2016 METABOLISME LEMAK

07/11/2016

METABOLISME LEMAK

1

07/11/2016

Pendahuluan  Lipid yg tdpt dlm makanan sebagian besar berupa

    

lemak, shg metabolisme yg akan dibicarakan ini adalah metabolisme lemak Lemak adalah bentuk simpanan energi utama dlm tubuh Pencernaan lemak terjadi di dlm usus halus krn pd mulut & lambung tdk ada enzim lipase Lemak ditransfer ke hati Lemak beredar dalam darah dan ditransfer kejaringan ekstrahepatik Lemak digunakan sebagai energi cadangan

 Sumber lemak :  Makanan  Biosintesis de novo  Simpanan tubuh  adiposit  Masalah utama  sifatnya tidak larut dalam air.  Lemak  diemulsi oleh garam empedu – disintesis oleh liver & disimpan dlm empedu  mudah dicerna & diserap  Transportasi  membentuk kompleks dg protein  lipoprotein

2

07/11/2016

Digesti, mobilisasi & transport lemak  Lemak (triasil gliserol = TAG) yg msk ke tubuh akan

dicerna di dalam usus halus  Garam2 empedu yg dikeluarkan oleh kantung empedu (gall baldder) terlebih dahulu akan mengemulsi lemak (yg relatif tdk larut dlm air) shg membentuk misel  Misel akan dipecah oleh enzim lipase pankreas mjd gliserol & asam lemak.

Garam empedu terdiri dr asam empedu yg berasal dari kolesterol Garam empedu  bersifat amfifatik  mengemulsi lemak  membentuk misel Lemak  dipecah oleh lipase pankreas  hasil?

3

07/11/2016

Digesti, mobilisasi & transport lemak  Gliserol & asam lemak akan masuk ke sel mukosa usus halus  Pd sel mukosa usus halus tjd sintesis kembali asam lemak & gliserol mjd lemak  Lemak ini akan bergabung dg apoprotein, fosfolipid dan kolesterol membentuk kilomikron yg bersifat larut dlm darah  Kilomikron ,merp suatu lipoprotein yg akan masuk dlm pembuluh darah & ikut dlm aliran darah

4

07/11/2016

Digesti, mobilisasi & transport lemak  Kilomikron yg ikut dlm aliran darah ini kemungkinan dapat mengalami dua peristiwa: 1. masuk ke sel lemak (adiposit) utk kemudian disimpan mjd lemak simpanan (sbg sumber energi cadangan) 2. masuk ke sel otot (miosit) utk digunakan segera sbg sumber energi

Digesti, mobilisasi & transport lemak  Lemak yg akan msk ke sel adiposit terlebih dahulu

akan dipecah oleh enzim lipoprotein lipase & masuk ke sel lemak sbg asam lemak & gliserol  Di dlm sel adiposit, asam lemak & gliserol akan disintesis kembali mjd lemak, kemudian disimpan didalam droplet lemak (fat droplet)

5

07/11/2016

Digesti, mobilisasi & transport lemak  Bila sel-sel otot (miosit) membutuhkan, lemak/TAG ini akan dipecah kembali mjd asam lemak & gliserol oleh enzim lipase sel adiposit  Asam lemak akan dibawa ke sel otot oleh protein albumin serum  Pd sel otot asam lemak akan mengalami peristiwa βoksidasi yang akan menghasilkan karbondioksida & energi yg akan digunakan oleh miosit

Digesti, mobilisasi & transport lemak  Asam lemak yg masuk ke sel otot/miosit tdk dpt lgsg

mglm β-oksidasi krn tdk dpt menembus membran dlm mitokondria  β-oksidasi terjadi pd matriks mitokondria  Asam lemak yg msk ke sel miosit akan bereaksi dg KoA untk mbtk asam asil Koa

6

07/11/2016

Digesti, mobilisasi & transport lemak  Pd ruang intermembran mitokondria Asil koA

bereaksi dg karnitin mbtk asil karnitin  Asil karnitin inilah yg dpt melewati membran dlm mitokondria  Di dlm matriks mitokondria asil karnitin akan kembali mjd asil ko A  Asil koA inilah yg akan masuk ke jalur β-oksidasi

