2014.10.20.
Áttekintő 1.
Tumorprogresszió és előrejelzése Dr. Győrffy Balázs
Hormonterápia
2. Emlő tu. SERM Aromatáz inhibitorok 3. Prosztata tu. 4. Biomarkerek ER PR 5. Ajánlások
Hormonterápia
Hormonterápia 1/3
Hormonterápia
Hormonterápia 2/3
Malignus transzformáció – receptorok megtartása 1944: Haddow: első szintetikus ösztrogén Beatson, 1896 1971: Cole: antiösztrogének Hormonfüggő szervek daganatai 1973: Griffiths: aromatáz inhibitorok 1993: Howell: tiszta antiösztrogének
Hormonterápia
Hormonterápia
Hormonterápia 3/3 Előnyök Egyszerű bevétel Kevés mellékhatás
Emlő
Hátrányok Csak betegek alcsoportja
1
2014.10.20.
Hormonterápia
Áttétes emlőrák: hormonterápia
Hormonterápia
Emlőrák
Nem gyógyítható ER pozitív tumorok
75%-ban ER jelátvitel részt vesz a tumor proliferációjában (Cleator, CBC, 2009) ER+ betegekben hormonterápia felelős az adjuváns terápia hatásainak 66%-áért (Gonzalez-Angulo, Adv Exp Med Biol, 2007)
ER negatív tumorok
1. 2. 3. 4.
Kezelés: ER modulátorok: SERM (Tamoxifen)… GNRH antagonisták… aromatáz inhibitorok… antiösztrogén (Fulvestrant)…
Andre F et al. JCO 2004;22:3302-3308
Hormonterápia
HYPOTHALAMUS
SERM
GnRH antagonisták MPA
1. Tamoxifen 2. Raloxifene 3. Azoxifene 4. Acolbifene
HYPOPHYSIS
LH, FSH
PROLAKTIN
Emlő: SERM
ACTH
EMLŐ ösztrogénreceptor SERM, antiösztrogén PETEFÉSZEK
ösztradiol
Tamoxifen: pre- és posztmenopauzális emlőkarcinoma citosztatikumokkal kombinációban is
MELLÉKVESE aromatázgátló
ZSÍRSZÖVET
Emlő: SERM
SERM hatások
Emlő: SERM
www.nursa.org
Ösztrogén-hatások Koleszterinszint-csökkentés Csontdenzitás fenntartása
Antiösztrogén-hatások Emlőtu. incidencia –, de: endometriumrák incidencia + ER+ emlőtu. kezelés
PGR:
2
2014.10.20.
Emlő: SERM
Emlő: SERM
Ösztrogén receptor
ER alfa expresszió
ERα, ERβ Nukleáris hormonreceptorok családja (szteroid hormonok, D-vitmin, retinoic acid, stb) ER béta vs. RFS
Emlő: SERM
Emlő: SERM
Magi ER-jelátvitel #1/2
Ösztrogén receptor
klasszikus
Funkció:
E
ER ER
Magban: TF + más TF-ek koaktivátora Citoplazmatikusan: GF jelátvitel
ösztrogénreceptor koaktivátorok
PCAP CBP P300
mRNS
ERE
E
gén
promóter
Hatások: alternatív
E
ER ER
E
sejtproliferáció apopotózis gátlás invázió és metasztázis serkentés angiogenezis serkentés
AIB1
F
J
CBP P300
AP1 promóter
myc VEGF Bcl2 IGFR1 IRS1 TGFα CD1
mRNS gén E = ösztrogén, ERE = estrogen response element, F = Fos, J = Jun
Emlő: SERM
Magi ER-jelátvitel #2/2 Klasszikus magi útvonalak vs. TAM rezisztencia AIB1 : emlőrákok 65%-ában felülexpresszált (Bouras, Cancer Res, 2001) magas expresszió: SERM rezisztencia (Shou, JNCI, 2004)
Alternatív magi útvonalak vs. TAM rezisztencia: fokozott AP1 transzkripcionális aktivitás aktivált c-jun
Emlő: SERM
CHIP Fehérjét kódol: genom 2%-a Nem kódoló régiók funkcionális elemei Promoter Enhancer
CHIP: genom szintű eloszlás: TF-ek: „cistrom” Epigenetikai markerek: „epigenom” Kromatin nyitottság: „chromatin landscape”
3
2014.10.20.
