6. Fejezet: FÉMEK TOXIKOLÓGIÁJA II. RÉSZLETES FÉM-TOXIKOLÓGIA

6. Fejezet: FÉMEK TOXIKOLÓGIÁJA II. RÉSZLETES FÉM-TOXIKOLÓGIA A. ÓLOM 1. Mérgezés szervetlen ólomvegyülettel 2. Mérgezés tetraetil-ólommal

B. HIGANY 1. Mérgezés fém-higannyal 2. Mérgezés merkuri-vegyületekkel 3. Mérgezés szerves higanyvegyülettel – metilhigany mérgezés

C. KADMIUM D. VAS E. ARZÉN 1. Akut As mérgezés As2O3-al 2. Krónikus arzénmérgezés 3. Mérgezés arzinnal (AsH3)

F. BÁRIUM G. TALLIUM H. MANGÁN I. KRÓM J. KOBALT K. NIKKEL L. BERILLIUM M. INHALÁCIÓS FÉM ÁRTALMAK (lásd a Farmakológia c. tankönyvet) N. FÜGGELÉK 1. Molekuláris mimikri – I. 2. Molekuláris mimikri – II. 3. Hajminta Hg-tartalma dimetil-higany mérgezés után. 4. Az arzén kiszoríthatja a Zn-iont a cinkujjakból

FÉMEK TOXIKOLÓGIÁJA  II

A. ÓLOM 1. Mérgezés szervetlen ólomvegyülettel a. Forrás: • Környezeti: - Ólom-tartalmú festékekkel festett építmények > Mínium (ólom-tetroxid: Pb3O4) – ma már műgyanta-alapú a korrózióvédő festék > Ólom-fehér (PbCl2) – USA, 1980-ig: faházak festése. A száraz festékréteg 40% Pb-t tartalmazhat! - Tetraetil-ólom („kopogásgátló” volt benzinben), elégve PbO-ként került a környezetbe, ahol főleg porszemcsékhez kötötten fordul elő ubikviter módon (belélegezhető!) - Cserépedények máza  ólom-monoxid: PbO, sav kioldja (limonádé, savanyúság) - Illegális szeszfőzés: szennyezés a desztilláló-készülékből, pl. autóhűtő („moonshine” whisky) • Foglakozási: - ólomöntés, lövedékek (pl. sörét) gyártása, (valaha nyomdászat) - Ólomtartalmú lágyforrasz (63%Sn, 37%Pb) gyártása és használata (2006-tól tilos) - Akkumulátorgyártás, -bontás: 2010 februárjában Budapesten 28 munkás került kórházba Pbmérgezés miatt egy akkumulátorgyártással foglalkozó üzemből. - Pb-tartalmú festékkel kezelt acélszerkezetek karbantartása, bontása (lángvágók veszélyben) 2004-5: az Erzsébet híd alépítményének felújítása; a Dunai Vasműben kémény-bontás • Ayurvédikus ólomtartalmú készítmények (lásd az 5. fejezetben) b. Sorsa a szervezetben: • Felszívódás: - A bélből  korfüggő: felnőttben 10%, gyermekben akár 40% - A tüdőből: jelentős, ha a szemcseméret <0,5 μm • Eloszlás: - Kezdetben: vér (>95% vvt-ben, itt a felezési ideje 1 hónap), majd „lágy” szövetek: vese, máj - Később: 95% csontban; beépül a kalcium-apatitba a Ca2+ helyére  CaxPb10-x (PO4)6(OH)2 - KIR: gyermekben jobban átjut a vér-agy gáton - Placenta: bejut a magzatba • Kiválasztás: - Vizelet 70-85%, széklet 15-30% - Epevezeték-kanülált (T-csöves) betegben: epe  vizelet  az Pb EHC-ban vesz részt! • Elimináció sebessége: - Lágy szövetekből: gyorsabb (T1/2 = 1-2 hónap) - Csontból: lassú (T1/2 = 16 év); a csont ólomraktárt jelent! Gyorsul az Pb-kiáramlás a csontból Cavesztéssel járó állapotokban: terhesség, laktáció, ágynyugalom alatt, hyperparathyreoidismus esetén. Leírtak hyperparathyreoidismushoz kapcsolódó akut Pb-mérgezést friss Pb-expozíció hiányában! c. Toxikus hatásának mechanizmusa: • Ca2+-mimikri: - a glutamát NMDA típusú receptorának blokkolása (szerep a KIR-i hatásban?) - az Ach neuronális N-receptorának blokkolása (magas Pb-koncentrációban; szerep?) - PKC és calmodulin aktiválás (szerep az ólom-kólikában?) • SH-reaktivitás: az ALA-dehidratáz gátlása  a hem-szintézis csökken  anémia, ALA ürítés d. A krónikus ólommérgezés tünetei  részben korfüggők: • Gyermek: Központi idegrendszeri tünetek (főleg a prefrontális kéreg funkciózavara következtében) - Minimal brain dysfunction = ADHD  kis expozíció esetén - Ólom encephalopathia  nagy expozíció esetén • Felnőtt: - Perifériás idegrendszeri tünetek  "ólom-hűdés" - GI-tünetegyüttes  "ólom-kólika" • Gyermek és felnőtt: hematológiai tünetek - Anémia + hem-szintézis zavar - Basophil szemcsézettség a vvt-ben

2


3

Minimal brain dysfunction (korábbi dg.), avagy Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD; mai dg.): • A szellemi teljesítőképesség csökkenése: - Koncentrálóképesség, olvasási készség, problémamegoldó-képesség - IQ: 10 μg/dL vér-ólom szint alatt: 1-1,5 IQ pont/1 μg/dL Pb; 10 μg/dL vér-ólom szint fölött: 0,3-0,5 IQ pont/1 μg/dL Pb • Emelkedik a hallásküszöb  fokozza a tanulási problémákat Encephalopathia (>80 μg/dL Pb vérszint esetén): • Tünetek: - Fejfájás, izgatottság, alvászavar - Ataxia (bizonytalan, ügyetlen mozgás) - Hányás, görcsök, letargia  kóma (az agyödéma, intracraniális nyomásfokozódás jelei) • Szövődmények: - Epilepszia - Vakság (Nervus opticus atrophia miatt) Perifériás neuropathia: • Oka: a motoneuronok demielinizációja  degenerációja • Tünetek - Izomgyengeség, fáradékonyság - Bénulások a kéz (láb) feszítőkben  kéz (láb) leejtés ("ólom-hűdés"), - Érzészavar lehet, de nem jellemző - Az ideg-vezetési sebesség csökken GI-tünetegyüttes: • Puffadás, székrekedés • Fájdalmas bélgörcs-rohamok („ólom kólika”) – Mechanizmus: calmodulin-aktiválás a bél-simaizomban? Egyebek: • Bőr: hamuszürke; korai öregedés jelei (oka: Se hiány PbSe képződés miatt?) • Fogíny: ólomszegély (PbS válik ki a nyálból; Hg- vagy Ag-mérgezetten is látható lehet sötét szegély) • Csontok: ólomvonal az epifízisporc mentén, itt van csontnövekedés zónája (a Pb-apatit képződés helye is) • Hipertónia – mechanizmus az ér-simaizomban : (1) a Pb2+ aktiválja a calmodulint, (2) a Pb2+ gátolja a NaK-ATPázt  i.c. Na+  az e.c. Na+/i.c. Ca2+ csere lassul  i.c. Ca2+ (így hat a digitálisz a szívben!) • Vese: tubuláris degeneráció, interstitiális fibrózis (csak nagyfokú expozíció estén) Hematológiai tünetegyüttes – 3 összetevője: • A vvt-k bazofil szemcsézettsége (As mérgezés jele is lehet!) Oka: a pirimidin-5’-nukleotidáz gátlása  a riboszomális RNS a vvt citoplazmájában marad (ld. ábra). • Hypochrom microciter anémia Oka: - Csökken az érett vvt élettartama (membránkárosodás az Fe2+ konc. miatt?) - A hem-szintézis gátlása a vvt prekurzor-sejtekben (a vér-Pb 90%-a a vvt-ben van!) • A hem-szintézis zavarát jelző metabolit-eltérések: Az Pb2+ a hem-szintézis 2 enzimjét gátolja (lásd a következő oldalon lévő ábrát): - ALA-dehidratáz  blokk a δ-aminolevulinsav (ALA) képződése után  csökkent hem-szintézis  ALA-szintetáz aktivitás (oka:  a hem-okozta feed-back gátlás)  ALA koncentráció a plazmában és a vizeletben - Ferrokelatáz   protoporfirin-IX a vvt-ben, (Zn2+ kötődik hozzá  Zn-protoporfirin)  Fe2+ a vvt-ben  Fenton reakció  HO•  membránkárosodás (hemolysis)  a vvt élettartama rövidül  anémia


szukcinil-KoA + glicin ALA-szintetáz -aminolevulinsav (ALA) ALA-dehidratáz

Az ólom gátló hatása a hem szintézisre. Az Pb2+ a jelölt blokkokat idézi elõ. A vonallal határolt reakciókat katalizáló enzimek az erythrocyta-prekurzorok mitokondriumaiban találhatók, a többi enzim pedig a mitokondriumokon kívüli citoplazmában. Az extramitokondriális ALA-dehidratáz a vörösvértestekben is megtalálható, ezért aktivitása a hemolizátumban mérhetõ.

porfobilinogén porfobilinogén-deamináz uroporfirinogén-III-koszintetáz uroporfirinogén III uroporfirinogén-dekarboxiláz (UROD)

Megjegyzésre érdemes: A hexaklórbenzol (ld. 4. fejezet, fungicidek) porfíriát (porphyria cutanea tarda) indukál, mert gátolja az UROD enzmet.

koproporfirinogén koproporfirinogén-oxidáz protoporfirinogén-oxidáz protoporfirin-IX ferrokelatáz, Fe2+ hem

e. Az ólommérgezés diagnózisa: • Tünetek, labor-jelek, előzmények (expozíciós forrás kimutatása) • Friss ólom-expozíció kimutatása: a. Teljes-vér ólomszintje: megnyugtató, ha gyermekben <10 μg/dL, felnőttben <20 μg/dL b. Vvt: - ALA-dehidratáz aktivitás (ha Pb2+ >15 μg/dL vér) - szabad és Zn-protoporfirin tartalom (ha Pb2+ >25 μg/dL vér) Megjegyzések: A Zn-protoporfirin fluoriméterrel 1 csepp vérből kimutatható; de nő vashiányban is! Friss expozíciót jelez, ha a Zn-protoporfirin tartalom nem magas, de a vér Pb-szintje igen. c. Vizelet: ALA ürítés (ha Pb2+ >30μg/dL vér) • Régi ólom-expozíció kimutatása: a. EDTA-provokációs teszt: 50 mg/kg CaNa2-EDTA infúzió  8 órás vizelet gyűjtés  Pb ürítés mérése Pozitív a teszt, ha a Pb ürítés >0,6 μg Pb/mg infundált EDTA. Az EDTA növelheti az agyban az Pb2+ koncentrációját! Ezért a teszt javallata vitatott. b. A csont ólomtartalmának mérése Rtg fluorescenciával: Nem invázív, in situ, specifikus és pontos mérés, de drága. Normál érték: 10 μg/g. (Ambrose et al.: Bone lead concentrations assessed by in vivo X-ray fluorescence. Clin. Chem. 46: 1171-8, 2000).