7

07/11/2016

Saat makan

Usus TAG Dari maka nan

Kilomi kron

Vaskular TAG dalam Kilomikr on Dan VLDL

Glukosa dan bahan lain Asetil KoA Hati

TAG

Asam lemak VLDL

Asam adiposa lemak TAG otot Asam lemak akan dioksidasi untuk energi

Saat Puasa Benda keton otak Asetil KoA

Benda keton Benda keton Vaskular Gliserol Asam lemak

Gliserol

Asetil KoA Hati

Asam lemak

Glukosa VLDL + Gliserol Asam adiposa lemak TAG

otot Asam lemak akan dioksidasi untuk energi

8

07/11/2016

Triasilgliserol

 bentuk simpanan energi metabolisme yang pekat  berada dalam bentuk tereduksi dan anhidrat  Perolehan energi :  oksidasi sempurna asam lemak : 9 kcal g-1 (38 kJ g-1)  karbohidrat dan protein hanya : 4 kcal g-1 (17 kJ g-1)  Pada sel mamalia, tempat akumulasi triasilgliserol adalah sitoplasma dari sel-sel adiposa (sel lemak). Tetesan-tetesan atau butiran-butiran triasilgliserol bergabung membentuk gumpalan besar yang dapat menempati sebagian besar volume sel lemak

PROSES PEMAKAIAN ASAM LEMAK SBG BAHAN BAKAR  3 tahap : 1. Mobilisasi triasilgliserol 2. Aktivasi dan transportasi asam

lemak 3. Pemecahan asam lemak menjadi asetil koA (β-oksidasi)

9

07/11/2016

Mobilisasi asam lemak • Hidrolisis triasilgliserol menjadi asam lemak dan gliserol di dalam sel lemak • pelepasan asam lemak dari sel lemak, ditransport ke jaringan-jaringan yang memerlukan energi

Hidrolisis triasilgliserol

10

07/11/2016

Aktivasi enzim lipase  Enzim lipase dalam jaringan adiposa (jaringan lemak)

diaktivasi oleh hormon-hormon : epinefrin, norepienfrin, glukagon, dan adrenokortikotropik.  Hormon-hormon tsb merangsang reseptor 7TM yang mengaktivasi adenilat siklase sehingga cAMP meningkat, yang akan mengaktifkan protein kinase A, selanjutnya mengaktifkan lipase dengan cara fosforilasi

11

07/11/2016

Metabolisme gliserol • Gliserol yang terbentuk pada lipolisis diabsorpsi oleh liver •difosforilasi dan dioksidasi menjadi dihidroksiaseton fosfat •diisomerisasi menjadi gliseraldehid-3-fosfat • Jadi gliserol dapat diubah menjadi piruvat atau glukosa di hati.

Metabolisme asam lemak  β-oksidasi asam lemak  Tahapan : 1. 2. 3.

Aktivasi asam lemak Transport asil lemak koA (Fatty Acyl CoA) Reaksi-reaksi :

Oksidasi  Hidrasi  Oksidasi  Pemutusan ikatan C-C (reaksi thiolisis) 

12

07/11/2016

Aktivasi Asam Lemak  Asam lemak dioksidasi di mitokondria  Asam lemak mengalami aktivasi sebelum memasuki

mitokondria  ATP memacu pembentukan ikatan tioester antara gugus karboksil asam lemak dan gugus sulfhidril pada KoA  Reaksi aktivasi berlangsung di membran luar mitokondria dikatalis oleh enzim asil KoA sintetase

Reaksi: FA + CoA + ATP  asil lemak koA + AMP + 2Pi + 34 kJ/mol

13

07/11/2016

Trasportasi asil-koA • Gugus asil pada asil-koA ditransfer ke gugus OH

karnitin membentuk asil karnitin yg dikatalis karnitin asiltransferase I pd membran luar mitokondria • Asil karnitin melintasi membran dalam mitokondria yg dikatalis enzim translokase • Gugus asil ditransfer kembali ke koA yg berada dalam matriks mit. yg dikatalis karnitin asiltransferase II • enzim translokase memindah kembali karnitin ke sitosol

Trasportasi ester Asil-koA Rate-limiting step of FA oxidation

14

07/11/2016

Reaksi β oksidasi  Terdiri dari 4 proses utama:  Dehidrogenasi  Hidratasi  Dehidrogenasi  Thiolisis

 Berapakah jumlah reaksi yang

dibutuhkan untuk mengoksidasi asam palmitat menjadi asetil Co A?