Emlő: SERM
Emlő: SERM
Cistrome: célgének
Cistrome: cis (target) and trans acting (factor) on genome scale
Kimenet #1
Gén A koaktivátorok
ERE
ERE
Kimenet #2
96%
ER ER
ER
Célgének messze
Gén A
Gén B
ER ERE
ERE
Gén B
ER ChIP-seq siFoxA1 siControl
4%
Estrogen Responsive Element
(Carroll, Cell, 2005; Laganière, PNAS, 2005; Carroll, Nature Genetics, 2006; Cheng, Mol Cell 2006; Lin, PLOS Genetics, 2007)
• 25%: FOXA1-hez köt ER • 38%: FOXA1 ER-el együtt megy
koaktivátorok ER ER
FoxA1
Gén A
ERE
ERE
Gén B
Emlő: SERM
Membrán-kapcsolt ER jelátvitel #1/3
Emlő: SERM
Membrán-kapcsolt ER jelátvitel #2/3
MISS: Membrane-Initiated Steroid Signaling kombinált gátlás
MISS aktivitás = HER2 felülexpresszáló tumorok SERM rezisztenciája
antiapoptotikus sejtproliferáció ER
E E
génexpresszió
TAM
MAPK shc
AKT
src PI3K
src
MMP
IGFR1 E = ösztrogén, TAM = tamoxifen, PI3K = foszfatidil-inozitol 3 kináz, GFR = növekedési hormon receptor
Emlő: SERM
Membrán-kapcsolt ER jelátvitel #3/3
Emlő: SERM
SERM rezisztencia: metabolizmus
GF – ER crosstalk Tamoxifen
ER-t aktiválják: ERK1/2, MAPK, CDK2, CDK7, s-Src, PKA, Akt (Fuqua, 2004)
N-Desmethyltamoxifen
genetikai variánsok
CYP2D6 SSRi = selective
Kombináció?
4-hydroxytamoxifen
Endoxifen
serotonin reuptake inhibitors
aktív forma
4
2014.10.20.
Emlő: SERM
SERM rezisztencia: metabolizmus CYP2D6 genotípus hatása:
CYP2D6 gátlás vs. endoxifen koncentráció:
Emlő: SERM
SERM rezisztencia: összefoglalás Öröklött (intrinsic) rezisztencia HER2, src, AIB1, AP1 3. Szerzett rezisztencia 1.
ER-GFR ER-függők -> kezelés aromatáz inhibitorokkal
4. Metabolikus rezisztencia: CYP2D6
Emlő: SERM
Fulvestrant #1/2
Emlő: SERM
Fulvestrant #2/2 ER szint egyszeri kezelés után:
tiszta antiösztrogén (=nincs agonista hatás) nem hat a citoplazmatikus receptorokra
ER
F
X
X
nincs dimerizáció
nincs DNS-hez kötés
ERE
gén
promóter
Robertson, CR, 2001
Prosztata
Hormonterápia
Invazív emlőtu. Hormonterápia (NCCN)
LH-RH analógok
menopauza ELŐTT
Kombináció: 31%-al nagyob RR
triptorelin (Deacpeptyl) buserelin (Suprefact) leuprorelin (Lucrin) goserelin (Zoladex) – 1990 óta
TAM (2-3y) ±ovárium szuppresszió* TAM (2-5y) menopauza ELŐTT TAM (5y)
Indikáció: Prostata npl, emlőrák MH: libido-, potencia-, hőhullámok, gynecomastia
menopauza UTÁN
menopauza UTÁN
AI (5y)
menopauza menopauza ELŐTT UTÁN nincs további kezelés
AI (5y)
AI (5y)
AI (5y)
TAM (5y)
AI (5y) * petefészek funkciójának blokkolása sebészet, sugárzás, vagy gyógyszeres kezeléssel
5
2014.10.20.
acetát
Emlő: AI
Szteroid bioszintézis
koleszterin
17α-hidroxiláz
androgének
17,20 dezmoláz
adroszteron
angiotenzin II
pregnenolon 3β-dehidrogenáz 4,5 izomeráz
progeszteron
17-OH pregnenolon
dehidroepiandrosztendion
17-OHprogeszteron
androsztendion
Emlő: AI
Aromatáz-gátlók #1/4
epiandoszteron etiokolanolon
indikáció: posztmenopauzális emlőtu.