4


5

f. Az ólommérgezés kezelése – tiol-kelátor plusz CaNa2-EDTA adásával nagyfokú expozíció esetén. Ha a vér Pb-szintje nem túl magas (<45 μg/dL) és a beteg tünetmentes, a kelátor terápia nem javallott, csak a további ellenőrzés és az expozíció megszüntetése. • Dimercaprol (DICAPTOL inj.): 5 mg/kg 4 óránként i.m. – csak akut, súlyos mérgezés esetén, mert nemkívánt hatásai miatt egyébként szájon át adható tiol-kelátor javasolt. • CaNa2-EDTA (EDTACAL): (stabilitási állandók: Ca2+-EDTA: 1011, Pb2+-EDTA: 1018) - Napi 2-3 x 20 mg/kg cseppinfúzióban; 0,5% oldatnál töményebbet ne! (venoirritatív  thrombophlebitis) - Az EDTA gyorsan szünteti az ólomkólikát, és gyorsan reaktiválja az ALA-dehidratázt, mégsem adandó elsőként, mert növeli az agyban az Pb2+ koncentrációt! • Per os mono- v. ditiol-kelátor: - Penicillamin (BYANODINE caps): 1-2 g/nap p.os., vagy - DMSA (succimer, CHEMET): napi 3 x 10 mg/kg (ez a preferált kezelés napjainkban) , vagy - DMPS (DIMAVAL): napi 3 x 5 mg/kg 2. Mérgezés tetraetil-ólommal (tetraethyl lead; TEL) • Forrás: - autóbenzin (nálunk 1999 előtt): 0,5 g/L - repülőbenzin (ez nem a kerozin, amit a lökhajtásos gépek használnak!): 1,5 g/L • Lipofil  jól felszívódik a bőrről, GI traktusból, tüdőből • Igen toxikus: LD50 patkányban: - PbCl2 ~1000 mg/kg - tetraetil-Pb ~15 mg/kg • Mérgezési tünetek: KIR-i - izgatottság, alvászavar, étvágytalanság - emocionális labilitás, mániás állapot - ataxia

H3C H2C

H2C

CH3

Pb CH2

CH2

CH3

CH3 • Dg.: - A tünetek és az expozíciós forrás kimutatása alapján - Az Pb mérgezés laboratóriumi jelei hiányozhatnak, mert: > a vér ólomkoncentrációja elfogadható maradhat (a szövetek gyorsan felveszik a vérből az TEL-t) > a hem-metabolizmus nem változik

• Terápia: tüneti; kelátorok hatástalanok

B. HIGANY A Hg három formájának van toxikológiai jelentősége: 1. Fém-higany (Hg0) 2. Merkuri (Hg2+) sók A merkuro (Hg+)-sók nehezen oldhatók, alig szívódnak fel, kevéssé mérgezők. 3. Szerves Hg (metil-Hg, fenil-Hg)


6

1. Mérgezés fém-higannyal (Hg0) a. Forrás – természetes (pl. vulkáni emisszió, erdőtüzek, párolgás talajból) és antropogén: • Környezeti forrás ipari kibocsátás következtében: - Hg bányászat, higanyos mérőműszerek gyártása - Aranyérc tisztítás egyik módja: a Hg0 az aranyat amalgámmá oldja, amiből a higanyt elpárologtatják. • Munkahelyi: - Higanyos műszerek (hő- és nyomásmérők) eltörése - Klór-alkáli üzemek: Cl2 gáz + NaOH gyártása a NaCl elektrolízisével (Hg0 a katód). 2000-ben 14 000 tonna Hg0 volt az az EU ilyen üzemeiben. A Hg-os technológiát 2020-ra kiváltják az üzemekben. • Személyes: amalgám tömés eltávolítása a fogból járhat nagyobb expozícióval – GI hatás? b. Sorsa a szervezetben: • Párolgás  inhalációs expozíció  jól felszívódik a tüdőből  bejut a KIR-be • Toxikus metabolitja a Hg2+, amelyet a kataláz képez: Hg0 + HOOH + 2H+  Hg2+ + 2HOH A kataláz szokványos szerepe: HOOH + HOOH  O2 + 2HOH c. Mérgezési tünetegyüttes (tartós belégzés után): "Astheniás vegetatív szindróma és erethizmus" • Asthenia: gyengeség, fáradékonyság • "Vegetatív tünetek": tachycardia, izzadás, dermográfia (ér-beidgzési zavar a bőrben) • Erethizmus = pszichés zavarok: érzelmi labilitás, ingerlékenység, dühkitörések, alvászavar, félénkség • Egyéb: - Remegés (szemhéj, ajak, ujjak) - Száj: fémes íz, ínygyulladás - Golyva – feltételezett mechanizmusa: Hg2+ + 2I- = HgI2  jódhiány  T3 és T4 képzés  TSH  pajzsmirigy-hipertrófia d. Kezelés: Tiol-kelátor (pl. DMPS, DMSA) megkísérelhető, de hatása bizonytalan. 2. Mérgezés merkuri-vegyületekkel: a. Forrás: • HgCl2 (szublimát): - Katalizátor pl. a vinil-klorid gyártásban acetilénből: HCCH + HCl  CH2=CHCl ( PVC); - Más felhasználás: szárazelemek gyártása; bőr- és szőrmekikészítés, analitikai reagens • Fertőtlenítő Hg2+ vegyületek: pl. HgNH2Cl = Hydrargyrum amidochloratum b. A Hg2+ sorsa a szervezetben: • Felszívódás a bélből: ~10%, a többi a mucosához kötődik • Biotranszformáció: tiolokkal reagál  GSH-Hg-GSH, Cys-Hg-Cys, ProtS-Hg-SProt. • Megoszlás: kumulálódik a vesekéregben; a proximális tubulus-sejtek Cys-Hg-Cys formában veszik fel. - A luminális membránon át a Na+-függő aminosavtranszporter transzportálja; a Cys-Hg-Cys a cisztint utánozza – ld. 1. Függelék, Molekuláris mimikri – I. - A bazolaterális membr. át az OAT1 transzportálja (mint pl. a penicillint, a probenecidet és a furosemidet). • Kiválasztás: a vizelettel, Cys-Hg-Cys formában • Eliminációjának sebessége: T1/2 ~ 60 nap


7

c. Mérgezési tünetek: • Akut szublimátmérgezés (orális): - Kezdetben helyi nyálkahártya-károsodás: hemorrhágiás nekrózis > Szájban: ~ Fájdalmas stomatitis  fekélyesedés ~ Hamuszürke lepedék: hamuszürke szín: HgS (HgCl2 + H2S  HgS + 2HCl) lepedék: Hg2+ által precipitált mukózális proteinek > GI traktus: ~ Vérzés  hypovolémiás shock ~ Zöldes-fekete hasmenés; zöld: Hg2+ oxidálja a bilirubint; fekete: HgS képződés miatt - Később vesekárosodás: > Előbb: a tubuláris aquaporin-csatornák blokkolása  poliuria; (így hatnak a Hg-os húgyhajtók) > Majd: tubuláris nekrózis  tubuláris „back leak” és tubuloglomeruláris feed back  oliguria, anuria - Túlélőkön: gingivitis, foglazulás (a nyállal kiválasztódó Hg2+ okozza) • Krónikus mérgezés szervetlen higannyal (Hg2+, Hg+, Hg0) – két megjelenési formája lehet: - Vesekárosodás = glomerulus-károsodás, amelyet tartós Hg2+ vagy Hg0 expozíció válthat ki > Mechanizmusa (?): - direkt bazálmembrán károsodás, vagy - immunkomplex-mediált > Klinikai kép: nephrosis (proteinuria), vagy glomerulonephritis (hematura is) – pl. „Hg-gőz nefritis” - Acrodynia = fájdalmas végtagok. Másik nevei: calomel disease, pink disease, erythroderma > Mechanizmusa: immunhátterű (?) > Klinikai kép: ~ Kezek, lábak fájdalmas duzzanata; a bőr vörös, hámló ~ Társulhat lymphadenopathiával, lázzal (Eset: Indiából kapott kalomel-tartalmú, fogzási panaszokat enyhítő port adtak rendszeresen kisgyermekeknek. – Can. Med. Assoc. J. 168: 201, 2003.) d. Kezelés: • Akut mérgezés: - Gyomormosás és tiol-kelátor per os és parenterálisan (BAL, DMPS, DMSA) – életmentő lehet! - Folyadék- és elektrolit-pótlás - Veseelégtelenség esetén hemodialízis (művese-kezelés), vagy komplexáló hemodialízis (a kelátort a vért a dializátorba vezető csőbe infundálják; a képződő kelátkomplexet a dializátor eltávolítja). • Krónikus mérgezés: tiol-kelátorok per os (pl. DMPS = Dimaval caps.) – hatásuk bizonytalan. 3. Mérgezés szerves higanyvegyülettel – metilhigany mérgezés: a. Forrás: a metilhigany (CH3Hg+) 3 módon okozott mérgezést: Ipari melléktermékként – két példa: • Minamata (Japán,1950-es évek): A helyi acetaldehidet gyártó üzem Hg-szulfátot használt katalizátorként. A gyártási folyamat során melléktermékként metilhigany képződött. Az üzem a higany-szulfátot és metilhiganyt tartalmazó szennyvizet a tengeröbölbe engedte. (30 év alatt kb. 27 tonna Hg kerülhetett a tengerbe!) A metilhigany a halakban feldúsult (11 mg/kg átlagos koncentrációt ért el!), a szennyezett hal fogyasztásával pedig az emberek szervezetébe jutott, súlyos mérgezést okozva: Minamata Bay Disease. Az 1950-es években a 121 megbetegedett lakos közül 46 meghalt. A szennyezés még kb. 30 évig fennállt. Retrospektív vizsgálatok szerint közel 1800 ember halála tulajdonítható a Minamata Bay betegségnek. • Dél-Afrika, 1991: Egy higany-acetátot gyártó üzemben három alkalmi munkás a szárítandó Hg-acetátot lapátolta; 3 hónap múlva meghaltak a gyártás során képződő metil-higany belégzése miatt. (Magos, Arch. Toxicol. 72: 701, 1998). A metil-Hg 4-szer illékonyabb, mint a Hg0!!! Kémiai reakciók a Hg-acetát gyártásban: Főút: Hg0 + HOOH + CH3COOH  Hg(OOC-CH3)2 Mellékút: CH3COOOH + Hg(OOC-CH3)2  CH3-Hg-OOC-CH3 peroxiecetsav Hg-acetát metil-Hg-acetát


