2013

sp. zn.:sukls212446/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CILEST 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 21 modrých tablet: norgestimatum 0,250 mg ethinylestradiolum 0,035 mg v jedné tabletě Přípravek obsahuje laktosu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta Kulaté ploché tablety modré barvy, na obou stranách vyraženo „C250“. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Monofázická perorální estrogen-gestagenní antikoncepce. 4.2 Dávkování a způsob podání 4.2.1 Účinnost perorální antikoncepce Při správném užívání bez vynechání tablety je pravděpodobnost otěhotnění nižší než 1 % (výskyt méně než jedné gravidity za rok na 100 žen užívajících přípravek prvním rokem). Pravděpodobnost otěhotnění se zvyšuje s každou zapomenutou tabletou, aktuální procento selhání v případě opomenutí může dosáhnout 5 % v prvním roce užívání. Tablety CILEST musejí být proto užívány přesně, jak je předepsáno, a musejí být dodržovány pravidelné intervaly nepřesahující 24 hodin. 4.2.2 Dospělí Žena užívá 21 po sobě jdoucích dní jednu tabletu denně. K zajištění spolehlivého antikoncepčního účinku je nutné užívat tablety CILEST vždy ve stejnou denní dobu. Na počátku lze rozhodnout, zda žena začne užívat první blistr první nebo pátý den menstruačního cyklu nebo první neděli po začátku menstruačního krvácení. Možné způsoby zahájení: 1. den menstruace: V zahajovacím cyklu se první tableta užije 1. den menstruačního cyklu (1. den menstruačního krvácení) a dále žena užívá postupně všechny tablety v blistru. Poté následuje sedmidenní přestávka v užívání, během níž dochází k pseudomenstruačnímu krvácení počínaje 2. 4. dnem po poslední tabletě s hormonální složkou.

1/15

Každý další cyklus pak žena začíná užívat další blistr po této sedmidenní přestávce bez ohledu na to, zda krvácení dosud trvá či nikoli. Při tomto způsobu dávkování není po zbytek prvního cyklu nutná žádná další ochrana proti početí. 5. den menstruace: Lepší snášenlivosti a nižšího výskytu nepravidelného krvácení lze docílit zahájením užívání tablet pátý den menstruačního krvácení. V tomto případě žena užije v zahajovacím cyklu první tabletu 5. den od počátku krvácení. Další užívání pak sleduje výše popsané schéma (každý další blistr začíná užívat pravidelně po sedmidenní přestávce). V tomto případě je po dobu prvních sedmi dní užívání tablet nutná ještě i jiná ochrana před početím. Neděle následující po 1. dnu menstruace: Ke zvýšení pohodlí žen užívajících antikoncepci (lehce zapamatovatelný rytmus užívání, absence krvácení během víkendů) lze využít schéma tzv. „nedělního startu“. V tomto případě začne žena v prvním antikoncepčním cyklu užívat tablety první neděli po začátku menstruačního krvácení (začne-li krvácení v neděli, začíná užívat týž den). Další užívání pak sleduje výše popsané schéma s tím, že první tableta každého dalšího blistru připadá vždy na neděli. Při tomto způsobu užívání musí žena používat jinou antikoncepční metodu od začátku menstruačního cyklu do využívání prvních sedmi tablet. Oddálení menstruace Po využívání 21 tablet prvního blistru žena pokračuje bez přerušení v užívání dalšího blistru po požadovaný počet dní pro oddálení. Následně žena učiní obvyklou sedmidenní přestávku a pokračuje v užívání nového blistru. 4.2.3 Děti Bezpečnost a účinnost přípravku CILEST u dětí nebyla stanovena. Bezpečnost a účinnost přípravku CILEST byla stanovena u žen reprodukčního věku. Předpokládá se, že bezpečnost a účinnost je totožná u postpubertálních adolescentních dívek ve věku 16 let a starších. Užívání tohoto přípravku není indikováno před docílením menarché. 4.2.4 Starší ženy Tento přípravek není určen ženám v post-menopauze. 4.2.5 Přechod z jiného perorálního antikoncepčního přípravku Při přechodu užívání z jiného odlišného antikoncepčního přípravku začne žena užívat CILEST první den, který následuje po užití poslední tablety předchozího antikoncepčního přípravku. Odstup před zahájením užívání přípravku CILEST nesmí v žádném případě přesáhnout 7 dní. Pokud dojde k pohlavnímu styku během těchto dní bez medikace, měla by být vzata v úvahu možnost otěhotnění. Při převádění z přípravku obsahujícího pouze perorální gestagen by mělo být užívání přípravku CILEST zahájeno první den po užití poslední tablety. Po úvodních 7 dní by však měla být použita ještě doplňující antikoncepční metoda. Lékař je povinen upozornit na doporučení týkající se přechodu z jiného způsobu hormonální antikoncepce (např. transdermální antikoncepce, injekce atd.), která jsou obsažena v příbalové informaci. 4.2.6 Užívání po porodu Pokud žena nekojí, je možno zahájit užívání tablet nejdříve 3 týdny po porodu, protože během postpartálního období lze počítat s obecně zvýšeným rizikem tromboembolických komplikací (viz bod 4.4.2 Tromboembolie a jiné vaskulární poruchy a 4.6 Těhotenství a kojení). Pokud žena kojí, je zapotřebí počítat s tím, že malá množství steroidních hormonů byla identifikována v mléce kojících matek. Perorální antikoncepční přípravky podávané po porodu mohou navíc narušovat laktaci ve smyslu snížení kvantity a kvality mateřského mléka. V průběhu kojení 2/15

