2010

Příloha č. 3a k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls142816/2010 a příloha k sp. zn. sukls109626/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU Lercaprel 10 mg/10 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg enalaprili maleas (odpovídá 7,64 mg enalaprilum) a 10 mg lercanidipini hydrochloridum (odpovídá 9,44 mg lercanidipinum). Pomocné látky: jedna potahovaná tableta obsahuje 102,0 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Bílé, bikonvexní, okrouhlé tablety.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace Léčba esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován samotným lerkanidipinem v dávce 10 mg. Fixní kombinace přípravku Lercaprel 10 mg/10 mg potahované tablety by se neměla používat jako zahajovací léčba hypertenze.

4.2

Dávkování a způsob podání Pacienti, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován samotným lerkanidipinem v dávce 10 mg by mohli být buď převedeni na monoterapii lerkanidipinem v dávce 20 mg nebo převedeni na fixní kombinaci přípravku Lercaprel 10 mg/10 mg potahované tablety. Je možné doporučit individuální titraci dávky jednotlivými složkami. Je-li to klinicky vhodné, je možné zvážit přímou změnu z monoterapie na fixní kombinaci. Doporučená dávka je jedna tableta jednou denně alespoň 15 minut před jídlem. Přípravek by měl být podáván nejlépe ráno. Tento přípravek by se neměl podávat spolu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou (viz bod 4.3 a 4.5). Starší pacienti: Dávka by měla záviset na funkci ledvin pacienta (viz „Použití při poruše ledvin“). Děti a mladiství do 18-ti let věku: Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici klinické zkušenosti u pacientů mladších 18-ti let, použití u dětí a mladistvých není v současnosti doporučeno. Použití při poruše ledvin: Lercaprel 10 mg/10 mg potahované tablety je kontraindikován u pacientů s těžkou dysfunkcí ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo u pacientů na hemodialýze (viz bod 4.3 a 4.4). Zvláštní pozornost je nutná při zahájení léčby u pacientů s mírnou až středně těžkou dysfunkcí ledvin. Použití při poruše jater: Lercaprel 10 mg/10 mg potahované tablety je kontraindikován při těžké jaterní dysfunkci. Zvláštní pozornost je nutná při zahájení léčby u pacientů s mírnou až středně těžkou dysfunkcí jater. 1/20

4.3

Kontraindikace Lercaprel 10 mg/10 mg potahované tablety by se neměl užívat v případě:         

  4.4

Přecitlivělosti na terapeuticky léčivou látku (enalapril nebo lerkanidipin), na jakýkoliv ACE inhibitor nebo dihydropyridinový blokátor kalciového kanálu nebo jinou složku tohoto léčivého přípravku. Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6). Obstrukce výtoku z levé komory srdeční, včetně aortální stenózy. Neléčené městnavé srdeční selhání. Nestabilní angina pectoris. Jeden měsíc po srdečním infarktu. Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), zahrnující pacienty na hemodialýze. Těžké jaterní poškození. Současné podávání s o silné inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5) o cyklosporin (viz bod 4.5) o grapefruit nebo grapefruitová šťáva (viz bod 4.5) Anamnéza angioedému způsobeného předchozí terapií ACE inhibitorem. Hereditární nebo idiopatický angioedém.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití Symptomatická hypotenze Zvlášť pozorné monitorování je nutné při podávání enalaprilu u:  těžké hypotenze se systolickým tlakem krve nižším než 90 mmHg.  dekompenzovaného srdeční selhání Symptomatická hypotenze je vzácně pozorována u pacientů s nekomplikovanou hypertenzí. U pacientů s hypertenzí, kteří užívají enalapril, se pravděpodobněji vyskytuje symptomatická hypotenze, pokud je u pacienta snížený objem řečiště, například diuretickou terapií, omezením soli v dietě, dialýzou, průjmem nebo zvracením (viz bod 4.5). U pacientů se srdečním selháním s nebo bez souběžné renální insuficience byla pozorována symptomatická hypotenze. To se nejpravděpodobněji stane u pacientů se závažnějším stupněm srdečního selhání, což odráží použití vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatrémii nebo funkční poruchu ledvin. U těchto pacientů by měla být terapie započata pod lékařským dohledem a pacienti by měli být sledováni důkladně, kdykoliv je dávka enalaprilu anebo diuretika upravena. Podobné úvahy se mohou vztahovat na pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním postižením, u nichž by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku způsobit infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. Pokud se objeví hypotenze, pacienti by měli být umístěni do polohy vleže a případně by měli obdržet nitrožilní infúzi fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací dalších dávek, které mohou být podány obvykle bez potíží, jakmile se krevní tlak zvýšil po expanzi volumu. U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nižší krevní tlak, se může při podání enalaprilu objevit další snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek je očekáván a obvykle není důvodem přerušení léčby. Pokud se stane hypotenze symptomatickou, může být nezbytné snížení dávky a/nebo přerušení diuretické léčby a/nebo podávání enalaprilu. Sick-sinus syndrom Zvláštní pozornosti je třeba při použití lerkanidipinu u pacientů se sick sinus syndromem (bez pacemakeru).