8

Fungicidként: A gabona csávázására használták; több helyen tömeges mérgezést okozott, mivel a csávázott gabonát nem vetőmagként használták, hanem étkezési célra. Irak (Basra), 1971: A csávázott gabonát ellopták és eladták étkezési célra; 6500-an kerültek kórházba és közel 500-an haltak meg. Környezeti szennyezőként: Képződhet szervetlen higannyal szennyezett tavakban, tengerben, mert algák, planktonok metilezni képesek a szervetlen higanyt. Olyan területek veszélyeztetettek, ahol közeli ipari létesítmény fémhigannyal, vagy higany sókkal szennyezi a környezetet (lásd az ábrát az 5. oldalon) b. A metil-higany sorsa a szervezetben: • Felszívódás a bélből: 100% • Megoszlása: - Vér: ~ 90% a vvt-ben (mint az ólom is) - Szövetek: egyenletes  agy (célszerv), placenta (teratogén; bizonyos fajta halakat terhesek, szoptatató anyák és kisgyermekek ne fogyasszanak – ld. a 12. Fejezetben) • Elimináció: - Csaknem kizárólag epével, mint metil-Hg-glutation konjugátum (metil-Hg-GSH) - Reabszorbció a bélből, EHC  késlelteti az exkréciót; T1/2 = 40-100 nap A metil-Hg tiol-reaktivitása miatt a sejetekben GSH-hoz, ciszteinhez és fehérjék tiol-csoportjához kötődik. A metil-Hg-GSH-ból a glutationban lévő Glu és Gly aminosavak enzimatikus hydrolízisével metil-Hg-Cys konjugátum képződik. Ezt a konjugátumot – a metioninhoz való hasonlósága miatt – a metionint transzportáló aminosav-transzporterek képesek szállítani. Így reabszorbeálódik a metil-Hg-Cys konjugátum a bélből, a vesetubulusokból, és jut át a vér-agy gáton. – lásd 2. Függelék, molekuláris mimikri – II. c. Célszerv: az agy, különösen a • Halló- és látókéreg (occipitalis lebeny: Fissura calcarina) • Kisagy: granuláris sejtek. Ezeket a CH3Hg+ nem csak direkt módon károsíthatja, hanem receptorok aktivitását befolyásoló hatása útján: Az acetilkolin M3-receptorok izgatásával és GABAA-receptorok gátlásával a CH3Hg+ glutamát felszabadulást vált ki. A glutamát aktiválva az NMDA-típusú receptorait (Ca2+ iont is átengedő kation-csatornák) az i.c. Ca2+ konc. emelkedését eredményezi, ezáltal ún. excitotoxicitást okozhat a granuláris sejetkben. Miért káros az i.c. Ca2+ koncentráció emelkedése? – ld. a 3. Fejezetben a paracetamol mérgezés és 7. fejezetben CCl4 tárgyalása alatt.

d. Mérgezési tünetek: neurológiai – visszafordíthatatlan, progresszív romlás • Mentális hanyatlás, fáradékonyság, a koncentráló képesség csökkenése • Érzés- és érzékszervi zavarok: - Paresztézia (száj körül, kézen, lábon) - Hallászavar  süketség - Látászavar: látótér beszűkülés és- kiesés (scotoma)  vakság • Mozgászavarok: beszédzavar, ataxia, tremor, időnként agitált állapot, kiabálás; spaszticitás • Kóma, vegetatív állapot, halál Hasonló klinikai képpel járt a laboratóriumi dimetil-Hg mérgezés, hiszen azt tulajdonképpen a dimetilHg-ból képződő metil-Hg+ metabolit okozza (ld. az 5. fejezetben az esetleírást). e. Diagnózis – a Hg mérésével: • Vérben >4 μg/dL - ha a Hg vvt concentrációja > plazma concentrációja  szerves-Hg mérgezés; - ha Hg vvt koncentrációja ~ Hg plazma koncentrációja  szervetlen-Hg mérgezés történt. • Hajban (lásd a 3. függeléket) f. Kezelés: • Penicillamin, DMSA: csak enyhe esetekben eredményes (BAL-t NE, mert  agyi metil-Hg konc.-t!) • Politiol gyanta p.os (köti a bélben a metil-Hg-t  megszakítja EHC-ját, növeli kiürülését a széklettel.) • Komplexáló hemodialízis (csak állatkísérletben igazolt hatékonyságú eljárás): Ciszteint (Cys) infundálnak a vért a dializátorba vezető csőbe  a metil-Hg-Cys képződik, amit (és a szabadon maradt ciszteint) a dializátor el is távolítja. Ez fontos, mert a Cys nagy mennyiségben a keringésbe jutva toxikus.


9

C. KADMIUM Igen mérgező fém: LD emberben 50 mg! (összehasonlításul: HgCl2, Tl2SO4, Ba(NO3)2 LD = 0,5-1,0 g) 1. Forrás: • Ipari termékek:

- Nikkel-cadmium elemek, galvanizálás - festékek (festőművészeknek), pl. kadmium-sárga (CdS) – viszonylag atoxikus • Környezeti: - Szén, ércek Cd-szennyezettek  erőművek, kohók környékén a kibocsátott Cd a talajba, majd a zöldségekbe jut. • Táplálékokban : - Állatok májában, veséjében – metallothioneinhez (MT) kötötten - A tenger gyümölcseiben: kagylókban, polipokban • Dohányzás: - A dohány Cd-tartalma 1-2 μg Cd/cigaretta. A Cd daganatkeltő; a dohányzás karcinogén hatásához a Cd is hozzájárulhat.

2. Sorsa a szervezetben: • Felszívódás: - Bélből: 0,5%; a divalens metal-ion transzporter (DMT) által mediált. Vashiányban nő a Cd felszívódása, mert vashiány indukálja a DMT-t. - Tüdőből: 10-40% ! • Megoszlás: Több mint 50% a májban és a vesében (MT-hez kötve) található • Elimináció: - Módja: főleg a széklettel (epe). A vizelet részesedése nő, ha a Cd károsította a vesét, mert ekkor (1) Cd reabszorbciója csökken, (2) a tubulussejtek apoptózisával a sejtek (és Cd-tartalmuk) a vizeletbe jutnak. - Sebessége: igen lassú, mert a MT rősen köti: T1/2 = 10-30 év  KUMULÁLÓDIK! 3. A Cd mérgezés klinikuma: a. Akut mérgezés: Cd-gőzök belélegzése (kohászat)  tüdőkárosodás. Veszélyes, mert a tünetek nem azonnal, hanem több óra múlva jelentkeznek: - Influenzaszerű tünetek: izzadás, hidegrázás, rosszullét - Tracheobronchitis, pneumonitis, tüdőödéma b. Krónikus mérgezés – következményei – nefropátia, oszteomalácia, (tüdő expozíció:COPD és daganat) • Cd-nefropátia S S S S - Mech.: A májból Cd-MT jut a a vérbe, majd S S A metallotionein (MT) S 61 aminosavat a vesébe  filtráció  reabsz.  lizoszóma S S S - köztük 20 ciszteint S 2+  Cd  proximális tubulussejt-károsodás. tartalmazó peptid, S - Amikor a Cd konc. a vesében ~200 μg/g, megjelennek a proximális tubuluskárosodás jelei:

S

S S

S

S

S S

S

Vese glomeruláris szûrõ

> β2-microglobulin a vizeletben (az ép tubulussejtek reabszorbeálják a Cd-MT-t). > Növekedett Cd-ürítés a vizelettel Oka a csökkent Cd-MT reabszorbció.

amely 7 Zn++ és/vagy Cd++ iont köthet.

MT indukció Cd-albumin

Cd

Cd-MT

Km

Cd Cd-MT

MT degradáció > Növekedett Ca2+ ürítés a vizelettel Oka a D vitamin csökkent 1-hidroxilációja Májsejt Vese proximális tubulussejt Km = kefeszegély-membrán calcitriollá a vese károsodott tubulussejtjeiben   a calcitriol PTH-represszáló hatása  PTH szekréció  osteolysis és Ca reabszorbció.