nelze proto užívání perorální antikoncepce doporučit a kojící matky by měly být upozorněny, aby zahájily užívání antikoncepčních tablet až po úplném odstavení dítěte. 4.2.7 Užívání po umělém nebo spontánním přerušení těhotenství Po nekomplikovaném umělém přerušení těhotenství nebo revizi dutiny děložní pro spontánní potrat do 20. týdne těhotenství je možno zahájit užívání ihned v den zákroku nebo další den po provedení zákroku. Podpůrná antikoncepční opatření nejsou zapotřebí. Je však zapotřebí vzít v úvahu, že po 10 dnech od umělého nebo spontánního přerušení těhotenství může dojít k ovulaci. Po indukovaném nebo spontánním potratu ve 20. týdnu nebo po 20. týdnu těhotenství je možno zahájit užívání hormonální antikoncepce buď 21. den po zákroku nebo první den první spontánní menstruace před 21. dnem. Prvních 7 dní prvního cyklu musí být používán ještě i další nehormonální způsob antikoncepce. Ve výjimečných lékařsky odůvodněných případech lze CILEST užívat v prvním týdnu po zákroku v druhém trimestru s přihlédnutím k možnému riziku tromboembolických příhod v období bezprostředně po zákroku (viz bod 4.4.2 Tromboembolie a jiné vaskulární poruchy). 4.2.8 Pokyny při vynechání tablet V případě vynechání jedné tablety s hormonální složkou (s nejvíce 24hodinoovým odstupem mezi užíváním tablet) je zapotřebí tabletu užít, co nejdříve si žena vzpomene. Příští tabletu užije v obvyklou dobu, i když to znamená užít obě tablety v jeden den. V případě vynechání dvou tablet s hormonální složkou v prvním nebo druhém týdnu užije žena dvě tablety, jakmile si vzpomene a dvě tablety příští den. Dále pokračuje v obvyklém užívání jedné tablety denně, avšak než bude užívat nepřetržitě po 7 dní tablety s hormonální složkou, je nezbytné používat ještě jinou spolehlivou nehormonální metodu antikoncepce. V případě vynechání dvou tablet s hormonální složkou ve třetím týdnu zlikviduje žena zbytek tablet v balení a týž den začne užívat další balení, avšak než bude užívat nepřetržitě po 7 dní tablety s hormonální složkou, je nezbytné používat ještě jinou spolehlivou nehormonální metodu antikoncepce. V případě vynechání tří tablet s hormonální složkou kdykoli během prvních tří týdnů zlikviduje žena zbytek tablet v balení a týž den začne užívat další balení, avšak než bude užívat nepřetržitě po 7 dní tablety s hormonální složkou, je nezbytné používat ještě jinou spolehlivou nehormonální metodu antikoncepce. 4.2.9 Intermenstruální krvácení nebo špinění V případě intermenstruálního krvácení nebo špinění může užívání tablet pokračovat. Toto krvácení obvykle spontánně odezní po třetím cyklu, s možnými individuálními odchylkami. Pokud intermenstruální krvácení přetrvává, je zapotřebí konzultovat lékaře. V případě, že se nedostaví pseudomenstruační krvácení, může užívání tablet pokračovat. Pokud byly tablety užívány správně, nemusí absence krvácení nutně znamenat graviditu. Přesto však by měla být možnost gravidity vyloučena. 4.2.10 Zvracení/průjem Pokud se dostaví zvracení do 3 hodin po užití tablety nebo úporný průjem trvající déle než 24 hodin, nemusí být antikoncepční účinnost adekvátní a než bude žena užívat nepřetržitě po 7 dní tablety s hormonální složkou, je nezbytné používat ještě jinou nehormonální metodu antikoncepce. Pokud zvracení a/nebo průjem přetrvávají, je zapotřebí konzultovat lékaře, protože antikoncepční účinnost může být zpochybněna.

