2009

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls201805/2009, 201810/2009, 201813/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lamotrigin Mylan 25 mg Lamotrigin Mylan 50 mg Lamotrigin Mylan 100 mg tablety lamotriginum 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 25 mg lamotriginum. Jedna tableta obsahuje 50 mg lamotriginum. Jedna tableta obsahuje 100 mg lamotriginum. Jedna 25 mg tableta obsahuje 25 mg laktosy. Jedna 50 mg tableta obsahuje 50 mg laktosy. Jedna 100 mg tableta obsahuje 100 mg laktosy. Pomocné látky, viz. bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Tablety Lamotrigin 25 mg: žluté, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, s označením „LG“ nad „25“ na jedné straně a „G“ na druhé straně. Lamotrigin 50 mg: žluté, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, s označením „LG“ nad „50“ na jedné straně a „G“ na druhé straně. Lamotrigin 100 mg: žluté, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, s označením „LG“ nad „100“ na jedné straně a „G“ na druhé straně. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.

Terapeutické indikace

Epilepsie: Dospělí a dospívající ve věku 13 let a více 

Doplňková terapie nebo monoterapie parciálních záchvatů a generalizovaných záchvatů, včetně tonicko-klonických záchvatů

1/28



Záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým syndromem. Lamotrigin se podává jako doplňková terapie, ale může být u pacientů s Lennox-Gastautovým syndromem i antiepileptikem první volby.

Děti a dospívající ve věku 2 až 12 let  

Doplňková terapie u parciálních záchvatů a generalizovaných záchvatů, včetně tonicko-klonických záchvatů a záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem. Monoterapie typických absencí

Bipolární porucha Dospělí ve věku 18 let a více 

Prevence depresivních epizod u pacientů s bipolární poruchou, u kterých převažují depresivní epizody (viz bod 5.1)

Lamotrigin není určen k akutní léčbě manických nebo depresivních epizod. 4.2. Dávkování a způsob podání Tablety přípravku Lamotrigin by se měly polykat celé a neměly by se žvýkat nebo drtit. Pokud vypočtená dávka lamotriginu (například u dětí s epilepsií nebo pacientů s jaterním onemocněním) neodpovídá přesně celým tabletám, podává se nejbližší nižší dávka odpovídající celým tabletám. Opětovné zahájení léčby: Zvyšování udržovací dávky by mělo být pečlivě zváženo v případě opětovného zahájení terapie u pacientů, u kterých byla léčba lamotriginem z jakéhokoliv důvodu přerušena, protože s vysokou úvodní dávkou nebo překročením doporučeného zvyšování dávek lamotriginu (viz.bod 4.4) je spojováno riziko výskytu závažné kožní vyrážky. Čím delší je časový interval od poslední dávky, tím větší opatrnosti je třeba při stupňování dávky na dávku udržovací. Je-li interval od vysazení lamotriginu delší než pět poločasů (viz bod 5.2), lamotrigin by měl být zvyšován podle příslušných dávkovacích schémat. Doporučuje se nezahajovat opětovně léčbu u pacientů, u kterých byla přerušena z důvodu vyrážky způsobené předchozí léčbou lamotriginem, pokud předpokládaný prospěch pro pacienta jasně nepřeváží možná rizika. Epilepsie Doporučené zvyšování dávky a výše udržovací dávky u dospělých a dospívajících ve věku 13 let a více (Tabulka 1) a u dětí a dospívající ve věku 2 až 12 let (Tabulka 2) jsou uvedeny níže. Vzhledem k riziku rozvoje vyrážky by se neměla překračovat doporučená úvodní dávka a následné intervaly jejího zvyšování (viz bod 4.4). Při vysazení současné podávaných antiepileptik nebo při současném podání dalších antiepileptik/ léčebných přípravků je třeba zvážit možný vliv na farmakokinetiku lamotriginu (viz bod 4.5).

2/28

Tabulka 1: Doporučený postup léčby epilepsie u dospělých a dospívajících ve věku 13 let a více Léčba Monoterapie

Týdny 1+2 25 mg (jednou denně)

Týdny 3+4 50 mg (jednou denně)

Obvyklá udržovací dávka 100 - 200 mg (jednou denně nebo ve dvou dílčích dávkách) K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny o 50 - 100 mg až do dosažení optimální odpovědi. U některých pacientů může být k dosažení dostatečné odpovědi nutné podávat 500 mg denně

12.5mg 25 mg 100 - 200 mg (jednou denně nebo ve dvou Přídavná léčba S (podává se (jednou dílčích dávkách). K dosažení udržovací valproátem 25 mg denně) dávky lze denní dávku postupně zvyšovat (inhibitorem obden) každý týden až každé dva týdny o 25 - 50 mg glukuronidace až do dosažení optimální odpovědi. lamotriginu - viz bod 4.5) bez ohledu na další souběžnou léčbu 100 mg (ve 200 - 400 mg (ve dvou dílčích dávkách). Přídavná léčba BEZ 50 mg (jednou dvou dílčích K dosažení udržovací dávky lze denní dávku valproátu a S denně) dávkách) postupně zvyšovat každý týden až každé dva induktory týdny o 100 mg až do dosažení optimální lamotriginové odpovědi. glukuronidace (viz bod 4.5) Tento U některých pacientů může být k dosažení postup platí pro dostatečné odpovědi nutné podávat 700 mg léčbu bez valproátu denně ale s fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem, rifampicinem, lopinavirem/ritonavir em 100 - 200 (jednou denně nebo ve dvou 50 mg Přídavná léčba BEZ 25 mg dílčích dávkách). K dosažení udržovací (jednou (jednou valproátu a BEZ dávky lze denní dávku postupně zvyšovat denně) denně) induktorů každý týden až každé dva týdny o 50 - 100 lamotriginové mg až do dosažení optimální odpovědi. glukuronidace (viz bod 4.5) Tento postup platí pro léčbu jinými přípravky, které významně neovlivňují lamotriginovou glukuronidaci U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5) se doporučuje postupovat jako u léčby se současným podáváním valproátu.

3/28

Tabulka 2: Děti a dospívající ve věku od 2 do 12 let – doporučený postup léčby epilepsie (celková denní dávka v mg/kg tělesné hmotnosti na den): Léčba Monoterapie typických absencí

Týdny 1+2 0,3 mg/kg/den (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách)

Týdny 3+4 0,6 mg/kg/day (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách)

Obvyklá udržovací dávka 1 - 10 mg/kg/den, přestože někteří pacienti vyžadovali léčbu vyššími dávkami (až 15 mg/kg/den) k dosažení požadované odpovědi. (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách) K dosažení udržovací dávky lze denní dávku zvyšovat každý týden až každé dva týdny o maximálně 0,6 mg/kg/day až do dosažení optimální odpovědi.

Přídavná léčba S valproátem (inhibitorem glukuronidace lamotrigine - viz bod 4.5) Toto dávkovací schéma by se mělo užívat současně s valproátem bez ohledu na další souběžnou léčbu Přídavná léčba BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5) Tento postup platí pro léčbu bez valproátu ale s fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem, rifampicinem, lopinavirem/ritonavir em Přídavná léčba BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5) Tento postup platí pro léčbu jinými přípravky, které

0,15 mg/kg/den (jednou denně)

0,3 mg/kg/den (jednou denně)

1 - 5 mg/kg/den (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách) K dosažení udržovací dávky lze denní dávku zvyšovat každý týden až každé dva týdny o maximálně 0,3 mg/kg/day až do dosažení optimální odpovědi. Maximální dávka je 200 mg/den.

0,6 mg/kg/den (ve dvou rozdělených dávkách)

1,2 mg/kg/den (ve dvou rozdělených dávkách)

5 - 15 mg/kg/den (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách) K dosažení udržovací dávky lze denní dávku zvyšovat každý týden až každé dva týdny o maximálně 1,2 mg/kg/day až do dosažení optimální odpovědi. Maximální dávka je 400 mg/den.