• Oszteomalácia (Itai-Itai betegség): Lehet a Cd-nefropátia következménye (= renális osteodystrophia), de direkt Cd-osteotoxicitás is. Eset – 1950 körül, Japán: Cd került a rizsföldekre egy ércdúsító üzemből, a rizzsel pedig a szervezetbe  főleg posztmenopauzális korú nőkön: csontfájdalmak (itai-itai = jaj-jaj), patológiás törések. • Dg:

- A Cd vizelet-koncentrációja nő: >3 μg Cd/g kreatinin - A Cd röntgenfluoreszcenciás módszerrel mérhető élő ember szöveteiben (pl. a vesében).

4. Terápia: Nincs in vivo-hatékony Cd-kelátor, mert a MT nagyon erősen köti a Cd-ot.


10

D. VAS A klinikai gyakorlatban előforduló gyógyszermérgezés. Jellemző eset: kisgyermek vaskészítményt vesz be. 1. A vas felszívódása a bélből: • Fe2+ formában, ezért adunk ferro-sót (pl. FeSO4), vagy -komplexet (pl. Fe2+-gluconát) p. os vaspótlásra. • A bélmukóza-sejtek luminális és bazolaterális membránjában lévő transzporterek mediálják: - a luminális membránban: Divalens-metal-ion transporter (DMT) – a Cd2+-ot is transzportálja! - a bazolaterális membránban: Ferroportin (expresszióját a máj peptidhormonja, a hepcidin csökkenti). • Mértékét a szükséglet szabályozza: - Vashiány: a DMT és a ferroportin expressziója nő, így a vas felszívódása gyorsul. - Túlzott vasbevitel: a DMT és a ferroportin expressziója csökken, így a vasfelszívódás lassul. 2. A toxikus hatás mechanizmusa: Fenton reakció: Fe2+ + H2O2  Fe3+ + HO- + HO (hidroxil szabadgyök) HO  - Lipid-peroxidáció (ld. 7. Fejezet, a CCl4 alatt) - Fehérjék oxidációja (karbonilekké, diszulfidokká)  pl. a glikolízis gátlása (a GAPDH gátlása) - DNS bázisok oxidációja, lánctörés 3. Toxikus dózis: >30 mg/kg elemi vas; letális adag: 150-300 mg/kg elemi vas (A FeSO4 x 1H2O-nak 30 %-a, a FeSO4 x 7 H2O-nak 20 %-a elemi vas.) 4. Védőmechanizmusok: vas-kötő fehérjék • Cöruloplazmin: oxidálja a ferro-iont (Fe2+ Fe3+) • Transzferrin: a vérben megköti a Fe3+-iont (de a Fe2+-iont nem; ezért i.v. Fe3+-komplexet adunk)  máj: receptor-mediált endocytosis • Ferritin: apoferritin (24 alegység) + 2500 Fe3+ vasmicellákban ([FeO(OH)]8 Fe(O)OPO3H2) (25% vas) • Hemosziderin: kisebb a protein, nagyobb a vastartalma (45% vas) 5. Két célszerv: • GI traktus: A bevétel után hamarosan, a vasvegyület nyálkahártya-károsító hatása miatt: hasi fájdalom, heamatemeis, melena (fekete széklet – de a vasat szedő beteg széklete is fekete a FeS jelenléte miatt!), hemorrhagiás shock. Késői következmény: hegesedés a bélben  szűkületek. • Máj: Ha sok vas szívódott fel  májnekrózis a 2-3. napon. 6. Szisztémás zavarok (12-24 órával az expozíció után): • Metabolikus acidózis – okai: (1) ATP + H2O  ADP + H3PO4 (a glikolízis gátlása miatt) (2) Fe3+ + 3H2O  Fe(OH)3 + 3H+ • Hyperthermia, leukocytosis (kiváltója a fokozott endotoxin felszívódás a sérült bélnyálkahártyán át?) • Keringési: venula-dilatáció + capillaris-permebilitás fokozódás  arteriola konstrikció  hypoperfúzió  cyanosis; „multiorgan failure” alakulhat ki a perifériás keringési elégtelenség talaján. 7. Diagnózis: • Rtg  vas tabletta/capsula látható a gyomorban • In vitro teszt (hányadék, gyomormosó foly., vizelet): 2 ml minta + 2 csepp HOOH + DFO  rózsaszín • Deferoxamin (DFO) i.v.  rózsaszínű vizelet (a DFO- Fe3+ komplex rózsaszín) • Szérum-vas emelkedése – nem feltétlenül, mert a máj gyorsan felveszi a vasat. 8. Terápia: • GI dekontaminálás: - Gyomormosás + p.o. deferoxamin (A p.o. DFO hatékonysága azonban kérdéses, mert a DFO a bevett Fe2+-t – eltérően a Fe3+-iontól – viszonylag kevéssé köti. Ezért a DFO-t nagy orális adagban kellene adni, ami indokolatlanul drágítja a vélhetően kis hatásfokú per os DFO kezelést.) - Teljes bél-irrigáció (WBI) = bélmosás; polietilénglikolos elektrolit oldattal (G-oldat, Golytely, Colyte): Mivel a vas felszívódása lassú, van esély arra, hogy a bevett adag jelentős hányadát a bélből eltávolítsuk; ezért a WBI kivédheti a vas-okozta májnekrózist. • A felszívódott vas (Fe3+) eliminációjának fokozása: Deferoxamin 0,5-1 g/nap infúzióban (10-15 mg/kg/h, legfeljebb 80 mg/kg/24 h), vagy i.m. injekcióban • Támogató kezelés: vérpótlás, az acidózis korrekciója


11

E. ARZÉN 1. Források: • Gyilkossági méreg: 1836 (a Marsh próba bevezetése) előtt az As2O3 a legtöbbször használt méreg volt. Nálunk a tiszazugi asszonyok légypapírból kiáztatott As2O3-al mérgezték férjeiket az 1920-as években. • Peszticid: - Dimetil-arzenát (DMAsV) – fungicidként ill. facsemeték „ritkítására” használták - Kromát-réz-arzenát (CCA) – a CCA-t nyomás alatt impregnált fa és vasúti talpfa tartósítására használták (Az ilyen faanyagot veszélyes égetni, fűrészelni  As inhaláció!) • Gyógyszerek – régen: > Sol. Fowleri (1% As2O3, p. os: 2-30 csepp = 1-15 mg) – roborálásra és psoriasis kezelésére helyileg és per os alkalmazták. > Arsphenamin (SALVARSAN) – a syphilis Ehrlich által kifejlesztett gyógyszere volt a penicillin előtt • Gyógyszerek – ma: > As2O3 (TRISENOX) – az acut promyelocitás leukémia (APL) gyógyítására (10 mg/nap inf., 1-2 hónapig). Feltételezett hatásmechanizmusát ld. a 4. Függelékben. > Melarsoprol (ARSOBAL) – a Trypanosoma brucei infekció (álomkór) kezelésére • Környezeti szennyező: > Ivóvízben: Chile, Argentína, Taiwan: 0,1-4 mg/L! (határérték: 0,01 mg/l) - Banglades, India (West Bengal): milliókat érint („a történelem legsúlyosabb tömegmérgezése”) - Magyarország: a Körösök vidéke ~0,05 mg/L  „arzénmentesítési program” > Szén: Kína egyes vidékein igen magas a szén arzéntartalma  paprikaszárítás nyílt tűzhelyű konyhában  súlyos arzenicizmus (krónikus As-mérgezés) O

3 HOH O As O

As O

2 HO

As OH

HO

OH

OH

arzénessav sói: arzenitek szennyező oxigén-szegény vízben

arzén-trioxid gyilkossági méreg volt ma gyógyszer APL-ra

NH2

H2N

arzénsav sói: arzenátok szennyező oxigén-dús vízben H2N

CH

CH

As

HO

As As

OH

N

NH N

Cl

2-klórvinil-diklór-arzin LEWISITE hólyaghúzó harci méreg

S

N

Cl Cl

As OH

arsphenamine SALVARSAN gyógyszer régen szifilisz ellen

H2N

As S

melarsoprol ARSOBAL gyógyszer tripanoszomiázis ellen

OH

A legfontosabb toxikológiai és farmakológiai jelentőségű arzénvegyületek. 2. Kémiai formái: V- és III-vegyértékű vegyületek. • V-vegyértékű: - Arzenát (a természetben főleg előforduló forma): az arzénsav O=As(OH)3 sója. - A szervezet foszfátként kezeli  beépül az ATP-be is, amelyből könnyen hidrolizál. - A szervezetben részben III-vegyértékűvé redukálódik, főleg ezért toxikus! • III-vegyértékű: - Arzenit: az arzénessav As(OH3) sója; arzén-trioxid: As2O3 (=dehidratált arzénessav) - Toxikusabb (5-10-szer) mint az arzenát; 60-200 mg a halálos dózis! - Tiol-reaktív: vicinális ditiolokkal stabil komplexet képez, pl. dihidroliponsavval A dihidroliponsav a piruvát-dehidrogenáz (PDH), az -ketoglutarát-dehidrogenáz, és a glycine clevage system enzim komplexekben található.

FÉMEK TOXIKOLÓGIÁJA  II A

CO2

1 S

TPP

S

CH CH3

CH3 C COOH piruvát O

OH

lipoát NADH+H+

TPP FAD NAD+

4

2 PIRUVÁT DEHIDROGENÁZ ENZIM-KOMPLEX

HS

SH

dihidro-lipoát

(mitokondriális belsõ membrán)

HS

S CO-CH3

AsIII 3

CH3CO -S-CoA

A piruvát dehidrogenáz (PDH) enzim-komplex a trivalens arzénvegyületek egyik támadáspontja. A PDH a mitokondriumok belső membránjában helyezkedik el. A citoplazmában folyó glikolízis végtermékét, a piruvátot alakítja acetil-koenzim A-vá, amely a citrátkört táplálja. A PDH enzim-komplex egyik komponense a liponsav, amely a katalitikus ciklus során hol diszulfid, hol pedig ditiol formában van. A háromvegyértékű arzén (AsIII) viszonylag stabilan kötődik ditiol csoportokhoz (de instabilan kötődik a monotiol csoporthoz). Az AsIII erősen kötődve a ditiol formában lévő dihidroliponsavhoz, gátolja az enzimrendszer működését.

