23 éves férfi 2 éves panaszok: 20 kgos fogyás, ismétlődő hányások Megelőző vizsgálatok: multiplex ventricularis ulcus, többszörös szövettani mintavétel: aspecifikus eredmények Labor: Fe 2.6, CRP 39, htkr 35 Beutalás indikációja: Zollinger- Ellison?
Általános tudnivalók IBD = Inflammatory Bowel Diseases (Gyulladásos bélbetegségek) Két fő formája: Crohn betegség (Crohn’s Disease –CD) és colitis ulcerosa (Ulcerative Colitis – UC) Krónikus, ismeretlen etiológiájú megbetegedések Polietiológiás megbetegedések Lefolyás: remisszió és relapsus
59 éves nőbeteg 57 kgról 47 kgra fogyott le 3 hónap alatt Étvágytalanság, hányinger Többszörös gastroscopia + biopszia:
Vaskos gyulladtnak imponáló redők Hisztológia: enyhén lobos corpus és antrum mucosa részletek
Crohn betegség kezdő életkora betegeink között 60 50 40 30 20
Adats or1
10 0 0-19
20-29
30-39
40-49
A gyulladásos bélbetegség a fiatal felnőttkor betegsége
50-59
60-
Pathogenetikai tényezők
T cells
Genetikailag fogékony egyén
NOD2
Környezeti tényezők
Bélflóra
Hibás immunválasz
IBD
Genetika
CD és az UC komplex polygénes megbetegedések Az első fokú hozzátartozók rizikója a betegség kialakulására 14-15x nagyobb az átlagpopulációnál Etnikai különbségek is a genetika szerepét hangsúlyozzák: Kelet-Európiai (Ashkenazi) zsidók között 2-4x gyakoribb az IBD, mint ugyanazon a helyen élő nem zsidók között A monozygota és dizygota ikerpárok tanulmányozása alapján kimondhatjuk, hogy a genetikai tényezők jelentősége Crohn betegségben nagyobb, és a környezeti tényezőknek is szerep van
Genome-wide scan eredményei
Crohn betegség molekuláris háttere IBD-1 gén: NOD2/CARD15; 16q12 kromoszóma LPS kötödik a lucinban gazdag régióhoz, majd NFKB aktiválódás következik Két nonsynonymous, single nucleotid polymorphismus (SNPs; Arg702Trp és Gly908Arg) és egy frameshift mutáció (Leu1007fsinsC) – leucin gazdag régió károsodása – Crohn betegek 20%-ban
NOD2 –CD lokalizáció Clinical/epidemiologic factor
NOD2 composite genotype n
–/–
–/+
+/+
Allele frequency (%)
Ileum only
104
60
32
12
26.9
0.0004a
Ileocolitis
234
156
64
14
19.7
0.036a
Colon only
106
83
19
4
12.7
P
Site of disease
–/–, homozygous wild-type; –/+, heterozygous; +/+, homozygous mutant; n, number of cases. a P value for difference in allele frequency between ileal disease and pure colonic disease.
NOD2 – etnikai különbségek, fenotípus
A bélflóra szerepe IBD-ben
A bélflóra fiziológiás befolyást gyakorol a nyh struktúrára, az epithelialis sejt turnoverre, a nyh immunitásra A gyulladás lokalizációja megfelel a bakteriális kolonizációnak A béltartalom diversiója kedvező hatású, visszaterelés relapsust okoz Germ-free modellek Bakteriális antigénekkel szemben aktiválódott T sejtekkel kisérletes modellben a colitis átvihető más egyedre ”Bélflóra transzplantáció” kedvező hatása Antibiotikumok, probiotikumok kedvező hatása
Gyulladásos bélbetegségben megváltozott a bakteriális flóra
Tolerancia és gyulladás
Effektor és regulátor T sejtek labilis egyensúly Regulátor sejtek
Effektor sejtek (TH1 vagy TH2)
5-10%
Homeostasis
Mucosa gyulladás Bouma Nature Reviews Immunology 2003;3:521-8
Crohn betegség # colitis ulcerosa Klinikum: CD: fogyás, hasi fájdalom, perianalis tünetek, hasmenés, hasi rezisztencia, passage zavarra utaló panaszok UC: véres hasmenés (jó közérzettel), tenesmus, véres-nyákürítés, urgens székelési ingerek
