2009

Příloha č. 2 k opravě rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls35091/2009, sukls35091/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ovestin 1 mg Ovestin 2 mg

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje: 1 mg nebo 2 mg estriolum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Tablety Ovestin jsou bílé nebo téměř bílé, kulaté, ploché, se zkosenými hranami o průměru 6 mm, označené kódem na jedné straně DG/7 či DG/8, na druhé straně ORGANON.

4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace    

Hormonální substituční terapie (HRT) k léčbě symptomů souvisejících s nedostatkem estrogenů u žen po menopauze Infertilita z důvodu cervikální hostility Předoperační a pooperační léčba žen po menopauze podstupujících chirurgický zákrok v oblasti vagíny. Diagnostický prostředek při nejednoznačném atrofickém cervikálním stěru.

4.2 Dávkování a způsob podání 







U příznaků souvisejících s nedostatkem estrogenů: 4-8 mg denně během prvních týdnů, poté postupné snižování. Měla být podávána nejnižší účinná dávka. V případě dlouhodobé léčby u žen s intaktní dělohou, je doporučeno monitorovat endometrium nebo se alternativně doporučuje užívat přípravek společně s gestageny (viz také bod 4.4). U infertility pro cervikální hostilitu: Obvykle 1-2 mg denně 6.-15. den menstruačního cyklu. Pro některé pacientky jsou dávky 1 mg denně dostačující, jiné naopak mohou potřebovat až 8 mg denně. Proto by se dávky měly každý měsíc zvyšovat až do dosažení optimálního účinku na cervikální sliznici. Při předoperační a pooperační léčbě žen po menopauze podstupujících chirurgický zákrok v oblasti vagíny: 4-8 mg denně po dobu 2 týdnů před zákrokem; 1- 2 mg denně po dobu 2 týdnů po zákroku. Jako diagnostický prostředek při nejednoznačném atrofickém cervikálním stěru: 2- 4 mg denně po dobu 7 dnů před odběrem dalšího stěru.

Vynechaná dávka má být aplikována ihned, jakmile si vzpomenete, pokud to není déle než 12 hodin. 1/9

V případě, že je to později, měla by být vynechaná dávka přeskočena a dále by se mělo pokračovat v obvyklém dávkovacím schématu. Tablety by měly být polknuty s malým množstvím vody nebo jiného nápoje nejlépe každý den ve stejnou dobu. Je důležité užít celkovou denní dávku najednou (viz bod 4.4). Pro počáteční a pokračující léčbu postmenopauzálních příznaků by se měla používat nejnižší účinná dávka co nejkratší dobu (viz bod 4.4). U žen, které neužívají hormonální substituční léčbu nebo u žen které přecházejí z kombinovaného přípravku substituční hormonální terapie na léčbu přípravkem Ovestin se může začít kterýkoli den. Ženy, které přecházejí z cyklického režimu substituční hormonální terapie, by měly léčbu přípravkem Ovestin začít jeden týden po ukončení cyklu. 4.3 Kontraindikace          

Rakovina prsu, známá, v anamnéze nebo podezření na ni Estrogen-dependentní maligní tumory (např. karcinom endometria), známé nebo podezření na ně Nediagnostikované vaginální krvácení Neléčená hyperplazie endometria Idiopatická žilní tromboembolie současná nebo v anamnéze (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) Aktivní nebo nedávno proběhlé arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu) Akutní onemocnění jater nebo onemocnění jater v anamnéze, pokud se hodnoty jaterních testů nevrátily do normálního rozmezí Známá přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku Porfyrie Vzácné dědičné problémy intolerance galaktózy, deficit Lapp laktázy nebo malabsorbce glukózo-galaktózy (viz bod 6.1)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití K léčbě postmenopauzálních příznaků má být hormonální substituční terapie zahájena pouze pro příznaky, které negativně ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba nejméně jednou za rok provádět pečlivé hodnocení možných rizik a prospěchu z léčby a v hormonální substituční léčbě pokračovat pouze tehdy, pokud prospěch převáží možné riziko. Lékařské vyšetření/ sledování  Před zahájením nebo opětovným nasazením hormonální substituční léčby je třeba odebrat úplnou osobní a rodinnou anamnézu. Pozornost při somatickém vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) je třeba zaměřit podle těchto údajů, podle kontraindikací a podle zvláštních upozornění. Během léčby se doporučují pravidelné kontroly; jejich četnost a povahu je třeba přizpůsobit konkrétní pacientce. Pacientky je třeba informovat o tom, jaké změny prsů musí oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Rakovina prsu“). Vyšetření včetně mamografie je nutno provést ve shodě s nejnovějšími uznávanými postupy screeningu a upravit podle klinických potřeb konkrétní pacientky. Stavy, které vyžadují sledování  Pacientka musí být pečlivě sledována v případě výskytu jakéhokoli z níže uvedených stavů v současnosti či minulosti a/nebo v případě jejich zhoršení během těhotenství nebo předchozí 2/9