0,3 mg/kg/den (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách)

0,6 mg/kg/den (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách)

4/28

1 - 10 mg/kg/den (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách) K dosažení udržovací dávky lze denní dávku zvyšovat každý týden až každé dva týdny o maximálně 0,6 mg/kg/day až do dosažení

optimální odpovědi. Maximální dávka je 200 významně mg/den. neovlivňují lamotriginovou glukuronidaci U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5) se doporučuje postupovat jako u léčby se současným podáváním valproátu. K zajištění dodržení terapeutické dávky je nutné monitorovat hmotnost dítěte a je třeba odpovídajícím způsobem upravovat dávkování. Je pravděpodobné, že pacienti staří 2 až 6 let budou vyžadovat udržovací dávku na horním okraji doporučeného dávkovacího spektra. Pokud je kontroly epilepsie dosaženo doplňkovou léčbou, je možné ostatní antiepileptika vysadit a pokračovat pouze v monoterapii lamotriginem. Děti ve věku do 2 let: O účinnosti a bezpečnosti podávání lamotriginu jako doplňkové léčby parciálních záchvatů u dětí ve věku 1 měsíc až 2 roky existuje pouze omezené množství informací (viz bod 4.4). Pro děti do jednoho měsíce věku nejsou dostupné žádné údaje. Podávání lamotriginu dětem do 2 let věku se tudíž nedoporučuje. Pokud by na základě klinické potřeby přesto padlo rozhodnutí léčbu zahájit, pročtěte body 4.4, 5.1 a 5.2. Bipolární porucha Doporučené schéma zvyšování dávky stejně jako doporučené udržovací dávky u dospělých nad 18 let věku jsou uvedeny v následujících tabulkách. Přechodové režimy spočívají v postupném zvyšování dávky lamotrigine až na dávku udržovací v rámci období šesti týdnů (Tabulka 3) po kterém lze léčbu ostatními psychotropními přípravky a/nebo antiepileptiky ukončit, pokud je to z klinického pohledu indikované (Tabulka 4). Změny dávkování po podání jiného psychotropního přípravku a/nebo antiepileptika jsou uvedeny v Tabulce 5. Vzhledem k riziku rozvoje vyrážky se nesmí překračovat doporučená úvodní dávka a doporučené schéma jejího zvyšování (viz bod 4.4). Tabulka 3: Dospělí ve věku 18 let a vyšším – doporučené zvyšování dávky na stabilizační udržovací dávku u léčby bipolární poruchy Léčba

Týdny 1+2

Monoterapie lamotriginem NEBO přídavná léčba BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5) Tento postup platí pro léčbu jinými přípravky, které významně neovlivňují lamotriginovou glukuronidaci

25 mg/den (jednou denně)

Týdny 3+4

Týden 5

Cílová stabilizační dávka (Týden 6)* 200 mg/den – 100 mg/den 50 mg/den obvyklá cílová dávka (jednou denně (jednou denně nebo ve dvou nebo ve dvou k dosažení optimální rozdělených rozdělených odpovědi dávkách) dávkách) (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách) Dávky v rozmezí 100 –

5/28

Přídavná léčba S valproátem (inhibitorem glukuronidace lamotrigine - viz bod 4.5) Toto dávkovací schéma by se mělo užívat současně s valproátem bez ohledu na další souběžnou léčbu

12,5 mg/den

25 mg/den

(podávaných (jednou denně) jako 25 mg každý druhý den)

50 mg/den Přídavná léčba BEZ valproátu a S (jednou denně) induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5) Tento postup platí pro léčbu bez valproátu ale s fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem, rifampicinem, lopinavirem/ritonavirem

400 mg/den užívané v rámci klinických hodnocení 50 mg/den 100 mg/den – obvyklá cílová (jednou denně dávka nebo ve dvou k dosažení rozdělených optimální dávkách) odpovědi (jednou denně nebo ve dvou rozdělených dávkách)

V závislosti na klinické odpovědi lze užít maximální dávku 200 mg/den 100 mg/den 200 mg/den 300 mg/den – v 6. týdnu. (ve dvou (ve dvou Pokud je to rozdělených rozdělených nezbytné lze dávkách) dávkách) cílovou dávku zvýšit na 400 mg/den v týdnu 7, aby bylo dosaženo optimální klinické odpovědi. (ve dvou rozdělených dávkách)

U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5) se doporučuje postupovat jako u léčby se současným podáváním valproátu. *Cílová stabilizační dávka se bude měnit v závislosti na klinické odpovědi Tabulka 4: Dospělí ve věku 18 let a vyšším – stabilizační udržovací dávka po ukončení léčby současně podávanými přípravky na léčbu bipolární poruchy

6/28

Jakmile bylo dosaženo cílové denní udržovací stabilizační dávky, je možné podle níže uvedeného schématu ukončit léčbu ostatními léčebnými přípravky. Léčba

Ukončení léčby valproátem (inhibitor glukuronidace lamotriginu – viz bod 4.5) v závislosti na původní dávce lamotriginu V případech kdy je léčba valproátem ukončována, je nutné zdvojnásobit stabilizační dávku s tím, že ale nesmí dojít ke zvýšení dávky o více než 100 mg/týden Ukončení léčby induktory glukuronidace lamotriginu (viz bod 4.5) v závislosti na původní dávce lamotriginu Tento léčebný režim je nutné aplikovat v případech ukončování léčby fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem, rifampicinem, lopinavirem/ritonavirem Ukončení léčby přípravky, které významně NEOVLIVŇUJÍ glukuronidaci lamotrigine ve smyslu indukce nebo inhibice (viz bod 4.5). Tento léčebný režim je nutné aplikovat v případech ukončování léčby ostatními přípravky, které významně neovlivňují

Současná stabilizační dávka lamotriginu před ukončením léčby 100 mg/den

Týden 1 začátek ukončování léčby

Týden 2

Týden 3 a dále*

200 mg/den

200 mg/den

300 mg/den

Udržujte tuto dávku (200 mg/den) (ve dvou rozdělených dávkách) 400 mg/den Udržujte tuto dávku (400 mg/den)

400 mg/den

400 mg/den

300 mg/den

200 mg/den

300 mg/den

300 mg/den

225 mg/den

150 mg/den

200 mg/den

200 mg/den

150 mg/den

100 mg/den

Udržujte cílové dávky dosažené během jejich postupného zvyšování (200 mg/den; ve dvou rozdělených dávkách) (dávkovací rozpětí 100 – 400 mg/den)

7/28

glukuronidaci lamotrigine ve smyslu indukce nebo inhibice U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5) se doporučuje postupovat jako u léčby se současným podáváním valproátu *Dávku lze podle potřeby zvýšit až na 400mg/den Tabulka 5: Dospělí ve věku 18 let a vyšším – úprava dávkování lamotriginu po přidání jiného přípravku na léčbu bipolární poruchy S úpravou dávky lamotriginu po přidání dalšího léčivého přípravku nejsou žádné klinické zkušenosti. Nicméně na základě studií interakcí s jinými léčivými přípravky, lze učinit následující doporučení: Léčba

Zahájení doplňkové léčby valproátem (inhibitor glukuronidace lamotriginu – viz bod 4.5), v závislosti na původní dávce lamotriginu Tento léčebný režim je nutné aplikovat v případě přidání valproátu do léčby bez ohledu na léčbu jakýmikoliv dalšími přípravky Zahájení doplňkové léčby induktory glukuronidace lamotriginu u pacientů NEUŽÍVAJÍCÍCH valproát (viz bod 4.5) v závislosti na původní dávce lamotriginu Tento léčebný režim je nutné aplikovat v případech, že jsou bez valproátu do léčby přidány následující přípravky: fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon, rifampicin, lopinavir/ritonavir

Současná stabilizační dávka lamotriginu před přidáním jiného přípravku. 200 mg/den

Týden 1 (začátek doplňkové léčby)

Týden 2

100 mg/den

Pokračujte v podávání této dávky (100 mg/den)

300 mg/den

150 mg/den

Pokračujte v podávání této dávky (150 mg/den)

400 mg/den

200 mg/den

Pokračujte v podávání této dávky (200 mg/den)

200 mg/den

200 mg/den

300 mg/den

400 mg/den

150 mg/den

150 mg/den

225 mg/den

300 mg/den

100 mg/den

100 mg/den

150 mg/den

200 mg/den

8/28

Týden 3 a dále

Udržujte cílové dávky dosažené během jejich postupného zvyšování (200 Zahájení doplňkové mg/den; dávkovací rozpětí 100 – 400 mg/den) léčby přípravky, které významně NEOVLIVŇUJÍ glukuronidaci lamotrigine ve smyslu indukce nebo inhibice (viz bod 4.5) Tento léčebný režim je nutné aplikovat v případech přídavku ostatních přípravků, které významně neovlivňují glukuronidaci lamotrigine ve smyslu indukce nebo inhibice U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5) se doporučuje postupovat jako u léčby se současným podáváním valproátu Ukončení léčby lamotriginem u pacientů s bipolární poruchou V klinických studiích nedošlo ve srovnání s placebem ke zvýšení incidence, závažnosti nebo typu nežádoucích účinků po náhlém ukončení podávání lamotriginu. Pacienti proto mohou léčbu lamotriginem ukončit i bez postupného snižování dávkování. Děti a dospívající do 18 let věku Nedoporučuje se podávat lamotrigin dětem a dosívajícím do 18 let věku vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 4.4). Obecná doporučení pro podávání lamotriginu u zvláštních skupin pacientů Ženy užívající hormonální antikoncepci Užívání ethinylestradiolu/levonorgestrelu (30 μg/150 μg) v kombinaci, zvyšuje clearance lamotriginu přibližně 2x, což vede ke snížení hladin lamotriginu. Po titraci může být nutné užívat k udržení maximální terapeutické odpovědi vyšší dávky lamotriginu (až dvojnásobně). Během týdnu bez užívání antikoncepce bylo pozorováno dvojnásobné zvýšení hladin lamotriginu. Nelze vyloučit výskyt nežádoucích účinků závislých na dávce. Je tedy vhodné zvážit užívání antikoncepce, která nezahrnuje týden bez aktivní léčby, jako antikoncepce první volby (například kontinuální antikoncepce nebo nehormonálních metod, viz body 4.4. a 4.5.) Zahájení podávání hormonální antikoncepce u pacientů již léčených udržovacími dávkami lamotriginu, kteří NEUŽÍVAJÍ induktory glukuronidace lamotriginu Udržovací dávku lamotriginu bude třeba ve většině případů zvýšit až dvojnásobně (viz body 4.4. a 4.5.). Od okamžiku zahájení podávání hormonální antikoncepce se doporučuje zvýšit každý týden udržovací dávku lamotriginu o 50 až 100 mg/den podle individuální klinické odpovědi. Rychlost zvyšování dávky by neměla být vyšší, pokud klinická odpověď neospravedlňuje rychlejší zvyšování dávky. Je možné zvážit monitorování hladin lamotriginu před a po zahájení podávání hormonální antikoncepce, jako způsob ověření udržování základní koncentrace lamotriginu. Pokud je to nutné, je

