Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls71541/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Metypred 4 mg Metypred 16 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Metypred 4 mg Jedna tableta obsahuje methylprednisolonum 4 mg. Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 70 mg monohydrátu laktózy ekvivalentní 67 mg laktózy Metypred 16 mg Jedna tableta obsahuje methylprednisolonum 16 mg. Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 131 mg monohydrátu laktózy ekvivalentní 124 mg laktózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Tableta Metypred 4 mg: bílá až téměř bílá kulatá plochá tableta se zkosenými hranami a půlicí rýhou, o průměru 7 mm. Metypred 16 mg: bílá až téměř bílá kulatá plochá tableta se zkosenými hranami a půlicí rýhou, o průměru 9 mm, označená ORN 346. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Stavy vyžadující systémovou léčbu glukokortikoidy, zvláště autoimunitní onemocnění: - zánětlivá a systémová revmatická onemocnění (např. revmatoidní artritida, juvenilní revmatoidní artritida, ankylózní spondylitida) - kolagenní choroby (např. systémový lupus erythematosus, systémová dermatomyositida) - alergické stavy (např. lékové hypersenzitivní reakce, sérová nemoc, alergická kontaktní dermatitida, anafylaktický šok, astma) - onemocnění plic (např. pulmonární sarkositida) - snížení cerebrálního tlaku (např. mozkový edém související s neoplasmatem) - rejekční reakce po transplantaci - některá dermatologická onemocnění (např. pemphigus vulgaris) - hematologická onemocnění (např. idiopatická trombocytopenická purpura, autoimunitní hemolytická anémie) - neoplastická onemocnění (např. leukémie, maligní lymfom) - jaterní onemocnění (např. autoimunitní hepatitida) - neurologická onemocnění (např. sclerosis multiplex, mysthenia gravis) - oční onemocnění (např. uveitida, optická neuritida)
1
- ledvinná onemocnění (např. glomerulonefritida) - gastrointestinální onemocnění (např. ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc). 4.2. Dávkování a způsob podání Úvodní dávka přípravku závisí na charakteru nemocnění a jeho závažnosti, obvykle se pohybuje mezi 4 – 48 mg/den. Při léčbě závažných akutních stavů může být nutné použít dávky vyšší. Pokud pacient užívá jednu denní dávku, je doporučeno užívat ji ráno. Při dlouhodobé léčbě je třeba stanovit nejnižší účinnou dávku, přípravek je možno užívat každý druhý den ráno. Pokud dávka překročí 6 mg/den, je riziko nežádoucích účinků zvýšeno. Pro děti jsou doporučeny dávky nižší. Následující pokyny pro dávkování uvádějí doporučenou denní dávku při zahájení léčby: Systémová revmatická onemocnění: 4-16 mg Kolagenní choroby: 20-100 mg Alergické stavy: 12-48 mg Plicní onemocnění: maximum 64 mg Rejekční reakce po transplantaci: maximum 7 mg/kg/day Jaterní onemocnění: 16–48 mg Dermatologická onemocnění: 80–360 mg Hematologická onemocnění: 16–100 mg Neurologická onemocnění: maximum 200 mg Mozkový edém související s neoplasmatem: 200–1 000 mg Oční onemocnění: 12–40 mg Neoplastická onemocnění: 16–100 mg Ledvinná onemocnění: 32–48 mg Gastrointestinální onemocnění: maximum 60 mg Aby nedošlo k příznakům z vysazení, musí být dlouhodobá léčba ukončována postupně, v průběhu několika týdnů. Užívání přípravku každý druhý den snižuje riziko adrenokortikální insuficience a příznaků z vysazení při ukončení léčby. Dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů způsobuje adrenokortikální insuficienci, která může přetrvávat měsíce po ukončení léčby. Proto, ve stresových situacích, např. při úrazu, onemocnění a chirurgickém zákroku, musí být dávkování metylprednizolonu zvýšeno nebo musí být zahájena léčba jiným glukokortikoidem (viz bod 4.8.).