Step 1 : dehidrogenasi / oksidasi • Berperan pada pembentukan rantai ganda antara atom C2 – C3. • Mempunyai akseptor hidrogen FAD+. • Antara asam lemak yg berbeda panjangnya beda enzimnya,

15

07/11/2016

Step2 : Hidrasi • Mengkatalisis hidrasi trans enoyl CoA • Penambahan gugus hidroksi pada C no. 3 • Ensim bersifat stereospesifik • Menghasilkan 3-Lhidroksiasil Co. A

Step 3 : dehidrogenasi/ oksidasi • Mengkatalisis oksidasi -OH pada C no. 3 / C β  menjadi keton • Akseptor elektronnya : NAD+

16

07/11/2016

Step 4 : thiolisis • β-Ketothiolase  mengkatalisis pemecahan ikatan thioester. • Asetil-koA  dilepas dan tersisa asil lemak ko A yang terhubung dgn thio sistein mll ikatan tioester. • Tiol HSCoA menggantikan cistein thiol, menghasilkan asil lemak-koA (dengan pemendekan 2 C)

β-oksidasi asam palmitat

17

07/11/2016

(a)

Repeat Sequence

18

07/11/2016

Perolehan ATP pada oksidasi asam lemak  Energi yang diperoleh pada oksidasi asam lemak dapat

dihitung berdasarkan stoikhiometri setiap siklus sebagai berikut:  asilKoA dipendekkan sebanyak 2 karbon dengan

pelepasan FADH2, NADH dan asetil KoA  Reaksi :

Cn-asil KoA + FAD + NAD+ + H2O + KoA  Cn-2-asil KoA + FADH2 + NADH + asetil KoA + H+

19

07/11/2016

Perolehan ATP pada Oksidasi Asam Palmitat :  Pemecahan palmitoil KoA (C18-asil KoA) : perlu 7 daur reaksi  Pada daur ke -7, C4-ketoasil KoA mengalami tiolisis menjadi dua molekul

asetil KoA Palmitoil KoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 KoA + 7 H2O → 8 asetil KoA + 7 FADH2 +7 NADH + 7 H+  Pembentukan ATP :  Oksidasi NADH → 2,5 ATP  FADH2→ 1,5 ATP  asetil KoA → 10 ATP  Jumlah ATP yang terbentuk pada oksidasi palmitoil KoA : 108  10,5 dari 7 FADH2  17,5 dari 7 NADH  80 dari 8 mol asetil KoA  Dua ikatan fosfat energi tinggi dipakai untuk mengaktifkan palmitat (ATP → AMP + 2 Pi)

Jadi oksidasi sempurna satu mol palmitat menghasilkan 106 ATP

Degradasi asam lemak tak jenuh  Membutuhkan 2 enzim tambahan yi  

Enoyl CoA isomerase 2,4 dienoyl CoA reduktase

20

07/11/2016

Degradasi asam lemak dengan jumlah atom C ganjil  Degradasi FA dgn jumlah C ganjil  pd akhir

beta oksidasi  asetoasetil Ko A  dipecah akan menghasilkan propionil Ko A dan Asetil Ko A  Propionil Ko A  diubah menjadi metilmalonil Ko A  suksinil KoA  TCA

21

07/11/2016

Penggunaan Asetil KoA  Asetil KoA yang terbentuk pada oksidasi asam lemak

dapat masuk ke dalam siklus asam sitrat hanya apabila degradasi lemak dan degradasi karbohidrat berjalan seimbang.  Proses masuknya asetil KoA ke dalam siklus asam sitrat tergantung pada keberadaan oksaloasetat dari sitrat. Konsentrasi oksaloasetat rendah apabila karbohidrat tidak tersedia atau digunakan secara berlebihan.  Secara normal aksaloasetat dihasilkan dari piruvat (produk glikolisis) oleh enzim piruvat karboksilase.

22

07/11/2016

Pembentukan badan keton  Selama puasa atau pada diabetes  oksaloasetat dikonsumsi untuk menghasilkan glukosa melalui jalur glukoneogenesis, sehingga tidak ada yang dapat digunakan untuk kondensasi dengan asetil KoA.  asetil KoA diubah menjadi asetoasetat dan D-3hidroksibutirat. Senyawa-senyawa asetoasetat, D-3hidroksibutirat dan aseton dinamakan badan-badan keton.  Penderita diabetes yang tidak diobati, maka badan-badan keton ditemukan dalam darahnya dengan kadar yang tinggi.

Badan-badan keton  Tempat pembentukan asetoasetat dan D-3-

hidroksibutirat : liver  Senyawa ini berdifusi dari mitokondria liver menuju darah kemudian ditransport ke jaringan-jaringan perifer.  Otot jantung dan korteks ginjal menggunakan

asetoasetat sebagai pengganti glukosa  Otak juga dapat beradaptasi ketika dalam kondisi berpuasa atau diabetes sehingga dapat menggunakan asetoasetat 

Selama puasa jangka lama, 75 % bahan bakar yang diperlukan otak dipenuhi oleh badan-badan keton.