9/28

třeba dávku změnit. U žen užívajících antikoncepci, která zahrnuje týdenní fázi inaktivní léčby (týden s vysazením antikoncepce), by se mělo během třetího týdne aktivní hormonální léčby (tj 15. až 21. den cyklu podávání hormonální antikoncepce) zahájit monitorování hladin lamotriginu. Z toho důvodu je vhodné zvážit použití antikoncepce, která nezahrnuje týden bez aktivní léčby jako antikoncepce první volby (například kontinuální antikoncepce nebo nehormonálních metod, viz body 4.4. a 4.5.) Ukončení podávání hormonální antikoncepce u pacientů již léčených udržovacími dávkami lamotriginu, kteří NEUŽÍVAJÍ induktory glukuronidace lamotriginu Udržovací dávku lamotriginu bude třeba ve většině případů snížit až na 50% (viz body 4.4. a 4.5.). Doporučuje se snížit denní dávku lamotriginu každý týden o 50 až 100 mg (rychlost snížení by neměla přesáhnout 25% celkové denní dávky týdně) po dobu 3 týdnů, pokud si klinická odpověď nevyžaduje jinak. Je možné zvážit monitorování hladin lamotriginu před a po ukončení podávání hormonální antikoncepce, jako způsob ověření udržování základní koncentrace lamotriginu. U žen užívajících antikoncepci, která zahrnuje týdenní fázi inaktivní léčby (týden s vysazením antikoncepce), které si přejí podávání antikoncepce ukončit, by se mělo monitorování hladin lamotriginu zahájit během třetího týdne aktivní hormonální léčby (tj 15. až 21. den cyklu podávání hormonální antikoncepce). Po trvalém ukončení podávání hormonální antikoncepce by se vzorky pro hodnocení hladin lamotriginu neměly odebírat v prvním týdnu po ukončení podávání antikoncepce. Zahájení léčby lamotriginem u pacientů již užívajících hormonální antikoncepci Zvyšování dávky by se mělo řídit normálním dávkovacím schématem uvedeným v tabulkách. Zahájení a ukončení podávání hormonální antikoncepce u pacientů již léčených udržovacími dávkami lamotriginu, kteří UŽÍVAJÍ induktory glukuronidace lamotriginu Je možné, že nebude nutné upravovat doporučenou udržovací dávku. Použití s atazanavirem/ritonavirem Žádné úpravy doporučeného schématu zvyšování dávek lamotriginu by neměly být nutné, pokud se lamotrigin přidává k existující terapii atazanavirem/ritonavirem. U pacientů, kteří již užívají udržovací dávky lamotriginu ale neužívají induktory glukuronidace může být nutné zvýšit dávku lamotriginu, pokud je přídána léčba atazanavirem/ritonavirem, nebo snížit, pokud je léčba atazanavirem/ritonavirem ukončena. Monitorování plazmatických hladin lamotriginu je třeba provádět před a po dobu 2 týdnů od zahájení nebo ukončení léčby atazanavirem/ritonavirem s cílem zjistit, zda je úprava dávkování lamotriginu nutná (viz bod 4.5). Použití s lopinavirem/ritonavirem Žádné úpravy doporučeného schématu zvyšování dávek lamotriginu by neměly být nutné, pokud se lamotrigin přidává k existující terapii lopinavirem/ritonavirem. U pacientů, kteří již užívají udržovací dávky lamotriginu ale neužívají induktory glukuronidace může být nutné zvýšit dávku lamotriginu, pokud je přidána léčba lopinavirem/ritonavirem, nebo snížit, pokud je léčba lopinavirem/ritonavirem ukončena. Monitorování plazmatických hladin lamotriginu je třeba provádět před a po dobu 2 týdnů od zahájení nebo ukončení léčby lopinavirem/ritonavirem s cílem zjistit, zda je úprava dávkování lamotriginu nutná (viz bod 4.5).

10/28

Starší pacienti (nad 65 let): Těmto pacientům není zapotřebí upravovat doporučené dávkování. Farmakokinetika lamotriginu není v této věkové skupině významně odlišná od farmakokinetiky mladších dospělých (viz 5.2). Porucha funkce ledvin: Pacientům s nedostatečnou funkcí ledvin by měl být lamotrigin podáván s opatrností. U pacientů s konečným stupněm renálního selhání by mělo být úvodní dávkování lamotriginu stanoveno na základě průvodní medikace; u pacientů se závažným postižením ledvin mohou být účinné i snížené dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater: Obecně mají být úvodní, postupně zvyšované i udržovací dávky sníženy u pacientů se středně těžkou jaterní dysfunkcí (stupně B podle Child-Pughovy klasifikace) přibližně o 50 %, u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (stupně C podle Child-Pughovy klasifikace) o 75 %. Zvyšované a udržovací dávky mají být upraveny podle klinické odpovědi na léčbu (viz bod 5.2). 4.3. Kontraindikace Přecitlivělostí na léčivou látku nebo jakoukoli jinou složku přípravku. 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti s dědičnými poruchami jako je intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměli tento přípravek užívat. Kožní vyrážka Byly hlášeny nežádoucí kožní reakce, jež se obvykle vyskytly v průběhu prvních osmi týdnů po zahájení terapie lamotriginem. Ve většině případů šlo o mírné a samovolně odeznívající exantémy, byly však hlášeny také závažné, potenciálně život ohrožující kožní reakce zahrnující Stevensův- Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) (viz bod 4.8). U dospělých pacientů s epilepsií účastnících se studií, ve kterých byl podáván lamotrigine v dávkách odpovídajících současným doporučením, byla incidence závažných kožních reakcí přibližně 1 : 500. Přibližně polovina těchto případů byla hlášena jako Stevensův-Johnsonův syndrom (1:1000). U pacientů s bipolární poruchou byl výskyt závažných kožních reakcí přibližně 1 : 1000. Riziko závažných kožních reakcí je u dětí vyšší než u dospělých. Podle dostupných údajů z řady studií je incidence vyrážek u hospitalizovaných dětí s epilepsií mezi 1:300 a 1:100 případů. Výskyt exantému u dětí může být zpočátku mylně interpretován jako exantém infekčního původu, a proto je zapotřebí, aby u dětí, u kterých se během prvních osmi týdnů terapie lamotriginem vyvinou kožní erupce s horečkou, lékaři pomýšleli na možnost nežádoucí reakce na léčivo.

11/28

Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí:  

s vysokými iniciálními dávkami lamotriginu a s překročením doporučené eskalace jeho dávkování (viz bod 4.2); se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2).