2
4.3. Kontraindikace - Tuberkulóza a jiné akutní nebo chronické bakteriální, mykotické a virové infekce bez léčby antibiotiky nebo chemoterapeutiky. - Přecitlivělost na jakoukoli složku přípravku. 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Metylprednizolon může zvýšit výskyt komplikací mnoha akutních a latentních onemocnění. Například může zvýšit riziko krvácení a perforace u různých gastrointestinálních chorob, jako jsou gastrické a duodenální vředy, lokální ileitida, ulcerózní kolitida a další zánětlivá onemocnění střev nebo diverkulitida. Mezi další onemocnění, která se mohou zhoršit (nebo vyvinout) při léčbě metylprednizolonem, patří hypertenze, srdeční selhávání, psychiatrická onemocnění (psychózy nebo závažné psychické poruchy), diabetes (i v souvislosti s vrozenou predispozicí), pankreatitida, osteoporóza a glaukom. Opatrnosti je třeba také při nedávno prodělaném infarktu myokardu, epilepsii, nedávné operaci anastomóz a renální nedostatečnosti. Pacienti s poruchami koagulace musí být pečlivě sledováni. Metylprednizolon může potlačit intenzitu diagnosticky důležitých příznaků jako je bolest při gastrointestinálních komplikacích. Léčba kortikosteroidy může také maskovat latentní hyperparathyroidismus. Při léčbě metylprednizolonem by neměly být podávány salicyláty a další inhibitory prostaglandinů, protože by bylo zvýšeno riziko gastrických vředů (viz bod 4.5.). Při současném podávání metylprednizolonu a antikoagulancií (viz bod 4.5.) je třeba vzít do úvahy zvýšené riziko gastrických vředů a krvácení. Současně může metylprednizolon snížit účinek antikoagulacií. Proto musí být kontrolován protrombinový čas (INR), alespoň při změně dávkování a léčby. Kortikosteroidy zvyšují náchylnost k infekcím a mohou maskovat jejich příznaky. Při léčbě kortikosteroidy může být díky snížené imunitě zvláště nebezpečná nákaza planými neštovicemi. Proto musí být věnována zvláštní pozornost zabránění nákaze planými neštovicemi a herpes zoster. Pozornost je třeba věnovat i pacientům s tuberkulózou v anamnéze kvůli riziku reaktivace latentního onemocnění. Podávání živých a oslabených virových a bakteriálních vakcín je kontraindikováno u pacientů užívajících vysoké dávky kortikosteroidů, které tlumí imunitu. Pravidlem je kontraindikace těchto vakcín při léčbě kortikosteroidy. Při použití vakcín jiného typu může být díky potlačení imunitní reakce vytvořená imunita slabší než normálně. Riziko osteoporózy obecně spojované s dlouhotrvající léčbou glukokortikoidy (trvající týdny) (viz bod 4.8.) může být sníženo užívání co nejmenších udržovacích dávek přípravku. U pacientů s osteoporózou nebo s rizikovými faktory osteoporózy může být uvážena preventivní léčba, např. bisfosfonáty. Současná léčba fluorochinony a glukokortikoidy zvyšuje riziko ruptur šlach, zvláště u starších pacientů. Při udržovací léčbě je doporučeno užívat celou denní dávku ráno, aby byly minimalizovány nežádoucí účinky. Ve fyziologickém denním rytmu je produkce endogenního kortizonu také nejvyšší ráno. U pacientů s hypothyroidismem nebo závažnou jaterní insuficiencí musí být uváženo snížení dávkování.