hormonální léčby. Je třeba vzít v úvahu, že se tyto stavy mohou při léčbě přípravkem Ovestin znovu objevit nebo zhoršit. Jde zejména o tyto případy: - leiomyom (děložní fibrom) nebo endometrióza - přítomnost rizikových faktorů pro tromboembolickou chorobu nebo tromboembolická choroba v anamnéze (viz níže) - rizikové faktory pro estrogen-dependentní tumory, např. výskyt rakoviny prsu u příbuzné prvního stupně - hypertenze - onemocnění jater (např. jaterní adenom) - diabetes mellitus s postižením nebo bez postižení cév - cholelitiáza - migréna nebo (silné) bolesti hlavy - systémový lupus erythematodes - anamnestický údaj o hyperplazii endometria (viz níže) - epilepsie - astma - otoskleróza Důvody pro okamžité ukončení léčby: Léčbu je nutno ukončit, pokud je zjištěna kontraindikace, a v těchto situacích:  žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí  signifikantní zvýšení krevního tlaku  nový výskyt bolestí hlavy migrenózního typu  těhotenství Hyperplazie endometria  Klinické studie ukázaly, že rozdělená denní dávka a dlouhodobé užívání vysokých dávek estriolu (více než 8 mg denně) může vést ke stimulaci endometria. Mimo to, jedna epidemiologická studie ukázala, že dlouhodobá léčba nízkými dávkami perorálního estriolu může zvýšit riziko vzniku karcinomu endometria. Riziko se zvyšuje s dobou užívání substituce a vrací se k normálu během přibližně jednoho roku po jejím vysazení. Zvýšené riziko se týká převážně méně invazivních a více rozlišených nádorů. U žen s intaktní dělohou by měla být provedena následující opatření: - Celková denní dávka by měla být užívána najednou. - Pacientka by měla být informována, že má kontaktovat lékaře, pokud se objeví vaginální krvácení. Vaginální krvácení během léčby by mělo být vždy vyšetřeno. - Během dlouhodobé léčby by mělo být endometrium sledováno nejméně jednou ročně. Alternativně je možné přidat gestagen minimálně na 12-14 dní každého kalendářního měsíce. Během rozhodování, zda monitorovat endometrium nebo přidat gestagen, je třeba zvážit zvýšené riziko rakoviny prsu spojené s kombinovanou estrogen-gestagenní léčbou. Nic nenasvědčuje tomu, že by léčba perorálním estriolem samotným zvyšovala riziko rakoviny prsu. Rakovina prsu  HRT může zvyšovat mamografickou denzitu. To může být komplikací radiologické detekce rakoviny prsu. Klinické studie hlásily, že pravděpodobnost vývoje zvýšené mamografické denzity byla nižší u žen léčených estriolem, než u žen léčených jinými estrogeny.  Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, studie Women’s Health Initiative study (WHI) a epidemiologické studie včetně studie Million Women Study (MWS) uváděly zvýšené riziko výskytu rakoviny prsu u žen užívajících několik let jako hormonální substituční léčbu estrogeny, kombinaci estrogen-gestagen nebo tibolon (viz bod 4.8). U všech hormonálních substitučních přípravků začíná být zvýšení rizika zřejmé po několika letech užívání a zvyšuje se s délkou trvání léčby, ale po několika (nejvýše pěti) letech od ukončení léčby se vrací k výchozím hodnotám.  Ve studii MWS, bylo relativní riziko rakoviny prsu při užívání konjugovaných koňských estrogenů (CEE) nebo estradiolu (E2) vyšší v případě přidání gestagenu, sekvenčně nebo 3/9