3/15

4.3 Kontraindikace Tromboflebitida nebo tromboembolické poruchy. Hluboká žilní tromboflebitida nebo tromboembolická příhoda v anamnéze. Cerebrovaskulární nebo koronární postižení. Migréna s fokální aurou. Diagnostikovaný nebo suspektní karcinom prsu. Komplikovaná srdeční chlopenní vada. Trvalé hodnoty systolického tlaku 160 mmHg nebo trvalé hodnoty diastolického tlaku 100 mmHg. Diabetes s vaskulárními změnami. Karcinom endometria nebo jiný diagnostikovaný nebo suspektní estrogen-dependentní tumor. Neobjasněná abnormální krvácení z genitálního traktu. Cholestatická žloutenka v těhotenství nebo při předchozím užívání perorální antikoncepce. Akutní nebo chronické hepatocelulární onemocnění s abnormálními jaterními funkcemi. Adenom nebo karcinom jater. Potvrzená nebo suspektní gravidita. Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Perorální antikoncepční přípravky nechrání proti HIV infekcím (AIDS) nebo jiným pohlavně přenosným chorobám. Před zahájením a pravidelně v průběhu užívání hormonální antikoncepce se doporučuje podrobné lékařské vyšetření. Je zapotřebí odebrat kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Opakovaná intermenstruální krvácení nebo neočekávané vaginální krvácení vyžadují další zhodnocení. 4.4.1 Známé poruchy a stavy Při hodnocení rizika a prospěchu perorální antikoncepce by si měl být lékař vědom stavů, při nichž může být zvýšeno riziko komplikací spojených s užíváním perorální hormonální antikoncepce: stavy, které vedou ke zvýšenému riziku rozvoje žilních tromboembolických komplikací, např. dlouhodobá imobilizace nebo rozsáhlé chirurgické výkony, vyšší věk, pozitivní rodinná anamnéza žilního tromboembolismu, obezita (BMI > 30 kg/m2) rizikové faktory arteriálních onemocnění např. kouření, hyperlipidemie, hypertenze (trvalé hodnoty systolického tlaku ??140 mmHg nebo hodnoty diastolického tlaku ? 90 mmHg) a obezita diabetes mellitus těžké deprese i v anamnéze benigní tumory prsu, fibrocystická dysplazie, abnormální nález na mamogramu hypertenze (trvalé hodnoty systolického tlaku 140 -159 mmHg nebo trvalé hodnoty diastolického tlaku 90 – 99 mmHg) kouření. Riziko kardiovaskulárních komplikací se zvyšuje s věkem a počtem vykouřených cigaret. 4.4.2 Tromboembolie a jiné vaskulární poruchy Užívání jakékoli kombinované perorální antikoncepce přináší zvýšené riziko žilního tromboembolismu (včetně hluboké žilní trombózy a plicní embolie) ve srovnání se situací, kdy k užívání nedochází. Riziko je nejvyšší během prvního roku užívání. Riziko je nižší než riziko 4/15

žilního tromboembolismu spojeného s těhotenstvím, které se odhaduje na 60 případů na 100 000 těhotenství. Žilní tromboembolismus je fatální v 1 -2 % případů. Epidemiologické studie naznačují, že incidence žilního tromboembolismu u uživatelek perorální antikoncepce s nízkou dávkou estrogenů (< 50 µg ethinylestradiolu) se pohybuje mezi 20 až 40 případy na 100 000 žen/rok, ale toto odhadnuté riziko kolísá dle typu gestagenu. Incidence žilního tromboembolismu u žen, které neužívají perorální antikoncepci, je 5 až 10 případů na 100 000 žen/rok. Riziko tromboembolických chorob v souvislosti s perorální antikoncepcí nezávisí na délce užívání a vymizí po ukončení užívání. Při užívání perorální antikoncepce bylo hlášeno dvoj až čtyřnásobné relativní riziko pooperačních tromboembolických komplikací. Relativní riziko žilní trombózy je u predisponovaných žen oproti ženám bez těchto dispozic dvojnásobné. V případě delší plánované imobilizace (např. při plánovaných operacích) je vhodné vysadit antikoncepci čtyři týdny před výkonem a obnovit za dva týdny po plné mobilizaci (viz také bod 4.2.3, 4.2.4). Každá pacientka by měla být ošetřujícím lékařem v případech plánovaných operací vždy dotázána, zda užívá perorální antikoncepci. Vzhledem ke zvýšenému riziku rozvoje tromboembolizace bezprostředně v období po porodu by perorální antikoncepce neměla být zahájena dříve než 3 týdny po porodu u žen, které nekojí. Po indukovaném nebo spontánním potratu ve 20. týdnu nebo po 20. týdnu těhotenství je možno zahájit užívání hormonální antikoncepce buď 21. den po zákroku nebo první den první spontánní menstruace před 21. dnem. Relativní riziko arteriální trombózy (např. cévní mozkové příhody, infarktu myokardu) je zvýšeno za přítomnosti dalších predisponujících faktorů, k nimž patří kouření cigaret, hypertenze, hyperlipidmie, obezita, diabetes, preeklamptická toxemie v anamnéze, valvulární srdeční vada, arteriální fibrilace a vyšší věk. Perorální antikoncepce obsahující 50 nebo více mikrogramů estrogenu je spojována s těmito závažnými vaskulárními komplikacemi. Riziko vaskulárních onemocnění může být sníženo u perorální antikoncepce obsahující nižší dávky estrogenů a gestagen, třebaže to nebylo nezvratně prokázáno. Riziko závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků se zvyšuje s věkem a při silném kouření. Toto riziko se výrazně projevuje ve věku nad 35 let u žen, které kouří. Ženy užívající hormonální antikoncepci by měly být důrazně vyzvány, aby nekouřily. U některých žen užívajících hormonální antikoncepci bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku. Ze studií s perorální antikoncepcí obsahující 50 a více mikrogramů estrogenu vyplývá, že zvýšení je pravděpodobnější u starších žen a při prodlouženém užívání. U mnoha žen se zvýšený krevní tlak navrací po ukončení užívání perorální antikoncepce k normálu. Neexistuje rozdíl ve výskytu hypertenze mezi ženami, které antikoncepci dříve užívaly a nikdy neužívaly. Ženám trpícím hypertenzí (trvalé hodnoty systolického tlaku 140 -159 mmHg nebo trvalé hodnoty diastolického tlaku 90 -99 mmHg) by měl být před zahájením užívání krevní tlak korigován. Pokud dojde během léčby k významnému zvýšení krevního tlaku (při hodnotách systolického tlaku 140 mmHg nebo hodnotách diastolického tlaku 90 mmHg) mělo by být užívání perorální antikoncepce ukončeno. Obecně, pokud se objeví hypertenze během léčby hormonálními kontraceptivy je třeba ženu převést na nehormonální antikoncepci. Pokud nejsou vhodná jiná kontraceptiva, je možné pokračovat v užívání hormonální antikoncepce společně s anithypertenzní léčbou. V průběhu léčby hormonální antikoncepcí je doporučeno monitorování krevního tlaku.

