artery disease. Eur Heart J 16: 360-367, 1995.

68

129.

Galinier M, Pathak A, Fourcade J, Androdias C, Curnier D, Varnous S, Boveda

S, Massabuau P, Fauvel M, Senard JM, Bounhoure JP. Depressed low frequency power of heart rate variability as an independent predictor of sudden death in chronic heart failure. Eur Heart J 21: 475-482, 2000. 130.

Bellavere F, Cacciatori V, Moghetti P, Gemma ML, Dellera A, Tosi F, Negri C,

Thomaseth K, Muggeo M. Acute effect of insulin on autonomic regulation of the cardiovascular system: a study by heart rate spectral analysis. Diabet Med 13: 709714, 1996. 131.

Dekker JM, Schouten EG, Klootwijk P, Pool J, Swenne CA, Kromhout D. Heart

rate variability from short electrocardiographic recordings predicts mortality from all causes in middle-aged and elderly men – the Zutphen Study. Am J Epidemiol 145: 899-908, 1997. 132.

Palatini P, Julius S. Heart rate and the cardiovascular risk. J Hypertens 15: 3-17,

1997. 133.

Festa A, D`Agostino JRR, Hales CN, Mykkänen L, Haffner SM. Heart rate in

relation to insulin sensitivity and insulin secretion in nondiabetic subjects. Diabetes Care 23: 624-628, 2000. 134.

Palatini P, Majahalme S, Amerena J, Nesbitt S, Vriz O, Michieletto M, Krause

L, Julius S. Determinants of left ventricular structure and mass in young subjects with sympathetic over-activity. The Tecumseh Offspring Study. J Hypertens 18:769-775, 2000. 135.

Maser RE, Pfeifer MA, Dorman JS, Kuller RH, Becker DJ, Orchard TJ. Diabetic

autonomic neuropathy and cardiovascular risk. Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Arch Intern Med 150: 1218-1222, 1990. 136.

Tesfaye S, Stevens LK, Stephenson JM, Fuller JH, Plater M, Ionescu-Tirgoviste

C, Nuber A, Pozza G, Ward JD and the EURODIAB IDDM Study Group. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 39: 1377-1384, 1996. 137.

Spallone V, Maiello MR, Cicconetti E, Menzinger G. Autonomic neuropathy

and cardiovascular risk factors in insulin dependent and non-insulin-dependent diabetes. Diab Res Clin Pract 34: 169-179, 1997.

69

138.

Kempler P, Tesfaye S, Chaturvedi N, Stevens LK, Webb DJ, Eaton SEM,

Kerényi Zs, Tamás Gy, Ward JD, Fuller JH and the EURODIAB IDDM Complications Study Group. Autonomic neuropathy is associated with increased cardiovascular risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabet Med 19: 900-909, 2002. 139.

Witte DR, Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SEM, Kempler P, Fuller JH,

EURODIAB Prospective Complications Study Group. Risk factors for cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 48: 164-171, 2005. 140.

Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, Ward JD, Manes C, Ionescu-Tirgoviste C,

Witte DR, Fuller JH. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 352: 341-350, 2005. 141.

Dekker JM, Crow RS, Folsom AR, Hannan PJ, Liao D, Swenne CA, Schouten

EG. Low heart rate variability in a 2-minute rhythm strip predicts risk of coronary heart disease and mortality from several causes: the ARIC study. Atherosclerosis Risk in Communities. Circulation 102: 1239-1244, 2000. 142.

Carnethon MR, Jacobs DR Jr, Sidney S, Liu K. Influence of autonomic nervous

system dysfunction on the development of type 2 diabetes. The CARDIA study. Diabetes Care 26: 3035-3041, 2003. 143.

Carnethon MR, Golden SH, Folsom AR, Haskell W, Liao D. Prospective

investigation of autonomic nervous system function and the development of type 2 diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities study, 1987-1998. Circulation 107: 2190-2195, 2003. 144.

Kempler P. Autonomic neuropathy: a marker of cardiovascular risk. Br J

Diabetes Vasc Dis 3: 84-90, 2003. 145.

Gerő L, Hídvégi T, Jermendy Gy, Kempler P, Winkler G. A diabetes mellitus

kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása felnőttkorban. A Magyar Diabetes Társaság szakmai irányelve, 2005. Diabetologia Hungarica: 14 (Suppl. 1): 5-48, 2006. 146.

World Health Organization: Definition, Diagnosis, and Classification of

Diabetes Mellitus and its Complications: Report of WHO Consultation. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Geneve, World Health Org., 1999.

70

147.

The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.

Follow up Report on the Diagnosis of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 26: 31603167, 2003. 148.

World Health Organization: Definition and diagnosis of diabetes mellitus and

intermediate hyperglycaemia. Report of a WHO consultation. WHO, Genova, 2006. 149.

Cohen JA, Jeffers BW, Faldut D, Marcoux M, Schrier RW: Risks for

sensorimotor peripheral neuropathy and autonomic neuropathy in non insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM). Muscle Nerve 21: 72-80, 1998. 150.

Franklin GM, Kahn LB, Bender J, Marshal JA, Hamman RF: Sensory

neuropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Epidemiol 131: 633643, 1990. 151.

Singleton JR, Smith AG, Bromberg MB: Increased prevalence of impaired

glucose tolerance in patients with painful sensory neuropathy. Diabetes Care 24: 1448-1453, 2001. 152.

Novella SP, Inzucchi SE, Goldstein JM: The frequency of undiagnosed diabetes

and impaired glucose tolerance in patients with idiopathic sensory neuropathy. Muscle Nerve 24: 1229-1231, 2001. 153.

Sumner C, Seth S, Griffin J, Cornblath D, Polydefkis M: The spectrum of

neuropathy in diabetes and impaired glucose tolerance. Neurology 60. 108-111, 2003. 154.

Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Goldstein DE, Little RR,

Wiedmeyer HM, Byrd-Holt DD: Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults. Diabetes Care 21: 518-524, 1998. 155.

Singleton JR, Smith AG, Bromberg MB. Painful sensory polyneuropathy

associated with impaired glucose tolerance. Muscle Nerve 24(9): 1225-1228, 2001. 156.

Hoffman SH, Smith BE, Ross MA, Hernandez J, Bosch EP. Value of the oral

glucose tolerance test in the evaluation of chronic idiopathic axonal polyneuropathy. Arch Neurol 63: 1075-1079. 2006. 157.

Thomas PK: Classification, differential diagnosis, and staging of diabetic

peripheral neuropathy. Diabetes (Suppl.2): S54—S57, 1997.

71

158.

Smith AG, Tripp C, Singleton JR: Skin biopsy findings in patients with

neuropathy associated with diabetes and impaired glucose tolerance. Neurology 57: 1701-1704, 2001. 159.

Dunsmuir WD, Holmes SA,: The aetiology and management of erectile,

ejaculatory, and fertility problems in men with diabetes mellitus. Diabetic Med 13: 700-708, 1996. 160.

Rezende KF, Melo A, Pousada J, Rezende ZF, Santos NL, Gomes I: Autonomic

neuropathy in patients with impaired glucose tolerance. Arg Neurosiguiatr 55: 703711, 1997. 161.

Mcdaid EA, Monaghan B, Parker AI. Peripheral autonomic impairment in

patients in newly diagnosed with type II diabetes. Diabetes Care 17: 1422-1427, 1994. 162.

Keresztes K, Barna I, Hermányi Zs, Vargha P, Istenes I, Kempler P: Az autónom

dysfunctio és a hypertonia összefüggése csökkent glükóztoleranciában. Hypertonia és Nephrologia 5: 231-236, 2001. 163.

Chen JW, Jen Sl, Lee WL, Hsu NW, Lin SJ: Differential glucose tolerance in

dipper and nondipper essential hypertension: the implications of circadian blood pressure regulation on glucose tolerance in hypertension. Diabetes Care 21: 17431748, 1998. 164.

Panzer C, Lauer MS, Brieke A, Blackstone E, Hoogwerf B: Association of

fasting plasma glucose with heart rate recovery in healthy adults: a population-based study. Diabetes 51: 803-807, 2002. 165.

Barret CE, Ferrara A. Isolated postchallenge hyperglycemia and the risk of fatal

cardiovascular diseace in older women and men. The Rancho Bernardo Study. Diabetes Care 21: 1236-1239, 1998. 166.

Hanefeld M, Koehler C, Schaper F, Fuecker K, Henkel E, Temelkova KK.

Postprandial plasma glucose is an independent risk factor for increased carotid intima-media thickness in non-diabetic individuals. Atherosclerosis 144: 229-235., 1999. 167.

Agelink MW, Malessa R, Baumann B, Majewski T, Akila F, Zeit T, Ziegler D.

Standardized tests of heart rate variability: normal ranges obtained from 309 healthy humans, and effects of age, gender, and heart rate. Clin Auton Res 11: 99-108, 2001.

72

168.

Gerritsen J, TenVoorde BJ, Dekker JM, Kingma R, Kostense PJ, Bouter LM,

Heethaar RM. Measures of cardiovascular autonomic nervous function: agreement, reproducibility, and reference values in middle age and elderly subjects. Diabetologia 46: 330-338, 2003. 169.

Ewing DJ, Clarke BF. Diagnosis and management of diabetic autonomic

neuropathy. BMJ 285: 916-918, 1989. 170.

Ewing DJ, Martyn CN, Young RJ, Clarke BF. The value of cardiovascular

autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care 8: 491-498, 1985. 171.

American Diabetes Association and American Academy of Neurology: Report

and recommendations of the San Antonio Conference on diabetic neuropathy (Consensus Statement). Diabetes 37: 1000-1004, 1988. 172.

American Diabetes Association and American Academy of Neurology:

Proceedings of a consensus development conference on standardized measures in diabetic neuropathy. Diabetes Care 15: 1080-1107, 1992. 173.

American Academy of Neurology Therapeutics and Technology Assessment

Subcommittee: Assessment: clinical autonomic testing report. Neurology 46: 873880, 1996. 174.

Ziegler D, Laux G, Dannehl K, Spuler M, Muhlen H, Mayer P, Gries FA.

Assessment of cardiovascular autonomic function: age-related normal ranges and reproducibility of spectral analysis, vector analysis, and standard tests of heart rate variation and blood pressure responses. Diabet Med 9: 166-175, 1992. 175.

Howorka K, Pumprla J, Schabmann A. Optimal parameters for short-term heart

rate spectogram for routine evaluation of diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. J Auton Nerv Syst 69: 164-172, 1998. 176.

Jermendy Gy, Hargittai S. A diabeteses cardialis autonom neuropathia vizsgálata

számítógéppel. Diabetol Hung 3: 23-26, 1995. 177.

Ewing DJ. Autonomic neuropathy. In: Pickup JC, Williams G (eds). Chronic

complications of diabetes. Oxford: Blackwell Scientific Publications p: 124-136, 1994.

73

178.

Bellavere F: Heart rate variability in patients with diabetes and other

noncardiological diseases. In: Malik M, Camm AJ (eds). Heart rate variability. Futura Publishing, Co., Inc., Armonk, New York, pp. 507-516, 1995. 179.

Stys A, Stys T. Current clinical applications of heart rate variability. Clin

Cardiol 21: 719-724, 1998. 180.

European Society of Hypertension, European Society of Cardiology. Guidelines

for the management of arterial hypertension. J Hypertens 21: 1011-1053, 2003. 181.

A

Magyar

Hypertonia

Társaság

állásfoglalása.