2/20

Dysfunkce levé komory a ischemická choroba srdeční I když kontrolované studie hemodynamiky neprokázaly žádnou poruchu funkce komory, je třeba opatrnosti při léčbě pacientů s dysfunkcí levé komory pomocí blokátorů kalciového kanálu. Bylo zjištěno, že pacienti s ischemickou chorobou srdeční vykazují zvýšené kardiovaskulární riziko při léčbě některými krátkodobými dihydropyridiny. I když je lerkanidipin dlouhodobě působící, je u těchto pacientů doporučena opatrnost. Ve vzácných případech mohou některé dihydropyridiny způsobit prekordiální bolesti nebo anginu pectoris. Velmi vzácně mohou pacienti s preexistující anginou pectoris trpět zvýšenou frekvencí, trváním nebo závažností těchto atak. Mohou být pozorovány izolované případy infarktu myokardu (viz bod 4.8). Použití při poruše ledvin Zvláštní pozornost je nutná při zahájení léčby enalaprilem u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Rutinní monitorování sérové hladiny draslíku a kreatininu při léčbě enalaprilem je součástí normální zdravotní péče o tyto pacienty. Zprávy o renálním selhání související s použitím enalaprilu se objevily zejména u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo současným onemocněním ledvin zahrnujícím stenózu renální tepny. Pokud je rychle diagnostikováno a správně léčeno, je obvykle renální selhání při léčbě enalaprilem reverzibilní. U některých antihypertenziv bez preexistující poruchy ledvin může kombinace enalaprilu s diuretikem vést ke zvýšení hladiny močoviny a kreatininu v krvi. Pak může být nezbytné snížení dávky enalaprilu anebo přerušení diuretické léčby. V těchto případech je třeba zvážit možnost současné stenózy renální tepny (viz bod 4.4, Renovaskulární hypertenze). Renovaskulární hypertenze Pacienti s bilaterální stenózou renální tepny nebo stenózou tepny jediné funkční ledviny jsou obzvlášť vystaveni riziku vzniku hypotenze nebo renálního selhání při terapii ACE inhibitorem. U těchto pacientů je třeba zahájit léčbu nízkými dávkami a opatrnou titrací a pod důkladnou kontrolou lékaře. Funkce ledvin by měla být zhodnocena na začátku a důkladně monitorována během léčby. Transplantace ledvin Nejsou zkušenosti s použitím lerkanidipinu nebo enalaprilu u pacientů, kteří v nedávné době podstoupili transplantaci ledvin. Proto se nedoporučuje léčba těchto pacientů přípravkem Lercaprel. Jaterní selhání Antihypertenzivní účinek lerkanidipinu může být potencován u pacientů s jaterní dysfunkcí. Vzácně byl v souvislosti s léčbou ACE inhibitory pozorován syndrom, který začíná jako cholestatická žloutenka a přechází ve fulminantní jaterní nekrózu (někdy fatální). Mechanismus tohoto syndromu je nejasný. Pacienti užívající ACE inhibitory u nichž se vyvine žloutenka nebo významné zvýšení jaterních enzymů, musí ACE inhibitory přestat užívat a měli by dostat jinou odpovídající léčbu. Neutropénie a agranulocytóza U pacientů léčených ACE inhibitory byly hlášeny neutropénie a agranulocytóza, trombocytopénie a anémie. Neutropénie je vzácná u pacientů s normální funkcí ledvin a bez zvláštních rizikových faktorů. Enalapril by se měl používat s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovou cévní chorobou, u pacientů léčených imunosupresivy, allopurinolem, prokainamidem nebo pokud je přítomno několik těchto rizikových faktorů, zejména v případě preexistující poruchy funkce ledvin. Těžké infekce se objevily u některých těchto pacientů, kteří v několika případech nereagovali na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud tito pacienti užívají enalapril, je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu leukocytů a pacienti by měli být instruováni, aby nahlásili svému lékaři jakékoliv příznaky infekce.

3/20

Hypersenzitivita / angioneurotický edém Angioneurotický edém s postižením obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivek anebo hrtanu byl zaznamenán u pacientů léčených ACE inhibitory včetně enalaprilu. Může se objevit kdykoliv během léčby. V takových případech musí být podávání enalaprilu okamžitě přerušeno. Pacient musí být pozorně monitorován, aby bylo zajištěno, že příznaky zcela ustoupily před propuštěním z nemocnice. V případech, kdy byl otok omezen na tvář a rty, příznaky ustoupily bez léčby. Nicméně pro úlevu od příznaků bylo užitečné podání antihistaminik. Angioneurotický edém s postižením laryngu může být fatální. Pokud je postižen jazyk, hlasivky a hrtan, a mohlo by dojít k obstrukci dýchacích cest, musí být bezodkladně zahájena odpovídající léčba (např. podkožní podání adrenalinu [ředění 1:1000]) anebo opatření pro zajištění průchodnosti dýchacích cest. Vyšší incidence angioedému při užívání ACE inhibitorů byla hlášena u černochů při srovnání s ostatními pacienty. Pacienti s anamnézou angioedému, který není vyvolán ACE inhibitorem, mohou mít vyšší riziko vzniku angioedému, pokud mají dostávat ACE inhibitor (viz také bod 4.3). Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace hmyzím jedem Život ohrožující anafylaktoidní reakce se objevily vzácně během desenzibilizační terapie proti hmyzím jedům a současném užívání ACE inhibitoru. Těmto reakcím je možné předejít přechodným přerušením podávání ACE inhibitoru před každou desenzibilizací. Anafylaktoidní reakce během LDL aferézy Život ohrožující anafylaktoidní reakce se objevily vzácně během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) dextran sulfátem a současném užívání ACE inhibitoru. Těmto reakcím je možné předejít přechodným přerušením podávání ACE inhibitoru před každou desenzibilizací. Diabetici Důkladné monitorování hladiny krevního cukru je nezbytné v prvním měsíci léčby ACE inhibitory u diabetických pacientů léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem (viz bod 4.5). Kašel V souvislosti s léčbou ACE inhibitory byl hlášen výskyt kašle. V typickém případě je kašel neproduktivní, perzistující a ustupuje po přerušení léčby. Kašel způsobený ACE inhibitorem by měl být také zvažován v diferenciální diagnóze kašle. Chirurgie a anestézie U pacientů podstupujících velkou operaci nebo anestézii s léky, které snižují krevní tlak, inhibuje enalapril vznik angiotensinu II, který by se jinak objevoval v důsledku kompenzační sekrece reninu. Pokud se vyvine hypotenze jako důsledek tohoto mechanismu, může být korigována expanzí volumu. Hyperkalémie Zvýšení sérové hladiny draslíku bylo pozorováno u některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně enalaprilu. Rizikové faktory hyperkalémie jsou: renální selhání, diabetes mellitus, současná léčba draslík šetřícími diuretiky, doplňky draslíku nebo solnými substituenty obsahujícími draslík a také současnou léčbou s jinými léky, které mohou způsobovat zvýšení hladin sérového draslíku (např. heparin). Pokud je indikováno současné použití jednoho z výše uvedených léků, měla by být hladina sérového draslíku pravidelně monitorována. Induktory CYP3A4 Induktory CYP3A4, jako jsou antikonvulziva (např. fenytoin, karbamazepin) a rifampicin, mohou snižovat sérové hladiny lerkanidipinu, takže účinnost léku může být nižší, než je očekáváno (viz bod 4.5). 4/20