5/15

V souvislosti s užíváním perorální antikoncepce byly hlášeny klinické případy retinální trombózy. V případě neobjasněné přechodné, částečné nebo úplné ztráty vidění; objevení se rozostřeného vidění nebo diplopie; papiloedému nebo retinálních vaskulárních lézí je zapotřebí užívání perorální antikoncepce ukončit, neprodleně stanovit diagnózu a zahájit vhodnou léčbu. 4.4.3 Jaterní choroby Po onemocnění hepatitidou a od normalizace jaterních testů je před užíváním perorální antikoncepce zapotřebí odstupu nejméně tří měsíců. Výskyt benigních a maligních jaterních nádorů (jaterních adenomů a hepatocelulárních karcinomů) je vzácný. Kazuistiky kontrolních studií naznačují, že riziko těchto nádorů se může zvyšovat v souvislosti s užíváním a délkou užívání perorální antikoncepce. Ruptura benigních jaterních adenomů může způsobit úmrtí z důvodu krvácení do dutiny břišní. 4.4.4 Karcinom reprodukčních orgánů a prsů V případě nediagnostikovaného přetrvávajícího nebo rekurentního abnormálního vaginálního krvácení by měly být podniknuty příslušné kroky k vyloučení malignity. Otázkou výskytu karcinomu prsu, endometriálního, ovariálního a cervikálního karcinomu u žen užívajících estrogen-gestagenní antikoncepci se zabývalo mnoho epidemiologických studií. Třebaže jsou zprávy protichůdné, většina studií potvrzuje, že užívání perorální antikoncepce není spojeno se všeobecným zvýšením rizika rozvoje karcinomu prsu. V některých studiích bylo hlášeno zvýšené relativní riziko rozvoje karcinomu prsu, zejména v mladším věku. Toto zvýšené relativní riziko souviselo s délkou užívání. V rámci meta-analýzy 54 epidemiologických studií bylo hlášeno, že u žen, které užívají perorální antikoncepci nebo ji užívaly v posledních 10 letech, bylo zjištěno mírné zvýšení rizika diagnostikovaného karcinomu prsu, přestože i metastazující karcinomy mají tendenci se lokalizovat do prsou. Na základě dosud známých skutečností nelze rozhodnout, zda je zvýšení rizika způsobeno časnější diagnostikou karcinomu u žen užívajících antikoncepci, biologickým účinkem estrogengestagenní antikoncepce nebo kombinací obojího. Z této meta-analýzy rovněž vyplývá, že důležitým faktorem u karcinomu prsu je věk, kdy žena ukončí užívání antikoncepce; čím vyšší věk ukončení užívání, tím vyšší výskyt karcinomu prsu. Délka užívání se jeví méně důležitou. Možné zvýšení rizika karcinomu prsu by mělo být se ženou prodiskutováno a posouzeno riziko oproti přínosu kombinované perorální antikoncepce. Z některých studií vyplývá, že užívání perorální antikoncepce souvisí se zvýšením rizika cervikální neoplazie včetně cervikálního karcinomu u některých populací. Tyto závěry jsou však kontroverzní, protože nálezy mohou být způsobeny rozdíly v sexuálním chování a dalších faktorech. 4.4.5 Metabolické účinky Perorální antikoncepční přípravky mohou snižovat glukózovou toleranci. Tento účinek vykazuje přímou souvislost s dávkou estrogenu. Aditivně mohou gestageny zvyšovat sekreci inzulinu a vytvářet rezistenci k inzulinu, tento účinek se u různých gestagenů různí. U žen, které netrpí diabetem, se zdá, že perorální antikoncepce hladinu glukózy na lačno neovlivňuje. Vzhledem k prokázaným účinkům by měly být ženy ve stadiu prediabetu a ženy trpící diabetem během užívání perorální antikoncepce pečlivě monitorovány. Během užívání perorální antikoncepce vykazuje malé množství žen přetrvávající hypertriacylglyceridemii. U žen užívajících perorální antikoncepci byly nalezeny změny v sérových triacylglycerolech a lipoproteinech.

