Matakuliah: Farmakologi dan Toksikologi II Program Studi Sarjana Farmasi (T.A. 2016/2017)
ANTIEPILEPSI
Dadang Irfan Husori, S.Si., M.Sc., Apt. Departemen Farmakologi Farmasi Fakultas Farmasi USU
Pengantar SSP • Membran sel saraf mengandung 2 jenis saluran: 1. Membran dgn kanal selektif voltase (Contoh: kanal Na+, K+, Ca2+) 2. Membran dgn kanal yang diaktifkan senyawa kimia disebut juga kanal yang diatur reseptor (contoh: reseptor2)
Komunikasi Sistem Saraf •
Komunikasi antar saraf dilakukan melalui transmisi senyawa kimia. • Potensial aksi yang menjalar di saraf presinap akan bergerak menuju terminal saraf dan mengaktifkan kanal kalsium sensitif voltase di membran. • Kalsium masuk ke dalam sel • Peningkatan kalsium memicu fusi antara vesikel yang mengandung neurotrasmiter ke membran sel presinap. • Transmiter dilepaskan menuju celah sinap menuju reseptor pascasinap. • Pendudukan ini menyebabkan perubahan konduksi listrik di membran pascasinap. 3
Impuls saraf – Na+ 14x lebih banyak di luar sel – K+ 28x lebih banyak di dalam sel •
• • •
Permeabilitas membran – lipid bilayer tempat pertukaran K+ & Na+ Pada saat istirahat lebih banyak K+ keluar daripada Na+ masuk Difusi keluar K+ negatif di dalam sel Pompa Na+ - K+ – Na+ keluar - K+ masuk (lebih banyak Na keluar) kehilangan (+) 4
Impuls Saraf • Secara elektrik sel saraf lebih negatif di dalam sel di banding di luar sel. • Disebut sebagai potensial istirahat – 70 milliVolts (polarisasi) • Disebut juga sebagai potensial membran • Kondisi ini terjadi sebagai efek terjadinya passive movement dari K+ dan Na+ melintasi membran plasma sel saraf. • Sel saraf merupakan sel yang dapat tereksitasi • Sel tereksitasi ketika membran mengalami depolarisasi
5
Potensial Istirahat (Polarisasi) • Ion K+ melintas keluar sel melalui pori membran sel. • Permeabilitas membran sel amat rendah terhadap Na+ sehingga Na+ tidak dapat masuk sel saraf. • bocornya K+ keluar sel menyebabkan pada kondisi istirahat potensi sel bersifat negatif.
6
• Memelihara kondisi negatif (-) didalam sel saraf – Potensial membran istirahat sekitar -70 millivolts • Na+ - K+ seimbang 7
Depolarisasi Depolarisasi membran terjadi oleh karena: • Adanya rangsangan melalui sel reseptor (cth: getaran sel rambut di telinga) • Adanya senyawa kimia yang menduduki reseptor (cth: neurotransmitter) • Adanya impuls disepanjang sel saraf. 8
Potensial Aksi Saraf • Potensial aksi : kondisi yang terjadi pada membran ketika impuls melintas. • Perubahan kecil pada voltase membran akan mendepolarisasi membran sehingga cukup untuk membuka kanal Na+ (kanal Na+ tergantung voltase)
• Na+ masuk ke dalam sel, dan terjadi pembukaan kanal Na+ lebih banyak. K+ keluar
9
– all - or - nothing response – Kenaikan 15 mV
•Perubahan permeabilitas membran –Kanal K+ & Na+ –Terjadi propagasi sinyal
10
+35
0
Lebih banyak kanal Na+ terbuka. Na+ masuk sel
mV
-55
Kanal Na+ tergantung voltase terbuka
Threshold
-70
Waktu Potential Istirahat
Potensial Aksi 11
Threshold • –55mV = threshold potential yang akan mengakibatkan potensial aksi penuh. • Potential aksi meningkat kepositifannya sampai +35mV (puncak potensial aksi) • Sel akan mengalami kesetimbangan ion Na+ di luar dan di dalam sel
12
Kanal Na+ menutup dan kanal K+ terbuka, K+ keluar
+35
0 mV
-55 -70
Threshold EPSP
Waktu Potensial Istirahat
Potensial Aksi
EPSP = Excitation Post Sinaps Potential/Eksitasi Potensial Pascasinap
Potensial Istirahat 13
14
Hiperpolarisasi • Potensial membran menurun sampai–70mV hiperpolarisasi • Disebabkan pompa ion K+/Na+ aktif (K+ masuk dan Na+ keluar) sehingga kondisi kembali menuju potensial istirahat • Selama periode hiperpolarisasi, impuls tidak dapat mengaktifkan membran sel.