S-acetil-hidro-lipoát

A

12

HS-CoA

acetil-koenzim A

Vedd észre: A PDH komponense a tiamin-pirofoszfát (TPP) is. Az alkoholizmus tiamin-hiányt okozva vezet TPP deplécióhoz, neuronális energetikai zavarhoz és a Wenicke szindróma tüneteihez (ld. 7. Fejezet). 3. Sorsa a szervezetben: • Felszívódás: a bélből jó;

- az arzenát Na-foszfát kotranszporterrel (NaPiIIb) transzportálódik, - az arzenit  As(OH3) formában  aquaglyceroporin csatornákon jut át

• Megoszlás: - kezdetben: lágy zsigeri szervek - később: > hajban, körömben (AsIII formában a keratin-SH csoportjához kötődve) > csontban, fogakban (AsV formában a foszfátot helyettesítve) Könnyen átjut a placentán. • Biotranszformáció egymást követő redukciós és oxidatív-metilációs lépésekben (ld. ábra): Arzenát, AsV  arzenit, AsIII  Monometil-arzenát, MMAsV  Monometil-arzenit, MMAsIII  Dimetil-arzenát, DMAsV  Dimetil-arzenit, DMAsIII arzenát arzénsav

V-VEGYÉRTÉKŰ arzénvegyületek viszonylag ATOXIKUSAK

O HO As OH

HO As OH

OH

OH

OH

arzénessav

III-VEGYÉRTÉKŰ arzénvegyületek

O H3C As OH

arzenit

H3C As OH OH

nagyon TOXIKUSAK

O H3C As CH3

H3C As CH3

OH

OH

• Kiválasztás: - A vizelettel: főleg V-vegyértékű formákban, AsV, mono- és dimetilált As (MMAsV, DMAsV) - Az epével: csak III-vegyértékű formákban, mint GSH komplexek, pl. As(SG)3 és monometil-As(SG)2


13

4. Mérgezési formák: akut és krónikus As mérgezés; arzin mérgezés a. Akut As mérgezés As2O3-al (emberi LD: 60-200 mg) • Klinikai kép: akut gastroenteritis, majd shock (hipovolémiás, vazoregulációs és kardiogén) - Akut gastroenteritis: csak ~12 órával a bevételt követően, mert az As2O3 lassan oldódik  As(OH)3 > Hasi fájdalom, hányás > Erős hasmenés: "rizslészerű" (véres lehet); mint a kolerában – azzal összetéveszthető lehetett - Shock, összetett pathomechanizmussal: > Hipovolémiás – oka: kapilláris permeabilitás (az As „kapillárisméreg”)  Bél: exudáció a submucosában  nyálkahártya leválás, vérzéssel, rizslé-szerű széklettel > Vazoregulációs – oka: arteriolatágulat > Kardiogén – oka: acut szívelégtelenség (a mit. PDH-komplex gátlása  energetikai zavar a szívben) • Kimenetel: halálos lehet; túlélőkön 2 hét múlva perifériás neuropátia alakulhat ki (axondegeneráció) • Terápia: - Gyomormosás + aktív szén (hatékonyságát 1813-ban Bertrand önkísérletben igazolta) - Ditiol-kelátor: > dimercaprol i.m. (BAL, DICAPTOL olajos inj.), vagy > succimer p. os (DMSA; CHEMET caps), vagy > DMPS i.v. vagy i.m. (DIMAVAL inj.), vagy p. os (DIMAVAL caps.) - Támogató kezelés: folyadékpótlás, vérpótlás; EKG monitorozás: QTc hosszabbodás? – Rizikó: torsades de pointes; ilyenkor K+ és Mg2+ adása is javallt i.v. b. Krónikus arzénmérgezés • Forrás: Magas As konc. (főleg AsV) az ivóvízben; As-tartalmú szén égetése (paprika szárítás – Kína) • Klinikai kép: általános leromláshoz vezető, elhúzódó, több szervrendszert érintő, progrediáló betegség - Bőr: > Hiperkeratózis (különösen a talpon, tenyéren) – kifekélyesedhet > Hiperpigmentáció (melanózis): szemhéj, hónalj, mellbimbók; esetleg hipopigmentált foltok is > Hipersecréció: izzadás, nyálfolyás > Köröm: Mees vonalak = haránt irányú, fehér csíkok (a tallium- és ólommérgezés tünete is lehet) - Perifériás neuropátia (= a hosszú axonok retrográd degenerációja demielinizációval); a végtagokon: > Érzés-zavarok: paresztézia, hypesthézia; ritkán hyperalgézia tapintásra, égő fájdalom a talpon > Motoros zavarok: izomgyengeség, izomsorvadás, izomfájdalom - Perifériás érbetegség (~ endarteritis obliterans, ~ Raynaud kór)  gangréna = "feketeláb-kór". Taiwanon figyelték meg, másutt nem, ezért más helyi vízszennyező is hozzájárulhat (pl. huminsav a vízben?) a blackfoot disease patogeneziséhez. - Vérképzés zavara: > Aplasztikus anémia > A vvt-k bazofil szemcsézettsége (a pirimidin-5’-nukleotidáz gátlása miatt; a Pb2+ mérgezés tünete is) - Máj- és vesefunkciós zavarok, pl. biliáris cirrózis - II-típusú diabetes (inzulin-rezisztencia) aránya magasabb az As-szennyezett ivóvizet fogyasztók között. - Daganatképződés: > Bőr: ~ Bazálsejtes carcinoma (ritkán áttétképző) ~ Laphámsejtes carcinoma (áttétképző!); a Sol. Fowleri használata kapcsán is észlelték. > Tüdőrák: jellemzően As tartalmú port belélegzőkön (peszticid-gyártók, rézolvasztárok), de Chilében az As-szennyezett ivóvizet fogyasztók körében is nőtt a tüdőrák előfordulása. > Hólyagrák > Hepatikus angiosarcoma (?)


14

Az As karcinogén hatásának mechanizmusa: az As valószínűleg nem-genotoxikus karcinogén; legfeljebb indirekt módon genotoxikus (bővebben lásd a Kémiai karcinogenezis alatt). Két valószínű mechanizmus:  Oxidatív stressz a NADPH-oxidáz* aktiválása miatt O2  HOOH Két lehetséges következmény: (1) HOOH + protein-foszfatáz-SH  protein-foszfatáz-S-OH = protein-foszfatázok inaktiválása  a mitogén jelátvitel felerősödése  spontán mutációk fokozódása    TUMOR (2) HOOH  HO  reakció a DNS-el: - a bázissal (jele: 8-OH-guanin vizeletben) - a ribózzal  lánctörés  mutációk  TUMOR  DNS reparáló enzimek (pl. Zn-ujj fehérjék, mint a PARP1, XPA) gátlása (lásd 4. Függelék)   nő a spontán mutációk gyakorisága              TUMOR * NADPH-oxidáz nem csak fogocita sejtekben van, hanem az endotél és érsimaizom-sejtekben is. Bár az utóbbi sejtek nem képeznek olyan nagy mennyiségű O2 gyököt (a HOOH prekurzorát), mint a fagociták az ún. respiratory burst során, az endotél és érsimaizom-sejtekben a NADPH-oxidáz O2 gyököt az intracelluláris térbe bocsátja, míg a fagociták a szuperoxid anion-gyököt az extracelluláris térbe bocsátják. • Diagnózis: az As kimutatásával - As hajban (>1 mg/kg) – vigyázat, külső szennyezés is lehet! - As körömben (kevésbé érzékeny külső As-szennyezésre) - As a 24 órán át gyűjtött vizeletben (>100 g/g kreatinin). A vizeletgyűjtés előtt a beteg ne fogyasszon tengeri halat, kagylót! Ezekben ugyanis sok arzenokolin és arzenobetain van, amelyek bár szinte atoxikusak, megemelik a páciens vizeletének As-koncentrációját. Arzenokolin: (CH3)3-As+-CH2-CH2-OH Arzenobetain: (CH3)3-As+-CH2-COOH • Terápia: Az expozíció megszüntetése, esetleg DMPS (Dimaval caps.) adása per os – Bár akut arzénmérgezésben életmentő lehet, krónikus arsenicosisban hatása bizonytalan. c. Mérgezés arzinnal (AsH3) • Kémia: Az arzin fokhagyma szagú gáz, a levegőnél nehezebb. TLV értéke: 0,05 ppm. Erős redukáló = könnyen oxidálódik, ezért a mérgezés forrása a frissen képződött AsH3. • Forrás: - Félvezető-ipari baleset: AsH3-t a félvezető gallium-arzenid gyártására használják - Észrevétlen AsH3 képződés: > Arzenidekből sav hatására – ércfeldolgozók AsH3 mérgezése: Zn3As2 + 6HCl  2AsH3 + 3ZnCl2 > Arzenitből – As(OH)3 – redukálószer hatására: ~ NaBH4 (vegyészek használják): As(OH)3 + 3H2 = AsH3 + 3HOH ~ Arzenitet redukáló fémek: Al, Zn (a reakció közben fém-ionná oxidálódnak) As(OH)3 + 2Al + 6H+ = AsH3 + 2Al3+ + 3HOH As(OH)3 + 3Zn + 6H+ = AsH3 + 3Zn2+ + 3HOH Esetek:

- Alumínium-létrát állítottak Na-arzenit oldatot tartalmazó tankba (buborékok szálltak fel!) - Zink-galvanizált vödörrel és merővel mertek ki ipari szennyvízet (arzenit volt benne).