23

07/11/2016

Reaksi pembentukan badan keton

24

07/11/2016

25

07/11/2016

26

07/11/2016

Reaksi degradasi badan keton  3-hidroksibutirat dioksidasi menghasilkan

asetoasetat dan NADH (selanjutnya diproses di rantai fosforilasi oksidatif menghasilkan energi)  Asetoasetat diaktivasi melalui transfer KoA dari suksinil KoA membentuk asetoasetil KoA oleh enzim KoA transferase. Kemudian asetoasetil KoA didegradasi oleh tiolase menghasilkan asetil KoA (siap diproses di siklus asam sitrat untuk menghasilkan energi)

27

07/11/2016

Sintesis Asam Lemak  Tidak sepenuhnya merupakan kebalikan dari

degradasi asam lemak  Enzim yang berbeda bekerja dlm reaksi yang berlawanan : degradasi vs biosintesis

28

07/11/2016

Perbedaan jalur sintesis dan degradasi asam lemak Perbedaan Lokasi

Sintesis asam lemak Terjadi di sitosol

Degradasi asam lemak Terjadi di matriks mitokondria Terikat secara kovalen Bentuk senyawa antara Terikat secara kovalen pada karier gugus asil yang pada Koenzim A (KoA) dinamakan ACP (acyl carier protein) Enzim-enzim yang terlibat Berasosiasi dalam sebuah Tidak berasosiasi rantai polipeptida yang dinamakan fatty acid synthase Kebutuhan oksidator / Memerlukan senyawa Memerlukan senyawa reduktor reduktor NADPH oksidator NAD+ dan FAD

29

07/11/2016

Sintesis Asam Lemak  Sintesis Asam lemak   pada eukariotik dan prokariotik : sama  Biosintesis terdiri dari 3 langkah :  Biosintesis asam lemak dari asetil CoA (di sitosol)  Pemanjangan rantai asam lemak (di mitokondria & ER)  Desaturasi (di ER)  Biosintesis as lemak   membutuhkan malonil Co A sebagai substrat  Diperlukan ATP  Reaksi biosintesis asam palmitat:

Dari 8 acetyl-CoA diperlukan  7 ATP +14 NADPH  Enzim untuk sintesis asam lemak : komplek fatty acid synthase

30

07/11/2016

Tahapan Sintesis Asam Lemak 1. Reaksi awal

- Karboksilasi gugus asetil menjadi malonil-KoA - Reaksi dikatalis oleh asetil KoA karboksilase CO2-biotin Biotin-enzim + ATP + HCO3enzim + ADP + Pi  CO2-biotin-enzim + asetil KoA  malonil KoA + biotin-enzim

2. Pemanjangan rantai putaran 1:  pembentukan asetil ACP dan malonil ACP  reaksi dikatalis oleh asetil transasilase dan malonil

transasilase

Asetil KoA + ACP Malonil KoA + ACP  Reaksi kondensasi

asetil ACP + KoA malonil ACP + KoA

 Asetil ACP + malonil ACP  asetoasetil ACP + ACP +

CO2

31

07/11/2016

 Reaksi Kondensasi

Reduksi gugus keto pada C-3 menjadi gugus metilen  (1) asetoasetil ACP direduksi menjadi 3-hidroksi

butiril ACP. Reaksi ini memerlukan NADPH sebagai pereduksi.  (2) Dehidrasi 3-hidroksi butiril ACP menjadi krrotonil ACP (merupakan trans-2 enoyl ACP).  (3) Reduksi krotonil ACP menjadi butiril ACP dengan menggunakan senyawa peredusi NADPH, yang dikatalis oleh enzim enoyl ACP reduktase.

32

07/11/2016

Reaksi reduksi I

Reaksi dehidrasi

33

07/11/2016

Reaksi reduksi II

3. Pemanjangan rantai 2 Reaksi pemanjangan rantai putaran 2 : kondensasi buritil ACP dengan malonil ACP membentuk C6-ketoasil ACP Reaksi ini sama dengan reaksi pemanjangan rantai putaran 1. Selanjutnya pemanjangan rantai diteruskan sampai terbentuk C16 asil ACP

34

07/11/2016

Stoikiometri Sintesis Asam palmitat  Asetil KoA + 7 Malonil KoA + 14 NADPH + 20 H+

→ palmitat + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O  Reaksi tersebut memerlukan malonil KoA yang disintesis dari : 7 Asetil KoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 malonil KoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 H+  Jadi stoikhiometri keseluruhan sintesis palmitat adalah: 8 Asetil KoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+ → palmitat + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi

Amen Dak lemak ..dak makan

35