Opatrnosti je dále potřeba při léčbě pacientů s anamnézou alergie nebo vyrážky v reakci na jiná antiepileptika, jelikož výskyt nezávažných kožních projevů po podání lamotriginu byl přibližně 3x vyšší u pacientů s touto anamnézou v porovnání s pacienty bez této předchozí anamnézy. Všechny pacienty (dospělé a děti), u kterých se vyvine exantém, je nutno bez průtahů vyšetřit a okamžitě u nich zastavit aplikaci lamotriginu, dokud není zcela jasné, že exantém nesouvisí s tímto léčivem. U pacientů u nichž byla léčba lamotriginem přerušena v důsledku kožních rekcí se nedoporučuje léčbu opětovně zahajovat s výjimkou případů, kdy možný přínos jasně převyšuje hrozící riziko. Byl hlášen také exantém jako součást syndromu přecitlivělosti charakterizovaného proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii, otok obličeje a abnormality krve a jater (viz bod 4.8). Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Pokud se takové příznaky objeví, měl by být pacient okamžitě vyšetřen a podávání lamotriginu by mělo být přerušeno, pokud nebude stanovena alternativní příčina. Klinické zhoršení a riziko sebevraždy U pacientů léčených antiepileptiky v několika indikacích byl hlášen výskyt sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií antiepileptik prokázala mírné zvýšení rizika sebevražedných představ a chování. Mechanismus tohoto rizika není známý a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika i u lamotriginu. U pacientů je proto třeba sledovat výskyt sebevražedných představ a chování a případně zvážit odpovídající léčbu. Pacienti (nebo jejich opatrovníci) by měli být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc v případě příznaků rozvoje sebevražedných představ nebo chování. U pacientů s bipolární poruchou může dojít ke zhoršení projevů deprese a/nebo rozvoji suicidality bez ohledu na to zda jsou nebo nejsou léčeni přípravky na bipolární poruchu, včetně lamotriginu. Proto by měli být pacienti léčení lamotriginem pro bipolární poruchu pečlivě monitorováni pro případ zhoršení klinického stavu (včetně rozvoje nových symptomů) a výskytu sebevražedného chování, zejména na počátku léčby nebo v případě změny dávkování. Někteří pacienti, jako například pacienti s anamnézou výskytu sebevražedných představ nebo chování, mladí dospělí a pacienti s významnými projevy suicidálních představ před zahájením léčby mohou být vystaveni zvýšenému riziku sebevražedných myšlenek i pokusů o sebevraždu a měli by být během léčby pečlivě monitorováni. U pacientů, u kterých dojde ke klinickému zhoršení (včetně rozvoje nových příznaků) a/nebo rozvoji sebevražedných představ nebo chování, je vhodné, zejména v případě závažných projevů, nebo při náhlém projevu či rozvoji příznaků které nebyly součástí prvotních projevů, zvážit změnu léčebného režimu, včetně případného přerušení podávání přípravku.

12/28

Hormonální antikoncepce Vliv hormonální antikoncepce na účinnost lamotriginu Užívání ethinylestradiolu/levonorgestrelu (30 μg/150 μg) v kombinaci, zvyšuje clearance lamotriginu přibližně 2x, což vede ke snížení hladin lamotriginu (viz bod 4.5). Pokles hladin lamotriginu byl spojen se ztrátou kontroly epileptických záchvatů. Po titraci může být u většiny pacientek nutné užívat k udržení maximální terapeutické odpovědi vyšší dávky lamotriginu (až dvojnásobně). Při ukončování léčby hormonálními kontraceptivy může dojít ke snížení clearance lamotriginu na polovinu. Vzestup hladiny lamotriginu může být spojen s rozvojem nežádoucích účinků závislých na dávce. Pacientky je proto s tímto ohledem třeba monitorovat. Ženy, které ještě neužívají induktor glukuronidace lamotriginu a užívají hormonální antikoncepci ve schématu s jedním týdnem bez aktivní látky (například antikoncepci s týdenní pauzou), může dojít během tohoto týdne bez podávání antikoncepce k pozvolnému vzestupu hladin lamotriginu (viz bod 4.2). Změny v hladině lamotriginu mohou být tak výrazné, že mohou být spojeny s rozvojem nežádoucích účinků. Z toho důvodu je vhodné zvážit použití antikoncepce, která nezahrnuje týden bez aktivní léčby jako antikoncepce první volby (například kontinuální antikoncepce nebo nehormonálních metod). Interakce mezi perorální hormonální antikoncepcí nebo hormonální substituční terapií a lamotriginem nebyly studovány, nicméně je možné, že podobně ovlivňují jeho farmakokinetické vlastnosti. Vliv lamotriginu na účinnost hormonální antikoncepce Studie interakcí na 16 zdravých dobrovolnicích prokázala, že pokud jsou lamotrigin a hormonální kontraceptiva (kombinace ethinylestradiolu/levonorgestrelu) podávána současně, dochází k mírnému vzestupu clearance levonorgestrelu a změnám v plazmatických hladinách FSH a LH (viz bod 4.5). Dopad těchto změn na ovulační aktivitu vaječníku není znám, nelze nicméně vyloučit možný vliv těchto změn na sníženou antikoncepční účinnost u některých pacientek užívajících hormonální antikoncepci v kombinaci s lamotriginem. Pacientky by proto měly neprodleně nahlásit jakékoliv změny v pravidelnosti své menstruace, například vznik nečekaného výrazného krvácení. Dihydrofolát reduktáza Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, proto existuje možnost interference s metabolismem folátu během dlouhodobé léčby (viz bod 4.6). Nicméně během dlouhodobé aplikace po dobu až 1 roku lamotrigin u lidí nevyvolal významné změny koncentrace hemoglobinu, průměrného objemu erytrocytů (MCV) ani koncentrace folátů v séru ani v erytrocytech pokud jde o koncentrace folátů v erytrocytech nevyvolal lamotrigin ani během pětileté aplikace. Selhání ledvin Ve studiích s jednorázovými dávkami lamotriginu subjektům s terminálním renálním selháním nebyly zjištěny významně odlišné plasmatické koncentrace lamotriginu. U pacientů s renálním selháním je však nutné očekávat kumulaci glukuronidovaných metabolitů lamotriginu, a proto je při léčbě těchto nemocných potřebná zvláštní opatrnost. Podávání s jinými přípravky obsahujícími lamotrigin Přípravky obsahující lamotrigin by se neměly vzájemně kombinovat bez konzultace s lékařem.

13/28

Vývoj u dětí Neexistují data o vlivu lamotriginu na růst, sexuální zrání a kognitivní, emocionální vývoj a vývoj chování u dětí. Upozornění ve vztahu k epilepsii Stejně jako u jiných antiepileptik může náhlé vysazení lamotriginu vést k návratu epileptických záchvatů. Pokud není nutné přípravek vysadit z důvodů bezpečnosti (například vyrážky), měla by se dávka lamotriginu snižovat postupně v období 2 týdnů. V literatuře existují hlášení, že závažné konvulzivní křeče včetně epileptického stavu mohou vést k rabdomyolýze, multiorgánové dysfunkci a diseminované intravaskulární koagulaci, někdy s fatálními následky. Podobné případy byly zaznamenány i ve spojení s lamotriginem. Může být pozorováno klinicky významné zhoršení výskytu křečí namísto zlepšení. U pacientů s více než jedním typem křečí je třeba zvážit přínos v léčbě jednoho typu křečí a možné zhoršení jiného typu křečí. Lamotrigin může zhoršovat myoklonické záchvaty. Data naznačují, že odpověď v kombinaci s jinými enzymovými induktory je nižší než v kombinaci s antiepileptiky neindukujícícmi enzymy. Důvod není jasný. U dětí užívajících lamotrigin na léčbu typických absencí nemusí účinnost přetrvávat u všech pacientů. Upozornění ve vztahu k bipolární poruše Děti a dospívající pod 18 let U dětí a dospívajících s depresivní poruchou a jinými psychiatrickými poruchami je léčba antidepresivy spojená se zvýšeným rizikem sebevražedného myšlení a chování. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly prováděny pouze u dospělých. UDP-glukuronyltransferázy byly identifikovány jako enzymy odpovědné za metabolizmus lamotriginu. Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici jaterních enzymů zprostředkovávajících oxidační biotransformaci léčiv a údaje svědčí o tom, že pravděpodobně nedochází k interakci mezi lamotriginem a aktivními látkami metabolizovanými enzymy cytochromu P450. Lamotrigin může indukovat svou vlastní metabolizaci, avšak tento efekt je mírný a není pravděpodobné, že by měl významné klinické důsledky.

14/28

Tabulka 6: Účinek jiných přípravků na glukuronidaci lamotriginu Přípravek který významně inhibuje glukuronidaci lamotriginu Valproát

Přípravky který významně indukuje glukuronidaci lamotriginu Fenytoin Karbamazepin Fenobarbital Primidon Rifampicin Lopinavir/ritonavir Ethinyloestradiol/ levonorgestrel v kombinaci* Atazanavir/ritonavir*

Přípravky který významně neinhibují ani neindukují glukuronidaci lamotriginu Oxkarbazepin Felbamát Gabapentin Levetiracetam Pregabalin Topiramát Zonisamid Lithium Buproprion Olanzapin

* Dávkovací doporučení viz bod 4.2 ** Jiné druhy perorální antikoncepce a hormonální substituční léčby nebyly studovány, přestože mohou mít obdobný vliv na farmakokinetické parametry (viz body 4.2 a 4.4). Interakce zahrnující antiepileptika Valproát, který inhibuje glukuronidaci lamotriginu snižuje metabolismus lamotriginu a zvyšuje průměrný biologický poločas lamotriginu téměř dvojnásobně. U pacientů léčených současně valproátem je třeba zvolit odpovídající terapeutické schéma (viz bod 4.2). Některá antiepileptika (jako je fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a primidon), která indukují jaterní enzymy metabolizující léky indukují glukuronidaci lamotriginu a zvyšují jeho clearance. U pacientů léčených současně fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo primidonem je třeba zvolit odpovídající terapeutické schéma (viz bod 4.2). U pacientů užívajících karbamazepin existují hlášení o příhodách postihujících centrální nervový systém jako jsou závratě, ataxie, diplopie, rozmazané vidění a nevolnost, ke kterým došlo po zahájení léčby lamotriginem. Tyto příznaky obvykle odezněly poté, co byla snížena dávka karbamazepinu. K podobným příhodám docházelo i v rámci studie podávání oxkarbazepinu a lamotriginu zdravým dospělým dobrovolníkům. Vliv snížení dávky ale nebyl zkoumán. V literatuře existují zprávy o snížení hladin lamotriginu v případě současného podávání s oxkarbazepinem. Nicméně v prospektivní studii u zdravých dospělých dobrovolníků, kteří užívali dávku lamotriginu 200 mg/den a oxkarbazepinu 1 200 mg/den bylo prokázáno, že oxkarbazepin neovlivňuje metabolismus lamotriginu a lamotrigin nemění metabolismus oxkarbazepinu. Proto by se u pacientů léčených současně oxkarbazepinem měla používat doplňková léčba bez valproátu a bez induktorů glukuronidace lamotriginu (viz bod 4.2). Ve studii na zdravých dobrovolnících nemělo podávání felbamátu (1200 mg dvakrát denně) současně s lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) žádný zjevný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku lamotriginu.