• Célsejt: az erythrocyta  akut hemolízis. Mechanizmusa: Az AsH3 disszociálja a hemet a Hb-tól. A hem hemolizálhat - kémiailag (a Fenton-reakciót katalizálva, HO• képződés révén), vagy - ozmotikus hatása miatt. Az arzinnak a redukált Hb-nal való reakciója fontos a hemolitikus hatásában, mert a CO, az O2, ill. a methemoglobin-képzés csökkenti a vvt érzékenységét arzinra in vitro.


15

• Az arzinmérgezés klinikai képe: - Tünetek – jellemző triád: hasi fájdalom + hemoglobinuria (vörös vizelet) + sárgaság - Lefolyás – a jelentett esetek ~25%-a halálos volt: > Az expozíció idejében általában tünetmentes > 1-24 h: "rosszullét": ~ Görcsös hasi és deréktáji fájdalom, hányinger, hányás ~ Terhelésre légszomj és palpitáció (hipoxiás tünetek) ~ Vörös vizelet  nem vvt (az üledék sejtmentes), hanem Hb! ~ Esetleg KIR tünetek: izgatottság, agresszivitás, hallucinálás - Szövődmények: > Akut: ~ Vese: oliguria  anuria (Hb !)  K+ retenció lehetséges ~ Szív: szívelégtelenség  tüdőödéma (Ok: az AsH3 kardiotoxikus hatása + anémiás hipoxia) > Késői: Perifériás neuropátia (mint arzenit vagy arzenát-mérgezéskor) – paresthesia • Diagnózis: - Korai szakban: - Hb a szérumban, a vizeletben, Hb-cilinderek a vizelet-üledékben - Hyperkalemia (K+ a feloldódó vvt-kből + K+ retenció, ha veseelégtelenség alakul ki) - Anémia - Később: Emelkedik a nem-glükuronidált bilirubin a szérumban, reticulocytosis fejlődik ki • Terápia: - Vér- vagy plazmacsere. Célja a szabad Hb eltávolítása a keringésből. - Mannit-diuresis és NaHCO3 infúzióval lúgosítani a vizeletet: a Hb tubuláris kicsapódását megelőzendő - Hemodializis: a ledált vese helyettesítésére. As-kelátorok nem hatnak arzin ellen. F. BÁRIUM 1. Forrás:

BaCO3 és Ba(NO3)2: rodenticid (patkányméreg); a Ba-nitrát a csillagszóró összetevője is Bárium-poliszulfid: fungicid növényvédő szer BaS: kerámia-mázak készítéséhez használják

2. Toxicitás: Csak az oldható Ba-sók mérgezők, pl. Ba-nitrát; emberi LD: 0,5-0,8 g A nem oldható sók (pl. BaSO4  per os adott Rtg-kontrasztanyag) nem mérgezők. Különleges mérgezési eset  Taiwan, 1989: Egy családi összejövetelen liszt helyett bárium-karbonátot használtak a sült édesburgonya behintésére. 13 mérgezett közül 1 meghalt. 3. Mechanizmus: a Ba2+ gátolja a K+ csatornákat az excitábilis sejtek membránjában  K+ efflux  Intracelluláris hyperkalemia és a repolarizáció gátlása (= depolarizált, izgalmi állapot)  Extracelluláris hypokalemia: súlyosbítja a repolarizációs zavart, mert csökkenti a NaK-ATPáz által mediált 2K+ importot és 3Na+ exportot. 4. Mérgezési tünetek: az excitábilis sejtek izgalmára vezethetők vissza • Simaizom: - Bél: kólika, fájdalmas hasmenés - Ér: vasoconstrictio  hipertenzió  szöveti hipoxia  tejsavas acidózis • Szívizom: a Ba2+ hatása digitális-szerű – ventricularis aritmia, -fibrilláció, szisztolés szívmegállás (A Ba2+ hatása a K+-al antagonizálható, ahogy a digitálisz hatása is.) • Mirigyek: - Nyálfolyás - Az inzulin szekréció fokozódik  hypoglycemia (Emlékezz: A szulfonilureák hasonló módon – az ATP-szenzitív K+-csatorna gátlásával – növelik az inzulin szekrécióját a pancreas -sejtjeiből.) • Perifériás neuronok: paresthesia (száj körüli bizsergés) • Vázizom (hasonló hatások, mint depolarizáló izomrelaxáns adása után): - Kezdetben izgalmi tünetek: izomrángások, féregszerű izommozgás - Később izomgyengeség a végtagokon, bénulás


16

5. Kezelés: • A Ba2+ felszívódásának gátlása: Na2SO4 v. MgSO4 (5-10 g) adása p. os, vagy a gyomormosó folyadékkal Ba2+ + SO42-  BaSO4 oldhatatlan só, nem mérgező • KCl infúzió: - Extracellulárisan helyreállítja a hypokalemiát, ezzel javítja a NaK-ATPáz hatékonyságát - Intracellulárisan mérsékli a Ba2+ gátló hatását a K+ csatornára • Na-bikarbonát infúzió a szöveti ischemia következményeként kialakuló tejsavas acidózis korrekciójára. • A Ba2+ eliminálása hemodialízissel – A dialízis oldat tartalmazzon többlet K+-ot és bikarbonátot! G. TALLIUM 1. Toxicitás: LD: ~1,0 g 2. Mérgezési forrás: A Tl2SO4 patkányméreg, a mérgezés leggyakoribb forrása. Egykor a Tl-acetátot p. os adták a haj gombás fertőzéseiben depilációra (a szőrtüszőben halmozódva gátolja a keratinképződést). 3. Sorsa a szervezetben: • Felszívódása a bélből teljes • A sejtekbe a NaK-ATPáz felveszi, a mitokondriumok kumulálják ( mitokondrium-toxikus hatás) • Ürülés: - jórészt a vizelettel, de lassan, mert reabszorbeálódik a tubulusokból - szekretálódik a bélbe (mint a K+), de onnan is részben reabszorbeálódik. 4. Mérgezési tünetek: • Triád:

- Gastroenteritis – órákon belül: hányás, hasmenés, kólika - Neuropátia – napok múlva: > paralízis (a légző izmok megbénulhatnak) > vakság (retrobulbaris neuritis) - Alopecia – hetek múlva • Egyéb: - Hipertónia - Mees vonalak a körmökön (As mérgezésben is!)

5. Terápia:

• Berlini-kék = KFeIIIFeII(CN)6 = kálium-ferri-hexa-cianoferrát (II) per os szondán át - Komplexálja a Tl+-ot (és Cs+ ionokat is) a K+ helyett - A vékony és vastagbélbe szekretálódott talliumot megköti  reabszorpcióját csökkenti - RADIOGARDASE caps., 500 mg ferri-hexacianoferrate (137Cs decontaminálásra is!) • KCl infúzió - csökkenti a Tl+ intracelluláris akkumulációját a NaK-ATPáz által - csökkenti a Tl+ reabszorbcióját a vesében

H. MANGÁN 1. A krónikus mangánmérgezés (manganizmus) forrásai: • Foglalkozási expozició: - Mn-érc bányászok, Mn-finomítók: Mn-tartalmú por inhalációja - Ívhegesztők: Mn-tartalmú fémgőz inhalációja (a hegesztőpálcában van Mn) - Mn-tartalmú termékek (elem, üveg, maneb, mancozeb, KMnO4) gyártói • Krónikus májbetegség (cirrózis, intrahepatikus kolesztázis) – a gátolt biliáris Mn-elimináció miatt • Iatrogén expozíció: teljes parenterális táplálás (TPN) – az infundált Mn-ból túl sok jut az agyba, mert az infundált Mn2+ ion elkerüli a hepatikus first-pass extrakciót. 2. A Mn2+ sorsa a szervezetben: • Jól felszívódik a bélből (a DMT-n át). Jelentős a hepatikus first pass extrakciója (ez nincs TPN esetén!) • Elimináció: exkréció az epével, de jelentős reabszorbció, EHC  lassú elimináció (T1/2 = 40 nap) • Bejut a KIR-be: - Globus pallidus, Subst. nigra – itt akkumulálódik, mert kötődik a neuromelaninhoz - Bulbus olfactorius: Mn-tartalmú por-inhalációja után 3. A toxicitás mechanizmusa: Mn2+ akkumuláció a Substantia nigrában  Mn2+ katalizája a Fenton reakciót  HO képződés endogén HOOH-ból  a dopaminerg neuronok károsodása  Parkinsonizmus-szerű állapot A Mn epével történő kiválasztódása fontos az „endogén Mn” háztartásban is! Krónikus kolesztázis a Mn felhalmozódását okozza a Substantia nigrában, ami Parkinsonizmussal járhat.