3
Aby nedošlo k příznakům z vysazení (viz bod 4.8.), musí být dlouhodobá léčba glukokortikoidy ukončována postupně, v průběhu několika týdnů. Dokonce ani v případě otěhotnění nesmí být dlouhodobá léčba ukončena náhle. Dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů způsobuje adrenokortikální insuficienci, která může přetrvávat měsíce po ukončení léčby (viz bod 4.2. a 4.8.). Děti: Pro děti jsou doporučeny co možná nejnižší dávky, jelikož kortikosteroidy mohou zpomalit růst a vývoj. Starší pacienti: Léčbě starších pacientů je třeba věnovat zvýšenou pozornost, jelikož tito pacienti jsou více náchylní než ostatní dospělí k nežádoucím účinkům glukokortikoidů, např. gastrickým vředům, osteoporóze a kožní atrofii. Přípravek obsahuje 67 mg laktózy ve 4 mg tabletách a 124 mg laktózy v 16 mg tabletách. Pacienti se vzácným vrozeným problémem galaktózové nesnášenlivosti, deficitu laktázy nebo glukózogalaktózové malabsorpce nesmějí lék užívat. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Inhibitory cholinesterázy Současné užívání kortikosteroidů s inhibitory cholinesterázy může způsobit u pacientů s myasthenia gravis svalovou slabost. Antikoagulancia Současné užívání s kortikosteroidy může buď zvýšit nebo snížit účinek antikoagulancií. Proto je při současném užívání antikoagulacií s metylprednizolonem nutné kontrolovat protrombinový čas (viz bod 4.4.). Salicyláty a jiná NSAID Metylprednizolon zvyšuje riziko gastrointestinálních vředů a krvácení charakteristické pro tuto skupinu léků (viz bod 4.4.). Metylprednizolon může snížit hladinu salicylátů v séru zvýšením jejich clearance. Při snižování dávek metylprednizolonu po dlouhodobém současném užívání je třeba zvýšené opatrnosti. Inzulín a perorální antidiabetika Metylprednizolon může snížit hypoglykemický účinek antidiabetik. Enzymové induktory Fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, primidon a rifampicin zvyšují clearance metylprednizolonu, snižují jeho poločas a tak snižují glukokortikoidní účinek. Enzymové inhibitory Léky inhibující enzymový cytochrom CYP3A4, jako je erytromycin, klaritromycin, ketokonazol, itrakonazol, diltiazem, aprepitant a troleandomycin, zvyšují hladinu metylprednizolonu v plazmě, prodlužují jeho eliminaci a mohou zesílit jak jeho terapeutické, tak nežádoucí účinky. Estrogeny Estrogeny mohou zvýšit účinky metylprednizolonu snížením jeho metabolizmu. Na druhou stranu bylo u estrogenů hlášeno snížení některých imunosupresivních účinků metylprednizolonu. Amfotericin B, diuretika a laxativa Metylprednizolon může zvýšit riziko hypokalemie při současném užívání s těmito léky.
4
Cytostatika a imunosupresiva Metylprednizolon má při současném užívání s léky těchto skupin aditivní účinek na snížení imunitní odpovědi, to může zvýšit jak terapeutické, tak nežádoucí účinky. Kortikosteroidy, pokud jsou užívány s antiemetiky, snižují cytostatiky vyvolanou nevolnost. Cyklosporin a metylprednizolon si mohou navzájem zpomalit metabolizmus, což může ovlivnit jejich plazmatické koncentrace. Při současném užívání metylprednizolonu a cyklosporinu byly hlášeny ojedinělé případy křečí. Koncentrace takrolimu může být při současném užívání s kortikosteroidy snížena. Přerušení kortikosteroidové léčby může koncentraci takrolimu zvýšit. Vakcinace Glukokortikoidy mohou oslabit účinek vakcinace a zvýšit riziko neurologických komplikací. Vakcinace živými viry může u pacientů užívajících metylprednizolon způsobit infekci. Další U 2 geriatrických pacientů užívajících současně doxakurium chlorid s metylprednizolonem byla hlášena závažná akutní myopatie. Dlouhodobá léčba glukokortikoidy může oslabit účinek somatotropinu. 