dihidrotesztoszteron
Posztmenopauzális ösztrogén-szintézis: zsír (+tumor)
21β-hidroxiláz
11-dezoxikortikoszteron
tesztoszteron
11-dezoxikortizol
11β-hidroxiláz
aromatáz
kortikoszteron
kortizol
ösztron
5αreduktáz
17β-ösztradiol
Premenopauzálisan: LH+FSH @ petefészekben aromatáz szintézis stimulálásán keresztül AI-k hatását antagonizálja
18-hidroxiláz
18-OH kortikoszteron aldoszteron
16-ketoösztron 16a-hidroxiösztron ösztriol
ösztrogének (konverzió a keringésben)
Emlő: AI
Aromatáz-gátlók #2/4
Emlő: AI
Aromatáz-gátlók #3/4
aromatáz: androgénprekurzorok -> ösztrogén nagyobb hatékonyság + kevesebb mellékhatás
Intrinsic rezisztencia
Nem-szteroid: Letrozole, Anastrozol Szteroid: Exemestane
Szerzett rezisztencia
Csak aromatáz-pozitív ER+ tumorok reagálnak AI-ra Aromatáz gén polimorfizmusai (85+)
ER ösztrogén nélkül működik ER transzkripciós aktivitás 7-10x-re nő GFR útvonalak aktiválódnak
Emlő: AI
Prosztata
Aromatáz-gátlók #4/4 AI hatás: nem a tumoros sejt -> in vitro rezisztenciamodell ?! Metabolizmus: ismeretlen
Prosztata
6
2014.10.20.
Prosztata
Prosztatatumor
Prosztata
AR expresszió
„öregember tumora” Etiológia 1. 2. 3.
Étkezés Tesztoszteron Mutációk: androgénreceptorok, tumorszuppresszorgének
Terápia Kontrollált kivárás Radikális prosztatavesikulektómia 3. Antiandrogén-terápia 4. Kemoterápia 1.
2.
Prosztata
Prosztata
Tesztoszteron
AR felépítése
HYPOTHALAMUS LHRH agonisták
GNRH
LHRH antagonisták
HYPOPHYSIS LH HSP90 HSP70
AR
Ligand
HSP90
HERÉK tesztoszteron
AR ARE
PROSZTATA
Antiandrogének MELLÉKVESE
Prosztata
ADT ADT = androgén deprivációs terápia LHRH agonista = sebészet
Prosztata
Antiandrogének: I. generáció gátol: tesztoszteron és dihidrotesztoszteron receptorhoz kötődését (AR LBD)
Antiandrogén: LHRH-agonistával együtt
MH: libido-, potencia-, hőhullámok, gynecomastia, izom és csont-, kardiovaszkuláris esemény+ Szteroid-szerkezetű:
kálcium, Vit-D szupplementáció
Nem szteroid szerkezetű:
cyproteron-acetát (Androcur) Flutamid (Fugerel) Nilutamid (Nilandron) Bicalutamid (Grommar)
7
2014.10.20.
acetát
Abiraterone (OS: 15.8 vs 11.2 hó)
koleszterin
Galeterone
17α-hidroxiláz
Új szerek #1
17,20 dezmoláz
adroszteron
angiotenzin II
pregnenolon 3β-dehidrogenáz 4,5 izomeráz
progeszteron
17-OH pregnenolon
dehidroepiandrosztendion
17-OHprogeszteron
androsztendion
epiandoszteron etiokolanolon
dihidrotesztoszteron
21β-hidroxiláz
11-dezoxikortikoszteron
Enzalutamid: AR LBD CRPC n=140: PSA csökkenés: 51-62% CRPC phase III: 4.8 hó OS növekedés (AFFIRM)
További antiandrogének: ARN-509, ODM-201 SRD5A (5αreduktáz)
aromatáz
kortizol
ösztron
17β-ösztradiol Finasteride
18-hidroxiláz
16-ketoösztron
18-OH kortikoszteron
Egyéb: EZN-4176: antiszensz oligo, hinge régióhoz kötődik HSP gátlás
16a-hidroxiösztron
aldoszteron
ösztriol
ösztrogének (konverzió a keringésben)
Prosztata
ADT rezisztencia
Mechanizmusok:
Relapszus
AR pontmutáció (100+) AR felülexpresszió (80%) 3. AR splice variánsok (AR-V) 4. Alternatív szteroid receptorok 5. Más jelátviteli utak: 1.