17

4. Klinikum – Parkinsonizmushoz hasonló állapot; tünetei: • Bradykinesia, dystonia, rigiditás, de nyugalmi tremor nincs (szemben a parkinsonizmussal) • Kakas-járás: magas térdemeléssel, lábujjhegyen, behajlított könyökkel, egyenes testtartással • Myoclonusos akaratlan mozgások (izomrángás) 5. Diagnózis: • Magas a Mn2+ koncentráció a vérben (normál 8-25 μg/L) és a hajban (kötődik a melaninhoz) • MRI: szimmetrikus hiperintenzív jelek a globus pallidusból 6. Terápia: • CaNa2-EDTA infúzió: 1-2 g/nap, 5 napig  Mn2+ a vizeletben, MRI jelek Stabilitási állandók: EDTA-Ca2+ = 1011 EDTA-Mn2+ = 1013 • L-DOPA adása (tüneti kezelés) – a az EDTA és L-DOPA kezelés eredménye bizonytalan. 7. Egyéb: A mangafodipir (Teslascan®) nevű Mn2+-komplex, i.v. kontrasztanyag a máj és az epeutak MRI vizsgálatához. I. KRÓM 1. Kémia: III- és VI-vegyértékű; VI-vegyértékű vegyülete a kromát (CrO42-) 2. Toxikológiai jelentőségük: • CrIII – nincs, mert nem permeábilis a sejtmembránon (bár ez a fő reaktív forma intracellulárisan!) • CrVI – van, mert a szulfát- v. foszfát-transzporterrel a sejtbe jut, ott redukcióval toxikus formákat képez: > CrV  a Fenton reakciót katalizálhatja: CrV + H2O2  CrVI + HO- + HO > CrIII  DNS-komplexet képez  mutagén és karcinogén (lásd az ábrát) A CrVI intracelluláris redukcióját (toxikálás) legaktívabban az aszkorbát katalizálja, de erre a GSH is képes. Az aszkorbát komplexet is képezhet a CrIII-al, majd a komplex kötődhet a DNS foszfát csoportjához (ábra). Megjegyzendő, hogy az extracelluláris térben az aszkorbát detoxikáló szerepet játszik, hiszen redukálva a CrVI-ot, sejtmembránokon nem permeáló CrIII-at képez. 3. A kromát forrásai: • Na-dikromát vegyipari használata (pl. redukciója CrIII-szulfáttá bőrcserzéshez) • Festékek gyártása (krómsárga = ólom-kromát; az USA-beli iskolabuszok festéke volt) • Cementgyártás, -felhasználás (EU limit: 2 ppm = 0.0002% oldható CrVI a hidratált cementben) • Fémek krómozása (az elektrolízis folyadék CrVI-ot tartalmaz) • Ívhegesztés (a hegesztőpálca tartalmaz krómot) Cr(VI)

Bázis

HO

Asc

O H

DHA

H

H

H

H

Cr(IV)

O

O

H

Asc Asc

A

O

.

O

OH2

HO

P

O

O

Cr O

Cr(III)

O

Bázis OH2

O H

HO

+Asc

H

H

OH

H

H

HO

Asc-Cr(III) +DNS A Asc-Cr(III)-DNS

A kromát - Cr(VI) - karcinogén hatásának alapja: a Cr(VI) aktiválása redukcióval és a képződött Cr(III)-aszkorbát komplex kötődése a DNS foszfát csoportjához mutagén hatást vát ki. Asc = aszkorbát, Asc. = aszkorbát-gyök, DHA = dehidroaszkorbát


18

4. Klinikum: • Az akut kromát-expozíció hatásai: - Dermális expozíció: dermatitis ulcerációval (pl. az ujjpercek közti bőrredőkben) - Inhalációs expozíció (Cr-tartalmú por): az orrnyálkahártya ulcerációja, nazális szeptum-perforáció • A krónikus kromát-expozíció hatásai: - Allergiás reakciók: > Kontakt dermatitis (pl. cementmunkásokon; az általános népesség <1%-ában fordul elő) > Asztma - Karcinogén hatás: orrüregi- és tüdőkarcinómák kromátgyártókban J. KOBALT Kobalt okozta betegségek: 1. Helyi expozíció: Kontakt dermatitis (sejt-mediált késői immunreakció) Okozhatja: gomb, csat, cipzár, vágóeszközök, festékek, nyomtató-tinta, karbidok, cement, B12 vitamin. Diagnózis: Bőrpróba (patch teszt) 2. Inhalációs expozíció: Keményfém-betegség (sejt-mediált késői immunreakció) Tüdőfibrózishoz vezető intersticiális pneumonitis. Forgácsolókban alakulhat ki, mert a vágószerszámok éle ún. hard metalból készül. A hard metalt (= vidia) porított wolfram-karbid (WC, röviden karbid) és kobalt összepréselésével állítják elő. A szerszám kopásával járó por inhalációja okozza a keményfém-betegséget. Dg: - Bőrpróba - Lymphocyta-transzformációs teszt: a bronchoalveoláris öblítőfolyadékból nyert lymphociták Co jelenlétében proliferálnak. 3. Per os expozíció: Az 1960-as években Kanadában Co-sót tettek a sörbe a hab stabilizálására. A nagy sörivókon figyelték meg a következő három kóros következményt: - Cardiomyopathia – okozója a Co és/vagy az alkohol? - Polycytaemia (túlzottan magas vvt-szám) – ásványanalizálókon is leírták. Mechanizmus: A Co stabilizálja a HIF-1 transzkripciós faktort, amely fokozza az erythropoetin gén transzkripciós aktivitását. - Golyva, hypothyreosis – A Co gátolja a tiroperoxidázt, így a T3 és T4 szintézisét a pajzsmirigyben. Olyan gyermekekben is észleltek golyvát, akiket Co-só adásával kezeltek anémia miatt. 4. Expozíció Co-tartalmú protézisekből (pl. csípő): csak akkor jelentős, ha a protézis felszíne sérül. K. NIKKEL Allergén és légúti karcinogén (mint a CrVI is). • Allergia: kontakt dermatitis – az általános népesség 10-20%-ában! Előidézhetik a bőrrel tartósan érintkező nikkelezett fémtárgyak (pl. óra, ruhakapocs). Foglakozási expozíció: elem-gyártók, galvanizálók. Az Európai Parlament "nikkel-direktívája" (1994) betiltotta a használati tárgyak nikkelezését. • Karcinogén hatás: nikkelfinomítókban 5-szörös a légúti karcinómák gyakorisága. Ívhegesztéskor is történhet Ni-expozíció a hegesztőpálcából. Genotoxikus és epigenetikus hatása is lehet. Nikkel-karbonil (Ni(CO)4): 43C-on forró folyadék. A Ni-finomítás igen veszélyes mellékterméke: A nem tiszta nikkelt CO áramban melegítik 50-60 oC-on. Ekkor illékony nikkel-karbonil – Ni(CO)4 – keletkezik, ami magasabb hőmérsékleten tiszta nikkelre bomlik. A Ni(CO)4 igen toxikus: 30 perc belégzés esetén az LC50 3 ppm; a tüdőben belőle képződő Ni2+ a mérgező A Ni(CO)4 mérgezés (inhaláció) következményei: • Pneumonitis, amely több órával az expozíció után alakulhat ki, fejfájást és mellkasi fájdalmat követve • Tüdöfibrózis a túlélőkben


19

A Ni(CO)4 antidótuma: dietil-ditiocarbamát (DDC, dithiocarb; Imuthiol) – „investigational drug” • Több fémiont kelál, de csak nikkel-karbonil mérgezésben alkalmazzák. A korlátozás oka: több fémet (pl. a Cd-t és a Tl-t) „bevisz” az agyba, ezért ellenük kontraindikált. • Adható per os (Imuthiol caps.) és i.v. is. • Diszulfiram-szerű (=acetaldehid-dehirogenáz gátló) hatása van, ezért az alkoholfogyasztás DDC-vel együtt acetaldehid-szindrómát okoz. Ez nem véletlen, hiszen a DDC a diszulfiram metabolitja, és egyben prekurzora az acetaldehid-dehirogenáz SH-csoportjához kovalensen kötődő, és az enzimet irreverzibilisen gátló elektrofil metabolitjának, a dietil-tiometilkarbamát-szulfoxidnak (lásd az ábrát). Kérdés: Miért javallt fomepizol DDC-okozta acetaldehid-szindróma megszüntetése céljából? • DDC hiányában ezért disulfiram (Antaethyl tabl., 500 mg) adható a Ni(CO)4-mérgezettnek. diszulfiram ANTAETHYL

S

H5C 2 N

S

C

S

S

H5C 2

dietil-ditio-karbamát

(antidótum nikkel-karbonil mérgezésben)

C 2H5

A

N

C

redukció

C 2H5

S

H 5C 2 N

C

H 5C 2

SH S-metiláció S-oxidáció

dietil-tiometil-karbamát-szulfoxid irreverzibilis ALDH-gátló metabolit

S

H 5C 2 N

C

(+)

H 5C 2

S

CH 3

O kovalens kötődés

N-dietil-karbamoilált aldehid-dehidrogenáz A

S

H 5C 2 N

C

S

Enzim

H 5C 2

L. BERILLIUM A Be (1) direkt módon akutan toxikus, továbbá (2) immunreakció kiváltásával okozhat késői károsodást. Az inhalációs expozíció tüdőrák kialakulásához is vezethet. A toxicitás megnyilvánulása attól is függ, hogy milyen a Be-vegyület oldhatósága. 1. Expozíció a Be2+ vízoldható vegyületeivel: Akut szövetkárosodás A vízoldható Be-vegyületek (pl. Be-szulfát, Be-fluorid) igen mérgezőek (kísérleti állatokban az i.v. LD50 értékük néhány mg/kg). A bélből rosszul szívódnak fel (patkányban per os LD50 értékük 80 mg/kg). Eliminációjuk lassú (T1/2 = 2-8 hét), a vizelettel ürülnek. Helyi expozíció esetén szövetkárosodást, ún. irritatív gyulladást okoznak: Pl. dermális expozíció dermatitist, az oldat-permet inhalációja léguti gyulladást és pneumonitist idézhet elő. A direkt toxicitás mechanizmusa: A Be2+ hasonlít a Ca2+-hoz és a Mg2+-hoz, de azoknál „keményebb” elektrofil, ezért • Kiszorítja a Ca2+-ot a Ca2+-ATPáz Ca2+-kötő helyéről, így inaktiválja a Ca2+-pumpát  tartósan nő az intracelluláris Ca2+-szint  sejtnekrózis (Miért citotoxikus az i.c. Ca2+ emelkedése? – ld. 7. fejezet, CCl4). • Kiszorítja a Mg2+-ot a Mg-ATP-ből  Mg-ATP-t használó enzimek, transzporterek inaktiválódnak.