4.6. Těhotenství a kojení Během těhotenství mohou být kortikosteroidy užívány pouze se zvýšenou opatrností. Metylprednizolon prostupuje placentou. Kortikosteroidy by měly být použity pouze tehdy, pokud je to jednoznačně nutné. Při užívání metylprednozolonu v těhotenství musí být novorozenec monitorován kvůli možné adrenální insuficienci. Léčba kortikosteroidy v těhotenství byla spojována s retardací růstu plodu, zvláště při dlouhodobé léčbě, a s ojedinělými případy nevýznamné konstrikce ductus arteriosus. Kortikosteroidy způsobily u zvířat rozštěp rtu a patra. U lidí nebyl zvýšený výskyt rozštěpu patra zaznamenán. Při užívání v poslední fázi těhotenství mohou glukokortikoidy způsobit u plodu stejné nežádoucí účinky jaké byly obecně pozorovány při dlouhodobé léčbě. Metylprednizolon je vylučován do mateřského mléka. Při kontinuálním užívání a užívání vysokých systémových dávek metylprednizolonu matka nesmí kojit. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Metylprednizolon neovlivňuje schopnost řídit a ovládat stroje. Při dlouhodobé léčbě vysokými dávkami nebo při přerušení léčby se u některých pacientů vyskytuje kolísání nálady a psychická nestálost, které mohou ovlivnit výkonnost při nebezpečných úkonech. 4.8. Nežádoucí účinky Metylprednizolon způsobuje stejný druh nežádoucích účinků jako ostatní glukokortikoidy. Délka léčby a dávkování ovlivňují výskyt nežádoucích účinků. Při dlouhodobé léčbě se nežádoucí účinky vyskytují pravidelně. Metylprednizolon pouze slabě zvyšuje retenci soli a vody. Při užívání vysokých dávek způsobuje dlouhodobá léčba metylprednizolonem adrenokortikální insuficienci a atrofii. Proto stresové situace, jako je operace nebo infekce, mohou způsobit hypotenzi, hypoglykémii a dokonce i smrt, pokud není dávkování steroidů zvýšeno, a tak přizpůsobeno stresové situaci.
5
Náhlé přerušení dlouhodobé léčby steroidy může způsobit příznaky z vysazení. Následující příznaky se mohou objevit při mírném průběhu: bolest hlavy, nevolnost, bolest břicha, závratě, anorexie, změny nálady, asténie a horečka. V závažnějších případech byly pozorovány psychiatrické poruchy a zvýšení intrakraniálního tlaku. Byly také hlášeny případy úmrtí při náhlém přerušení glukokortikoidové léčby. U revmatických pacientů se může po přerušení léčby vyskytnout tak zvaný pseudorevmatismus. Při přerušení léčby byly hlášeny jednotlivé případy tak zvané poststeroidové panikulitidy. V hlášených případech se vyskytly červené, tvrdé a teplé subkutánní uzlinky přibližně 2 týdny po ukončení léčby a spontánně vymizely. Metylprednizolon může způsobit alergickou a anafylaktickou reakci. Frekvence nežádoucích účinků je definována následující konvencí: časté (>1/100), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (<1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Časté
Méně časté
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy
Poruchy metabolizmu výživy Psychiatrické poruchy
Zvýšená náchylnost k infekcím, maskování příznaků infekce Inhibice vlastní sekrece ACTH a kortizolu (při dlouhodobé léčbě), příznaky Cushingova syndromu, zhoršení/vývoj diabetu Hypokalemie, retence a sodíku
Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál ní poruchy Poruchy kůže a Kožní atrofie, zpoždění
nádorového
Alergické a anafylaktické reakce
Změny nálady, zlepšení schopnosti koncentrace, deprese, mánie, psychózy, insomnie
Poruchy nervového systému Poruchy oka
Vzácné Syndrom rozpadu
Příznaky demence, zvýšení intrakraniálního tlaku (pseudotumor cerebri), křeče Zvýšený intraokulární tlak glaukom, katarakta Hypertenze, trombózy Škytání
Gastrické vředy (viz bod 4.4), pankreatitida Alergická dermatitida
6
podkožní tkáně
hojení porušené tkáně a tvorby jizev, akné, hirsutismus, strie, tvorba pohmožděnin, ekchymózy, purpura Poruchy svalové Svalová atrofie, a kosterní myopatie, svalová soustavy a slabost, osteoporóza pojivové tkáně Celkové Retardace růstu u dětí, poruchy a edémy reakce v místě aplikace Vyšetření
kontaktní dermatitida, angioneurotický edém
Aseptická osteonekróza, ruptury šlach
Zvýšení jaterních enzymů