15
+35
Hiperpolarisasi membran
0
memompa Na+ keluar dan K+ masuk (periode refraktori)
mV
-55
Threshold
-70 IPSP
Waktu Potensial Istirahat
Potensial Aksi
IPSP = Inhibition Post Sinaps Potential/Inhibisi Potensial Pascasinap
Potensial Istirahat 16
17
NEUROTRANSMITER PADA SISTEM SARAF PUSAT
1. Asam Amino - Asam Amino netral : GABA dan Glisin - Asam Amino bersifat asam: Glutamat dan aspartat 2. Amin - Asetilkolin - Histamin - Monoamin: terdiri dari Serotonin/5-HT dan Katekolamin (Dopamin, Epinefrin, Norepinefin) 3. Peptida (Opioid endogen, substansi P)
Neurotransmiter SSP • Neurotransmitter adalah suatu senyawa kimia yang berfungsi sebagai penghantar dalam sistem saraf.
HALBACH and DERMIETZEL , 2006, Neurotransmitters and Neuromodullator
19 19
NEUROTRANSMITER PADA SISTEM SARAF EXCITATORY
INHIBITORY
Perangsangan (EPSP)
Penghambatan (IPSP)
Asetilkolin
GABA
Aspartat
Glisin
Dopamin
Histamin
Opioid
Norepinefrin Epinefrin
Glutamat Serotonin 20
GLUTAMAT
GABA
EPILEPSI
https://www.youtube.com/watch?v=m4iWcTJW3tU
Definisi Epilepsi dan Kejang • Epilepsi merupakan penyakit yang dikarakterisasikan dengan terjadinya kejang spontan sebagai akibat perubahan fungsi listrik di otak • Kejang : manifestasi klinis akibat dari abnormalitas antara eksitasi dan inhibisi di saraf pusat. • Epileptogenesis: kejadian atau penyebab yang dapat merubah jaringan saraf normal mengalami kondisi epilepsi
ETIOLOGI • Cedera kepala (tertekannya tengkorak, retak), trauma, hipoksia • Infeksi (meningitis, virus ensefalitis) • Tumor otak, kerusakan vaskuler. • Penarikan obat (withdrawal) cth: depresan SSP • Demam pada anak2 • Hipoglisemia PEMICU: Kelelahan, stress, kurang nutrisi, alkohol, dan gangguan tidur
Types of s (focal)
Primary
Video Epilepsi
Status Epileptikus • Kondisi dimana terjadi aktivitas kejang berkelanjutan lebih dari 30 menit • Darurat secara medis
Obat Antiepilepsi Obat-obatan yang digunakan untuk menurunkan frekuansi kejang dan/atau menghilangkan kejang pada pasien epilepsi
Tujuan— memaksimalkan kualitas hidup pasien dengan meminimalkan kejang dan efek samping obat Hingga saat ini belum ditemukan obat “antiepileptogenik”
Pemilihan Obat Antiepilepsi Jenis kejang Farmakokinetik
Interaksi Efikasi Efek samping Biaya
Antiepilepsi • Absorpsi dan ketersediaan hayati lewat per oral baik • Sebagian besar dimetabolisme di hati(sebagian kecil di ginjal) • Antiepilepsi lama memiliki efek sedasi dibanding yang baru
Klasifikasi Lama • • • • • •
Fenitoin Fenobarbital Primidon Karbamazepin Etosuksimid Asam valproat
Baru • • • • • • • • •
Lamotrigin Felbamat Topiramat Gabapentin/Pregabalin Tiagabin Vigabatrin Oksikarbazepin Levetirasetam Fosfenitoin