20

2. Expozíció Be fémmel, vagy rosszul oldódó Be-vegyülettel (pl. Be-oxid): Késői immunreakció Expozíciós források: foglalkozási – ércbányászat, ötvözetek gyártása; egykor: fluoreszcens lámpák gyártása. Valaha a fogászatban koronák, hidak gyártására használták a Be ötvözeteket, de ilyen célú felhasználása 2001-től tilos (fogtechnikusokban berilliózist okozott a Be-tartalmú fémpor belélegzése). • A berillium-réz ötvözeteit jó hő- és elektromos vezetőképesség, nagy szilárdság és keménység, nem mágneses, korrózióálló tulajdonságai miatt ponthegesztésnél elektródaként, rugókban, elektromos érintkezőkben alkalmazzák. Szilárdsága, kis fajsúlya miatt, és mert térfogata széles hőmérsékleti tartományban közel állandó, a berillium-réz ötvözetet felhasználják repülőgépekben, rakétákban, űrjárművekben és távközlési műholdakban. Az ötvözet szilárd formában veszélytelen, azonban forgácsolása ill. csiszolása során keletkező porának, vagy hevítésese kapcsán képződő gőzének belégzése súlyos tüdőkárosodást okozhat. • Berillium-fóliát használnak a röntgendiagnosztikában a látható fénytartomány kiszűrésére. • A Be-oxidot (jó hővezetés, keménység, magas olvadáspont, és elektromos szigetelő tulajdonságai miatt) valamikor fénycsövekben használták, de a munkásokban fellépő berilliózis miatt áttértek más anyagok használatára. Berilliózis – sejt-mediált, késői típusú immunreakció. A berilliózis okozta elváltozás lokalizációja az expozíció módjától függ: • Dermális expozíció: A bőrbe jutott oldhatatlan Be-vegyület váltja ki. Klinikai kép: kontakt dermatitis, majd granulóma-képződés és ulceráció az expozíció helyén • Pulmonáris expozíció: krónikus tüdő-granulómatózis (szövettanilag sarcoidosishoz hasonlít). Progrediáló, nem gyógyítható betegség. A belégzett oldhatatlan Be-vegyület váltja ki. Klinikai kép: - Nehézlégzés, improduktív köhögés, fizikai leromlás - A pulmonáris Be-expozíció növeli a tüdőrák incidenciáját is. A Be-vegyületek kísérleti állatokban daganatkeltők. Az IARC humán karcinogénnek nyilvánította a berilliumot. A karciogenitásának mechanizmusa nem tisztázott, de a krónikus gyulladáskeltő és szövetkárosító hatásának szerepe a Be karcinogén hatásban valószínű. A berilliózis diagnózisa: • Berillium Lymphocyta Proliferációs Teszt: pozitív esetben a beteg véréből, vagy bronchoalveoláris öblítő folyadékából nyert lymphocitái Be jelenlétében proliferálnak. • Bőrpróba


21

M. FÜGGELÉK 1. Molekuláris mimikri – I. A Hg2+ – tiol-reaktivitása miatt – a sejtekben GSH-hoz, ciszteinhez és fehérjék tiol-csoportjához kötődik. A GSH-HgGSH-ból – a glutationban lévő Glu és Gly aminosavak enzimatikus hidrolízisével – Cys-Hg-Cys konjugátum képződik. Ezt a konjugátumot a cisztinhez való hasonlósága miatt a cisztint transzportáló Na+-aminosav-kotranszporter szállítani képes. Ez a transzporter a tubulus-sejtek luminális membrájában („kefeszegély-membrán”) helyezkedik el, és a filtrálódott cisztin visszaszívódását mediálja. Ezzel a transzporterrel reabszorbeálódik a Cys-Hg-Cys konjugátum is a tubuláris folyadékból és koncentrálódik a vese proximális tubulussejtjeiben. Ezekbe a sejtekbe a Cys-Hg-Cys konjugátumot a sejtek bazolaterális (vér felé néző) membránjában lokalizált OAT1 transzporter (organikus anion transzporter-1) is bejuttatja (lásd az ábrát a Higany c. részben). Így válik célszervvé a vese a merkurisóval történő intoxikációban.

COOH

COOH

CH

CH

NH2

CH2

CH2

S

S

NH2

Hg S

S

CH2

CH2

CH NH2

CH NH2

COOH

COOH

Hg2+-cisztein konjugatum

Cisztin

2. Molekuláris mimikri – II. A metil-Hg+ – tiol-reaktivitása miatt – a sejtekben GSH-hoz, CH2 S CH3 S Hg CH3 ciszteinhez és fehérjék tiol-csoportjához kötődik. A metil-HgCH2 CH2 GSH-ból – a glutationban lévő Glu és Gly aminosavak enzimatikus hidrolízisével – metil-Hg-Cys konjugátum CH NH2 CH NH2 képződik. Ezt a konjugátumot a metioninhoz való hasonlósága miatt a metionint transzportáló aminosav-transzporterek COOH COOH szállítani képesek. Ezek a transzporterek többek között Metil-Hg-cisztein Metionin megtalálhatók a bélmukóza-sejtek, a vese proximális tubuluskonjugátum sejtek és az agyi kapilláris-endotélsejtek luminális membránjában. Ezen transzporterek segítségével reabszorbeálódik a metil-Hg-Cys konjugátum (az epével ürült metil-Hg-GSH bomlásterméke) a bélből, a vesetubulusokból, és jut át a vér-agy gáton. Ez magyarázza a metil-Hg+ lassú eliminációját a szervezetből (T1/2 = 40-100 nap) és bejutását az agyba, amely a metil-Hg+ toxicitás célszerve.

3. A hajminta Hg-tartalma dimetil-higany mérgezés után A hajszálat 170 nappal a tragikus laboratóriumi baleset után nyerték. A minta Hg tartalmát a hajszál teljes hosszában 2 mm-enként Rtgfluoreszcenciával mérték. A hajnövekedés sebessége (13,8 mm/hó) alapján számították az eltelt időt. Úgy látszik, hogy a Hg (feltehetően metilHg+, a dimetil-Hg-ból keletkező metabolit) 18 napos késéssel jelent meg a hajban, majd egy maximális szint elérése után 1-rendű kinetikával csökkent. A csökkenés alapján számított felezési idő 75 nap. (Forrás: Nierenberg et al.: Delayed cerebellar disease and death after accidental exposure to dimethylmercury. New England Journal of Medicine 338: 1672-1676, 1998.)


22

4. Az arzén kiszoríthatja a Zn-iont a cinkujjakból – szerep a karcinogén hatásban és az akut promielocitás leukémiát (APL) gyógyító hatásban is?

CINKUJJ MOTÍVUMOK Cys2-His2 pl. aprataxin

Cys

Cys3-His1 pl. PARP-1

His

Cys

Cys

His

Cys

Cys

Cys

His

Cys

Cys

His

Cys

Cys

Cys

Cys

His

Cys

His

Cys

Zn

Zn

As Me

Cys

Cys

Zn

Cys

Cys4 pl. XPA

As

As

Cys

Cinkujjak. A cinkujjak DNS-hez kötődő fehérjék (pl. DNS reparációs enzimek, transzkripciós faktorok) DNS-kötő régiójában található szerkezeti elemek, amelyek biztosítják a cinkujj-fehérjék helyes asszociációját a DNS-hez. Cinkujj-fehérjék pl. az aprataxin, a PARP-1 (poli(ADP-ribóz)polimeráz-1) és az XPA (xeroderma pigmentosum A), amelyek DNS hibák kijavításában működnek közre (lásd 11. Fejezet, Kémiai karcinogezezis). Amint az ábra szemlélteti, a Zn-iont 4 cisztein SH-csoportja, egyes cinkujjakban pedig hisztidin(ek) imidazol-nitrogénje is komplexálja. Interakció cinkujj-fehérjékkel mint az AsIII karciogén hatásának egyik lehetséges mechanizmusa. Egyes háromvegyértékű tiol-reaktív arzénvegyületek képesek a Zn-iont a cinkujjakból kiszorítani. Az arzenit – As(OH)3 – csak a Cys3-His1 és a Cys4 motívumokat tartalmazó cinkujjakban kötődik erősen a Zn-ion helyére, a monometil-arzenit – Me-As(OH)2 – viszont a Cys2-His2 cinkujjakba is bekötődik (Zhou et al., Chem. Res. Toxicol. 27: 690-698, 2014). A Zn2+ helyettesítése deformálja a cinkujjakat, zavarja a cinkujjfehérjék DNS-hez történő kötődését, így pl. a hibás DNS reparációját is. Ez a mechanizmus szerepet játszhat az arzén daganatkeltő hatásában. Interakció cinkujj-fehérjékkel mint az AsIII terápiás hatásának egyik lehetséges mechanizmusa. As2O3 (Trisenox) infúzió alkalmazásával (10 mg/nap 1-2 hónapon át) egy ritka leukéma – az akut promielocitás leukémia (APL) meggyógyítható. Az APL-ban kromoszóma transzlokáció történik, melynek során a 15. kromoszómán található promielocitás leukémia gén (PML) transzlokálódik a 17. kromoszómán lévő retinsav-receptor- (RAR) gén mellé, ezáltal a két gén PML-RAR fúziós proteineket kódol a granulociták éretlen prekurzor-sejtjeiben (promielociták). A normális PML egy tumor szuppresszor fehérje, amely cinkujjakat is tartalmaz. A PML-RAR fúziós protein képződésével a PML tumor szuppresszor szerepe megszűnik (Tumor szuppresszor fehérjékről ld. a Kémiai karcinogenezis fejezetet.) Az APL kezelhető all-transz-retinsavval (ATRA) – amely PML-RAR fúziós proteinben lévő RAR fehérjéhez kötődve a promielociták differenciálódását indukálja érett granulocitáká – ill. As2O3 oldat (= arzenit) infúziójával, amely a promielociták apoptózisát eredményezi. Az As2O3 hatásmechanizmusáról feltételezik, hogy az a PML-RAR fúziós fehérjében a PML cinkujjaihoz kötődve megváltoztatja a fehérje konformációját. Az így denaturálódott PML-RAR fúziós fehérjét a sejt eliminálja: a protein ubiquitinnel konjugálódík és ezért degragálódik a proteoszómákban. (További ismeretek szerezhetők fehérjék ubiquitinálódásáról és proteoszomális degradációjáról a 12. fejezet függelékében)

6. Fejezet: FÉMEK TOXIKOLÓGIÁJA II. RÉSZLETES FÉM-TOXIKOLÓGIA

Recommend Documents