Mammographie
02/03/2010
P. Schöffski
29
Evolutie van de kanker mortaliteit bij mannen (USA 1930 1930-2000) 2000) 100 Rate Per 100,000 Lung & bronchus
80
60 Stomach Prostate
40
Colon & rectum
20 Pancreas
P. Schöffski
2000
1995
1990
1985
1980
1975
1970
1965
1960
Liver 1955
1950
1940
1935
1930
02/03/2010
1945
Leukemia
0
(SEER/NCI 2004)
30
Evolutie van de kanker mortaliteit bij vrouwen (USA 1930-2000) 100
Rate Per 100,000 100 000
80
60 Lung & bronchus
40
Uterus
Breast Colon & rectum
Stomach
20
Ovary
P. Schöffski
2000
1995
1990
1985
1980
1975
1970
1965
1955
1950
1945
1940
1935
1930
02/03/2010
1960
P Pancreas
0
(SEER/NCI 2004)
31
Waarom is de longkanker incidentie bij vrouwen oplopend?
? 02/03/2010
P. Schöffski
(www.cancerresearch.uk)
32
Waarom is de longkanker incidentie bij vrouwen oplopend?
02/03/2010
P. Schöffski
(www.cancerresearch.uk)
33
Is er een toename van alle soorten kanker?
? 02/03/2010
P. Schöffski
34
Incidentie maagcarcinoom (UK 1975 1975- 2002) Figure 1.2: Age standardised (European) incidence rates, by sex, stomach cancer, GB, 1975-2002 males
females
persons
30 25 20 15 10 5
2001 1
1999 9
1997 7
1995 5
1993 3
1991 1
1989 9
1987 7
1985 5
1983 3
1981 1
1979 9
1977 7
1975 5
0
(Cancerr Research UK 2006)
Rate pe er 100,000 po opulation
35
Year of diagnosis
02/03/2010
P. Schöffski
35
Waarom is de maagkanker incidentie dalend?
? 02/03/2010
P. Schöffski
(www.cancerresearch.uk)
36
Koelkasthypothese • Verandering van bewaarg g en voedingsgewoonten – minder conservering door roken of pekelen – verminderde opname van carcinogenen (nitraat (nitraat, nitriet) – verminderde i d d opname van bacteriën en schimmels 02/03/2010
P. Schöffski
37
De kanker incidentie neemt exponentieel toe met de leeftijd…
02/03/2010
P. Schöffski
38
…maar kanker is niet allen een probleem van oude mensen !
02/03/2010
P. Schöffski
(nationalchildrenscancersociety.com)
39
Wat zijn de meest belangrijke kankerziekten bij studenten?
? 02/03/2010
P. Schöffski
40
Wat zijn de meest belangrijke kankerziekten bij studenten?
02/03/2010
P. Schöffski
41
Wat zijn de meest belangrijke kankerziekten bij jonge studenten?
02/03/2010
P. Schöffski
42
Programma • Definitie • Epidemiologie • Natuurlijk verloop • Kankerbiologie en pathofysiologie 02/03/2010
P. Schöffski
43
Er is een preklinische en een klinische fase van kanker • De lange preklinische fase van kankerontwikkeling k k t ikk li iis asymptomatisch • Uitzaaiing van kanker – Lokale invasie – Metastasering
• Korte klinische fase met symptomen en klachten 02/03/2010
P. Schöffski
44
Zijn er typische symptomen van kanker ? • Alle symptomen van kanker kunnen ook veroorzaakt worden door andere ziekten • Er E b bestaan t geen pathognomomische th i h symptomen die alleen bij kanker optreden • Worden W d vaakk niet i th herkend, k d zowell d door patiënt als arts • Kunnen intermittent of continu aanwezig zijn • Kanker behoort tot de differentieel diagnose g tot het tegendeel bewezen is 02/03/2010
P. Schöffski
45
Klassieke mechanismen en symptomen van kanker • Afsluiting van een essentieel g zoals de hol orgaan – Luchtwegen – Slokdarm – Maag-darmstelsel – Galwegen – Urineleider
02/03/2010
P. Schöffski
(www.emedicinehealth.com)
46
Klassieke mechanismen en symptomen van kanker • Groeiende massa – – – – – – – – –
Borstcarcinoom Hersentumoren Tumoren van het ruggenmerg gg g Schildkliercarcinoom Carcinoom van de galwegen Levercarcinoom Testiscarcinoom Prostaatcarcinoom Carcinoom van de eierstokken
02/03/2010
P. Schöffski
(www.sprojects.mcgill.ca)
47