Jiné nedoporučené léky Tento léčivý přípravek není obecně doporučován v kombinaci s lithiem, draslík šetřícími diuretiky, doplňky draslíku a estramustinem (viz bod 4.5). Etnické rozdíly Podobně jako jiné ACE inhibitory je enalapril zjevně méně účinný na snižování krevního tlaku u černochů než u ostatních pacientů, pravděpodobně z toho důvodu, že plazmatické hladiny reninu jsou často nižší u černošské populace s vysokým krevním tlakem. Těhotenství Lercaprel 10 mg/10 mg potahované tablety není doporučen během těhotenství. Léčba ACE inhibitory, jako je enalapril, by se neměla zahajovat během těhotenství. Pokud je pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Je-li diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory by měla být okamžitě ukončena a případně by se měla zahájit alternativní terapie (viz bod 4.3 a 4.6). Použití lerkanidipinu není také doporučeno během těhotenství nebo u žen, které plánují otěhotnět (viz bod 4.6). Kojení Použití přípravku Lercaprel 10 mg/10 mg potahované tablety není doporučeno během kojení (viz bod 4.6). Použití v pediatrii Bezpečnost a účinnost této kombinace nebyla prokázána v kontrolovaných studiích u dětí. Alkohol Je třeba se vyhýbat alkoholu, protože může potencovat účinek vazodilatačních antihypertenziv (viz bod 4.5). Laktóza Pacienti se vzácnými hereditárními problémy, jako jsou intolerance galaktózy, deficit Lapp laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorbce by neměli Lercaprel 10 mg/10 mg potahované tablety užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Antihypertenzivní účinek přípravku Lercaprel 10 mg/10 mg potahované tablety by mohl být potencován jinými léky na snížení krevního tlaku, jako jsou diuretika, betablokátory, alfablokátory a jiné látky. Vedle toho byly pozorovány následující interakce s jednou nebo druhou složkou kombinovaného produktu. Enalapril-maleát Některé léčivé látky nebo terapeutické třídy mohou podporovat vznik hyperkalémie: soli draslíku, draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, inhibitory angiotenzinu II, nesteroidní protizánětlivé léky, hepariny (nízkomolekulární nebo nefrakcionovaný), cyklosporin a takrolimus, trimetoprim. 5/20

Vznik hyperkalémie může záviset na existenci souvisejících rizikových faktorů. Toto riziko je zvýšené v kombinaci s výše uvedenými léčivými přípravky. Nedoporučené kombinace Draslík šetřící diuretika nebo doplňky draslíku ACE inhibitory zmírňují ztrátu draslíku indukovanou diuretiky. Draslík šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), draslíkové doplňky nebo substituenty soli obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení draslíku v séru. Pokud je indikováno souběžné použití kvůli prokázané hypokalémii, měli by se používat s opatrností a při častém monitorování sérového draslíku (viz bod 4.4). Lithium Reverzibilní zvýšení koncentrací sérového lithia a toxické účinky byly hlášeny během souběžného podávání lithia s ACE inhibitory. Souběžné užívání thiazidových diuretik může zvýšit koncentrace sérového lithia a tím zvýšit riziko lithiové toxicity s ACE inhibitory. Použití enalaprilu s lithiem proto není doporučeno, ale je-li kombinace nutná, musí být sérové hladiny lithia důkladně monitorovány (viz bod 4.4). Estramustin: Riziko zvýšení nežádoucích účinků, jako je angioneurotický otok (angioedém) (viz bod 4.4). Kombinace vyžadující opatrnost pro použití Antidiabetika Epidemiologické studie naznačily, že současné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulín, perorální antidiabetika) může způsobit zvýšení účinku na snižování krevního cukru s rizikem hypoglykémie. Tyto případy se zřejmě vyskytují pravděpodobněji v prvních týdnech kombinované léčby a u pacientů s poruchou ledvin. Diuretika (thiazidy nebo kličková diuretika) Předcházející léčba vysokými dávkami diuretik může vést k depleci volumu a riziku hypotenze při zahájení léčby enalaprilem (viz bod 4.4). Hypotenzní účinky mohou být sníženy přerušením diuretik, korekcí deplece volumu nebo podáním soli nebo zahájením terapie nízkou dávkou enalaprilu. Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) Chronická léčba NSAID může snížit antihypertenzivní účinek ACE inhibitoru. NSAID a ACE inhibitory vykazují aditivní účinek na zvýšení sérové hladiny draslíku a mohou způsobit narušení funkce ledvin. Toto je obvykle reverzibilní. Vzácně se může objevit akutní renální selhání, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, jako jsou starší nebo dehydratovaní pacienti. Baklofen Zvýšený antihypertenzivní účinek. Monitorujte krevní tlak a upravte dávku antihypertenziv dle potřeby. Cyklosporin Cyklosporin zvyšuje riziko hyperkalémie při užívání ACE inhibitorů. Alkohol Alkohol zvyšuje hypotenzivní účinek ACE inhibitorů. Kombinace, které je třeba brát v úvahu Amifostin Zvýšený antihypertenzivní účinek.

6/20

Tricyklická antidepresiva / neuroleptika / anestetika / narkotika Souběžné užívání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a neuroleptik s ACE inhibitory může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4). Kortikosteroidy, tetrakosaktid (systémový) (mimo hydrokortizon použitý jako substitut při Addisonově chorobě): Snížený antihypertenzivní účinek (kortikosteroidy indukovaná retence solí a volumu). Jiná antihypertenziva Souběžné použití s jinými antihypertenzivy může zvýšit hypotenzní účinky enalaprilu. Současné použití glyceryl trinitrátu a jiných nitrátů nebo jiných vazodilatačních léků může dále snížit krevní tlak. Allopurinol, cytostatické nebo imunosupresivní látky, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid Současné podání s ACE inhibitory může vést ke zvýšenému riziku leukopénie. Antacida Antacida indukují sníženou biologickou dostupnost ACE inhibitorů. Sympatomimetika Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinky ACE inhibitorů. Snížená odpověď na presorické aminy (např. adrenalin) je možná, ale není dostatečná k vyloučení jejich použití. Acetylsalicylová kyselina a trombolytika Enalapril je možné podat bez potíží současně s acetylsalicylovou kyselinou (při dávkách vhodných pro kardiovaskulární profylaxi) a trombolytiky. Zlato Nitritoidní reakce (příznaky zahrnují flushe obličeje, nevolnost, zvracení a hypotenzi) byly hlášeny vzácně u pacientů léčených injekčním zlatem (natrium-aurothiomalát) a současně ACE inhibitory zahrnujícími enalapril. Lerkanidipin Kontraindikované kombinace: Inhibitory CYP3A4 Vzhledem k tomu, že je lerkanidipin metabolizován enzymem CYP3A4, mohou současně podané inhibitory a induktory CYP3A4 interferovat s metabolismem a vylučováním lerkanidipinu. Kombinace lerkanidipinu a silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, erythromycin, troleandomycin) je kontraindikována (viz bod 4.3). Interakční studie s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, ukázala významné zvýšení plazmatických hladin lerkanidipinu (15-násobné zvýšení plochy pod křivkou koncentrace léku a času, AUC, a 8-násobné zvýšení Cmax eutomeru S-lerkanidipinu). Cyklosporin Cyklosporin a lerkanidipin se nesmí používat společně (viz bod 4.3). Zvýšená plazmatická koncentrace obou léků byla pozorována po současném podávání. Studie u zdravých mladých dobrovolníků neukázala žádné změny v plazmatické hladině 7/20