6/15

4.4.6 Bolest hlavy Při prvním záchvatu nebo exacerbaci migrény nebo recidivující, přetrvávající nebo úporné bolesti hlavy je zapotřebí přerušit užívání přípravku a vyšetřit příčinu. 4.4.7 Nepravidelné krvácení Zejména během prvních tří měsíců může nastat intermenstruální krvácení, špinění nebo absence pseudomenstruačního krvácení. Krvácení nebo špinění často spontánně odezní a většinou nepředstavuje závažnější problémy. Je zapotřebí vyšetřit organickou příčinu, stanovit diagnózu a v případě nutnosti vyloučit malignitu nebo těhotenství. U některých žen se může dostavit amenorea nebo oligorea, zvláště při pozitivní anamnéze. Absence pseudomenstruačního krvácení Pokud se u ženy pravidelně užívající antikoncepční tablety nedostaví pseudomenstruační krvácení, může žena pokračovat v užívání v dalším cyklu. Při přesném užívání lze tedy absenci jednoho pseudomenstruačního krvácení tolerovat. Nedostaví-li se však krvácení ani v další sedmidenní přestávce, je zapotřebí před dalším užíváním přípravku vyloučit těhotenství.

Nedostaví-li se pseudomenstruační krvácení při podezření na nesprávné užívání, je rovněž nutno před dalším užíváním přípravku vyloučit těhotenství. 4.4.8 Chloazma Příležitostně se může objevit chloazma , zejména při chloasma gravidarum v anamnéze. Ženy užívající tento přípravek a inklinující k chloazmatům by se měly vyvarovat slunění nebo ultrafialového záření. Chloazma nemusí být vždy plně reverzibilní. Přípravek obsahuje laktosu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsopcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 4.5.1 Interakce Změny účinků antikoncepce spojené se souběžným užíváním dalších přípravků Pokud žena užívající hormonální antikoncepci bude současně také užívat léčivé nebo bylinné přípravky, které indukují enzym CYP3A4 metabolizující kontraceptivní hormony, je vhodné jí doporučit doplňkovou antikoncepční metodu nebo jiný druh antikoncepce. Léčivé nebo bylinné přípravky indukující takové enzymy mohou snižovat plazmatické koncentrace kontraceptivních hormonů, mohou snižovat jejich účinek, nebo mají za následek intermenstruální krvácení. Některé léčivé nebo bylinné přípravky snižující účinek hormonální antikoncepce jsou: hydantoiny barbituráty bosentan karbamazepin felbamát griseofulvin modafinil oxkarbazepin sodná sůl fenytoinu rifampicin třezalka tečkovaná topiramát primidon ritonavir 7/15

Inhibitory proteázy HIV a nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy V některých případech souběžného užívání inhibitorů proteázy HIV a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy byly zaznamenány významné změny plazmatických hladin estrogenu a progestinu (snížení nebo zvýšení). Antibiotika Během souběžného užívání hormonální antikoncepce a antibiotik byly hlášeny případy těhotenství, avšak klinické studie farmakokinetiky neprokázaly odpovídající účinky antibiotik na plazmatické koncentrace syntetických steroidů. Zvýšení plazmatických hladin hormonů spojené se souběžným užíváním přípravků Některé léčivé přípravky a grapefruitový džus mohou zvyšovat hladiny ethinylestradiolu v plazmě, pokud jsou užívány souběžně. Jsou to například: acetaminofen kyselina askorbová inhibitory CYP3A4 (zahrnující itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol a flukonazol) grapefruitový džus HMG - CoA inhibitory reduktázy (zahrnující atorvastatin a rosuvastatin).

Změny plazmatických hladin souběžně podávaných léčivých přípravků Pokud je kombinovaná hormonální antikoncepce užívána souběžně s jinými léčivými přípravky, může také ovlivnit jejich farmakokinetiku. Léčivé přípravky, u kterých se mohou měnit plazmatické hladiny (díky inhibici CYP): cyklosporin omeprazol prednisolon theofyllin vorikonazol Léčivé přípravky, u kterých se může snižovat plazmatická hladina (díky inhibici glukuronidací) acetaminofen kyselina klofibrová lamotrigin (viz níže) morfin kyselina salicylová temazepam Při současném užívání hormonálních kontraceptiv spolu s lamotriginem, bylo prokázáno významné snížení plazmatických koncentrací lamotriginu, způsobené indukcí lamotriginu glukuronidací. To může snížit regulaci epileptických záchvatů, a proto může být nezbytná úprava dávky lamotriginu. Lékař má uvážit možnost enzymových změn a konzultovat podrobnější informace lékových interakcí souběžně užívaných léčivých přípravků s hormonálními kontraceptivy.