Mekanisme Seluler Terjadinya Kejang
emedicine.com
Target Antiepilepsi • Peningkatan sistem neurotrasmiter penghambatan (GABA) • Penurunan sistem neurotransmiter perangsangan (glutamat) • Memblokade masuknya Na+ atau Ca++ melalui kanal sensitif voltase • Meningkatkan keluaran K+ • Antiepilepsi bersifat pleiotropic (beraksi melalui multimekanisme)
Epilepsi—Glutamat Glutamat merupakai neurotrasmiter perangsangan yang utama di SSP Ada 2 jenis reseptor glutamat: – Ionotropik (transmisi sinaptik cepat) • NMDA, AMPA, kainat • Kanal Ca++ dan kanal Na+ – Metabotropik (transmisi lambat) • Regulasi reseptor via second messengers (cAMP dan Inositol) • Modulasi aktivitas saraf Modulasi reseptor glutamat – Glisin, poliamin, Zink
Epilepsi—Glutamat
Receptor Glutamat sebagai Target Obat Antiepilepsi • Reseptor NMDA – Ketamin, Fensiklidin, dizosilpin memblokade kanal kanal dan memberi efek antikonvulsi
Felbamat • Mengantagonis glisin pada rseptor NMDA dan memblokade kanal Na+ • Antiepilepsi yg sangat potensial dgn sedikit efek sedati
Topiramat • Beraksi pada reseptor AMPA, memblokade tempat ikatan glutamat, juga memblokade reseptor kainat dan kanal Na+, dan meningkatkan kerja GABA (sangat pleiotropik) • Untuk kejang parsial, dan terapi tambahan pada kejang absence dan tonik-klonik • Waktu paruh 20 jam
Epilepsi—GABA GABA merupakan neurotransmiter penghambatan yang utama di SSP Tipe Reseptor GABA – GABAA—post sinap, kanal CI– GABAB — autoreseptor prasinap, pos sinap, dimediasi oleh K+
Reseptor GABAA
Klonazapam • -Benzodiazepin digunakan untuk kejang absence (kadang kejang mioklonik)
• - Aktivasi GABAA Selektif inaktivasi kanal Ca2+ tipe-T • -Sedatif (namun setelah pemakaian jangka panjang dapat hilang/6 bulan)
Lorazapam dan Diazepam • Benzodiazepin sebagai terapi first-line pada status epileptikus (IV) • Sedatif
Fenobarbital – Barbiturat digunakan pada kejang parsial terutama pada anak2 – Sedasi kuat; gangguan kognitif – Waktuparuh 5 hari; – Menginduksi Sit-P450 – Toleransi dan ketergantungan
Antiepilepsi yang Terutama Beraksi pada GABA Tiagabin – Mengintervensi ambilan kembali GABA
Vigabatrin – Meningkatkan kadar GABA melalui hambatan ireversibel enzim katabolik GABA (GABAtransaminase )
Kanal Na+ Sebagai Target Antiepilepsi • Sel saraf memiliki frekuensi aktivitas yang tinggi pada kejang epilepsi • Potensial aksi saraf tergantung pada kanal Na+ • Blokade kanal Na+ akan menurunkan frekuensi aktivitas saraf tanpa menimbulkan gangguang fisiologis
Antikonvulsan: Mekanisme Aksi
Kanal Na+ sensitif voltase
Terbuka
diinaktivasi
Na+
Na+
X A
Na+
karbamazepin Fenitoin
A = aktivasi kanal I = inaktivasi kanal McNamara JO. Goodman & Gilman’s. 9th ed. 1996:461-486.