Néhány tényező összehasonlítása Ulcerative Colitis
Crohn’s Disease
Gyakoriság
11/100K
7/100K
Dohányzás
Véd
Árt
OCP használat
Nincs rizikó
Mérsékelt rizikó
Appendectomia
Nem véd
Protective
Monozygota ikrek
8%
67%
Dizygota ikrek
0%
20%
1. Laza, hasmenéses székletek száma
Szorzószá m 2
2. Hasfájdalom mértéke: (0 nincs, 1 enyhe, 2 tűrhető, 3 erős) 5
3. Általános állapot (0 jó, 1 megfelelő, 2 gyenge 3 rossz, 4 tűrhetetlen) 7
4. Észlelt tünetek a héten (0 nincs, 1 van). Láz; Izületi fájdalom; Száj-garat fekély, Szem tünet; Bőr tünet; Végbél repedés, tályog, sipoly; Egyéb sipoly. 20
5. Hasmenés kezelése történt-e? (0 nem, 1 igen) 30
6. Hasi rezisztencia (nincs, kérdéses, biztos)
0, 20, 50
7. Hematokrit
6
Férfi: 47- aktuális Htkr Nő: 42 – aktuális Htkr
8. Standard testsúly-aktuális testsúly / standard testsúly
100
Értékelés: <150 – Inaktív állapot; 151-220 – Mérsékelt aktivitás; 221-450 – Kp aktivitás; >450 – Súlyos állapot
Colitis ulcerosa # Crohn betegség Felszínes fekélyek Mély fekélyek
granuloma crypta abscessus
Gyulladásos bélbetegség súlyosságát befolyásoló tényezők A nyálkahártyagyulladás mértéke Betegség kiterjedése Extraintestinalis és intraabdominalis komplikációk Perianalis ill. kismedencei szövödmények
Diagnosis - Endoscopia
CD: mély, bizarr fekélyek ép területekkel, utcakő rajzolattal
Diagnosis - Endoscopia
UC: felszínes fekélyekkel járó gyulladás, folytonosan az anustól kiindulva
Crohn’s Disease – Radiologia
Kapszula endoszkóp
Diagnosztikus alapelvek Gold standard: colonoscopia (kettős kontrasztos irrigoscopia) és szelektív enterographia ( +jejunoscopia) Helyettesítheti ezeket a vizsgálatokat a jövőben: MRI enteroclysis ill. virtuális colonoscopia (értékük egyenlőre még nem tisztázott)
Bélen kívüli tünetek csoportosítása
Reaktív kórképek Társbetegségek Anyagcsere- és endocrin zavarok Gyógyszer mellékhatások
Orális manifesztációk Aphtosus stomatitis: gyakori a betegség kezdetén és akut fellángolásokkor oralis candidiasis: szteroid therápia mellékhatása lehet
Mit is akarunk kezelni?
Baktériumok
Antigének
Gyulladás és hámsérülés
Probiotikumok Antibiotikumok Aminoszalicilátok Szteroidok
Antigén prezentáció Makrofág aktiváció IL-2
TNF-ellenanyagok
IL-10
IC AM
IFN-γ
-1
Immunszuppresszio IL-4
IL-8 IL-12
TNF-α
Antigén felismerés CD 4+ T sejt aktiváció
Migráció, Adhézió Integrin-ellenanyagok
Bizonyítékokon alapuló kezelés
1979 1980
u lfasalazin S teroidok A n tibiotik u m ok 6-M P
1993 19941995 5-A S A
1998
2007
M TXI n flixim ab
B u deson ide
A dalim u m ab C ertolizu m ab N atalizu m ab
Tü n etk on troll – B etegség k on troll
K orai
Infliximab (biológiai kezelés) (Aminoszalicilát) (Kortikoszteroid)
Azathioprine Methotrexat
Sebészet
K ésői S ú lyos
Aminoszalicilát
Antibiotikum
Infliximab Sebészet
K özepes
Top-down
Prednisolone
Kortikoszteroid
Konzervatív Step-up Azathioprine Methotrexat
Budesonide
E n yhe
Antibiotikum, aminoszalicilát
2 évvel a randomizáció után: 75 vs 21% nyh gyógyulás
Hommes Gastroenterology 2005
M esalazin e Aktív colitis ulcerosában
ª 2006 The Authors, Aliment Pharmacol Ther 23, 841–855
Aktív Crohn betegségben
remisszió fenntartására Crohn betegségben
ª 2006 The Authors, Aliment Pharmacol Ther 23, 841–855
Steroid terápia - alkalmazás
Prednisolon 0.5-1 mg /tskg – Grade A Budesonide – ileum + jobb colonfél CD