lerkanidipinu, když byl cyklosporin podáván 3 hodiny po požití lerkanidipinu, ale AUC cyklosporinu se zvýšila o 27%. Současné podání lerkanidipinu s cyklosporinem způsobilo 3násobné zvýšení plazmatických hladin lerkanidipinu a 21% zvýšení AUC cyklosporinu. Grapefruit a grapefruitová šťáva Lerkanidipin by se neměl užívat s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou (viz bod 4.3). Podobně jako jiné dihydropyridiny může být metabolismus lerkanidipinu inhibován požitím grapefruitu nebo grapefruitové šťávy, což by vedlo k zvýšení systémové dostupnosti lerkanidipinu a zvýšení hypotensivního účinku. Kombinace vyžadující opatrnost pro použití Alkohol Je třeba se vyhýbat alkoholu, protože může potencovat účinek vazodilatačních antihypertenziv (viz bod 4.4). Substráty CYP3A4 Opatrnost je nutná při souběžném předepisování lerkanidipinu s jinými substráty CYP3A4 jako je terfenadin, astemizol, antiarytmika třídy III, např. amiodaron, chinidin. Induktory CYP3A4 K souběžnému používání lerkanidipinu s induktory CYP3A4 jako jsou antikonvulziva (např. fenytoin, karbamazepin) a rifampicinu by mělo být přistupováno s opatrností, protože antihypertenzivní účinek lerkanidipinu může být snížený. Proto je třeba monitorovat krevní tlak častěji, než je obvyklé. Digoxin Současné podávání 20 mg lerkanidipinu u pacientů chronicky léčených ß-methyldigoxinem neukázalo známky farmakokinetické interakce. Zdraví dobrovolníci léčení digoxinem po podání 20 mg lerkanidipinu vykazovali průměrné zvýšení Cmax digoxinu o 33%, zatímco AUC ani renální clearance nebyly významně změněny. Pacienti na souběžné léčbě digoxinem by měli být důkladně monitorováni s ohledem na klinické příznaky toxicity digoxinu. Kombinace, které je třeba brát v úvahu Midazolam U starších dobrovolníků zvýšila souběžná léčba perorálním midazolamem v dávce 20 mg absorpci lerkanidipinu (asi o 40%) a snížila rychlost jeho absorpce (tmax byla opožděna od 1,75 až 3 hodiny). Nedošlo k žádné změně koncentrace midazolamu. Metoprolol Pokud byl lerkanidipin podáván spolu s metoprololem - ß-blokátor převážně vylučovaný játry – byla biologická dostupnost metoprololu nezměněna, zatímco biologická dostupnost lerkanidipinu byla snížena o 50%. Tento účinek může být důsledkem snížení krevního průtoku játry způsobeného ß-blokátory a tím se může také objevit u jiných preparátů této lékové třídy. Lerkanidipin však může být bezpečně použit ve stejnou dobu jako blokátory ßadrenergních receptorů. Cimetidin Současné podávání cimetidinu v dávce 800 mg denně nezpůsobuje významnou změnu plazmatických hladin lerkanidipinu, ale je nutná opatrnost při vyšších dávkách, protože biologická dostupnost lerkanidipinu a tím jeho hypotenzivní účinek mohou být zvýšené. Fluoxetin Interakční studie s fluoxetinem (inhibitor CYP2D6 a CYP3A4) provedené na zdravých dobrovolnících ve věku 65  7 let (průměr  směrodatná odchylka), neukázaly žádnou klinicky relevantní modifikaci farmakokinetiky lerkanidipinu. 8/20

Simvastatin Pokud byla 20 mg dávka lerkanidipinu opakovaně podávána spolu s 40 mg simvastatinu, AUC lerkanidipinu nebyla významně změněna, zatímco AUC simvastatinu se zvýšila o 56% a jeho hlavního aktivního metabolitu, ß-hydroxykyseliny, o 28%. Není pravděpodobné, že takové změny mají klinický význam. Žádná interakce není očekávána, pokud je lerkanidipin podáván ráno a simvastatin večer, jak je doporučeno pro takový lék. Warfarin Současné podávání 20 mg lerkanidipinu zdravým dobrovolníkům nalačno nezměnilo farmakokinetiku warfarinu. 4.6

Těhotenství a kojení Těhotenství Pro enalapril Použití ACE inhibitorů (enalapril) není doporučeno během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Použití ACE inhibitorů (enalapril) je kontraindikováno během druhém a třetím trimestru těhotenství (viz bod 4.3 a 4.4). Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity po expozici ACE inhibitory během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné, nicméně není možné vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud je pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Je-li diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory by měla být okamžitě ukončena a případně by se měla zahájit alternativní terapie. O terapii ACE inhibitory v druhém a třetím trimestru je známo, že vyvolává fetotoxicitu u člověka (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (ledvinné selhání, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3). Pokud dojde k expozici ACE inhibitory od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky. Kojenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, by měli být pozorně sledováni s ohledem na hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4). Pro lerkanidipin Studie na zvířatech s lerkanidipinem neukázaly teratogenní účinky, ale tyto byly pozorovány u jiných dihydropyridinových sloučenin. Pro lerkanidipin nejsou k dispozici žádné klinické údaje u exponovaných těhotenství, proto jeho použití není doporučeno během těhotenství nebo u žen, které plánují otěhotnět. Pro enalapril a lerkanidipin společně Proto není použití Lercaprelu 10mg/10mg potahované tablety doporučeno během prvního trimestru těhotenství a je kontraindikováno od druhého trimestru těhotenství. Kojení Pro enalapril Nedostatečné farmakokinetické údaje vykazují velmi nízkou koncentraci enalaprilu v mateřském mléce (viz bod 5.2). Ačkoliv se tyto koncentrace zdají být klinicky nevýznamné, použití Lercaprelu 10 mg/10 mg potahované tablety není doporučeno při kojení u předčasně narozených dětí a po dobu prvních týdnů po porodu, z důvodu možného rizika ovlivnění kardiovaskulárního a renálního systému a protože není známé dostatečné množství klinických údajů. Použití Lercaprelu 10 mg/10 mg potahované tablety u matek kojících starší kojence může být doporučeno, jestliže je léčba pro matku nezbytná a dítě je sledováno na nežádoucí účinky, Pro lerkanidipin Vylučování lerkanidipinu do mateřského mléka není známé. 9/20