A

hypertoniabetegség

kezelésének szakmai irányelvei. Hypertonia és Nephrologia 8 (S2): 13-52, 2004. 182.

Hermányi Zs, Kempler P, Kiss G, Komoly S: A szomatikus neuropathia típusai,

klinikai képe és diagnosztikája. In: Neuropathiák (szerk: Kempler P.), Springer Tudományos Kiadó, 2002. pp. 54-78. 183.

Boulton AJM, Gries FA, Jervell JA: Guidelines for the diagnosis and outpatient

management of diabetic peripheral neuropathy. Diabet Med 15: 508-514, 1998. 184.

Meijer JW, Smit AJ, Lefrandt JD, Van der Hoeven JH, Hoogenberg K, Links

TP: Back to basics in diagnosing diabetic polyneuropathy with the tuning fork. Diabetes Care 28: 2201-2205, 2005. 185.

Sosenko JM, Sparling YH, Hu D, Welty T, Howard BV, Lee E, Robbins DC:

Use of the Semmes-Weinstein monofilament in the Strong Heart Study. Risk factors for clinical neuropathy. Diabetes Care 22: 1715-21, 1999. 186.

McGill M, Molyneaux L, Spencer R, Heng LF, Yue DK: Possible sources of

discrepancies in the use of the Semmes-Weinstein monofilament. Diabetes Care 22: 598-602, 1999. 187.

Pham H, Armstrong DG, Harvey C, Harkless LB, Giurini JM, Veves A:

Screening techniques to identify people at high risk for diabetic foot ulceration. Diabetes Care 23: 606-11, 2000. 188.

Evans ER, Rendell MS, Bartek JP. Current perception thresholds in ageing. Age

and Ageing 21: 273-279, 1992. 189.

Zinman LH, Brill V, Perkins BA: Cooling detection thresholds in the assessment

of diabetic sensory polyneuropathy. Diabetes Care 27: 1674-1679, 2004.

74

190.

Hills AP, Henning EM, McDonald M, Bar-Or O: Plantar pressure differences

between obese and non-obese adults: a biomechanical analysis. Internat J Obesity 25: 1674-1679, 2001. 191. Bastyr EJ, Price KL, Bril V; the MBBQ Study Group. Development and validity testing of the neuropathy total symptom score-6: questionnaire for the study of sensory symptoms of diabetic peripheral neuropathy. Clin Ther. 27:1278-94, 2005. 192. Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation 115: 387-397, 2007. 193. Isak B, Oflazoglu B, Tanridag T, Yitmen I, Us O. Evaluation of peripheral and autonomic neuropathy among patients with newly diagnosed impaired glucose tolerance. Diabetes Metab Res Rev 24(7): 563-569, 2008. 194. Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF. Heart rate changes in diabetes mellitus. Lancet 1: 183-186, 1991. 195. Mäkimattila S, Schlenzka A, Mäntysaari M, Bergholm R, Summanen P, Saar P, Erkkila H, Yki-Järvinen H. Predictors of abnormal cardiovascular autonomic function measured by frequency domain analysis of heart rate variability and conventional tests in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 23: 1686-1693, 2000. 196. Ziegler D, Dannehl K, Mühlen H, Spüler M, Gries FA. Prevalence of cardiovascular autonomic dysfunction assessed by spectral analysis and standard tests of heart-rate variation in newly diagnosed IDDM patients. Diabetes Care 15: 908-911, 1992. 197. Malliani A, Lombardi F, Pagani M. Power spectrum analysis of heart rate variability: a tool to explore neural regulatory mechanisms. Br Heart J 71: 1-2, 1994. 198. Schnell O, Muhr D, Weiss M, Dresel S, Haslbeck M, Standl E. Reduced myocardial 123I-metaiodobenzylguanidine uptake in newly diagnosed IDDM patients. Diabetes 1996; 45: 801-805. 199. Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, Igarashi K, Kato T, Sekikawa A. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care 6: 920-924, 1999.

75

200. Kempler P, Váradi A, Tamás Gy. Which battery of cardiovascular autonomic function tests – suggestion for a rational diagnostic model. Diabetologia 33: 640, 1990. 201. Kempler P, Kerényi Zs, Tamás Gy. Autonomic neuropathy: comparison of two screening procedures. Diabetologia 37: 1168-1169, 1994. 202. de Neeling JN, Beks PJ, Bertelsmann FW, Heine RJ, Bouter LM: Peripheral somatic nerve function in relation to glucose tolerance in an elderly Caucasian population: the Hoorn study. Diabet Med 13:960–966, 1996. 203. Fujimoto WY, Leonetti DL, Kinyoun JL, Shuman WP, Stolov WC, Wahl PW. Prevalence of complications among second-generation Japanese-American men with diabetes, impaired glucose tolerance, or normal glucose tolerance. Diabetes 36: 730-739, 1987. 204. Shaw JE, Hodge AM, de Courten M, Dowse GK, Gareeboo H, Tuomilehto J, Alberti KGMM, Zimmet PZ. Diabetic neuropathy in Mauritius: prevalence and risk factors. Diabetes Research and Clinical Practise 42: 131-139, 1998. 205. Erikson KF, Nilsson H, Lindgarde F, Osterlin S, Dahlin LB, Lilja B, Resen I, Sundkvist G. Diabetes mellitus but not impaired glucose tolerance is associated with dysfunction in peripheral nerves. Diabet Med 11: 279-285, 1994. 206. Smith AG, Singleton JR. Idiopathic neuropathy, prediabetes and metabolic syndrome. J Neurol Sci 242: 9-14, 2006. 207. Hughes RA, Umapathi T, Gray IA, Gregson NA, Noori M, Pannala AS. A controlled investigation of the cause of chronic idiopathic axonal polyneuropathy. Brain 127: 1723-1730, 2004. 208. Gregg EW, Sorlie P, Paulose-Ram R, Gu Q, Eberhardt MS, Wolz M, Burt V, Curtin L, Engelgau M, Geiss L. Prevalence of lower-extremity disease in the US

76

adult population ≥40 years of age with and without diabetes: 1999-2000 National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care 27: 1591-1597, 2004. 209. The Italian General Practitioner Study Group: Chronic symmetric symptomatic polyneuropathy in the elderly: a field screening investigation in two Italian regions. I. Prevalence and general characteristics of the sample. Neurology 45: 1832-1836, 1995. 210. Singleton JR, Smith AG. Therapy insight: neurological complications of prediabetes. Nat Clin Pract Neurol 2: 276-282, 2006. 211.