kontinuálně a bez závislosti na typu gestagenu. Nebyly zjištěny žádné důkazy rozdílného rizika mezi různými cestami podání. Ve studii WHI bylo použití přípravku s kontinuálním kombinovaným konjugovaným koňským estrogenem a medroxyprogesteronacetátem (CEE + MPA) ve srovnání s placebem spojeno s výskyty rakoviny prsu poněkud větší velikosti, s častějšími metastázami v lokálních lymfatických uzlinách. Není známo, zda Ovestin přináší stejné riziko. V nedávné populační kontrolované studii případů a kontrol zahrnující 3 345 žen s invazivní rakovinou prsu a 3 454 kontrolních žen nebyla nalezena souvislost v nárůstu rizika rakoviny prsu oproti jiným estrogenům. Avšak klinické důsledky těchto nálezů nejsou dosud známy. Proto je důležité, že riziko diagnostikované rakoviny prsu je diskutováno s pacientkou a je zvažován známý prospěch léčby substituční hormonální terapie.

Žilní tromboembolie  Hormonální substituční léčba je spojena s vyšším relativním rizikem vzniku žilní tromboembolie (VTE - venous thromboembolism), t.j. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Při jedné randomizované kontrolované studii a při epidemiologických studiích bylo zjištěno 2-3x vyšší riziko u žen užívajících hormonální substituční léčbu ve srovnání s ženami, které tuto léčbu neužívaly. U žen neužívajících hormonální substituční léčbu se odhaduje, že počet případů žilní tromboembolie v období 5 let je přibližně 3 na 1 000 žen ve věku 50-59 let a 8 na 1 000 žen ve věku 60-69 let. Odhaduje se, že u zdravých žen užívajících hormonální substituční léčbu po dobu 5 let bude počet případů žilní tromboembolie zvýšen o 2-6 (střední hodnota = 4) na 1 000 žen ve věku 50-59 let a 5-15 (střední hodnota = 9) na 1 000 žen ve věku 60-69 let. Výskyt této události je pravděpodobnější v prvním roce hormonální substituční léčby než později. Tyto studie nezahrnovaly přípravek Ovestin, a vzhledem k nedostatku údajů, není známo, zda Ovestin přináší stejné riziko.  Mezi obecně uznávané rizikové faktory pro žilní tromboembolii patří pozitivní osobní nebo rodinná anamnéza, těžká obezita (body mass index > 30 kg/m2) a systémový lupus erythematodes (SLE). Na možnou roli varikózních žil u žilní tromboembolie existují rozdílné názory.  Pacienti s anamnézou opakované žilní tromboembolie nebo s diagnostikovaným trombofilním stavem mají zvýšené riziko žilní tromboembolie. Přidání hormonální substituční léčby může toto riziko zvýšit. V případě osobní nebo závažné rodinné anamnézy tromboembolie nebo opakovaných spontánních potratů je nutné provést vyšetření k vyloučení trombofilní predispozice. Dokud nebylo provedeno důkladné zhodnocení trombofilních faktorů nebo zahájena antikoagulační léčba, je nutno považovat použití hormonální substituční léčby u těchto pacientek za kontraindikované. U žen, které jsou již na antikoagulační léčbě, je třeba pečlivě zvážit prospěch z léčby oproti možnému riziku užívání hormonální substituční léčby.  Riziko žilní tromboembolie se může dočasně zvýšit v důsledku dlouhodobé imobilizace, těžkého poranění nebo většího chirurgického zákroku. Stejně jako u všech pacientů po operaci je třeba svědomitě dbát na profylaktická opatření k prevenci žilní tromboembolie po operaci. V případech, kdy je pravděpodobná dlouhodobá imobilizace po plánovaném chirurgickém zákroku, zvláště po operaci břicha nebo ortopedickém výkonu na dolních končetinách, je třeba, pokud je to možné, zvážit dočasné vysazení hormonální substituční léčby čtyři až šest týdnů předem. Pokud je Ovestin používán pro indikaci „pre -a postoperativní léčby…“ měl by být brán ohled na profylaktickou léčbu proti trombóze.  Při výskytu žilní tromboembolie po zahájení léčby přípravkem Ovestin, je třeba podávání léku ukončit. Pacientku je třeba informovat, aby se ihned spojila s lékařem, pokud zaznamená možné příznaky tromboembolie (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe). Ischemická choroba srdeční  Randomizované kontrolované studie neposkytují žádné doklady o kardiovaskulárním prospěchu kontinuálního užívání konjugovaných estrogenů a medroxyprogesteronacetátu (MPA). Dvě velké klinické studie (WHI a HERS, t.j. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) ukázaly možné zvýšení rizika kardiovaskulární morbidity v prvním roce užívání a žádný celkový přínos. 4/9