Pro enalapril a lerkanidipin Užívání Lercaprelu během kojení není doporučeno. Fertilita Reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie, které mohou narušit fekundaci, byly hlášeny u některých pacientů léčených blokátory kanálů. V případech, kdy je opakovaná invitro fertilizace neúspěšná a kdy jiné vysvětlení nelze najít, je třeba zvážit možnost, že jsou příčinou blokátory kalciových kanálů. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Klinické zkušenosti s Lercaprelem 10 mg/10 mg potahované tablety ukazují, že je

nepravděpodobné, že by tato látka zhoršila schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje. Je však doporučena opatrnost, protože se může objevit závrať, astenie, únava a ve vzácných případech i somnolence (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky kombinovaného přípravku jsou podobné těm, které byly pozorovány u jedné nebo druhé složky při samostatném podání. V kontrolovaných klinických studiích, kdy se podával přípravek Lercaprel 10 mg/10 mg potahované tablety a které zahrnovaly 329 pacientů, byly hlášeny nežádoucí účinky, které jsou uvedeny v následující tabulce. Byly využívány následující konvence pro třídy orgánových systémů MedDRA a konvence o frekvenci: velmi časté (> 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů). Frekvence

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Třída orgánového systému Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita*

Poruchy nervového systému

Závratě

Ušní a labyrintové poruchy

Závrať, včetně pozičního vertiga.

Bolest hlavy

Srdeční poruchy

Palpitace Tachykardie* Hypotenze* Cirkulační kolaps* Suchost v hrdle*

Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100)

Kašel

Bolesti horní poloviny břicha* Nevolnost* Dermatitis* Erytém* Otok rtů* Kopřivka* Artralgie*

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Polyurie* Polakisurie* Erektilní dysfunkce*

Poruchy reprodukčního systému 10/20

a choroby prsou Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Poznámka: * pouze u 1 pacienta

Únava Astenie* Pokles hemoglobinu*

Další informace o jednotlivých složkách.

Samotný enalapril Mezi vedlejší lékové reakce hlášené v souvislosti s enalaprilem patří: Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: anémie (včetně aplastické a hemolytické formy) Vzácné: neutropénie, trombocytopénie, agranulocytóza, selhání kostní dřeně, pancytopénie, lymfadenopatie. Poruchy imunitního systému: Časté: přecitlivělost, angioedém: byl hlášen angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glottis a/nebo laryngu (viz bod 4.4) Vzácné: autoimunní poruchy Poruchy metabolismu a výživy: Méně časté: hypoglykémie (viz bod 4.4), anorexie Psychiatrické poruchy: Časté: deprese Méně časté: zmatenost, somnolence, nespavost, nervozita Vzácné: abnormální sny, poruchy spánku Poruchy nervového systému: Velmi časté: závratě Časté: bolest hlavy Méně časté: parestézie Oční poruchy: Velmi časté: rozmazané vidění Ušní a labyrintové poruchy: Méně časté: vertigo, tinnitus Srdeční poruchy: Časté: infarkt myokardu, ev. sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4), arytmie, angina pectoris, tachykardie. Méně časté: palpitace Cévní poruchy: Časté: hypotenze, synkopa, cerebrovaskulární příhoda, ev. sekundárně při nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4). Méně časté: flush, ortostatická hypotenze 11/20

Vzácné: Raynaudův fenomén Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Velmi časté: kašel Časté: dušnost Méně časté: rhinorrhoea, bolest hltanu a hrtanu a dysfonie, bronchospasmus a astma Vzácné: infiltrace plic, rhinitis, alergická alveolitis a eosinofilní pneumonie Gastrointestinální poruchy: Velmi časté: nevolnost Časté: průjem, bolesti břicha, dysgeusie Méně časté: ileus, pankreatitis, zvracení, dyspepsie, zácpa, žaludeční dyskomfort, suchost v ústech, žaludeční vřed Vzácné: stomatitis, aftózní stomatitis, glossitis Velmi vzácné: intestinální angioedém Poruchy jater a žlučových cest: Vzácné: jaterní selhání, hepatitis – buď cholestatická hepatitis nebo jaterní nekróza, cholestáza (včetně žloutenky). Poruchy kůže a podkožní tkáně: Časté: vyrážka Méně časté: hyperhidróza, pruritus, urtikarie, alopecie Vzácné: erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitis, toxická epidermální nekrolýza, pemphigus Byl hlášen příznakový komplex, který může zahrnovat některé nebo všechny z následujících příznaků: horečka, serositis, vaskulitis, myalgie/myositis, arthralgie/arthritis, pozitivní antinukleární protilátky (ANA), zvýšení sedimentace erytrocytů (FW), eosinofilie a leukocytóza. Může se objevit vyrážka, fotosensitivita nebo jiné dermatologické příznaky. Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně: Méně časté: svalové spasmy Poruchy ledvin a močových cest: Méně časté: porucha ledvin, renální selhání, proteinurie Vzácné: oligurie Poruchy reprodukčního systému a choroby prsou: Méně časté: erektilní dysfunkce Vzácné: gynekomastie Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání: Velmi časté: astenie Časté: únava, bolesti na hrudi Méně časté: malátnost Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde: Časté: zvýšení draslíku v krvi, zvýšení kreatininu v krvi Méně časté: zvýšení močoviny v krvi, snížení sodíku v krvi Vzácné: pokles hladiny hemoglobinu, pokles hematokritu, zvýšení jaterních enzymů, zvýšení krevního bilirubinu Samotný lerkanidipin Nežádoucí reakce se objevily asi u 1,8% léčených pacientů. 12/20