Ziegler D, Wolgang R, Meisenger C, Mielck A. Prevalence of polyneuropathy in

pre-diabetes

and

diabetes

is

associated

with

abdominal

obesity

and

macroangiopathy: the MONICA/KORA Ausburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 31: 464-469, 2008. 212.

Barr EL, Wong TY, Tapp RJ, Harper CA, Zimmet PZ, Atkins R, Shaw JE.

AusDiab Streeting Committee. Is peripheral neuropathy assciated with retinopathy and albuminuria in individuals with impaired glucose metabolism? The 1999-2000 AusDiab. Diabetes Care 29: 1114-1116, 2006. 213.

Dyck PJ, Dyck PJ, Klein CJ, Weigand SD: Does impaired glucose metabolism

cause polyneuropathy? Review of previous studies and design of a prospective controlled population-based study. Muscle Nerve 36:536–541, 2007. 214.

Masson EA, Boulton AJM. The Neurometer: Validation and comparison with

conventional tests for diabetic neuropathy. Diabetic Med 8: S63-66, 1991. 215.

Pitei DL, Watkins PJ, Stevens MJ, Edmonds ME. The value of the

NEUROMETER® CPT in assessing diabetic neuropathy by measurement of the current perception threshold. Diabetic Med 11: 872-876, 1994.

77

216.

Dent MT, Ward JD. Testing for diabetic neuropathy: Part 1. Somatic nerve

function current perception thresholds. Practical Diabetes 9: 24-28, 1992. 217.

Rendell M, Katims JJ, Richter R, Rowland F. A comparison of nerve conduction

velocities and current perception thresholds as correlates of clinical severity of diabetic sensory neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiat 52: 502-511, 1989. 218.

Putz Zs, Hermányi Zs, Tóth N, Istenes I, Keresztes K, Jermendy Gy, Kempler P.

A distalis tipusú, sensoros neuropathia diagnosztikája a diabetológiai gyakorlatban. Diabetológia Hungarica 16: 157-164, 2008. 219.

Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of

type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Eng J Med 346: 393-403, 2002. 220. Smith AG, Russel J, Feldman EL, Goldstein J, Peltier A, Smith S, Hamwi J, Pollari D, Bixby B, Howard J, Singleton JR: Lifestyle intervention for pre-diabetic neuropathy. Diabetes Care 29: 1294-1299, 2006. 221.

Ryder REJ, Kennedy RL, Newrick PG, Wilson RM, Ward JD, Hardisty CA.

Autonomic denervation may be a prerequisite of diabetic neuropathic foot ulceration. Diabet Med 7: 726-730, 1990. 222.

Aso Y, Fujiwara Y, Inukai T, Takemura Y. Power spectral analysis of heart rate

variation in diabetic patients with neuropathic foot ulceration. Diabetes Care 21: 1173-1177, 1998.

78

X. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE X.1. Az értekezés témájához kapcsolódó közlemények Putz Zs, Jermendy Gy. Szokatlan aetiológiájú lábsérülés diabeteses neuropathia talaján. Diabetologia Hungarica 11: 275-277, 2003. Istenes I, Keresztes K, Tündik A, Hermányi Zs, Putz Zs, Vargha P, Kertész T, Emery C, Gandhi R, Tesfaye S, Kempler P. Blood pressure response to standing in the diagnosis of autonomic neuropathy: are initial (supine) values of importance. Diabetic Medicine 24: 325-327, 2007. IF: 2.970 Putz Zs, Jermendy Gy. Öngyógyítás okozta súlyos égési lábsérülés diabeteszes neuropathia talaján. Diabetologia Hungarica 15: 40-42, 2007. Sallai L, Lakatos P, Tímár Cs, Putz Zs, Istenes I, Speer G, Demeter J, Kempler P. Típusos diabeteses talpi fekély egy cukorbetegségben nem szenvedő betegben: a kardiovaszkuláris rizikótényezők és az esszenciális thrombocythaemia szerepe. Magy Belorv Arch 62: 165-170, 2007. Istenes I, Keresztes K, Hermányi Zs, Putz Zs, Vargha P, Kertész T, Gandhi R, Kempler P: Vérnyomástesztek a cardiovascularis autonóm neuropathia diagnosztikájában: van-e jelentősége a kiindulási vérnyomásértékeknek? Hypertonia és Nephrologia 11: 132-136. 2007. Tóth N, Putz Zs, Istenes I., Hermányi Zs, Keresztes, Kempler P. Sorozatos lábujj amputációt követően diagnosztizált súlyos distalis típusú szimmetrikus diabeteszes neuropathia. Magy Belorv Arch 61: 55-57, 2008. Istenes I, Keresztes K, Hermányi Zs, Putz Zs, Vargha P, Gandhi R, Tesfaye S, Kempler P. Relationship between autonomic neuropathy and hypertension – are we underestimating the problem? Diabetic Medicine 7: 863-866, 2008. IF: 2.970 Putz Zs, Hermányi Zs, Tóth N, Istenes I, Keresztes K, Jermendy Gy, Kempler P: A distalis típusú, sensoros neuropathia diagnosztikája a diabetológiai gyakorlatban. Diabetologia Hungarica 16: 157-164, 2008. Putz Zs, Nádas J, Jermendy J. Severe but preventable foot burn injury in diabetic patients with peripheral neuropathy. Med Sci Monit. 9: 89-91, 2008. IF: 1.607 Putz Zs , Tabák AG, Tóth N, Ildikó I, Németh N, Gandhi RA, Hermányi Z, Keresztes K, Jermendy G, Tesfaye S, Kempler P. Non-invasive evaluation of neural impairment in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2008 Oct 3. [Epub ahead of print] IF: 7.851