2.
Nem gyógyító Relapszust késlelteti, de túlélést nem növeli
Célpont
Szer
PI3K/Akt/mTOR
BKM120
I
NCT01634061
Pan AKT
GDC-0068
II
NCT01485861
AZD5363
II
NA
PI3K/mTOR
BEZ235
I
NCT01251861
TKI
Cabozantinib (MET, RET, VEGFR2)
II
NCT01995058
Dasatinib (ABL, SRC)
II
NCT01685125
Sunitinib (VEGFR, PDGFR)
II
NCT01254864
Tivozanib (VEGFR)
II
NCT01885949
Alisertib
II
NCT01848067
Aurora-A
Antiandrogének: II. generáció
tesztoszteron
11-dezoxikortizol
11β-hidroxiláz
kortikoszteron
Új szerek #2
androgének
Fáz.
CRPC vizsgálat
Relapszus esetén folytatni PSA Nyitott kérdések!?
Prosztata
Petefészek
AR és emlőrák Petefészek
8
2014.10.20.
Petefészek
Túlélés és hormonreceptorok
Petefészek
NCCN 2013.2 másodvonal Platina rezisztens EOC
OS és ESR2 és PGR (n=64, p=0.007, p=0.03) (2012) Tamoxifen hatás vizsgálata (1991) Magas ER expresszió: 89% RR Alacsony ER expresszió: 59% RR
Fázis II-es vizsgálatban válasz, de kicsi esetszám (2004)
Letrozole
Tamoxifen RR: 13% Markman, Gynecol Oncol, 1996
RR:0-15% Papadimitriou, Oncology, 2004 Bowman, Clin Cancer Res, 2002 Ramirez, Gynecol Oncol, 2008
Anastrozole RR: 0% del Carmen,Gynecol Oncol, 2003
Biomarker: ER
Biomarker: ER
Ösztrogén receptor IHC paraffinba ágyazott szöveten ER+/PR+ 75%-a reagál tamoxifenre/aromatáz inhibitorokra ER-/PR- : nem reagál ER+/PR-: AI jobb mint SERM (vagy nem: Viale, JCO, 2007)
Biomarkerek
Biomarker: ER
Biomarkerek
Biomarker: ER
Allred Allred score (0-8):
Negatív biomarker: ER/PR, RAS, … Pozitív biomarker: -
Pozitív tumorsejtek aránya: 0=0 1 = <1% 2 = 1-9% 3 = 10-32% 4 = 33-67% 5 = 67%< + festődés átlagos intenzitása a pozitív sejtekben: 0=0 1 = gyenge 2 = közepes 3 = erős
Allred score 6≤ = klinikai haszon (Abrial, Breast, 2006)
9
2014.10.20.
Biomarker: ER
Harvey, Allred, JCO, 1999
Biomarker: ER
ER – prognosztikus ER expresszió ⇈ endokrin terápia hatékonysága
relapszusmentes túlélés adjuváns tamoxifen monoterápiával kezelt betegekben (Symmans, JCO, 2007)
Biomarker: ER
Biomarker: ER
ER – prediktív #2/3
ER – prediktív #1/3
ER-
ER+
4CA(30)F 1.
ER vs. kemoterápia?
4CA(40)F 4CA(60)F
Berry és mtsai, JAMA, 2006
2.
4A(60)C 4A(75)C 4A(90)C
3.
4A(60)C 4A(60)C
6644 LN+ beteg, 3 vizsgálat RFS, OS
0P 4P
4P
4P 4C
C = cyclophosphamide, A = doxorubicin, F = 5-FU, P = paclitaxel
Biomarker: ER
Biomarker: ER
ER – prediktív #3/3 Halálozás csökkenése kemoterápia hatására Túlélés növekedése
IHC megbízható?
ER55%
ER+ 23%
16,7%
4%
200 labor (26 ország) ER IHC: alacsony / közepes / magas 30-60% hibás eredmény (Rhodes, J Clin Pathol, 2000)
ER IHC
105 labor EQA (external quality assesment) 36% megbízható (Rhodes, Am J Clin Pathol, 2001) fő hiba: gyenge festés
10
2014.10.20.