Pro ostatní přípravky hormonální substituční léčby jsou k dispozici pouze omezené údaje z randomizovaných kontrolovaných studií sledujících vliv na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Proto není jisté, zda lze tato zjištění vztahovat na další přípravky hormonální substituční léčby. Cévní mozková příhoda  Jedna velká randomizovaná klinická studie (studie WHI) zjistila, jako vedlejší výsledek, zvýšené riziko ischemické cévní mozkové příhody u zdravých žen během léčby kontinuálními kombinovanými konjugovanými estrogeny a MPA. U žen neužívajících hormonální substituční léčbu se odhaduje, že počet případů cévní mozkové příhody za 5 let je přibližně 3 na 1 000 žen ve věku 50-59 let a 11 na 1 000 žen ve věku 60-69 let. Odhaduje se, že u žen užívajících konjugované estrogeny a MPA po dobu 5 let se počet případů cévní mozkové příhody zvýší o 0-3 (střední hodnota = 1) na 1 000 žen ve věku 50-59 let a o 1-9 (střední hodnota = 4) na 1 000 žen ve věku 60-69 let. Není známo, zda se zvýšené riziko vztahuje i na jiné přípravky hormonální substituční léčby. Rakovina vaječníku  V některých epidemiologických studiích bylo dlouhodobé (nejméně 5-10 let) užívání přípravků hormonální substituční léčby obsahující pouze estrogeny u žen po hysterektomii spojeno se zvýšeným rizikem rakoviny vaječníku. Není jisté, zda dlouhodobé užívání kombinované hormonální substituční léčby nebo estrogenů s nízkou účinností (jako je Ovestin) přináší jiné riziko než u přípravků obsahujících pouze estrogeny. Další stavy  Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto je třeba pečlivě sledovat pacientky s poruchou funkce srdce nebo ledvin. Pacientky s terminálním selháním ledvin musí být pečlivě sledovány, protože se očekává zvýšení plazmatické hladiny cirkulující léčivé látky přípravku Ovestin.  Estriol je slabým gonadotropním inhibitorem bez jiných významných účinků na endokrinní systém.  Neexistují žádné přesvědčivé důkazy o zlepšení kognitivních funkcí. Studie WHI poskytuje určité doklady o zvýšení rizika pravděpodobné demence u žen, které zahájily užívání kontinuální kombinované CEE a MPA po dosažení věku 65 let. Není známo, zda se toto zjištění vztahuje i na mladší ženy po menopauze nebo na jiné přípravky hormonální substituční léčby. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Z klinické praxe nejsou známy žádné případy interakcí mezi přípravkem Ovestin a jinými léky. Ačkoli jsou údaje omezené, interakce mezi přípravkem Ovestin a jinými léčivými přípravky se může objevit. Následující interakce byly popsány při užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv, které mohou být také relevantní pro přípravek Ovestin. Metabolizmus estrogenů může být zvýšen při současném užívání látek, o nichž je známo, že indukují enzymy podílející se na metabolizmu léků, zejména enzymy cytochromu P450, jako jsou antiepileptika (např. hydantoináty, barbituráty, karbamazepin), léky proti infekci (např. griseofulvin, rifamyciny, antiretrovirové látky nevirapin a efavirenz) a rostlinné léčivé přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Ritonavir a nelfinavir, přestože jsou známy jako silné inhibitory, při použití současně se steroidními hormony naopak vykazují indukční vlastnosti. Klinicky může mít zvýšený metabolizmus estrogenů za následek snížení účinnosti přípravku Ovestin a změny v profilu vaginálního krvácení. 5/9