Nežádoucí reakce, které jsou nejčastěji uváděny v kontrolovaných klinických studiích, byly bolesti hlavy, závratě, periferní edém, tachykardie, palpitace a flush, z nichž každý se objevoval u méně než 1% pacientů. Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: hypersensitivita Psychiatrické poruchy Vzácné: somnolence Poruchy nervového systému Méně časté: bolesti hlavy, závrať Srdeční poruchy Méně časté: tachykardie, palpitace Vzácné: angina pectoris Cévní poruchy Méně časté: návaly zarudnutí kůže Velmi vzácné: synkopa Gastrointestinální poruchy Vzácné: nevolnost, dyspepsie, průjem, bolest břicha, zvracení Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné: vyrážka Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Vzácné: myalgie Poruchy ledvin a močových cest Vzácné: polyurie Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Méně časté: periferní edém Vzácné: astenie, únava Ve spontánních zprávách na základě zkušeností po uvedení na trh byly velmi vzácně hlášeny následující nežádoucí reakce (< 1/10000): hypertrofie dásní, reverzibilní zvýšení sérových hladin jaterních transamináz, hypotenze, časté močení a bolesti na hrudi. Některé dihydropyridiny mohou vzácně způsobovat prekordiální bolesti nebo anginu pectoris. Velmi vzácně mohou pacienti s preexistující anginou pectoris trpět zvýšenou frekvencí, trváním nebo závažností těchto atak. Mohou se vyskytnout izolované případy infarktu myokardu. Není znám jakýkoli nežádoucí vliv lerkanidipinu na hladinu krevního cukru nebo hladiny sérových lipidů. 4.9

Předávkování Dosud nebyl hlášen žádný případ předávkování přípravkem Lercaprel 10 mg/10 mg potahované tablety. Nejpravděpodobnější příznaky předávkování jsou těžká hypotenze, bradykardie, reflexní tachykardie, šok, stupor, elektrolytové poruchy a renální selhání. 13/20

Léčba předávkování: Léčba je principiálně řízena směrem k eliminaci jedu a obnovení stabilního kardiovaskulárního stavu. Po perorálním požití je indikována objemná laváž žaludku – ev. v kombinaci s proplachem střev. Zkušenosti s předávkováním enalaprilem Jsou k dispozici omezená data o předávkování u člověka. Příznaky: Nejvýraznější příznaky předávkování, které byly dosud hlášeny, jsou výrazná hypotenze (začínající šest hodin po požití tablet), souběžná s blokádou renin-angiotenzinového systému a stupor. Příznaky spojené s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat cirkulační šok, elektrolytové poruchy, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závrať, úzkost a kašel. Po požití 300 mg a 440 mg enalaprilu byly hlášeny hladiny sérového enalaprilátu 100x a 200x vyšší než je obvyklé po terapeutických dávkách. Léčba: Doporučená léčba předávkování je nitrožilní infúze fyziologického roztoku. Pokud dojde k hypotenzi, pacienti by měli být umístěni do protišokové polohy. Může být také zvážena léčba infuzí angiotenzinu II anebo intravenózními katecholaminy, pokud jsou k dispozici. Pokud byly nedávno požity tablety obsahující enalapril, je třeba provést opatření k eliminaci enalapril-maleátu (např. zvracení, laváž žaludku, podání adsorbentů nebo síranu sodného). Enalapril může být odstraněn z cirkulace hemodialýzou (viz bod 4.4). Terapie pacemakerem je indikována pro léčbu bradykardie rezistentní na terapii enalaprilem. Vitální známky, sérové elektrolyty a kreatinin je třeba kontinuálně monitorovat. Zkušenosti s předávkováním lerkanidipinem Příznaky: Podobně jako u jiných dihydropyridinů je jedním z nejčastějších projevů předávkování nadměrné periferní vazodilatace s výraznou hypotenzí a reflexní tachykardií. Ze zkušeností po uvedení na trh byly hlášeny tři případy předávkování (v pokuse o sebevraždu bylo požito 150 mg, 280 mg a 800 mg lerkanidipinu). U prvního pacienta došlo k ospalosti. U druhého pacienta se vyvinul kardiogenní šok s těžkou ischémií myokardu a mírným renálním selháním. U třetího pacienta se objevilo zvracení a hypotenze. Všichni pacienti se uzdravili bez následků. Léčba: U výše uvedených případů se léčba skládala z výplachu žaludku, vysokých dávek katecholaminů, furosemidu, digitalisu a parenterálních plazmaexpanderů, živočišného uhlí a intravenózního dopaminu. V případě těžké hypotenze, bradykardie a bezvědomí může být užitečná kardiovaskulární podpora nitrožilním atropinem pro ovlivnění bradykardie. Z pohledu prodlouženého farmakologického účinku lerkanidipinu je nutné minimálně 24 hodin monitorovat kardiovaskulární stav pacientů, kteří užili nadměrnou dávku.. Nejsou informace o hodnotě dialýzy. Protože je lék vysoce lipofilní, je velmi nepravděpodobné, že by plazmatické hladiny ukazovaly na trvání fáze rizika. Dialýza nemusí být účinná.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciového kanálu: enalapril a lerkanidipin. 14/20

ATC kód: C09BB02 Lercaprel 10 mg/10 mg potahované tablety je pevná kombinace ACE-inhibitoru (enalapril 10 mg) a blokátoru kalciových kanálů (lerkanidipin 10 mg). V pivotní fázi III dvojitě zaslepené doplňkové klinické studii provedené u 342 pacientů nereagujících na lerkanidipin v dávce 10 mg (definováno jako DTK vleže 95-114 a STK vleže 140-189 mmHg), bylo snížení průměrného STK vleže o 5,4 mmHg vyšší u kombinace enalapril 10 mg/lerkanidipin 10 mg než u samotného lerkanidipinu 10 mg po 12 týdnech dvojitě zaslepené léčby (-7,7 mmHg proti -2,3 mmHg, p<0,001). Také snížení průměrného DTK vleže bylo o 2,8 mmHg vyšší u kombinace ve srovnání s monoterapií (-7,1 mmHg proti 4,3 mmHg, p<0,001). Míra odpovědi byla významně vyšší u kombinované terapie než u monoterapie. 41% proti 24% (p< 0,001) pro STK vleže a 35% proti 24% (p=0,032) pro DTK vleže. U signifikantně vyššího procenta pacientů na kombinované terapii došlo k normalizaci STK vleže (39% proti 22%, p<0,001) a DTK vleže (29% proti 19%, p=0,023) ve srovnání s pacienty na monoterapii. V otevřené dlouhodobé kontrolní fázi této studie byla povolena titrace na kombinaci enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg, pokud TK zůstal >140/90 mmHg: k titraci došlo u 133/221 pacientů a DTK vleže se normalizoval po titraci u 1/3 z těchto případů. Enalapril maleát je maleátová sůl enalaprilu, derivátu dvou aminokyselin, L-alaninu a Lprolinu. Angiotensin konvertující enzym (ACE) je peptidyl dipeptidáza, která katalyzuje konverzi angiotensinu I na vazopresorický angiotensin II. Po vstřebání je enalapril hydrolyzován na enalaprilát, který inhibuje ACE. Inhibice ACE vede ke snížení plazmatické koncentrace angiotensinu II, což vede ke zvýšení plazmatické aktivity reninu (v důsledku odstranění negativní zpětné vazby na uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Vhledem k tomu, že ACE je identický s kininázou II, enalapril může také inhibovat degradaci bradykininu, potentního vasodepresorického peptidu. Nicméně úloha tohoto mechanismu v terapeutickém účinku enalaprilu je stále nepochopena. I když mechanismus, kterým enalapril snižuje krevní tlak, primárně souvisí se supresí reninangiotensin-aldosteronového systému, enalapril je antihypertensivum používané dokonce i u pacientů s nízkými hladinami reninu. Podávání enalaprilu pacientům s hypertenzí snižuje krevní tlak v leže a ve stoje bez významného zvýšení srdeční frekvence. Symptomatická posturální hypotenze je vzácná. U některých pacientů může trvat několik týdnů léčby do dosažení optimální kontroly krevního tlaku. Rychlé vysazení enalaprilu není spojeno s rychlým poklesem krevního tlaku. K účinné inhibici aktivity ACE normálně dochází 2 až 4 hodiny po perorálním podání jedné dávky enalaprilu. Začátek antihypertenzivního účinku byl obvykle pozorován po jedné hodině s maximální redukcí krevního tlaku 4 až 6 hodin po podání. Trvání účinku závisí na dávce, ale při doporučené dávce bylo prokázáno, že antihypertenzivní a hemodynamické účinky přetrvávají minimálně 24 hodin. Hemodynamické studie u pacientů s esenciální hypertenzí ukázaly, že pokles krevního tlaku byl spojen s poklesem periferní arteriální rezistence a zvýšením srdečního výdeje. Nedošlo k žádné nebo jen malé změně srdeční frekvence. Po podání enalaprilu se průtok krve ledvinou zvýšil, zatímco glomerulární filtrace zůstala bez změny. Nebyly známky retence sodíku ani