CDAI:300 felett nem hatékony –Grade C
Parenteralis corticosteroid Methyl-prednisolon Hydrocortison
Steroid terápia - ajánlások Súlyosan aktív illetve orális steroidra nem reagáló eseteket kórházban kell kezelni (UC-grade A; CD-grade B) Az effektív dózis 40-60 mg/nap, vagy 1 mg/tskg/nap methylprednisolone ill. 200300 mg hydrocortison (Grade A)
Randomizált, kontrollált vizsgálatok nem történtek nagyobb dózissal illetve más steroiddal
AGA; GASTROENTEROLOGY 2006;130:935–939
Steroid terápia - ajánlások
Az indukció ideje: 7 – 14 nap Leépítés üteme: 5 mg hetente a 20 mg/napi szintig, innen 2.5 mg hetente (Grade B). A steroid leépítésének sikertelensége (steroid dependencia) immunszuppresszív ill infliximab kezelés indikációja (Grade A)
AGA; GASTROENTEROLOGY 2006;130:935–939
Infliximab
1988 – 1992: TNF blokkolás kedvező klinikai hatású lehet a kisérleti adatok alapján
cA2 / infliximab / Remicade™ Egér (TNF kötőhely) Human (IgG1)
Chimera (egér/human) IgG1 monoclonalis antibody
κ
κ
Infliximab: Hatásmechanizmus Biologiai hatás
TNF szerepe
Anti-TNF hatása
Antiinflammat.
Disease modifying
Cytokin indukció
Cytokine chemokin indukció
Csökkenti a nyh chemokine expressioját, csökkenti a keringő IL-6-t
+
-
Coagulatio activálása
thrombin képződés (IL-6)
Csökkenti a thrombin képződés
+
-
Acut fázis válasz
acut fázis indukció
Csökkenti a CRP szintet
+
-
T-lymphocyta apoptosis
Kettős hatás
Apoptosis indukció
+
?/+
Az ismételt infúzió hatása a remisszióra Indukciós protokoll:0,2,6 hét
Remisszió (%)
A reagáló betegek fenntartó kezelése 8 hetente kezdő treatment fázis*
Retreatment fázis
Hatásvesztés esetén emelés 10 mg/tskg-ra
Post-treatment fázis
Hét Infúzió *Responder betegek
Rutgeerts P et al. Gastroenterology. 1999;117:761–769.
A kezelés sikerét előrejelző κ tényezők κ Magas CRP-vel járó, biológiailag aktív gyulladás Izolált colon érintettség Nem-sztenotizáló forma Immunszuppresszív szerek együttes adása Frissen diagnosztizált gyermekkori CD Dohányzás Rectovaginalis fisztula
fliximab - evidenciák A hagyományos steroid és immunszuppresszív kezelésre nem reagáló aktív CD és UC Fenti kezelésekre túlérzékenységet mutató vagy azt nem toleráló betegek esetében egyéni mérlegelés szükséges
AGA; GASTROENTEROLOGY 2006;130:935–939
A lymphocyta vándorlás lépései Véráramlás
Szabad áramlás Gördülés Adhézió
Emigráció
Endothel sejt
ligand MAdCAM
Integrin α4β7
LFA-I ICAM-I
Selectin (L,P) Sejt adhéziós molekulák
„Hagyományos terápia” korlátai
Sulphasalazin
Mesalazine
Dózis/időtartam függő toxicitás
Budesonid
Crohn betegségben nem hatékony
Kortikoszteroidok
mellékhatások, férfiak 30%-ban oligospermia
Kedvező hatás időtartama kérdéses
Immunoszuppresszív szerek
Lassú hatáskezdet Dózis/időtartam függő toxicitás
Mi a baj a biológiai terápiával?
Infliximab
Többi anti-TNF szer, natalizumab
Hatásvesztés Immunogenitás, infuziós reakciók Párhuzamos immunszuppresszio szükségessége Költség Fenntartó kezelés időtartama, dependencia? Kevés adat Potenciális toxicitás
Infekciók (pl tbc, listeria) veszélye!
Új terápiás céljaink
A betegség hosszú távú lefolyásának megváltoztatása A bél nyh teljes és folyamatos gyógyítása Súlyos szövödmények megelőzése A hospitalizációt indokló fellángolások és a műtétek megelőzése A költség/hatékonyság és az életminőség javítása Normál bél funkció!