79

X.2. Az értekezés témájától független közlemények Jermendy Gy, Nádas J, Putz Zs, Hidvégi T. A metabolikus szindrómaval kapcsolatos ismeretek a hazai lakosság körében. Diabetológiai Hungarica 13: 27-36, 2005. Nádas J, Putz Zs, Kolev G, Nagy S, Jermendy Gy. A haskörfogat mérésének megbízhatósága. Diabetologia Hungarica 14: 243-248, 2006. Nádas J, Putz Zs, Jermendy Gy, Hidvégi T. Public awareness of the metabolic syndrome. Diab Res Clin Pract 76: 155-156, 2007. Nádas J, Putz Zs, Kolev G, Nahy S, Jermendy Gy. Intraobserver and interobserver variability of measuring waist circumference. Med Sci Monit 14: CR15-18, 2008. IF: 1.607 Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Z, Gyimesi A, Hídvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth G, Oroszlán T, Pánczél P, Vándorfi G, Winkler G, Wittmann I, Jermendy G. Effectiveness of cardiometabolic risk reduction in patients with type 1 diabetes mellitus. Orv Hetil. 27: 1263-1269, 2008. Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Z, Gyimesi A, Hídvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth G, Oroszlán T, Pánczél P, Széles G, Vándorfi G, Winkler G, Wittmann I, Jermendy G. Cardiovascular Risk Factors Characteristic for the Metabolic Syndrome in Adult Patients with Type 1 Diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2008 Aug 25. [Epub ahead of print] Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Z, Gyimesi A, Hídvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth G, Oroszlán T, Pánczél P, Vándorfi G, Winkler G, Wittmann I, Jermendy G. Cardiometabolic risk and educational level in adult patients with type 1 diabetes. Acta Diabetol. 2008 Oct 9. [Epub ahead of print] PMID: 18843447 [PubMed - as supplied by publisher] IF: 1.619 Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hídvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth Gy, Oroszlán T, Pánczél P, Vándorfi Gy, Winkler G, Wittmann I, Jermendy Gy: A metabolikus szindrómára jellemző kardiovaszkuláris kockázati tényezők előfordulása 1es típusú diabetesben szenvedő, felnőtt cukorbetegek körében. Diabetologia Hungarica in press, 2008. Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hídvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth Gy, Oroszlán T, Pánczél P, Vándorfi Gy, Winkler G, Wittmann I, Jermendy Gy: A kardiometabolikus kockázati tényezők és az iskolázottsági szint közötti összefüggés vizsgálata felnőtt, 1-es típusú cukorbetegek körében. Magyar Belorv Arch in press, 2008.

80

X.3. Idézhető előadáskivonatok Hermányi Zs, Keresztes K, Marton A, Wenaas Holte H, Putz Zs, Kempler P. Comparative study of gastrointestinal, cardiovascular autonomic and sensory neuropathy in non insulin dependent diabetic patients. European Diabetes Epidemiology Study Group, 33rd Annual Meeting, 16-19 May, Abbaye des Vaux de Cernay, France, 1998: abstr 33. Putz Zs, Jermendy Gy. Szokatlan aetiológiájú lábsérülés diabeteszes neuropathia talaján. Fiatal Diabetológusok VI. Országos Találkozója és Továbbképzése, Gyula, Április 3-6., Diabetológia Hungarica 2003: 11 (Suppl.) Hermányi Zs, Putz Zs, Keresztes K, Kempler P. A „késői” dumping-szindróma: az acarbose kezelés potenciális indikációja? Fiatal Diabetológusok VI. Országos Találkozója és Továbbképzése, Gyula, Április 3-6., Diabetol Hung 2003; 11 (Suppl 1.): 28. Hermányi Zs, Putz Zs, Berta, Tóth N, Istenes I, Keresztes K, Kempler P. Comparison of CASE IV, Medoc, Neurometer, Neurometer Rapid, calibrated tuning fork, Neuropathy Impairment Score (NIS), MTHF gene polimorfism methods to nerve conduction velocity in the diagnosis of diabetic polyneuropathy. 40th Annual Meeting of the European Diabetes Epidemiology Group of the EASD. 2-5 April, Siófok, Hungary, 2005:abstr.46. Istenes I, Keresztes K, Tündik A, Hermányi Zs, Putz Zs, Kertész T., Vargha P, Kempler P. Do initial blood pressure values influence blood pressure changes in the standard cardiovascular tests? 40th Annual Meeting of the European Diabetes Epidemiology Group of the EASD. 2-5 April, Siófok, Hungary, 2005:abstr.55. Hermányi Zs, Mészáros Sz, Berta B, Tóth N, Istenes I, Putz Zs, Horváth Cs, Kempler P. Comparative evaluation of the osteodensitometry and bone ultrasound examinations with the pedobarography results. 15th Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 8-11 September, Porto Heli, Greece, 2005: abstr.74. Putz Zs, Hermányi Zs, Tóth N, Körtvélyes J, Berta B, Istenes I, Keresztes K, Gandhi R, Emery C, Tesfaye S, Jermendy Gy, Kempler P. Autonomic and peripheral nerve function in subjects with IGT. 15th Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 8-11 September, Porto Heli, Greece, 2005: abstr.100. Kempler P, Keresztes K, Abonyi M, Hermányi Zs, Istenes I, Tündik A, Tyahor J, Putz Zs, Berta B, Timár Cs, Kádár É, Szalay F. Autonomic neuropathy and QT-interval prolongation in alcoholic liver diseases – Possible markers of survival? Falk Symposium 150. Disease progression and disease prevention in hepatology and