15/20

vody. Nicméně u pacientů s nízkou rychlostí glomerulární filtrace před léčbou byla tato rychlost obvykle zvýšena. Pokles albuminurie a vylučování IgG a celkového proteinu močí bylo pozorováno po požití enalaprilu v krátkodobých klinických studiích u diabetických a nediabetických pacientů s chorobou ledvin. Lerkanidipin je antagonista kalcia ze skupiny dihydropyridinů a inhibuje transmembránový průnik kalcia do srdečního a hladkého svalu. Mechanismus antihypertenzivního účinku je založen na přímé relaxaci cévního hladkého svalu, a tím dochází ke snížení celkové periferní rezistence. V důsledku vysokého membránového dělicího koeficientu měl lerkanidipin prodloužený antihypertenzivní účinek a postrádá negativní inotropní účinky v důsledku jeho vysoké vaskulární selektivity. Vzhledem k tomu, že u pacientů s hypertenzí má vazodilatace v důsledku lerkanidipinu postupný nástup je akutní hypotenze s reflexní tachykardií pozorována jen vzácně. Podobně jako ostatní asymetrické 1,4-dihydropyridiny je antihypertenzivní účinek lerkanidipinu hlavně důsledkem jeho (S)-enantiomeru. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti Nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce při současném podávání enalaprilu a lerkanidipinu. Farmakokinetika enalaprilu Absorpce Perorální enalapril je rychle vstřebáván s dosažením maximálních plasmatických koncentrací enalaprilu do jedné hodiny. Na základě analýzy moči byl rozsah vstřebávání enalaprilu z perorálně podaného enalapril-maleátu asi 60%. Vstřebávání perorálního enalaprilu není ovlivněno přítomností potravy v gastrointestinálním traktu. Distribuce Po vstřebání je perorální enalapril rychle a výrazně hydrolyzován na enalaprilát, potentní inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu. Maximální plazmatické koncentrace enalaprilátu jsou dosaženy 3 až 4 hodiny po perorální dávce enalapril-maleátu. Účinný poločas pro akumulaci enalaprilu po koncentracích enalaprilátu byl dosažen po čtyřech dnech léčby. V rozmezí terapeuticky relevantních koncentrací nepřekročila vazba enalaprilu na proteiny lidské plasmy 60%. Biotranformace Kromě konverze na enalaprilát nejsou důkazy pro významný metabolismus enalaprilátu. Eliminace Enelaprilát je primárně vylučován ledvinami. Hlavní komponenty v moči jsou enalaprilát představující asi 40% dávky a nezměněný enalapril (asi 20%). Porucha ledvin Expozice enalaprilu a enalaprilátu je zvýšená u pacientů s renální insuficiencí. U pacientů s mírnou až střední renální insuficiencí (clearance kreatininu 40-60 ml/min) byl ustálený stav AUC enalaprilátu asi dvakrát vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin po podání 5 mg jednou denně. U těžké poruchy ledvin (clearance kreatininu  30 ml/min) byla AUC zvýšená asi 8-krát. Účinný poločas enalaprilátu po více dávkách enalapril-maleátu je prodloužený na 16/20

tuto úroveň při renální insuficienci a čas k dosažení ustáleného stavu je prodloužen (viz bod 4.2). Enalaprilát je možné odstranit z celkové cirkulace hemodialýzou. Dialyzační clearance je 62 ml/min. Kojení Po jedné perorální dávce 20 mg enalaprilu u pěti žen po porodu byla průměrná maximální koncentrace enalaprilu v mateřském mléce 1,7 μg/L (v rozmezí 0,54 až 5,9 μg/L) dosažena 4 až 6 hodin po požití. Průměrná maximální hladina enalaprilátu byla 1,7 μg/L ((v rozmezí 1,2 až 2,3 μg/L), maximální hladiny byly dosaženy v různém čase během 24 hodin. Za použití těchto údajů je odhadovaný maximální příjem výhradně kojeného dítěte přibližně 0,16% dávky přijaté matkou. Žena užívající perorálně enalapril v dávce 10mg denně po dobu 11 měsíců měla maximální hladiny enalaprilu v mateřském mléce 2 μg/L 4 hodiny po požití a maximální hladiny enalaprilátu 0,75 μg/L 9 hodin po požití. Celkové množství enalaprilu a enalaprilátu měřené v mléce v průběhu 24 hodin bylo 1,44 μg/L a 0,63 μg/L. Hladiny enalaprilátu v mléce jsou pod mezí detekce (méně než 0,2 μg/L 4 hodiny po požití jedné 5 mg dávky enalaprilu u jedné matky a u dvou matek po požití 10mg. Farmakokinetika lerkanidipinu Absorpce Lerkanidipin je zcela vstřebán po perorálním podání a maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy asi po 1,5 - 3 hodinách. Oba enantiomery lerkanidipinu vykazují podobný profil plazmatické koncentrace: čas do maximální plazmatické koncentrace je stejný a maximální plazmatická koncentrace a AUC jsou v průměru 1,2 násobně vyšší pro (S)-enantiomer. Eliminační poločas obou enantiomerů je v zásadě shodný. “In vivo” nebyla pozorována žádná vzájemná konverze obou enantiomerů. V důsledku vysokého first-pass efektu je biologická dostupnost per orálního efektu lerkanidipinu po jídle asi 10 %. Nicméně biologická dostupnost po užití u zdravých dobrovolníků nalačno je snížena asi o 1/3. Do 2 hodin po požití jídla s vysokým obsahem tuků se perorální dostupnost lerkanidipinu zvyšuje až 4krát, proto by měl být lék užit před jídlem.