15/28

Na základě retrospektivní analýzy plazmatických hladin u pacientů léčených lamotriginem jak bez tak se současnou terapií gabapentinem se zdá, že gabapentin nemění zjevnou clearance lamotriginu. Možné interakce mezi levetiracetamem a lamotriginem byly posuzovány pomocí hodnocení koncentrací obou přípravků v séru v rámci placebem kontrolovaných klinických studií. Tato data indikují, že lamotrigin nemá vliv na farmakokinetiku levetiracetamu a že levetiracetam nemá vliv na farmakokinetiku lamotriginu. Rovnovážné plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly ovlivněny současným podáváním pregabalinu (200 mg 3x denně). Mezi pregabalinem a lamotriginem neexistují žádné farmakokinetické interakce. Topiramát nevedl ke změně plazmatických koncentrací lamotriginu. Podávání lamotriginu vedlo k 15% vzestupu koncentrací topiramátu. Ve studii s pacienty s epilepsií nemělo současné podávání zonisamidu (200 až 400 mg/den) a lamotriginu (150 až 500 mg/den) po dobu 35 dnů žádný významný vliv na farmakokinetiku lamotriginu. Přestože byly hlášeny změny plazmatických koncentrací jiných antiepileptik, kontrolované klinické studie neprokázaly, že by lamotrigine ovlivňoval plazmatické koncentrace souběžně podávaných antiepileptik. Důkazy z in vitro studií naznačují, že lamotrigine nevytěsňuje ostatní antiepileptika z vazby na proteiny. Interakce zahrnující jiné psychoaktivní látky Farmakokinetika lithia po aplikaci 2g bezvodého lithium glukonátu podávaného 2x denně po dobu 6 dní 20 zdravým subjektům nebyla současným podáním lamotriginu 100 mg ovlivněna. Opakované perorální podání bupropionu nemělo u 12 subjektů statisticky významný vliv na farmakokinetiku lamotriginu po podání jednorázové dávky a mělo pouze malý vliv na zvýšení AUC glukuronidovaného metabolitu lamotriginu. Ve studii na zdravých dospělých dobrovolnících vedlo podání 15 mg olanzapinu k poklesu AUC a Cmax lamotriginu v průměru o 24% respektive o 20%. Předpokládá se, že tento rozsah vlivu obecně nebude klinicky relevantní. Lamotrigin 200 mg neovlivnil farmakokinetiku olanzapinu. Opakované podání lamotriginu 400mg nemělo u 14 zdravých dospělých dobrovolníků klinicky významný vliv na farmakokinetiku risperidonu po podání jednorázové dávky 2 mg. Po současném podání 2 mg risperidonu s lamotriginem si 12 ze 14 dobrovolníků stěžovalo na spavost. Spavost byla hlášena pouze u 1 z 20 subjektů, kterým byl risperidone podáván samostatně a nevyskytla se při samostatném podání lamotriginu. In vitro experimenty prokázaly, že tvorba primárního metabolitu lamotriginu, 2-N-glukuronidu, byla ovlivněna jen minimálně současnou inkubací s amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem, haloperidolem nebo lorazepamem. Tyto experimenty také naznačují, že vliv klozapinu, fluoxetinu, phenelzinu, risperidonu, sertralinu nebo trazodonu na inhibici metabolismu lamotriginu je nepravděpodobný. Navíc studie metabolismu bufuralolu na lidských jaterních mikrosomech naznačují,

16/28

že lamotrigin nesnižuje clearance léčivých látek, které jsou primárně eliminovány prostřednictvím CYP2D6. Interakce zahrnující hormonální antikoncepci Vliv hormonální antikoncepce na farmakokinetiku lamotriginu Ve studii na 16 dobrovolnicích vedlo podávání 30 μg ethinyloestradiolu/150 μg levonorgestrelu v kombinovaném perorálním přípravku k přibližně dvojnásobnému zvýšení clearance lamotriginu, což způsobilo průměrné zvýšení AUC a Cmax o 52% respektive 39%. Plazmatické hladiny lamotriginu se zvyšovaly během týdne s inaktivní léčbou (včetně podávání antikoncepce bez aktivní látky). Koncentrace před podáním dávky na konci týdenního období bez aktivní antikoncepce byly v průměru dvojnásobně vyšší než při pokračující souběžné terapii (viz bod 4.4). Je pravděpodobné, že nebude třeba nijak upravovat postup zvyšování dávky lamotriginu čistě kvůli používání hormonální antikoncepce. Ve většině případů ale bude potřeba zvýšit nebo snížit udržovací dávku lamotriginu při zahájení nebo ukončení podávání hormonální antikoncepce (viz bod 4.2). Vliv lamotriginu na farmakokinetiku hormonální antikoncepce Ve studii na 16 dobrovolnicích neměl lamotrigin v rovnovážné dávce 300 mg žádný účinek na farmakokinetiku etinylestradiolové složky kombinované perorální hormonální antikoncepce. Bylo pozorováno mírné zvýšení orální clearance levonorgestrelové složky, což vedlo v průměru k 19% až 12% poklesu AUC a Cmax levonorgestrelu. Měření sérového FSH, LH a estradiolu během studie naznačilo určitý pokles suprese ovariální hormonální aktivity u některých žen, přestože měření sérového progesteronu ukázalo, že ani u jedné z 16 pacientek nebyl nalezen hormonální průkaz ovulace. Dopad mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změn v sérovém FSH a LH na ovariální aktivitu není známý (viz bod 4.4). Vliv dávek lamotriginu přesahujících 300 mg/den nebyl studován a ani studie s jinými hormonálními přípravky pro ženy nebyly prováděny. Interakce s jinými léčivými přípravky Ve studii s 10 zdravými dospělými muži zvýšil rifampicin clearance a zkrátil biologický poločas lamotriginu v důsledku indukce hepatálních enzymů odpovědných za glukuronidaci. U pacientů užívajících současně rifampicin by se mělo postupovat podle příslušného léčebného režimu (viz bod 4.2). Ve studii se zdravými dobrovolníky snížil lopinavir/ritonavir plazmatické koncentrace lamotriginu přibližně na polovinu, pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů léčených současně i lopinavirem/ritonavirem by se mělo postupovat podle příslušného léčebného režimu (viz bod 4.2). Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících vedlo podávání atazanaviru/ritonaviru (300 mg/100 mg) po dobu 9 dnů ke snížení AUC a Cmax lamotriginu (jednorázová dávka 100 mg) v průměru o 32% respektive 6%. U pacientů užívajících současně atazanavir/ritonavir by se mělo postupovat podle příslušného léčebného režimu (viz bod 4.2). 4.6. Těhotenství a kojení Všeobecné riziko vztahující se k antiepileptikům:

17/28

Ženám ve fertilním věku je vhodné podat odborné informace. U žen, které plánují otěhotnět je vhodné nutnost léčby antiepileptiky přehodnotit. Vzhledem k možnému výskytu křečí, které mohou mít závažné důsledky pro ženu i nenarozené dítě, je třeba se vyhnout náhlému přerušení antiepileptické léčby. Riziko vrozených vad se u dětí matek léčených antiepileptiky zvyšuje 2 až 3 násobně v porovnání s očekávaným výskytem v běžné populaci, který činí přibližně 3%. Nejčastěji hlášenou vrozenou vadou je rozštěp rtu, kardiovaskulární defekty a poruchy vývoje nervové trubice. Léčba více antiepileptiky současně dále zvyšuje riziko vzniku malformací v porovnání s monoterapií a proto by se měla monoterapie upřednostnit kdykoli je to možné. Riziko související s lamotriginem Těhotenství Data získaná po uvedení na trh z několika prospektivních sledování těhotných žen dokumentují výsledky těhotenství u více než 2000 žen vystavených účinkům lamotriginu ve formě monoterapie během prvního trimestru těhotenství. Celkově tyto údaje nenaznačují podstatné zvýšení rizika hlavních vrozených vad, i když data jsou stále ještě příliš omezená na to, aby bylo možné vyloučit mírné zvýšení rizika rozštěpu ústní dutiny. Studie na zvířatech prokázaly vývojovou toxicitu (viz bod 5.3). Pokud je léčba lamotriginem během těhotenství považována za nezbytnou, doporučuje se používat nejnižší možné terapeutické dávky. Lamotrigin má mírný inhibiční vliv na reduktázu kyseliny dihydrofolové a mohl by tedy vést ke zvýšení rizika embryofetálního poškození prostřednictvím snížení hladin kyseliny listové (viz bod 4.4). Je možné zvážit podávání kyseliny listové v případě, že žena plánuje otěhotnět a dále v časných fázích těhotenství. Fyziologické změny během těhotenství mohou ovlivnit hladinu lamotriginu a/nebo jeho terapeutický účinek. Jsou známy případy snížené hladiny lamotriginu během těhotenství spojené s možným rizikem ztráty kontroly nad průběhem epilepsie. Po narození může dojít k rychlému zvýšení hladin lamotriginu, s čímž může být spojené riziko rozvoje na dávce závislých nežádoucích účinků. Plasmatické hladiny lamotriginu by měly být monitorovány před a během těhotenství a krátce po narození. Pokud je to nutné, je třeba upravit dávku lamotriginu, aby byla udržena konstantní sérová hladina lamotriginu jako před těhotenstvím, případně je třeba dávku upravit podle klinické odpovědi. Po porodu je třeba monitorovat rozvoj na dávce závislých nežádoucích účinků. Kojení Data naznačují, že lamotrigin přestupuje do mateřského mléka s vysokou variabilitou koncentrací, což vede k nárůstu koncentrací lamotriginu u kojenců až na hladiny odpovídající přibližně 50% koncentrací u matky. Proto mohou u některých kojenců dosáhnout koncentrace lamotriginu hodnot, při kterých je možný rozvoj farmakologických účinků lamotriginu. V omezené skupině kojenců exponovaných lamotriginu nebyly žádné nežádoucí účinky zaznamenány. U kojenců je třeba zvážit potencionální přínosy kojení v poměru k možnému riziku rozvoje nežádoucích účinků. Pokud se žena během léčby lamotriginem rozhodne kojit, je třeba u kojence monitorovat rozvoj nežádoucích účinků.

18/28

Fertilita Podávání lamotriginu neovlivnilo fertilitu ve studiích u zvířat (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem k tomu, že odpověď na všechna antiepileptika je individuálně variabilní, pacienti užívající lamotrigin k léčbě epilepsie by se měli poradit o specificích řízení během léčby epilepsie se svým lékařem. Nebyly prováděny žádné studie o vlivu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Dvě studie na dobrovolnících prokázaly, že vliv lamotriginu na jemnou vizuálně motorickou koordinaci, pohyby očí, kývání těla a subjektivně pociťované sedativní účinky se nelišil od vlivu placeba. V klinických studiích s lamotriginem byly hlášeny nežádoucí účinky neurologického charakteru, jako závrať a diplopie. Proto by se pacienti měli ujistit o tom jak na léčbu lamotriginem reagují před tím, než budou řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8. Nežádoucí účinky Na základě dostupných údajů byly nežádoucí účinky rozděleny do sekcí pro epilepsii a bipolární poruchu. Nicméně při posuzování celkového bezpečnostního profilu lamotriginu se doporučuje prostudovat obě sekce. Nežádoucí účinky byly seřazeny podle následující klasifikace: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100, <1/10); méně časté (≥1/1 000, ≤1/100); vzácné (≥1/10000, ≤1000); velmi vzácné (≤1/10000), neznámá četnost (nelze určit z dostupných dat). V rámci každé skupiny jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti výskytu od nejvyšší po nejnižší. Epilepsie Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné: hematologické abnormality včetně neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie, pancytopenie, aplastická anémie, agranulocytóza. Neznámá četnost: lymfadenopatie. Hematologické abnormality a lymfadenopatie mohou, ale nemusí být spojeny se syndromem přecitlivělosti (viz Poruchy imunitního systému**) Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: syndrom přecitlivělosti** (včetně příznaků jako horečka, lymfadenopatie, otok obličeje, abnormality krve a jater, diseminovaná intravaskulární koagulace a multiorgánové selhání). **Byl hlášen také exantém jako součást syndromu přecitlivělosti charakterizovaného proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii, otok obličeje a abnormality krve a jater. Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Pokud se takové příznaky objeví, měl by být pacient okamžitě vyšetřen a podávání

19/28

lamotriginu by mělo být přerušeno, pokud nebude stanovena alternativní příčina. Psychiatrické poruchy Časté: agresivita, podrážděnost Velmi vzácné: zmatenost, halucinace, tiky. Poruchy nervového systému Studie monoterapie: Velmi časté: bolest hlavy Časté: spavost, závratě, třes, nespavost. Méně časté: ataxie Vzácné: nystagmus Další klinická pozorování: Velmi časté: spavost, ataxie, závratě, bolet hlavy Časté: nystagmus, třes, nespavost. Velmi vzácné: agitovanost, nestabilita, poruchy pohybu, zhoršení Parkinsonovy choroby, extrapyramidové projevy, choreoatetóza, vzestup výskytu záchvatů. Neznámá četnost: aseptická meningitida. Existují údaje o tom, že lamotrigin může zhoršit parkinsonské symptomy u pacientů s již existující Parkinsonovou chorobou a jsou ojedinělé údaje o extrapyramidových účincích a choreoatetóze u pacientů bez projevů základního onemocnění.

Poruchy oka Studie monoterapie: Méně časté: diplopie, rozmazané vidění Další klinická pozorování: Velmi časté: diplopie, rozmazané vidění Vzácné: zánět spojivek Gastrointestinální poruchy Studie monoterapie: Časté: nevolnost, zvracení, průjem Další klinická pozorování: Velmi časté: nevolnost, zvracení Časté: průjem Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné: selhání jater, jaterní dysfunkce, vzestup hodnot jaterních testů Jaterní dysfunkce obvykle vzniká v rámci reakce z přecitlivělosti, ale byly hlášeny i ojedinělé případy bez zjevných projevů přecitlivělosti.

20/28

Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: kožní vyrážka Vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza Ve dvojitě zaslepených dodatečných klinických studiích lamotriginu u dospělých se vyskytly exantémy až u 10 % pacientů užívajících lamotrigin a u 5 % pacientů užívajících placebo. Exantém vyžadoval vysazení lamotriginu ve 2% případů. Vyrážka (obvykle makulopapulární) se obvykle objeví během 8 týdnů po zahájení léčby a upraví se spolu s přerušením léčby lamotriginem (viz bod 4.4). Byly hlášeny závažné potenciálně život ohrožující kožní reakce zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu (Lyellův syndrom). I když se většina postižených po vysazení léčiva z těchto syndromů uzdravila, u některých pacientů zůstalo ireverzibilní zjizvení a vyskytly se vzácné případy úmrtí v souvislosti s touto komplikací (viz bod 4.4.). Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí:  

s vysokými iniciálními dávkami lamotriginu a s překročením doporučené eskalace jeho dávkování (viz bod 4.2) se současným použitím valproátu (viz bod 4.2)

Exantém byl dále hlášen jako součást syndromu z přecitlivělosti, který je spojený s proměnlivým schématem celkových projevů (viz Poruchy imunitního systému**). Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi vzácné: lupusu podobné reakce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: únava Bipolární porucha Kromě nežádoucích účinků při léčbě epilepsie je do celkového bezpečnostního profilu lamotriginu třeba zahrnout i následující nežádoucí účinky. Poruchy nervového systému Studie bipolární poruchy: Velmi časté: bolest hlavy Časté: podrážděnost, spavost, závratě Gastrointestinální poruchy Studie bipolární poruchy: Časté: sucho v ústech Poruchy kůže a podkožní tkáně Studie bipolární poruchy: Velmi časté: kožní vyrážka Vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom

21/28

Vezmou-li se v úvahu všechny studie bipolární poruchy (kontrolované i nekontrolované) prováděné s lamotriginem, došlo k výskytu exantému u 12% pacientů léčených lamotriginem. U kontrolovaných klinických studií u pacientů s bipolární poruchou byl výskyt exantému 8% u pacientů léčených lamotriginem a 6% u pacientů léčených placebem. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Studie bipolární poruchy: Časté: artralgie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Studie bipolární poruchy: Časté: bolest, bolest v zádech 4.9. Předávkování Příznaky a projevy: Byly hlášeny případy požití dávek 10x až 20x přesahující maximální terapeutické dávky. Předávkování vedlo k projevům zahrnujícím nystagmus, ataxii, poruchy vědomí a kóma. Léčba: V případě předávkování má být pacient hospitalizován a má mu být poskytována náležitá podpůrná léčba. Léčba zaměřená na snížení absorpce (aktivní uhlí, laxativum, nebo výplach žaludku) by měla být provedena v indikovaných případech. Nejsou zkušenosti s hemodialýzou jako léčbou v případě předávkování. U šesti dobrovolníků s renálním selháním, kteří byli dialyzováni po dobu 4 hodin, bylo z celkového množství lamotriginu odstraněno z těla 20 % (viz bod 5.2). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: jiná antiepileptika ATC kód: N03AX09 Mechanismus účinku Výsledky farmakologických studií svědčí o tom, že lamotrigin je frekvenčně závislým („usedependent”) blokátorem napěťově řízených sodíkových kanálů. Blokuje rychle opakované výboje akčních potenciálů na neuronech ve tkáňové kultuře a inhibuje patologické uvolňování glutamátu (neurotransmiter, která hraje klíčovou úlohu ve vzniku epileptických záchvatů). Tyto účinky s největší pravděpodobností přispívají k protizáchvatovému účinku lamotriginu. Naproti tomu mechanismu, kterým lamotrigine terapeuticky působí u bipolární poruchy nebyl stanoven. Interakce s napěťově řízenými sodíkovými kanály je s velkou pravděpodobností důležitá.