Při léčbě kortikosteroidy se zvyšuje celkový počet leukocytů. Léčba metylprednizolonem může způsobit slabé zvýšení leukocytů a erytrocytů v moči. Při léčbě kortikosteroidy se může také vyskytnout zvýšená koagulace, hyperlipidemie i zvýšené riziko aterosklerózy a vaskulitidy. Léčba kortikosteroidy může poškodit kvalitu spermatu a způsobit amenorheu. 4.9. Předávkování Akutní předávkování metylprednizolonem je nepravděpodobné. V souvislosti s chronickým předávkováním je nutné vzít v úvahu možnost adrenální insuficience (viz bod 4.4. a 4.8.). Významně vysoké jednotlivé dávky jsou tolerovány bez závažných nežádoucích účinků. Léčba perorálního předávkování je podpůrná. Pokud je to nutné, může být podáno živočišné uhlí a provedena gastrická laváž. Pro metylprednizolon neexistuje žádné specifické antidotum. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Glukokortikoidy ATC kód: H02AB04 Metylprednizolon účinkuje jako jiné glukokortikoidy vazbou na steroidní cytoplazmatické receptory. Tyto vzniklé komplexy poté vstupují do buněčného jádra, vážou se na DNA a regulují transkripci mnoha genů s následnou proteosyntézou. Glukokortikoidy inhibují syntézu některých proteinů. Snižují, například, produkci cytokininů důležitých v imunitním a zánětlivém procesu a enzymů důležitých pro destruktivní procesy v kloubech. Zvýšení syntézy některých proteinů, například lipokortinu, má velký význam pro neuroendokrinní účinky glukokortikoidů. Výsledkem tohoto komplexního mechanizmu je oslabení imunitní a zánětlivé odpovědi organizmu. Glukokortikoidy, včetně metylprednizolonu, oslabují nebo inhibují imunitní a zánětlivé odpovědi organizmu vyvolané různými příčinami, jako jsou mechanické, chemické, infekční nebo imunologické faktory a radiace. Účinek glukokortikoidů je primárně paliativní. Glukokortikoidní účinek metylprednizolonu na jednotku hmotnosti je 5x vyšší než účinek hydrokortizonu. Glukokortikoidy snižují sekreci ACTH, produkci endogenního kortizonu, a při dlouhodobé léčbě způsobují adrenokortikální atrofii a insuficienci. Po jedné 40 mg dávce metylprednizolonu je 7
kortikotropní sekrece inhibována na přibližně 36 hodin. Glukokortikoidy také ovlivňují metabolismus sacharidů, vápníku, vitamínu D, bílkovin a lipidů. Metabolické účinky predisponují pacienty užívající metylprednizolon k hyperglykémii, osteoporóze, svalové atrofii a dyslipidémii. Vzhledem k odlišnému profilu účinků glukokortikoidy ovlivňují dokonce i krevní tlak a náladu a chování. Metylprednizolon má pouze slabý mineralokortikoidní účinek. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Biologická dostupnost po perorálním podání metylprednizolonu je obecně > 80%, ale při léčbě vysokými dávkami může klesnout na 60 %. Maxima koncentrace metylprednizolonu je dosaženo za 1 – 2 hodiny po perorálním podání. Metylprednizolon je ze 77% vázán na plazmatické bílkoviny, vazba na transkortin je nevýznamná. Distribuční objem metylprednizolonu je 1 – 1,5 l/kg. Metylprednizolon je metabolizován na neaktivní metabolity. Clearance metylprednizolonu je 6,5 ml/kg/min a průměrný poločas je 2,5 hod. Poločas protizánětlivého účinku je 18 – 36 hodin. Přibližně 5% je vyloučeno nezměněno močí. Metylprednizolon prochází placentou a je vylučován do mateřského mléka. Metylprednizolon je dialyzovatelný. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku V experimentech na zvířatech kortikosteroidy způsobily rozštěp rtu a patra. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob Želatina Magnesium-stearát Mastek 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 2 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30° C.
8
6.5. Druh obalu a velikost balení HDPE lahvička, HDPE šroubovací uzávěr Velikost balení: 10, 20, 30, 50 a 100 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Metypred 4 mg: 56/225/10-C Metypred 16 mg: 56/226/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 3.3.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 24.6.2010
9