Distribuce Distribuce z plazmy do tkání a orgánů je rychlá a rozsáhlá. Stupeň vazby na plazmatické proteiny lercanidipinu převyšuje 98%. Vzhledem k tomu, že hladiny plazmatického proteinu jsou snížené u pacientů s těžkou renální nebo jaterní dysfunkcí, volná frakce léku může být vyšší. Biotranformace Lerkanidipin je ve velké míře metabolizován pomocí CYP3A4. V moči ani ve stolici nebyla nalezena žádná výchozí látka. Lerkanidipin je převážně konvertován na neaktivní metabolity a asi 50% dávky je vylučováno močí. In vitro experimenty s lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že lerkanidipin vykazuje mírnou inhibici dvou enzymů CYP3A4 a CYP2D6 při koncentracích 160- a 40-krát vyšších než je maximální plazmatická koncentrace po podání dávky 20 mg. Dále pak interakční studie u člověka ukázaly, že lerkanidipin nemodifikuje plazmatické hladiny midazolamu, typického substrátu CYP3A4 nebo metoprololu, typického substrátu 17/20

CYP2D6. Proto se při terapeutických dávkách lerkanidipinu neočekává inhibice biotransformace léků metabolizovaných pomocí CYP3A4 nebo CYP2D6. Eliminace Eliminace v zásadě probíhá přes biotransformaci. Byl vypočítán průměrný konečný poločas eliminace 8-10 hodin a vzhledem k vysoké vazbě na membránové lipidy trvá terapeutická aktivita 24 hodin. Nebyla prokázána žádná kumulace po opakovaném podání. Linearita / nelinearita Perorální podání lerkanidipinu vede k plazmatickým hladinám, které nejsou přímo úměrné dávce (nelineární kinetika). Po podání 10, 20 nebo 40 mg byly maximální plazmatické koncentrace v poměru 1:3:8 a plochy pod křivkou plazmatické koncentrace a času v poměru 1:4:18, což naznačuje progresivní saturaci first-pass efektu .Bioavailabita se pak zvyšuje s rostoucí dávkou. Další informace pro zvláštní populace Bylo prokázáno, že farmakokinetika lerkanidipinu u starších pacientů a pacientů s mírnou až středně těžkou renální dysfunkcí nebo mírnou až středně těžkou jaterní poruchou je podobná té, která je pozorována u všeobecné populace pacientů. Pacienti s těžkou renální dysfunkcí nebo pacienti závislí na dialýze vykazují vyšší koncentrace léku (asi 70%). U pacientů se střední až těžkou jaterní poruchou je systémová biologická dostupnost lerkanidipinu pravděpodobně zvýšená, protože lék je metabolizován v játrech. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Enalapril : lerkanidipin v kombinaci Potenciální toxicita fixní kombinace enalaprilu a lerkanidipinu byla studována u potkanů po perorálním podání po dobu až 3 měsíců a ve dvou testech genotoxicity. Kombinace nezměnila toxikologický profil obou samostatných komponent. Následující údaje existují pro obě samostatné komponenty, enalapril a lerkanidipin. Enalapril Preklinická data založená na konvenčních studiích o bezpečnosti ve farmakologii, toxicitě opakované dávky, genotoxicitě a kancerogenním potenciálu nevykázala pro člověka zvláštní nebezpečí. Studie reprodukční toxicity naznačují, že enalapril nemá žádný vliv na fertilitu a reprodukci u potkanů a není teratogenní. Ve studii, v níž samice potkanů dostaly dávku před pářením až do oplodnění došlo ke zvýšení incidence smrti mláďat během kojení. Bylo prokázáno, že sloučenina prochází placentou a přechází do mléka. Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu jako třída mají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede ke smrti plodu a kongenitálním účinkům, zejména postihujícím lebku. Také byla hlášena fetotoxicita, retardace nitroděložního růstu a otevřený ductus arteriosus. Tyto vývojové anomálie jsou asi částečně důsledkem přímého vlivu ACE inhibitorů na fetální renin angiotenzinový systém a částečně důsledkem ischémie na základě mateřské hypotenze a poklesu průtoku krve fetoplacentární jednotkou a dodávky kyslíku a živin plodu. Lerkanidipin Relevantní účinky pozorované v dlouhodobých studiích u potkanů a psů souvisely přímo nebo nepřímo se známými účinky vysokých dávek Ca antagonistů, zejména odrážejících zvýšenou farmakodynamickou aktivitu. Lerkanidipin nevykazoval žádnou genotoxicitu nebo známky kancerogenního rizika. Léčba lerkanidipinem neměla žádný vliv na fertilitu nebo celkovou reprodukci u potkanů, ale vysoké dávky indukovaly pre- a po- nidační ztráty a opoždění fetálního vývoje. Nevyskytly 18/20

se známky žádného teratogenního vlivu u potkanů a králíků, ale jiné dihydropyridiny měly u zvířat teratogenní účinky. Lerkanidipin indukuje dystokii při podání ve vysoké dávce (12 mg/kg/den) při porodu. Distribuce lerkanidipinu anebo jeho metabolitů u gravidních zvířat a jejich vylučování do mateřského mléka nebyly zkoumány. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek Jádro: Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Povidon Hydrogenuhličitan sodný Magnesium-stearát Potah tablety: Hypromelóza Oxid titaničitý (E171) Mastek Makrogol 6000

6.2

Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti 2 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5

Druh obalu a velikost balení Polyamid-aluminium-PVC/aluminiové blistry, krabička. Balení po 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 a 100 tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Herbacos Recordati s.r.o., Štrossova 239, 530 03 Pardubice, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO 58/285/08-C

19/20

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 28.5.2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU 15.10.2010

20/20