Biomarker: ER
Biomarker: ER
ER microarry-on #2/5
ER microarry-on #1/4 Gong és mtsai, Lancet Oncol, 2007 Laborok közötti variabilitás (Layfield, Breast J, 2003) (Rhode, J Clin Pathol, 2000) (Rudiger, Am J Surg Pathol, 2002)
beteg n=495 ESR1: IHC
Jelintenzitás Próba 205225_at 211233_x_at 211234_x_at 211235_s_at 211627_x_at 215551_at 215552_s_at 217163_at 217190_x_at
átlag
medián
1396 222 231 190 94 204 169 105 136
765 185 213 161 82 206 125 101 110
Spearman receptor próba státusz 0·77 1·00 0·53 0·78 0·38 0·62 0·55 0·79 0·17 0·05 –0·12 –0·06 0·62 0·8 –0·21 –0·14 0·47 0·61
Affymetrix HGU133A küszöb: 500
Biomarker: ER
Biomarker: ER
ER microarry-on #4/5
ER microarray-on #3/5
Microarray vs. Allred score:
5’ …….. 3’
Biomarker: ER
ER microarry-on #5/5
Biomarker: PR
PR
Validálás n=1231 (ER+=968, ER-=263) IHC vs. 205225_at
normalized value of ESR1 expression
40000
PR: ösztrogén-regulált gén
35000 30000 25000 20000
Értéke kérdéses: NICE 2009
15000 10000 5000 0 IHC: 0
IHC: 1
PR+ ER- esetben ER-meghatározás hibás? ....
Pontosság: 90% Microarray alkalmas ESR1 meghatározásra ESR1 határérték: 500 @ 205225_at
11
2014.10.20.
Biomarker: PR
Dunnwald és mtsai
Biomarker: PR
ER +/- PR
155.175 nő SEER 1990->2000
Előfordulás
Prognózis
Hormonterápia
ER+PR+
55-65%
Legjobb
Legjobb
ER+PR-
12-17%
Rossz
Hat
ER-PR+
1-2%
Jó
Jó
ER-PR-
18-25%
Legrosszabb (grade 3)
Hatástalan
ER-PR+ csökken
Rakha és mtsai. BCRT 2010
Ajánlások
Primer vs. meta Áttét kezelése primer tumor alapján HR státusz változik:
Ajánlások
ER
PGR
HER2
TN
Amir et al.
12,6%
34,1%
5,4%
0%
Locatelli et al.
14,5%
48,6%
13,9%
-
Karlsson et al.
27%
38%
-
-
ASCO St Gallen
Ahol változott: rövidebb túlélés (p<0,0001)
Ajánlások
Ajánlások
HR státusz meghatározása
St Gallen útmutató
ASCO ajánlás (2010) HR meghatározás új diagnózis és relapszus esetén 1 óra Akkreditált labor 1% pozitív = pozitív
Előző verzióra 2 év alatt idézők: 500+
12
2014.10.20.
Ajánlások
Adjuváns szisztémás terápia (St Gallen) 1.
ER pozitív -> endokrin terápia
2. HER2 pozitív -> anti-HER2 terápia kivéve: alacsony rizikójú csoport IHC 30%+ festődik
3. Kemoterápia: HER2+ betegek: trastuzumab csak kemo után szignifikáns(!) TNBC (triple negative breast cancer) ER+ HER- betegek…
Ajánlások
Kemoterápia indikáció (St Gallen) Indikáció
Kemoendokrin terápia
ER / PGR
Alacsony ER/PGR
Grade
Használhatatlan
Csak endokrin terápia Magas ER/PGR
3
2
1
Magas
Közepes
Alacsony
Nyirokcsomó
4+ csomó poz.
1-3 csomó poz.
Negatív
Tumor méret
5cm+
2,1-5 cm
Proliferáció (KI67)
Beteg preferencia
Minden lehetőség
Multigénes tesztek
Magas rizikó
2,1cmKemoterápia elkerülése
Közepes rizikó
Alacsony rizikó
EMLŐRÁK BIOMARKER ÖSSZEFOGLALÁS UGT1A1 CYP2D6 HER2
PGR ERα KI67
Multigénes tesztek
13