22/28

Farmakodynamické účinky Ve studiích uspořádaných ke zhodnocení účinků léčiv na centrální nervový systém se výsledky získané po aplikaci dávek 240 mg lamotriginu podaných zdravým dobrovolníkům nelišily od výsledků po aplikaci placeba, zatímco jak fenytoin v dávce 1000 mg, tak diazepam v dávce 10 mg, významně narušily jemnou vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a navodily subjektivní sedativní příznaky. V jiné studii jednotlivé perorální dávky 600 mg karbamazepinu významně narušily jemnou vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a zrychlily srdeční frekvenci, zatímco výsledky získané po aplikaci lamotriginu v dávkách 150 mg a 300 mg se nelišily od výsledků po aplikaci placeba. Klinická účinnost a bezpečnost u dětí od 1 do 24 měsíců Účinnost a bezpečnost doplňkové léčby u parciálních záchvatů u dětí od 1 do 24 měsíců byla hodnocena v malé dvojitě slepé placebem kontrolované studie odejmutí léčby. Léčba byla zahájena u 177 subjektů. Titrace dávky byla podobná té u dětí mezi 2 a 12 lety věku. Lamotrigin 2 mg je nejnižší dostupná síla přípravku, proto se v některých případech přistoupilo během fáze titrace ke standardnímu dávkovacímu schématu (například podáváním 2 mg tablet každý druhý den v případech, kdy byla spočtená dávka nižší než 2 mg). Sérové hladiny byly měřeny na konci 2 týdne titrace a dávka byla následně snížena nebo zvýšena v závislosti na tom, zda koncentrace přesahovala 0.41 µg/ml, což je v této fázi očekávaná koncentrace u dospělých. U některých pacientů bylo nutné dávku na konci 2 týdne snížit až o 90%. 38 subjektů s odpovědí na léčbu (>40% pokles výskytu záchvatů) bylo randomizováno buď do skupiny léčené dále lamotriginem nebo do skupiny užívající dále placebo. Podíl subjektů u kterých léčba selhala byl 84% (16/19) ve skupině užívající dále placebo a 58% (11/19) skupině užívající dále lamotrigin. Rozdíl nebyl statisticky významný: 26.3%, CI95% -2.6% <> 50.2%, p=0.07. Celkem 256 subjektů ve věku od 1 do 24 měsíců bylo vystaveno dávce lamotriginu mezi 1 a 15 mg/kg/den po dobu až 72 týdnů. Bezpečnostní profil u dětí mezi 1 měsícem a 2 roky věku byl podobný tomu u starších dětí s výjimkou toho, že výrazné zhoršení záchvatů (≥50%) bylo hlášeno častěji u dětí pod 2 roky věku (26%) než u starších dětí (14%). Klinická účinnost a bezpečnost u Lennox-Gestautova syndromu Pro monoterapii záchvatů v souvislosti s Lennox-Gestautovým syndromem nejsou k dispozici žádné údaje. Klinická účinnost v prevenci poruch nálady u pacientů s bipolární poruchou Účinnost lamotriginu v prevenci poruch nálady u pacientů s bipolární poruchou typu I byla studována v rámci dvou klinických studií. Studie SCAB2003 byla multicentrická, dvojitě slepá, dvojitě matoucí, placebem a lithiem kontrolovaná randomizovaná studie fixních dávek v dlouhodobé prevenci relapsu a opětovného výskytu deprese a/nebo mánie u pacientů s bipolární poruchou typu I, kteří aktuálně trpí nebo v nedávné minulosti trpěli výraznou depresivní poruchou. Po stabilizaci stavu lamotriginem nebo přídavnou léčbou byli pacienti náhodně zařazeni do jedné z 5 terapeutických skupin: lamotrigin (50, 200, 400 mg/den), lithium (sérové hladiny 0.8 až 1.1 mmol/l) nebo placebo po dobu maximálně 76 týdnů (18 měsíců). Primárním sledovaný parametrem byl „Čas do nutnosti intervence z důvodu epizody poruchy nálady“, kdy intervence zahrnovaly dodatečnou farmakoterapii nebo elektrokonvulzivní léčbu. Studie SCAB2006 měla podobný protokol jako SCAB2003, ale lišila se tím, že hodnotila proměnné dávky lamotriginu (100 až 400 mg/den) a zahrnovala pacienty s bipolární poruchou typu I, kteří aktuálně trpí nebo v

23/28

nedávné minulosti trpěli manickou epizodou. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 7. Tabulka 7: Souhrn výsledků studií účinnosti lamotriginu v prevenci poruch nálady u pacientů s bipolární poruchou typu I Podíl pacientů bez epizody v 76 týdnu Study SCAB2003 bipolární porucha typu I Vstupní Významná depresivní epizoda kritéria Lamotrigin Lithium Placebo Bez 0.22 0.21 0.12 intervence p-hodnota 0.004 0.006 Log rank testu

Study SCAB2006 bipolární porucha typu I Významná manická epizoda Lamotrigin 0.17

Lithium 0.24

Placebo 0.04

0.023

0.006

-

Bez deprese phodnota Log rank testu

0.51

0.46

0.41

0.82

0.71

0.40

0.047

0.209

-

0.015

0.167

-

Bez mánie phodnota Log rank testu

0.70

0.86

0.67

0.53

0.64

0.37

0.339

0.026

-

0.280

0.006

-

V podpůrných analýzách času do první depresivní epizody a času do první manické/hypomanické epizody či do smíšené epizody vykazovali pacienti léčení lamotriginem výrazně delší dobu do první depresivní epizody v porovnání s pacienty léčenými placebem. Terapeutický rozdíl ve vztahu k době do výskytu manické, hypomanické či smíšené poruchy nebyl statisticky významně rozdílný. Účinnost lamotriginu v kombinaci se stabilizátory nálady nebyla vhodným způsobem studována. Analýzy sebevražd Incidence sebevražedných myšlenek a chování byly zhodnocené v hromadných analýzách placebem kontrolovaných klinických studií s lamotriginem zahrnujících celkový počet 6467 pacientů s řadou indikací. V podskupině studií s bipolární poruchou byl počet nežádoucích účinků numericky, ale ne statisticky významně vyšší pro lamotrigin (29/1212 [2,4%]) ve srovnání s placebem (19/1054 [1,8%]). V hromadných analýzách psychiatrických indikacích byly nežádoucí účinky častější u pacientů užívajících lamotrigine v prvním měsíci léčby. Poruchy chování byla častější u mužů. V podskupině studií s epilepsií nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly v četnosti nežádoucích

24/28

účinků mezi lamotriginem a placebem. Ačkoliv byl počet sebevražedných představ a chování příliš malý (6/1073 [0,6%] u lamotriginu a 2/805 [0,3%] u placeba), aby dovolil úplné srovnání mezi léčenými skupinami, je relativní výskyt hlášený z této lamotriginové analýzy shodný s hlášeným skupinových účinkem pro antiepileptika (viz bod 4.4). Studie vlivu lamotriginu na srdeční vodivost Studie na zdravých dospělých dobrovolnících hodnotila vliv opakovaného podávání lamotriginu (až 400 mg/den) na převodní schopnost srdce, která byla hodnocena 12-ti svodovým EKG. Ve srovnání s placebem nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv lamotriginu na QT interval.