Estriol může zvýšovat farmakologický účinek kortikosteroidů, sukcinylcholinu, teofylinů a troleandomycinu. 4.6 Těhotenství a kojení Ovestin není určen pro použití v těhotenství. Pokud dojde k otěhotnění během léčby přípravkem Ovestin, je třeba léčbu ihned ukončit. Dosavadní výsledky většiny epidemiologických studií relevantní k neúmyslné expozici plodu vůči estrogenům nesvědčí pro žádné teratogenní či fetotoxické účinky. Ovestin není určený pro použití v období kojení. Estriol je vylučován do mateřského mléka a může snížit jeho tvorbu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pokud je známo, Ovestin nemá žádný účinek na pozornost a soustředění. 4.8 Nežádoucí účinky Z literatury a sledování bezpečnosti byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Třídy orgánových systémů Poruchy reprodukčního systému a prsu

Gastrointestinální poruchy Poruchy metabolizmu a výživy *Medra verze 9.1

Nežádoucí účinky* Diskomfort a bolest prsů Postmenopauzální špinění Cervikální výtok Nauzea Retence tekutin

Tyto nežádoucí účinky jsou zpravidla přechodné, ale mohou být také ukazatelem příliš vysokých dávek. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti s estrogen-gestagenní léčbou. Vzhledem k nedostatku údajů není známo, zda jsou v tomto ohledu účinky přípravku Ovestin jednoznačné.  Benigní a maligní estrogen dependentní nádory, např. karcinom endometria a rakovina prsů. Další informace viz body „4.3 Kontraindikace“ a „4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití“  Žilní tromboembolie, např. hluboká žilní tromboembolie nohou nebo v pánvi a plicní embolie je častější mezi uživatelkami HRT než mezi těmi, kteří HRT neužívají. Vzhledem k nedostatku údajů není známo, zda jsou v tomto ohledu účinky přípravku Ovestin jednoznačné. Další informace viz body „4.3 Kontraindikace“ a „4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití“  Infarkt myokardu a cévní mozková příhoda  Onemocnění žlučníku  Kožní a subkutánní onemocnění: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární purpura  Možná demence (viz bod 4.4) Rakovina prsu Na základě důkazů z velkého množství epidemiologických studií a jedné randomizované placebem kontrolované studie Women´s Health Initiative (WHI) se celkové riziko rakoviny prsu u současných nebo nedavných uživatelek zvyšuje se zvyšující se dobou podávání HRT. Pro HRT s estrogenem samotným jsou odhady relativního rizika (RR) z reanalýz původních údajů z 51 epidemiologických studií (ve kterých > 80 % použití HRT bylo HRT s estrogenem samotným) a z epidemiologické studie Million Women Study (MWS) podobné v 1,35 (96 % CI 1,21-1,49) a 1,30 (95 % CI 1,21-1,40) jednotlivě. 6/9

