FARMACOLOGISCHE BEHANDELING VAN CHRONISCHE PIJN Dr. Ann Dierick Eerste Algologisch Lentesymposium 25/05/2013
FARMACOTHERAPIE CHRONISCHE PIJN I.
Neurobiologie van pijnbanen
II.
Farmaca: -(NSAID’s, COXIB’S, paracetamol) -anti-depressiva -anti-epileptica -capsaicine -locale anesthetica -anti-NGF -opioiden -alfa 2-agonisten -flupirtine
III. Conclusie
NEUROBIOLOGIE PIJNBANEN
NEUROBIOLOGIE PIJNBANEN • Perifere sensitizatie -release van inflammatoire stoffen (PG, LT, TNF, sP…) leidt tot verlaagde drempelwaarde van activering van Adelta en C- nociceptoren -klinisch= primaire hyperalgesie (verhoogde pijngevoeligheid in gebied van lesie) • Centrale sensitizatie -door aanhoudende perifere nociceptieve input is er postsynaptisch amplificatie van signalen (“wind-up”) -klinisch= secundaire hyperalgesie (verhoogde pijngevoeligheid rond gebied van lesie)
NEUROBIOLOGIE PIJNBANEN • Centrale sensitizatie – gaat gepaard met structurele veranderingen thv CZS: sprouting van A-beta vezels (tastzin) vanuit diepe lamina V naar oppervlakkige laminae I en II waar functioneel contact met A-delta en C-vezels – Klinisch= allodynie (niet-nociceptieve prikkel wordt als pijnlijk ervaren) – Cruciale rol NMDA-receptor
GEBRUIKTE FARMACA • • • • • • • •
1. anti-depressiva 2. anti-epileptica 3. capsaicine 4. locale anesthetica 5. ant-NGF 6. opoiden 7. alfa 2-agonisten 8. flupirtine
ANTI-DEPRESSIVA • Werking allen via activatie descenderend pijninhiberend systeem door ↑ NA/ 5HT • Dosis analgetisch effect << anti-depressief effect • 3 types • TCA: amitriptyline, nortriptyline, imipramine • (SSRI's: citalopram, paroxetine, fluoxetine) • SNRI's: duloxetine, venlafaxine
• TCA • Multimodaal werkingsmechanisme: ↓ re-uptake NA en 5HT; blok Na-kanalen; interactie Ca-kanalen; interactie NMDA- en opioid rec • Multiple interacties met ionkanalen en receptoren: n.e.!
ANTI-DEPRESSIVA • TCA: • n.e. • • • •
Anticholinerge (droge mond, urineretentie, constipatie, orthostatische hypotensie, acommodatiestoornissen) Histaminerge (sedatie, allergie) Serotoninerge (↑gewicht, ↓libido, constipatie) Noradrenerge (onrust, aritmieen)
• Interacties AVK (↑ t ½ coumarines) • Praktisch • • •
“Start low, go slow” Start 10 mg/d, optitratie 10 mg om 2 weken, max 50 mg/d Roteren of combineren TCA's (vb. eerder stimulerend overdag en sederend 's avonds)
ANTI-DEPRESSIVA • SNRI's: • Werken enkel op presynaptische re-uptake NA en 5HT • Geen effect op postsynaptische receptoren en ionkanalen → minder n.e. dan TCA's • Duloxetine (Cymbalta) • •
1 keus bij diabetes PNP Start 30 mg bij maaltijd ged 1 week, dan 60 mg/d
• Venlafaxine (Efexor) • •
37.5 mg/d ged 1 week Progressieve optitratie naar 75 of 150 mg/d
ANTI-EPILEPTICA • Rationale gebruik bij chronische pijn= E en chronische pijn gekenmerkt door excessieve neuronale activiteit • Probleem: niet alleen pathologische, maar ook fysiologische activiteit czs wordt ondermijnd! (n.e) • Anti-E: • Na-kanaalblokkers (fenytoine, carbamazepine, lamotrigine, topiramate) • Ca-kanaaleffect • •
Lamotrigine, topiramate α2-δ-subunit modulatoren (pregabaline, gabapentine)
ANTI-EPILEPTICA • Carbamazepine (Tegretol): • • • • • •
Chemisch verwant aan TCA ↓ NA re-uptake en moduleert Na-kanalen 1 ste keus bij trigeminusneuralgie n.e.: beenmergaplasie (monitor hematologische parameters) Cave bij ouderen: complexe farmacokinetiek+ multiple interacties Praktisch: • • •
Start 2x 100mg (bij maaltijd) Progressief ↑ per 100mg tot werkzame dosis (200-800mg) Therapeutische bloedspiegels 3-12 mg/ml
ANTI-EPILEPTICA • Pregabaline (Lyrica) en gabapentine (Neurontin): • Nieuwe generatie anti-E met structurele verwantschap aan GABA • α2-δ-subunit VGCC-modulatoren •
Binden met α2-δ-subunit van presynaptische Ca-kanaal, moduleren Cainflux→ ↓ release excitatoire neurotransmitters
• n.e.: •
Duizeligheid, sufheid, concentratiestoornissen, oedeem, visusstoornissen
• FD= identiek, maar FK= verschillend •
Pregabaline •
•
Start 75mg avond; ↑ met 75mg per week tot optimale balans analgesie/ n.e.; 2 giften per dag; max dosis 600mg/d
Gabapentine •
Start 300mg avond; ↑ met 300mg per week tot optimale balans analgesie/n.e.; 3 giften per dag; max dosis 3600mg/d
CAPSAICINE • Natuurlijk bestanddeel in chili pepers • Werkt in op hittegevoelige TRPV1-receptor (vroegere vanilloid rec) op Aδ- en C-nociceptoren • Werking in 3 fasen • Initiele activatie nociceptor met release van substance P • Korte termijn desensitisatie: depletie substance P + downregulatie TRPV1- rec
• Lange termijn desensitisatie: neuronale degeneratie (tijdelijk)
• Indicaties: perifere neuropatische pijn • PHN, PDN, HIV, stomppijn...