Klassieke mechanismen en symptomen van kanker • Ulceratie van epitheliale oppervlakken g met/zonder bloeding – – – – –
Primaire huidtumoren of huidmetastasen Maag-/darmkanker g Blaaskanker Prostaatkanker Endometriumkanker
02/03/2010
P. Schöffski
(www.eatonhand.com)
48
Klassieke mechanismen en symptomen t van kanker k k • Pijn door lokale druk, uitrekking van zenuwen of orgaaninvasie – Verscheidene vormen van kanker
• Onverklaarbaar gewichtsverlies, vaak samengaand met abdominaal ongemak – Verscheidene vormen van kanker
02/03/2010
P. Schöffski
49
Klassieke mechanismen en symptomen t van kanker k k • Pleurale/pericardiale effusie en ascites – – – – – –
Longcarcinoom Mesothelioom Borstcarcinoom Ovariumcarcinoom Maag/darmkanker g Pancreascarcinoom
02/03/2010
P. Schöffski
50
Klassieke mechanismen en symptomen t van kanker k k • Koorts van ongekende oorsprong – – – –
Lymfoom Leukemie Niercarcinoom Levercarcinoom
02/03/2010
P. Schöffski
(www.sillyjokes.co.uk)
51
Klassieke mechanismen en symptomen t van kanker k k • B-symptomen – – – – – –
Koorts > 38.5 oC Nachtzweten Gewichtsverlies > 10% (Rillingen) ( (Jeuk) ) (Alcohol pijn)
02/03/2010
P. Schöffski
(www.stopaids.com)
52
Klassieke mechanismen en symptomen t van kanker k k • Paraneoplastische syndromen – Myasthenia y gravis g – Syndroom van Raynaud – Onverklaarde anemie – Endocriene aandoeningen –…
02/03/2010
P. Schöffski
(www.emedicine.com)
53
Programma • Definitie • Epidemiologie • Natuurlijk verloop • Kankerbiologie en pathofysiologie 02/03/2010
P. Schöffski
54
Kanker is een genetische aandoening • Overgrote meerderheid van de gevallen is p “sporadisch” • Slechts een beperkt aantal gevallen is erfelijk
02/03/2010
P. Schöffski
55
Elke tumor heeft een unieke set van genetische lesies
Elke kanker is een kloon van identieke cellen 02/03/2010
P. Schöffski
56
Hoe ontwikkelt kanker zich? • Kanker ontstaat uit cellen met afwijkend DNA en/of RNA als gevolg van mutaties • Deze genetische wijzigingen kunnen veroorzaakt worden door verschillende intrinsieke en extrinsieke oorzaken • Genetische wijzigingen leiden tot kwaadaardige voorlopercellen, zoals carcinoma-in-situ of intraepitheliale neoplasie • De DNA schade ontstaat in meerdere stappen 02/03/2010
P. Schöffski
57
Leukoplakie
02/03/2010
P. Schöffski
58
Wat zijn bekende carcinogene factoren, die mutaties veroorzaken ?
? 02/03/2010
P. Schöffski
(coolshade.tamu.edu)
59
Wat zijn bekende carcinogene factoren, die mutaties veroorzaken ? • Chemische carcinogenen – Asbest,, …
• Fysieke oorzaken – UV licht, li ht …
• Biologische g oorzaken – HBV, EBV, HIV, …
02/03/2010
P. Schöffski
(coolshade.tamu.edu)
60
Wat zijn de potentiele gevolgen van DNA mutaties? • Meestal: verlies van functie – Proteïne heeft een verminderde activiteit of is in een mindere hoeveelheid aanwezig
• Soms: winst in functie – Proteïne krijgt nieuwe, cancerogene functie
• 98,5 % van de mutaties beïnvloeden het fenotype niet
02/03/2010
P. Schöffski
61
Wat zijn de potentiële gevolgen van DNA schade ? • Cel herstelt DNA schade (DNA repair) • Cel sterft ten gevolge van DNA schade (apoptose = geprogrammeerde celdood) • Cel C l blijft lleven mett schade h d en geeft ft deze d door aan dochtercel – Kan probleemloos zijn – Cel kan nieuwe DNA schade oplopen en dat kan ontaarde groei veroorzaken 02/03/2010
P. Schöffski
62
Tumorontwikkeling is een multistep-proces • T Tumoren zijn ij kl klonaall • Ontstaan uit één enkele cel • Cel krijgt aantal m mutaties taties waardoor aardoor cell cellulaire laire pathways worden verstoord • Gevolg: cel krijgt groeivoordeel • Cel krijgt dochtercellen • Dochtercellen ondergaan verdere mutaties • Verloop in een specifieke sequentie = meerstapscarcinogenese • Proces verloopt over jaren 02/03/2010