81

gastroenterology. Part II of Gastro-Conference Berlin 2005, 3-4 October, Berlin, Germany: Abstr. 56. Istenes I, Kereszetes K, Sipos É, Tündik A, Putz Zs, Hermányi Zs, Vargha P, Kempler P. Hypertonia és diabetes mellitus együttes fennállása a szívfrekvencia variabilitás jelentős beszűküléséhez vezet. Magyar Hypertonia Társaság XIII. Kongresszusa, November 30-December 3, Budapest, Hypertonia és Nephrologia 2005; 9 (S5): 167. Hermányi Zs, Putz Zs, Keresztes K, Istenes I, Tóth N, Kempler P. Benfotiamin és alfaliponsav külön-külön és együttes hatása a neuropathia diabetica progressziójában. A Magyar Diabetes Társaság XVIII. Kongresszusa, Tihany, Április 21-23, Diabetologia Hungarica 12 (Suppl.2): 61-62, 2006. Istenes I, Kereszets K, Sipos É, Tündik A, Putz Zs, Hermányi Zs, Vargha P, Kempler P. A hypertonia és a diabetes együttes fennállása a szívfrekvencia-variabilitás jelentős beszűküléséhez vezet. A Magyar Diabetes Társaság XVIII. Kongresszusa, Tihany, Április 21-23, Diabetologia Hungarica 12 (Suppl.2): 72-73, 2006.

Putz Zs, Hermányi Zs, Tóth N, Körtvélyes J, Berta B, Istenes I, Keresztes K, Tesfaye S, Eaton E, Emery C, Kempler P, Jermendy Gy: Autonóm és perifériás neuropathia vizsgálata csökkent glukóztoleranciájó betegekben. Diabetologia Hungarica 14 (Suppl 2): 135, 2006. Nádas J, Putz Zs, Kolev G, Nagy S, Jermendy Gy: A haskörfogat mérésének megbízhatósága (meeting abstract). Diabetologia Hungarica 14 Suppl 2: 117-118, 2006. Hermányi Zs, Putz Zs, Tóth N, Berta B, Keresztes K, Istenes I, Kempler P. The separate and combined effects of benfotiamin and alpha-lipoic acid on the progression of diabetic neuropathy. 16th Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 10-13 September, Ystad, Sweden, 2006: abstr.62. Kempler P, Keresztes K, Kádár É, Abonyi M, Hemányi Zs, Istenes I, Balázs B, Tóth N, Putz Zs, Szalay F. Mild to moderate autonomic dysfunction and impairment of large myelinated sensory nerve fibre function are the characteristic features of neuropathy in patients with anti-HCV-positive chronic liver disease. Falk Symposium 157, October 10-11, Freiburg, Germany, 2006, Abstr. 93. Kempler P, Kádár É, Hermányi Zs, Abonyi M, Kereszets K, Istenes I, Putz Zs, Szalay F. Neuropathy in chronic liver diseases – Therapeutical implications. Falk Symposium 157, October 10-11, Freiburg, Germany, 2006, Abstr. 94. Kempler P, Keresztes K, Abonyi M, Hermányi Zs, Istenes I, Tóth N, Tyahor J, Putz Zs, Balázs B, Tímár Cs, Kádár É, Szalay F. Autonomic neuropathy and QT-interval prolongation in alcoholic liver diseases – Possible markers of survival? Falk Symposium 157, October 10-11, Freiburg, Germany, 2006, Abstr. 95.

82

Nádas J, Putz Zs, Kolev G, Nagy S, Jermendy Gy: A haskörfogat mérésének megbízhatósága (meeting abstract). Cardiologia Hungarica 36 Suppl 1: A74, 2006. Jermendy Gy, Nádas J, Putz Zs: Intraobserver and intraobserver reliability of measuring waist circumference and body mass index (meeting abstract). Diabetes 55 Suppl 1: A395, 2006. IF: 7.955 Hidvégi T, Nádas J, Putz Zs, Jermendy Gy: Public awareness of the metabolic syndrome (meeting abstract) Diabetes 55 Suppl 1: A196, 2006. IF: 7.955 Jermendy Gy, Nádas J, Putz Zs, Hetyési K, Bíró L, Hidvégi T: Prevalence rate of the metabolic syndrome using ATPIII and AHA/NHLBI criteria in hypertensive and/or obese subjects (meeting abstract). Diabetes 55 Suppl 1: A234, 2006. IF: 7.955 Jermendy Gy, Nádas J, Putz Zs, Hidvégi T: Public awareness of the metabolic syndrome (meeting abstract). J Hypertens 24 Suppl 4: S228, 2006. IF: 4.021 Hidvégi T, Nádas J, Putz Zs, Jermendy Gy: Public awareness of the importance of cardiovascular risk factors characteritic cor the metabolic syndrome (meeting abstract). Diabetologia 49 Suppl 1: 556, 2006. IF: 5.247 Putz Zs, Hermányi Zs, Keresztes K, Istenes I, Tóth N, Jermendy Gy, Kempler P: Klinikai panaszokat nem okozó neuroapthia jelei csökkent glukóztoleranciájú egyénekben (meeting abstract). Magyar Belorv Arch 59 (Suppl 4): 102, 2006. Istenes I, Keresztes K, Sipos É, Tündik A, Putz Zs, Hermányi Zs, Vargha P, Kempler P. A diabetes és a hypertonia együttes fennállása a szívfrekvencia-variabilitás jelentős beszűküléséhez vezet. Magy Belorv Arch 59 (Suppl.4): 72-73, 2006. Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hídvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth Gy, Oroszlán T, Pánczél P, Vándorfi Gy, Winkler G, Wittmann I, Jermendy Gy: Metabolikus szindrómára jellemző cardiovascularis kockázati tényezők előfordulása 1es típusú diabetesben szenvedő felnőtt cukorbetegek körében (meeting abstract). Magyar Belorv Arch 41 Suppl: 93, 2006. Hidvégi T, Nádas J, Putz Zs, Jermendy G: Public awareness of the metabolic syndrome (meeting abstract). Diabetic Medicine 23 Suppl 4: 594, 2006. IF: 2.484 Jermendy G, Nádas J, Putz Z. Assessing the reliability of measuring waist circumference (meeting abstract). Diabetic Medicine 23 (Suppl 4): 736, 2006. IF: 2.484