• B: 8% capsaicinepatch (Qutenza) • Voorzorgsmaatregelen (handschoenen; a priori LA)
LOCALE ANESTHETICA • Lidocainepleister 5% (Versatis) • 3-voudige werking • • •
Gecontroleerde vrijgave lidocaine Koelend effect door hydrogel Bescherming hypergevoelige huid (allodynie)
• Indicaties= perifere neuropatische pijn • Quasi geen systemische absorptie • Praktisch: • • •
12 uur ON/ 12 uur OFF Min 4 weken therapie alvorens evaluatie effect mogelijk Max 3 pleisters simultaan
LOCALE ANESTHETICA • Lidocaine-infuus • Systemisch membraan-stabiliserend effect (blokkade Na-kanalen) → ↓ ectopische actiepotentialen (lees nociceptieve stimuli) • Praktisch: • •
2-4 mg/kg IV over 2 uren EKG- monitoring
• Absolute CI= 2de en 3de graad AV blok
ANTI-NGF • NGF= nerve growth factor (neurotrofines) • Differentiatie neuronen tot gespecialiseerde nociceptoren (embryologische periode) • Overleving en bescherming neuronen (beschadiging)
• Dierenexperimenten: • Aanbrengen deletie NGF→ afwezigheid primaire sensiebele neuronen in DRG (vooral peptiderge neuronen die CGRP en substance P uitdrukken)
• Klinisch= CIPA • Congenital Insensivity to Pain and Anhydrosis • Patienten met genmutatie thv NGF
• Multiple trials bevestigen dat NGF sensitisatie van nociceptoren veroorzaakt
ANTI-NGF • Ontwikkeling anti-NGF therapie • Pfizer: monoklonale IgG tegen NGF = tanezumab • Janssen Pharmaceuticals • Johnson α Johnson
• Clinical trials vooral in OA, chronische LBP, PDN, kanker • NEJM 2010: 450 OA patienten met 2 consecutieve injecties tanezumab (100 μg/kg en 200 μg/kg); pijnreductie (resp 45 en 62%); n.e.: hoofdpijn en paresthesieen
• Veelbelovende analgetische resultaten • Pain 2011 (Katz) in LBP • J Urol 2011 (Evans) in interstitiele cystistis
• maar...
ANTI-NGF • • • •
Ca 500 THP/TKP onder studiepopulatie! Veroorzaakt anti-NGF versnelling arthrotisch proces? Stop trials in 2011 door FDA NGF als biomarker: • Om responders (met hoge initiele titer NGF in synovia, bloed, urine...) te onderscheiden van non-responders
• 2012: herstart clinical trials
OPIOIDEN •
• •
1973: klassieke opioidreceptoren (μ, κ, δ) met enkefalines en endorfines als endogene liganden 1998: nieuwe ORL-receptor met nociceptine-orphanin als endogene ligand Opioidreceptor farmacologie= complex! –
–
•
•
Opioid receptor= dynamische multi-component unit (eerder dan 1 rigide proteine) Verklaring uiteenlopende farmacologische effecten
Werking via opening presynaptische K-kanalen→ K-influx met hyperpolarisatie→ ↓ NT release en ↓ synaptische transmissie Opioiden werken spinaal (70% presynaptisch op Aδ- en C-afferenten) en supraspinaal (PAG)
OPIOIDEN • •
Traditionele classificatie in “zwakke” en “sterke” opioiden Tramadol: – – – –
Zwakke μ-agonist+ remmer NA/5HT re-uptake Minder constipatie Weinig problemen tolerantie en ontwenning Initieel treden frekwent N/V op •
–
•
Start in lage dosis met vertraagde vrijstellingspreparaten
Combinatie tramadol 37.5mg+ paracetamol 325mg= Zaldiar
Morfine: – –
– –
“gold standard” (grote beschikbaarheid; goedkoop) Vorming actieve metabolieten: M-3-G en M-6-G (10x potenter) Nierfalen: opstapeling metabolieten met toxiciteit als gevolg Morfinesulfaat: MS Direkt , MS Contin
OPIOIDEN •
Oxycodone: – – –
2x potenter dan M+ Oxynorm; Oxycontin Combinatie met naloxone=Targinact • •
•
Minder constipatie Antagonisatie van opioidreceptoren in darmwand
Fentanyl (Matrifen of Durogesic pleisters) – – – – –
100x krachtiger dan M+ Piekplasmaspiegels na 24-72 u Start met laagste dosis 12.5 μg/uur release Wissel/ 3 dagen Bij ↓ SC vetdepot (kanker): snellere wissel of alternatieve toedieningsroute
OPIOIDEN •
Buprenorphine: – – – – –
•
100x potenter dan M+ Zeer hoge affiniteit μ, κ, δ receptoren Voordeel bij oudere patient: geen accumulatie bij nierinsufficientie + weinig geneesmiddeleninteracties Temgesic SL tabletten 0.2 mg tot 5x per dag (snelle piekplasmaspiegels→ N/V) Transtec pleister 35-52.5-70 μg/u release (wissel om 3.5 d)
Tapentadol: – – –
MOR-NRI μ-agonist + NA re-uptake inhibitor 2012: Palexia??