8/15

4.5.2 Laboratorní vyšetření Perorální antikoncepcí mohou být ovlivněny některé testy endokrinních a jaterních funkcí a krevních komponent: Zvýšení hladin protrombinu a faktorů II, VII, VIII, IX, X, XII a XIII; snížení antitrombinu 3; zvýšení agregability destiček indukované noradrenalinem. Zvýšení vazebného globulinu pro hormony štítné žlázy (TBG) vedoucí ke zvýšení celkového thyreoidního hormonu v cirkulaci, stanovovaného T 4 na koloně nebo radioimunoesejí jako jod vázaný na proteiny (PBI). Absorpce volného T 3 na resině je snížena, reflektující zvýšení TBG, koncentrace volného T 4 není narušena. Možné zvýšení ostatních vazebných proteinů v séru. Zvýšení vazebných globulinů pro pohlavní hormony vede ke zvýšení hladin hormonálních steroidů v séru; avšak volné nebo biologicky aktivní hladiny jsou buď sníženy, nebo zůstávají nezměněny. Lipoprotein o vysoké hustotě (HDL-C) a celkový cholesterol (celkový-C) mohou být zvýšeny, lipoprotein o nízké hustotě (LDL-C) může být zvýšen nebo snížen, zatímco poměr LDL-C/HDL-C může být snížen a triacylglyceroly mohou být nezměněny. Tyto účinky jsou závislé na dávkách estrogenu a gestagenu a druhu gestagenu. Glukózová tolerance může být snížena. Hladiny sérových folátů mohou být během užívání perorální antikoncepce sníženy. Může to mít klinický význam u žen, které otěhotní krátce po ukončení perorální antikoncepce. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství CILEST je během těhotenství kontraindikován.

Z epidemiologických studií vyplývá, že riziko vrozených vad u dětí narozených ženám, které užívaly perorální antikoncepci před těhotenstvím, není zvýšeno. Většina současných studií rovněž vylučuje teratogenní účinek zejména z hlediska srdečních anomálií a vad týkajících se redukce končetin, při neúmyslném užívání v časném těhotenství. Kojení Antikoncepční steroidy a/nebo jejich metabolity mohou být vylučovány do mateřského mléka. Kombinované antikoncepční přípravky užívané po porodu mohou navíc narušovat laktaci ve smyslu snížení kvantity a kvality mateřského mléka. Pokud je to možné, měly by být kojící matky vyzvány, aby neužívaly CILEST nebo jiné kombinované antikoncepční přípravky, ale používaly jinou formu antikoncepce až do úplného odstavení dítěte. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje CILEST nemá vliv na schopnost řídit vozidla nebo obsluhovat stroje.

9/15

4.8 Nežádoucí účinky Bezpečnost přípravku CILEST byla hodnocena v 5 klinických studiích (2 randomizovaných aktivně kontrolovaných a 3 byly otevřené, nekontrolované) u 1 891 zdravých žen, které užívaly nejméně jednu dávku přípravku CILEST. Ve 3 studiích byly pacientky sledovány po 24 cyklů a v dalších dvou byly pacientky sledovány po 12 cyklů. V těchto studiích byly následující nežádoucí účinky hlášeny nebo stanoveny dle obrazu krvácení nebo charakteristiky cyklu a četnost mohla být stanovena dle léčebného cyklu (od cyklu k cyklu) a nebyla souhrnná: nauzea, gastrointestinální potíže (hlášené jako nauzea a zvracení), zvracení, dysmenorea, průjem (průjem byl identifikován jako nežádoucí účinek po uvedení přípravku na trh). Dodatková nekontrolovaná studie (N = 8,331) udávala zprávu o nežádoucích účincích pouze během cyklu a četnost nežádoucích účinků byla stanovena od cyklu k cyklu. Pro stanovení četnosti těchto nežádoucích účinků během cyklu byla společná incidence pro cykly 1, 3, 6, 12 a 24 a spočítána nejvyšší incidence (cyklus 1 pro všechny kromě zvracení a průjmu). Na podkladě shromážděných údajů z těchto klinických studií byly nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (tj. ≥5% četnost) (četnost vyjádřena v %) bolest hlavy (27,9 %), vaginální infekce (7,5 %), výtok z genitálií (6,0 %) a bolest prsů (5,7 %). Všechny nežádoucí účinky od cyklu k cyklu, vyjma amenorey, byly velmi časté (≥10 %) v cyklu 1 (dysmenorea: 40,4 %; nauzea 29,1 %; metroragie 26,3 %; gastrointestinální potíže 24,6 % [hlášeny jako nauzea nebo zvracení]; abnormální krvácení 16,9 % a zvracení 7,0 %). Kromě zvracení a dysmenorey byla četnost nežádoucích účinků vyšší v cyklu 1 a snižovala se v průběhu času s dalšími cykly (četnost založena na údajích z cyklů 1, 3, 6, 12 a 24). Zvracení bylo četnější v některých pozdějších cyklech, zatímco dysmenorea relativně stabilně přetrvávala s nepatrným snížením v průběhu času. Nejčastěji hlášený (četnost ≥5%) nežádoucí účinek identifikovaný po uvedení tablet norgestimátu a ethynilestradiolu na trh (četnost shromážděna z klinických dat) byly průjem (11,8 %) a bolest 1

zad (5,4 % ). Výskyt průjmu v klinických studiích byl hlášen od cyklu k cyklu, tudíž stanovení frekvence bylo založeno na nejvyšší četnosti během cyklu (cyklus 12). V Tabulce A jsou zahrnuty všechny nežádoucí účinky, které byly hlášeny během užívání přípravku CILEST v klinických studiích nebo po uvedení tablet norgestimátu a ethinylestradiolu na trh, včetně výše zmíněných nežádoucích účinků. 1