I
Na+
Lamotrigin Valproat
Antiepilepsi yang Terutama Beraksi pada Kanal Na+ Fenitoin, Karbamazepin – Memblokade kanal Na+ sensitif voltase pada frekuensi tinggi
Okskarbazepin – Memblokade kanal Na+ sensitif voltase pada frekuensi tinggi – Juga memblokade kanal K+
Zonisamid – Memblokade kanal Na+ sensitif voltase dan kanal Ca++ tipe-T
Fenitoin • Terapi First-line untuk kejang parsial; sering juga digunakan untuk kejang tonik-klonik • Terikat pada plasma protein • Menginduksi sitokrom P450 sehingga meningkatkan metabolisme • Sedaf • Fosfenitoin: Prodrug Fenitoin, diberikan secara IM
Karbamazapin • Antidepresan trisiklik digunakan pada kejang parsial; sering juga dipakai untuk kejang tonikklonik • Menginduksi sitokrom P450 sehingga meningkatkan metabolisme • Sedatif; Agranulositosis dan anemia aplastik (pada pasien lanjut usia); Leukopenia (10% pasien); Hiponatremia; mual dan gangguan penglihatan
Oxkarbazapin • Obat baru yang memiliki efek mirip Karbamazapin, digunakan untuk monoterapi, atau sebagai tambahan pada kejang parsial • Mengiduksi Sit P450 tetapi lebih lemah dibanding Karbamazapin • Sedatif tetapi lebih tidak toksik di banding Karbamazapin
Zonisamid
• Untuk terapi kejang parsial dan umum • - Memblokade Kanal Ca++ tipe-T • - Waktu paruh (1-3 hari )
Lamotrigin • Menghambat pelepasa glutamat dan kanal Ca2+
Kanal Ca2+ sebagai Target Obat Antiepilepsi • Secara umum CaCB (Calcium Channel Blocker) tidak efektif untuk epilepsi
Ethosuximide • Beraksi pd kanal Ca2+ tipe-T di talamus. • Waktu paruh 40jam
Gabapentin (dan turunannya : Pregabalin)
• -beraksi pada kanal Ca2+ subunit a2d1. • - Inhibisi pelepasas neurotransmiter • - terapi kejang dan kejang tonik-klonik
Kanal K+ • Kanal K+ memiliki fungsi penting dalam mengendalikan penghambatan di SSP berupa repolarisasi membran saraf untuk mengakhiri potensial aksi • Senyawa agonis kanal K+ akan menurunkan hipereksitabilitas di otak • Antiepilepsi yg bekerja pada kanal ini adalah asam valproat
Valproat (Asam Valproat) • First-line untuk kejang umum dan parsial • Juga memblokade kanal Na+ dan meningkatkan transmisi GABAergik • Depresan SSP; ganguang sal cerna; rontok rambut; peningkatan berat badan; teratogenik
Regulasi Pelepasan Neurotransmiter • Antiepilepsi selain melelui mekanisme yg dijelaskan sebelumnya juga dapat bekerja melalui pengaruhnya terhadap pelepasan neurotransmiter dari ujung saraf presinap = lamotrigin • Levetirasetam : menggangu pelepasa neurotransmiter melalui ikatan dengan vesikel sinap
Interaksi Obat • Umumnya antiepilepsi adalah induser enzim sitokrom P450 hanya sedikit yg menghambat • Antiepilepsi lama: fenitoin, karbamazepin, fenobarbital induser kuat enzim sitokrom P450. Autoinduser (meningkatkan metabolisme dirinya sendiri). • Asam Valproat menghambat enzim sitokrom P450
Mekanisme Aksi Antiepilepsi 1) Beraksi pada potensial aksi membran sel saraf: – Stabilitasi Membran : Fenitoin; Karbamazepin: Fenobarb; Lamotrigin; Topiramat, Zonisamid. – Memperlama periode refraktori: cth: Etosuksimid; Valproat 2) Meningkatkan neurotransimisi GABA: - Menghambat katabolisme GABA (inhibisi GABA transaminase) cth: Valproat; Vigabatrin - Menghaambat re-uptake GABA: benzodiazepin - Analog GABA: Gabapentin - Meningkatkan aktivitas GABA: Fenobarbital; Topiramat; Gabapentin 3) Mengantagonis aksi dari Aspartat dan Glutamat : Lamotrigin