83

Hermányi Z, Putz Z, Berta A, Tóth F, Kempler P. The separate and combined effects of benfotiamin and alpha-lipoic acid on the progression of diabetic neuropathy. 19th World Diabetes Congress, Cape Town, South Africa, 3-7 December, Diabetic Medicine 23 (Suppl 4): 497, 2006. IF: 2.484 Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hidvégi T, Jermendy Gy: Metabolikus szindrómára jellemző kardiovaszkuláris kockázati tényezők előfordulása 1es típusú diabeteszben szenvedő felnőtt cukorbetegek körében (meeting abstract). Cardiologia Hungarica 37 Suppl A: A63, 2007. Nádas J, Putz Z, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hidvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth G, Oroszlán T, Pánczél P, Vándorfi G, Winkler G, Wittmann I, Jermendy G: Metabolic syndrome among patients with type 1 diabetes mellitus (meeting abstract). J Hypertension 25 Suppl 2: S76, 2007. IF: 4.021 Nádas J, Putz Z, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hidvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth G, Oroszlán T, Pánczél P, Vándorfi G, Winkler G, Wittmann I, Jermendy G: Cardiovascular risk factors characteristic for the metabolic syndrome in patients with type 1 diabetes (meeting abstract). Diabetes 56 Suppl 1: A179, 2007. IF: 7.955 Keresztes K, Istenes I, Sipos É, Putz Zs, Vargha P, Kempler P. Autonomic neuropathy and hypertension in normoalbuminuric patients with Type-2 diabetes mellitus: is there a relationship? 16th Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 14-16 September, Utrecht, The Netherlands, 2007: abstr. Tóth N, Putz Zs, Istenes I, Hermányi Zs, Keresztes K, Kempler P. The case of severe distal symmetric diabetic neuroapthy-diagnosed after the third toe amputation. 16th Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 14-16 September, Utrecht, The Netherlands, 2007: abstr.92. Putz Zs, Tóth N, Istenes I, Hermányi Zs, Keresztes K, Kempler P, Jermendy Gy. Severe burn injury induced by unusual self-treatment in a patient with diabetic neuropathy (case report). 16th Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 14-16 September, Utrecht, The Netherlands, 2007: abstr.93. Nádas J, Putz Z, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hidvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth G, Oroszlán T, Pánczél P, Vándorfi G, Winkler G, Wittmann I, Jermendy G: Cardiovascular risk factors characteristic for the metabolic syndrome in patients with type 1 diabetes (meeting abstract). Diabetologia 50 Suppl 1: S347, 2007. IF: 5.822 Keresztes K, Istenes I, Sipos É, Putz Zs, Vargha P, Kempler P. Autonomic neuropathy and hypertension in type 1 and type 2 diabetes mellitus: is there a relationship? (meeting abstract). Diabetologia 50 Suppl 1: S452, 2007. IF: 5.822 Keresztes K, Istenes I, Putz Zs, Vargha P, Kempler P. Az autonóm neuropathia és a 24órás ambuláns vérnyomásprofil közötti összefüggés 1-es és 2-es típusú diabeteses betegekben. A Magyar Hypertonia Társaság XV. Kongresszusa és VI. Nemzetközi Továbbképző Kurzusa 11 (S3): 17-80, 2007.

84

Nádas J, Putz Zs, Papp Z, TabákGy Á, El Hadj Othmane T, Jermendy Gy. A pulzushullám terjedési sebességének (PWV) a meghatározói metabolikus szindrómában. A Magyar Hypertonia Társaság XV. Kongresszusa és VI. Nemzetközi Továbbképző Kurzusa 11 (S3): 17-80, 2007. Istenes I, Keresztes K, Sipos É, Putz Zs, Vargha P, Kempler P. Autonomic neuropathy and hypertension in Type 1 and Type 2 diabetes mellitus: is there a relationship? 7th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand, March 30 – April 3. Diab Res Clin Pract 2008; 79 (Suppl. I): S38. IF: 0.982 Kempler P, Keresztes K, Istenes I, Hermányi Zs, Vargha P, Kádár É, Kempler M, Putz Zs. Complete restoration of sensory nerve dysfunction ins newly diagnosed Type 1 diabetic patients following long term benfotiamine treatment (two cases). 7th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand, March 30 – April 3. Diab Res Clin Pract 2008; 79 (Suppl. I): S82. IF: 0.982 Kempler P, Keresztes K, Istenes I, Vargha P, Kempler Á, Putz Zs, Tóth N. Higher fasting glucose levels within the normal range are associated with sensory nerve dysfunction in patients with essential hypertension. 7th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand, March 30 – April 3. Diab Res Clin Pract 2008; 79 (Suppl. I): S83. IF: 0.982 Tóth N, Putz Zs, Istenes I, Hermányi Zs, Keresztes K, Kempler P. The case of severe distal symmetric diabetic neuropathy-diagnosed after the third toe amputation. 7th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand, March 30 – April 3. Diab Res Clin Pract 2008; 79 (Suppl. I): S83. IF: 0.982 Putz Zs, Tabák GyÁ, Tóth N, Istenes I, Gandhi R, Emery C, Hermányi Zs, Csiki V, Keresztes K, Tesfaye S, Kempler P. Small fiber neuropathy including widespread impairment of autonomic function represent the key clinical characteristics of nerve dysfunction among patients with IGT. 7th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand, March 30 – April 3. Diab Res Clin Pract 2008; 79 (Suppl. I): S83-84. IF: 0.982 Putz Zs, Tóth N, Istenes I, Hermányi Zs, Keresztes K, Kempler P, Jermendy Gy. Severe burn injury induced by unusual self-treatment in a patient with diabetic neuropathy (case report). 7th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand, March 30 – April 3. Diab Res Clin Pract 2008; 79 (Suppl. I): S84. IF: 0.982 Putz Zs, GyÁ T, Tóth N, Istenes I, Gandhi R, Emery C, Hermányi Zs, Csiki V, Keresztes K, Tesfaye S, Jermendy Gy, Kempler P. Small fiber neuropathy including widespread impairment of autonomic function represent the key clinical characteristics