Vypočítaná četnost výskytu může být o něco vyšší než četnost aktuální, protože více jak jeden případ hlášený ve stejné studii kódovaný dle MedDRA byl označen termínem „bolest zad“. Je možné, že stejný subjekt(y) mohl nahlásit více než jeden případ a tudíž také mohl být započítán více než jeden případ označený termínem „bolest zad“.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny s použitím následující konvence: Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka A: Nežádoucí účinky

10/15

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinek Frekvence Velmi časté (?1/10)

Není známo1

Cervikální dysplazie1

Cysta v prsu

Nádor prsu1 , Jaterní adenom, Benigní novotvar prsu1 , Fokální nodulární hyperplazie1 , Fibroadenom v prsu1

Zadržování tekutin

Kolísání hmotnosti Snížení apetitu Zvýšení apetitu

Poruchy apetitu

Dyslipidemie

Deprese Nervozita Změny nálady Insomnie

Neklid Poruchy libida

Ztráta libida

Migréna Závrať, mrákoty

Synkopa Parestézie

Mozková mrtvice1 Křeč

Poruchy vidění Suché oči

Trombóza retinálních cév1 Nesnášenlivost kontaktních čoček

Infekce močových cest, Vaginální infekce

Infekce a parazitární onemocnění Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů) Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy

Hypersensitivita

Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Méně časté (?1/1 000 až <1/100)

Vzácné (?1/10 000 až < 1/1 000)

Časté (?1/100 až <1/10)

Bolest hlavy

Oční poruchy

Závrať

Ušní poruchy Palpitace Trombóza1 Hypertenze Návaly horka

Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační , hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy

Tachykardie

Hluboká žilní trombóza1

Dyspnoe

Gastrointestinální potíže 2,3 Zvracení 4 Průjem 4 Nauzea 3

Gastrointestinální bolest, Abdominální bolest Abdominální distenze Zácpa Flatulence

Poruchy jater a žlučových cest

Plicní embolie1

Pankreatitida

Hepatitida1

11/15

Infarkt myokardu1

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinek Frekvence Velmi Časté (?1/100 časté až <1/10) (?1/10)

Méně časté (?1/1 000 až <1/100)

Poruchy kůže a podkoží

Akné Vyrážka

Alopecie Hirsutismus Kopřivka Pruritus Erythema Odbarvení kůže

Poruchy pohybového systém a pojivové tkáně

Svalové křeče Bolesti končetin Bolest zad

Myalgie

Poruchy reprodukčního systém a choroby prsů

Dysmenor ea3 Metroragie 3, Abnormáln í krvácení z vysazení3

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde

Amenorea3 Výtok z genitálií Bolest prsů

Výtok z prsů Zvětšení prsů Ovariální cysty Vulvovaginální suchost

Vzácné (?1/10 000 až < 1/1 000)

Není známo1

Hyperhidróza Fototsenzitivní reakce

Angioedém Erythema nodosum, Noční pocení

Vaginální výtok

Potlačená laktace

Bolest na hrudi Edém Astenické potíže5

Zvýšení hmotnosti

Snížení hmotnosti

1

Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a odpovídající lokálním spodním hodnotám v záhlaví. 2 3

Hlášeno jako nauzea nebo zvracení.

Četnost výskytu nežádoucích účinků od cyklu k cyklu stanovena z údajů založených na četnosti výskytu v léčebném cyklu 1. 4

Četnosti nežádoucích účinků hlášené během cyklu; frekvence stanovena na nejvyšším výskytu v léčebném cyklu 12. 5

Termín vyššího stupně; frekvence založena na častějším výskytu astenických potíží z klinických studií, jmenovitě únava.

4.9 Předávkování Po akutním požití vyšších dávek perorální antikoncepce nebyly pozorovány závažné příznaky intoxikace. Předávkování může způsobit nauzeu, zvracení a u mladých dívek děložní krvácení. Neexistuje antidotum a léčba by měla být symptomatická. 4.10 Příznivé účinky Epidemiologickými studiemi byly prokázány příznivé účinky estrogen-gestagenní perorální antikoncepce. V těchto studiích byly využity údaje získané u přípravků obsahujících dávky estrogenů vyšší než 0,035 mg ethinylestradiolu nebo 0,05 mg mestranolu. Účinky na menstruační cyklus: - zvýšení pravidelnosti cyklu 12/15

-

snížení krevní ztráty a snížení výskytu anémie z nedostatku železa snížení incidence dysmenorey

Účinky vázané na inhibici ovulace: - snížení incidence funkčních ovariálních cyst - snížení incidence mimoděložního těhotenství Ostatní účinky: - snížení incidence fibroadenomů a fibrocystické dysplazie prsou - snížení incidence akutních zánětlivých onemocnění malé pánve - snížení incidence karcinomu endometria - snížení incidence karcinomu ovaria 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Gestageny a estrogeny, fixní kombinace, ATC kód: G03AA11.