5.2.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Lamotrigin se rychle a beze zbytku vstřebává ze střeva a nepodléhá významné metabolizaci při prvním průchodu játry. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje asi 2,5 h po perorálním podání. Po požití potravy se doba nutná k dosažení maximálních koncentrací poněkud prodlouží, avšak rozsah vstřebávání není ovlivněn. Existuje značné interindividuální kolísání v hodnotách stálých maximálních koncentrací, na druhé straně se však individuální koncentrace mění zřídka. Distribuce Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 55 % lamotriginu. Je velmi nepravděpodobné, že by uvolnění z vazby na plazmatické bílkoviny mohlo navodit toxické projevy. Distribuční objem představuje 0,92 až 1,22 l/kg. Metabolismus Bylo prokázáno, že enzym UDP-glukuronyl transferáza je odpovědný za metabolizmu lamotriginu. Lamotrigin indukuje svůj vlastní metabolismus v mírném rozsahu závislém na dávce. Neexistuje však důkaz o tom, že by lamotrigin ovlivňoval farmakokinetiku ostatních antiepileptik, a údaje svědčí o tom, že pravděpodobně nedochází k interakci mezi lamotriginem a přípravky metabolizovanými enzymy cytochromu P450. Eliminace Zjevná plazmatická clearance u zdravých subjektů je 30 ml/min. Clearance lamotriginu je hlavně metabolická s následným vylučováním glukuronidovaných metabolitů do moče. Méně než 10 % lamotriginu se vylučuje močí beze změny. Pouze asi 2% lamotriginu nebo metabolitů se vylučuje stolicí. Clearance a poločas rozpadu nezávisejí na dávce. Zjevný poločas eliminace u zdravého subjektu je přibližně 33 hodin (rozmezí 14 až 103 hodin). Ve studii subjektů s Gilbertovým syndromem se průměrná clearance snížila v porovnání s normálními koncentracemi o 32 %, avšak hodnoty byly v rozmezí pozorovaném u běžné populace. Poločas eliminace lamotriginu je do značné míry ovlivňován průvodní medikací. Průměrný poločas se při souběžném podávání lamotriginu a léčiv stimulujících enzymy, jakými jsou karbamazepin a fenytoin, snižuje přibližně na 14 hodin a při podávání lamotriginu pouze s valproátem se zvyšuje v průměru na 70 hodin (viz bod 4.2).

25/28

Linearita Farmakokinetika lamotriginu je lineární do dávky 450 mg. Vyšší jednotlivé dávky nebyly testovány. Zvláštní skupiny pacientů Děti Clearance lamotriginu přepočtena na tělesnou hmotnost je vyšší u dětí než u dospělých. Nejvyšší hodnoty clearance je dosaženo u dětí mladších než 5 let. Biologický poločas lamotriginu je obecně kratší u dětí než u dospělých s průměrnou hodnotou přibližně 7 hodin, pokud se lamotrigin podává spolu s léčivy stimulujícími jaterní enzymy, jakými jsou karbamazepin a fenytoin, a zvyšuje se na průměrné hodnoty 45 až 50 hodin při současném podávání valproátu sodného (viz bod 4.2). Kojenci mezi 2 a 26 měsíci U 143 pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců a váhou 3 až 16 kg, byla clearance nižší než u starších dětí stejné hmotnosti léčených podobnou perorální dávkou na kg tělesné hmotnosti jako děti nad 2 roky věku. Odhadovaný průměrný poločas činil 23 hodin u kojenců do 26 měsíců léčených enzymovými induktory, 136 hodin při současném podávání s valproátem a 38 hodin u subjektů neléčených současně induktory/inhibitory. Interindividuální variabilita perorální clearance byla ve skupině pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců vysoká (47%). Predikované plazmatické koncentrace u pacientů ve věku 2 až 26 měsíců byly obecně ve stejném rozmezí jako u starších dětí, přestože u některých dětí s tělesnou hmotností pod 10 kg dojde pravděpodobně k vzestupu Cmax. Starší pacienti Populační farmakokinetická analýza u mladých a starších subjektů s epilepsií zařazených do stejné studie naznačila, že clearance lamotriginu se nezměnila v klinicky významném rozsahu. Po jednotlivých dávkách klesla zjevná clearance o 12 % z 35 ml/min ve věkové skupině 20 let na 31 ml/min ve věkové skupině 70 let. Pokles po 48 týdenní léčbě byl 10 %, z 41 na 37 ml/min ve skupině mladších i starších pacientů. Dále byla farmakokinetika lamotriginu studována u 12 zdravých starších dobrovolníků po podání 150 mg v jedné dávce. Průměrná clearance u starších subjektů (0.39 ml/min/kg) byla v rozmezí průměrných hodnot clearance zjištěných v 9 studiích s dospělými subjekty v mladším věku po podání jednotlivé dávky ve výši 30 až 450 mg. Postižení ledvin 12 dobrovolníkům s chronickým renálním selháním a dalším 6 na hemodialýze bylo podáno 100 mg lamotriginu v jedné dávce. Průměrná clearance byla 0.42 ml/min/kg (chronické renální selhání), 0.33 ml/min/kg (mezi hemodialýzami), a 1.57 ml/min/kg (během hemodialýzy), v porovnání s 0.58 ml/min/kg u zdravých dobrovolníků. Průměrný plazmatický poločas byl 42.9 hodin (chronické renální selhání), 57.4 hodin (mezi hemodialýzami), a 13 hodin (během hemodialýzy), v porovnání s 26.2 hodinami u zdravých dobrovolníků. V průměru bylo z organizmu během 4-hodinové dialýzy odstraněno přibližně 20% lamotriginu (rozmezí 5.6 až 35.1%). U této skupiny pacientů je nutné stanovit počáteční dávku lamotriginu podle toho jaké užívá pacient další léčivé přípravky. U pacientů s významným renálním postižením mohou být efektivní i nižší udržovací dávky lamotriginu (viz body 4.2 a 4.4). Postižení jater Byly provedeny farmakokinetické studie s jednorázovou dávkou na 24 pacientech s různým stupněm jaterního poškození a na 12 zdravých dobrovolnících sloužících jako kontrolní skupina. Střední hodnota clearence lamotriginu byla 0,31; 0,24 a 0,10 ml/min/kg ve skupinách A, B nebo C stupně (podle

26/28

Childovy–Pughovy klasifikace) jaterního poškození ve srovnání s 0,34 ml/min/kg ve skupině zdravých dobrovolníků. Obecně by u pacientů se středně těžkým až těžkým jaterním postižením v úvodní fázi měly být použity nižší úvodní, eskalační a udržovací dávky (viz bod 4.2). 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Na základě studií farmakologické bezpečnosti neukazují neklinické údaje žádné zvláštní riziko ve smyslu opakované toxicity, genotoxicity, karcinogenního potenciálu pro člověka. V reprodukčních a vývojových studiích na hlodavcích a králících nebyly pozorovány žádné jiné teratogenní vlivy než snížena hmotnost plodu a zpožděná osifikace skeletu při hladinách expozice nižších nebo podobných očekávané klinické expozici. Vzhledem k tomu že vyšší hladiny expozice nemohly být u zvířat testovány vzhledem k vysoké toxicitě pro samici, nebyl teratogenní potenciál lamotriginu při hladinách vyšších než běžná klinická expozice popsán. U krys byla po podání lamotriginu v pozdní gestaci s během časného postnatálního období zvýšená fetální a postnatální mortalita. Tyto vlivy byly pozorovány při hladinách vyšších než očekávaná klinická expozice. U juvenilních krys byl při hladinách expozice které byly dvojnásobné proti očekávané terapeutické expozici u dospělých lidí byl pozorován vliv na test v Bielově bludišti, mírné zpoždění balanoprepuciální separace a průchodnosti vagíny a snížený přírůstek postnatální hmotnosti u F1 jedinců. Pokusy na zvířatech neprokázaly poruchy fertility způsobené lamotriginem. Lamotrigin snižoval fetální hladiny kyseliny listové u krys. Nedostatek kyseliny listové se považuje za příčinu zvýšeného rizika rozvoje vrozených vad u zvířat i lidí. Lamotrigin způsoboval na dávce závislou inhibici hERG kanálového proudu v lidských embryonálních buňkách ledvin. IC50 bylo přibližně 9x zvýšené oproti maximální volné terapeutické koncentraci. Lamotrigin nezpůsoboval prodloužení QT intervalu u zvířat při expozicích až přibližně dvojnásobných proti maximální volné terapeutické koncentraci. V klinické studii neměl lamotrigin klinicky významný vliv na QT interval u zdravých dospělých dobrovolníků (viz bod 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Laktosa Mikrokrystalická celulosa Povidon Sodná sůl karboxymethylškrobu Žlutý oxid železitý (E172) Magnesium-stearát

27/28

6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5. Druh obalu a velikost balení Lamotrigin tablety jsou baleny v PVC/Al blistru nebo HDPP kontejnerech s PE víčkem: Lamotrigin Mylan 25 mg: Velikosti balení: 14, 21, 28, 30, 42, 46, 56, 60, 90, 100 tablet Lamotrigin Mylan 50 mg, Lamotrigin Mylan 100 mg: Velikosti balení: 14, 21, 28, 30, 46, 56, 60, 90, 100 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6.

Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní pokyny. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd., Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Velká Británie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Lamotrigin Mylan 25 mg: 21/206/06-C Lamotrigin Mylan 50 mg: 21/207/06-C Lamotrigin Mylan 100 mg: 21/208/06-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 21.6.2006 / 13.5.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 7.7.2011

28/28