OPIOIDEN •
Diverse toedieningsroutes: – – –
•
Oraal: te verkiezen!!! SC: 1ste keuze bij kankerpatient die niet meer oraal kan innemen IM: geen FK voordelen (cave: infectie, zenuwtrauma)
Neveneffecten – – – – –
Grote inter/intra-individuele variabiliteit; dosisdependent Frekwent: N/B/constipatie/urineretentie AH depressie treedt niet op in aanwezigheid pijn (antidote) Cognitieve dysfunctie? (Sabatanski 2003: geen argumenten om autorijden te verbieden) Immunosuppressie (↓ NK activiteit→ kanker recurrence)
OPIOIDEN •
n.e. (vervolg) –
Tolerantie of gewenning: •
–
Opioid-induced hyperalgesia: • •
–
Noodzaak om dosis te verhogen om hetzelfde farmacodynamisch effect te behouden Na gebruik van hoge dosis (inz M+) Behandeling= opioidrotatie
Fysische afhankelijkheid: • • •
• •
Optreden ontwenningsverschijnselen bij abrupt stoppen opioid of toediening antagonist Geeuwen; tranen; tachycardie; N/V; buikkrampen; veralgemeende musculoskelettale pijn Start enkele uren na stop opioid; piek 2-3d; duurt verschillende dagen Preventie= progressieve dosisreductie Behandeling= clonidine
OPIOIDEN •
n.e. (vervolg): –
Addictie= psychologische afhankelijkheid • •
Gedragspatroon van compulsief druggebruik leidend tot psychologische, fysieke en sociale schade Zeer zelden als gevolg van therapeutisch opioidgebruik (acute+ chronische setting)
ALFA 2-AGONISTEN • •
• •
• •
Clonidine, dexmedetomidine Gebruik als analgeticum beperkt door sedatieve en vasodepressieve effecten Werkingsmechanisme: stimulatie α2-receptoren met activatie descenderend pijninhiberend systeem Activatie postsynaptische α2-receptoren→ ↑ K-influx met hyperpolarisatie celmembraan en ↓ neuronale excitabiliteit Potentialisatie effect opioiden/ LA's Praktisch: – –
Clonidine 75-150 μg als adjuvans (perifeer/centraal blok) Dexmedetomidine-infuus: 0,5 μg/kg/uur en progressief ↑ (desensitisatie op INZO)
FLUPIRTINE • • •
Niet-opioid, niet-NSAID centraal-werkend analgeticum NMDA-antagonisatie (via activatie K-kanalen) Bijkomende effecten: – – –
•
Spierrelaxatie Neuroprotectie (toekomst in Alzheimer, CJd, AIDS) Anti-Parkinson effect (potentialisatie L-Dopa)
Indicaties: – –
Musculoskelettale pijn (incl LBP, spatische toestanden) Fibromyalgie
– –
Migraine kankerpijn
FLUPIRTINE • •
↓ n.e. in vgl met opioiden en NSAID's FK: – –
• •
•
Metabolisatie in lever tot 1 actieve en 1 inactieve metaboliet 72% renaal; 18% fecaal
Dosis= 300-600mg/dag (caps 100mg) Interacties –
↑ hepatotoxisch potentieel van paracetamol (monitoring leverenzymen jaarlijks)
–
↑ effect AVK
Niet op Belgische markt: UZA importeert uit Portugal (Metanor)
CONCLUSIE •
• •
•
Ruim arsenaal farmaca ter beschikking voor behandeling chronische pijn Vaak combinatie (dosisreductie van elk farmacon met minder kans op n.e.) Toediening op “time contingent basis” eerder dan op “pain contingent basis' Start clinical trial compound GRT 6005 – –
Nociceptine-orphanin agonist (ORL opioid receptor) Chronische lumbosciatalgie