Chemická struktura

norgestimát

ethinylestradiol

CILEST je nízkodávkovaný estrogen-gestagenní perorální antikoncepční přípravek. Farmakologické vlastnosti estrogenů a gestagenů obsažených v perorální antikoncepci jsou dobře známy, přesto však nejsou přesně objasněny jiné mechanismy účinku než suprese ovulace. CILEST působí mechanismem suprese gonadotropinu estrogenními i gestagenními účinky ethinylestradiolu a hlavního metabolitu norgestimátu norelgestrominu. Hlavním mechanismem účinku je inhibice ovulace, avšak změny týkající se cervikálního hlenu, tubární motility a endometria mohou rovněž přispívat k účinnosti přípravku. Receptorové studie a studie týkající se globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG) a dále preklinické i klinické studie prokázaly, že norgestimát a jeho hlavní metabolit vykazují po perorálním podání vysokou gestagenní aktivitu s minimální vlastní androgenní aktivitou, což demonstruje vysokou selektivitu přípravku CILEST. Norgestimát v kombinaci s ethinylestradiolem nezabraňuje estrogeny indukovanému vzestupu SHBG, což vede k nižším sérovým hladinám volného testosteronu ve srovnání s výchozími hodnotami. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Norgestimát i ethinylestradiol se po jednorázovém nebo opakovaném podání (tři cykly) pohybují pod hranicí měřitelnosti (0,1 ng/ml) v Metabolismus). Jejich metabolity norelgestromin 13/15

perorálním podání rychle absorbují. Po přípravku CILEST se hladiny norgestimátu důsledku rychlého metabolismu (viz níže a norgestrel se nacházejí v cirkulaci v

měřitelných koncentracích a dosahují nejvyšších sérových hladin přibližně za 1,5 hodiny po podání. Hodnoty norelgestrominu odpovídají dávkování norgestimátu v rozmezí 0,180 -0,250 mg. Sérové koncentrace ethinylestradiolu jsou měřitelné za 0,5 hodiny po podání a dosahují vrcholových hodnot přibližně za 1,2 hodiny po podání.

Distribuce: Norelgestromin a norgestrel jsou vysoce vázány na sérové proteiny (> 97 %), norelgestromin je vázán na albumin avšak nikoli na SHBG, zatímco norgestrel je vázán převážně na SHBG a v mnohem menší míře na albumin. Ethinylestradiol je vázán převážně na sérový albumin. Studie prokázaly, že absence vazby norelgestrominu na SHBG je ojedinělá mezi gestageny obsaženými v perorální antikoncepci a zajišťuje jeho vysokou biologickou aktivitu. Naopak norgestrel metabolizovaný z norgestimátu je vázán na SHBG, což limituje jeho biologickou aktivitu. Tyto skutečnosti spolu se selektivitou norelgestrominu k progesteronovému receptoru vysvětlují jedinečný klinický profil tohoto metabolitu norgestimátu. Metabolismus: Norgestimát je rychle metabolizován mechanismem tzv. first-pass efektu (střevního a/nebo jaterního) na farmakologicky aktivní metabolity norelgestromin (vrcholové sérové koncentrace pozorovány za 2 hodiny) a norgestrel. Ethinylestradiol je metabolizován na různé hydroxylované metabolity a jejich glukuronidové a sulfátové konjugáty. Eliminace: Norelgestromin a norgestrel a ethinylestradiol jsou následně metabolizovány a jejich metabolity eliminovány ledvinami a stolicí. Eliminační poločas v rovnovážném stavu je 10 až 15 hodin pro ethinylestradiol, 24,9 hodiny pro norelgestromin a 45 hodin pro norgestrel. Po podání 14

C-norgestimátu se do dvou týdnů vyloučí 47 % podané radioaktivity močí a 37 % stolicí.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu: Po podání 0,250 mg/0,035 mg ethinylestradiolu činily denní hodnoty (průměrná (AUC 0-42h) v rovnovážném stavu založené na sérových hladinách nevázaných na SHBG, 18,1 h ng/ml pro norelgestromin a 3,64 h ng/ml pro norgestrel. Po perorálním podání 0,150 mg levonorgestrelu/0,030 mg ethinylestradiolu činila denní hodnota v rovnovážném stavu založená na sérových hladinách nevázaných na SHBG, 18,9 h ng/ml pro norgestrel. Hodnota norgestrelu po podání 0,250 mg /0,035 mg ethinylestradiolu odpovídá hodnotě po podání levonorgestrelu přibližně v dávce 30 mikrogramů v kombinaci s ethinylestradiolem. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické účinky byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Laktóza, předbobtnalý škrob, magnesium-stearát, barvivo hlinitý lak indigokarmínu. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 1 rok 14/15

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/Al blistr, kartonové pouzdro, krabička. Velikost balení 3x 21 tablet 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Janssen-Cilag Ltd Saunderton, High Wycombe, Buckinghamshire HP14 4HU Velká Británie Souběžný dovozce: Pharmedex s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 17/132/91-C/PI/001/11 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 20.7. 2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 19.3.2014

15/15