85

of nerve dysfunction among patients with IGT. 43rd Annual Meeting of the European Diabetes Epideiology Group of the EASD, Elsinore, Denmark 5-8 April, 2008: 77. Hermányi Zs, Putz Zs, Németh N, Csiki V, Kempler P, Jermendy Gy. Új vizsgálati lehetőség a fájdalmas neuropathia diagnosztikájában. Magyar Diabetes Társaság XVIII. Kongresszusa, Tihany, Április 1-23, Diabetologia Hungarica, 2008; 16 (Suppl.I): 37. Istenes I, Keresztes K, Hermányi Zs, Putz Zs, Vargha P, Rajiv G, Solomon T, Kempler P. Összefügg-e az autonóm neuropathia és a hypertonia normalbuminuriás 2-es típusú diabeteszes betegekben Magyar Diabetes Társaság XVIII. Kongresszusa, Tihany, Április 21-23, Diabetologia Hungarica, 2008; 16 (Suppl.I): 43-44. Keresztes K, Istenes I, Putz Zs, Vargha P, Tóth N, Kempler P. Az autonóm neuropathia és a hypertonia közötti összefüggés régóta fennálló és frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben. Magyar Diabetes Társaság XVIII. Kongresszusa, Tihany, Április 21-23, Diabetologia Hungarica, 2008; 16 (Suppl.I): 54-55. Putz Zs, Tabák Á, Tóth N, Hermányi Zs, Istenes I, Keresztes K, Jermendy Gy, Kempler P. Autonóm és perifériás neuropathia vizsgálata csökkent glukóztoleranciájú egyénekben. Magyar Diabetes Társaság XVIII. Kongresszusa, Tihany, Április 21-23, Diabetologia Hungarica, 2008; 16 (Suppl.I): 104-106. Tóth N, Putz Zs, Istenes I, Hermányi Zs, Keresztes K, Kempler P. Sorozatos lábujjamputációt követően diagnosztizált súlyos distalis típusú szimmetrikus diabeteszes neuropathia (esettanulmány). Magyar Diabetes Társaság XVIII. Kongresszusa, Tihany, Április 21-23, Diabetologia Hungarica, 20086; 16 (Suppl.I): 134-135. Papp Z, Nádas J, Putz Zs, El Hadj Othmane T, Jermendy Gy: Az érfali tágulékonyság vizsgálata metabolikus szindrómában szenvedő betegek körében (meeting abstract). Diabetologia Hungarica 16 Suppl 1: 97, 2008. Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hidvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth Gy, Oroszlán T, Vándorfi Gy, Winkler G, Wittmann I, Jermendy Gy: Cardiometabolic goal attainment during regular care of adult patients with type 1 diabetes (meeting abstract) Diabetes 57 Suppl 1: A135, 2008. IF: 8.261 Jermendy Gy, Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hidvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth Gy, Oroszlán T, Vándorfi Gy, Winkler G, Wittmann I: Cardiometabolic risk and education level in adult patients with type 1 diabetes (meeting abstract) Diabetes 57 Suppl 1: A177, 2008. IF: 8.261 Jermendy Gy, Putz Zs, Nádas J: Cardiometabolic goal attainment during regular care of adult patients with type 1 diabetes (meeting abstract). J Hypertens 26 Suppl 1: S191, 2008. IF: 4.364 Putz Zs, Tabák GyA, Tóth N, Istenes I, Gandhi R, Hermányi Zs, Keresztes K, Jermendy Gy, Tesfaye S, Kempler P. Small fiber neuropathy and impaired autonomic function characterise neuropathy in subjects with impaired glucose tolerance. 17th

86

Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 47 September, Orvieto, Italy, 2008. Istenes I, Keresztes K, Hermányi Zs, Putz Zs, Vargha P, Gandhi R, Tesfaye S, Kempler P. Relationship between hypertension and autonomic neuropathy: are we underestimating the problem? 17th Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 4-7 September, Orvieto, Italy, 2008. Tóth N, Putz Zs, Istenes I, Keresztes K, Hermányi Zs, Pavlik G, Tóth M, Kempler P. Impaired cardiovascular autonomic function in olympic champion water-polo players. 17th Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 4-7 September, Orvieto, Italy, 2008. Putz Zs, Tabák Á, Tóth N, Istenes I, Gandhi R, Hermányi Zs, Németh N, Keresztes K, Jermendy Gy, Tesfaye S, Kempler P. Small fiber neuropathy and impaired autonomic function characterise neuropathy in subjects with impaired glucose tolerance. (meeting abstract). Diabetologia Suppl 1: S501, 2008. IF: 5.822 Keresztes K, Istenes I, Putz Zs, Tóth N, Németh N, Vargha P, Kempler P. Autonomic neuropathy is related to hypertension in type 1 and even in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. (meeting abstract). Diabetologia Suppl 1: S499, 2008. IF: 5.822 Kumulatív IF absztraktok nélkül:

18,624

Kumulatív IF absztraktokkal:

102,627

87