P. Schöffski
63
Multiple p hit theorie
02/03/2010
P. Schöffski
64
Stappen van de meerstapscarcinogenese • Initiatie: essentiële veranderingen in de cel die op zich geen kanker veroorzaken • Promotie: extra wijziging j g g die de kanker doet ontwikkelen
02/03/2010
P. Schöffski
65
Meerstapcarcinogenese: Kolon Ca
02/03/2010
P. Schöffski
66
Wat zijn kankergenen ? • Een E kankergen k k i een gen d is datt bijd bijdraagtt ttott neoplasie l i • Normale functie van deze genen – – – – –
Groeiregulatie Celdood (apoptosis) Celadhesie Celmigratie Balans van celproductie en celverlies
• Proto Proto-oncogenen: oncogenen: normale genen van wie de functie wordt geactiveerd of versterkt • Tumor suppressor pp g genen: normale g genen van wie de functie wordt geïnactiveerd
02/03/2010
P. Schöffski
67
Wat zijn proto proto-oncogenen oncogenen ? • Proto-oncogenen zijn genen met een normale cellulaire functie, doch mutatie in deze genen is geassocieerd met tumorvorming of celtransformatie • Mutante vorm van proto-oncogen = oncogen 100-tal tal ontdekt, vb. cc-myc myc • 100
02/03/2010
P. Schöffski
68
Proto oncogenen Proto-oncogenen
02/03/2010
normaal
P. Schöffski
tumor
69
Wat zijn tumor suppressor genen ? • Tumor suppressor genen zijn genen met een normale cellulaire functie, doch mutatie in deze genen is geassocieerd met tumorvorming of celtransformatie • Physiologische rol: bescherming van het genoom, controle van apoptose en proliferatie • Bij mutatie valt deze inhiberende functie weg, waardoor tumorgroei kan ontstaan • 20-tal gekend, vb. p53 en retinoblastoma gen 02/03/2010
P. Schöffski
70
Tumor suppressor genen
tumor
normaal 02/03/2010
P. Schöffski
71
Tumor suppressor gen: p53 • Tumor suppressor gen, gelegen op chromosoom 17 • Centrale rol in transcriptie van DNA, celgroei en proliferatie • “Guardian of the genome”, protectie tegen ontstaan kanker • p53 onderdrukt vorming van kanker door eliminatie van beschadigde cellen • Bij mutatie stopt het blokkeren van abnormale celgroei g als p physiologische y g functie van p p53 • Mutaties in p53 gevonden in 50 % van tumoren 02/03/2010
P. Schöffski
72
Tumor suppressor gen: BRCA • BRCA 1 en 2 gen op chromosoom 17 en 13 q voorkomend • Frequent • Risico op borstcarcinoom: 12 % voor alle vrouwen, maar 70 – 90 % voor vrouwen met mutatie van een van deze genen
02/03/2010
P. Schöffski
73
Kanker is het resultaat van verschillende afwijkingen • • • •
Gestoorde celgroei g transductie Gestoorde signal Invasiviteit en metastasering Tumorangiogenese
02/03/2010
P. Schöffski
74
Hoe ontstaat de gestoorde celgroei bij kanker? • O Onevenwicht i ht ttussen celgroei l i en celdood ld d • Tumorcellen genereren hun eigen groeisignalen • Groei onafhankelijk van signalen uit de omgeving • Ongevoelig voor anti-groei signalen • Tumorcellen zijn resistent tegen apoptosis (geprogrammeerde celdood) • Onsterfelijkheid van tumorcellen
02/03/2010
P. Schöffski
75
Apoptosis
02/03/2010
P. Schöffski
76
Gestoorde signaaltransductie bij kanker • Onder physiologische omstandigheden regelen extracellulaire signalen de celproliferatie, migratie, differentiatie, overleving en apoptosis • Er bestaan endocriene, paracriene en autocriene signalen, die via receptoren cellulaire functies regelen • Bij kankercellen is signaal cascade ontregeld met stimulatie van de celgroei tot gevolg
02/03/2010
P. Schöffski
77
Signaal transductie
02/03/2010
P. Schöffski
78