Několik epidemiologických studií s kombinovanou estrogen-gestagenní HRT hlásilo celkově vyšší riziko rakoviny prsu než u HRT s estrogeny samotnými. Studie MWS hlásila, v porovnání se ženami, které HRT nikdy neužívaly, že užívání různých druhů kombinované estrogen-gestagenní HRT bylo spojeno s vyšším rizikem rakoviny prsu (RR = 2,00; 95 % CI: 1,88-2,12), než užívání HRT s estrogenem samotným (RR=1,30; 95 % CI: 1,21-1,40) nebo užívání tibolonu (RR = 1,45; 95 % CI: 1,25-1,68). Studie WHI hlásila riziko přibližně 1,24 (95 % CI 1,01-1,54) po 5,6 letech užívání kombinované estrogen-gestagenní HRT (CEE + MPA) u všech uživatelek v porovnání s placebem. Absolutní rizika vypočtená ze studií MWS a WHI jsou uvedena níže: Ze známého průměrného výskytu rakoviny prsu v rozvinutých zemích, odhadla MWS, že:  U žen, které neužívají HRT, lze u 32 z každého 1 000 očekávat diagnostikování rakoviny prsu ve věku mezi 50 až 64 roky.  U 1 000 nynějších nebo nedávných uživatelek HRT bude počet dalších případů v tomto období: - U uživatelek substituční terapie s estrogenem samotným  mezi 0 a 3 (střední hodnota = 1,5) po 5 letech užívání  mezi 3 a 7 (střední hodnota = 5) po 10 letech užívání - U uživatelek kombinované estrogen-gestagenní HRT  mezi 5 a 7 (střední hodnota = 6) po 5 letech užívání  mezi 18 a 20 (střední hodnota = 19) po 10 letech užívání. Studie WHI odhadla, že po 5,6 letech užívání u žen ve věku mezi 50 až 79 roky, bude dalších 8 případů invazivní rakoviny prsu z důvodu kombinované estrogen-gestagenní HRT (CEE + MPA) na 10 000 žen ročně. Podle výpočtů z údajů z klinických studií, se odhaduje, že:  U 1 000 žen ze skupiny užívajících placebo, - bude diagnostikováno kolem 16 případů invazivní rakoviny prsu během 5 let.  U 1 000 žen, které užívaly kombinovanou estrogen-gestagenní HRT (CEE + MPA), bude počet dalších případů - mezi 0 až 9 (střední hodnota = 4) po 5 letech užívání. Počet dalších případů rakoviny prsu u žen, které užívaly HRT je zcela obdobný jako u žen, které začínají užívat HRT bez ohledu na věk (mezi 45-65 lety) (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Akutní toxicita estriolu u zvířat je velmi nízká. Proto nejsou toxické příznaky očekávány, pokud dojde k užití více tablet současně. V případech akutního předávkování se však může vyskytnout nauzea, zvracení a u žen krvácení ze spádu. Není známo žádné specifické antidotum. V případě potřeby je možno zahájit symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: přirozené a semisyntetické estrogeny 7/9

ATC skupina: G03CA04 Ovestin obsahuje přirozený ženský hormon estriol. Na rozdíl od jiných estrogenů působí estriol krátkodobě, což je způsobeno krátkým retenčním časem v jádrech endometriálních buněk. Nahrazuje sníženou produkci estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje menopauzální příznaky. Estriol je účinný zvláště při léčbě urogenitálních příznaků. Při atrofii spodní části urogenitálního traktu navozuje estriol normalizaci urogenitálního epitelu a usnadňuje obnovu normální mikroflóry a fyziologického pH ve vagíně. V důsledku toho zvyšuje rezistenci buněk urogenitálního epitelu vůči infekci a zánětu a tím zmírňuje potíže, jako je dyspareunie, suchost, svědění, vaginální a močové infekce, potíže s močením a mírná inkontinence moči. Informace z klinických studií  Ke zmírnění příznaků menopauzy došlo během prvních několika týdnů léčby.  Vaginální krvácení po léčbě přípravkem Ovestin bylo hlášeno zřídka. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání je estriol rychle a téměř všechen kompletně absorbován z gastrointestinálního traktu. Maximální plazmatické hladiny nekonjugovaného estriolu je dosaženo během 1 hodiny po podání. Po perorálním podání 8 mg estriolu je Cmax přibližně 200 ng/ml, Cmin přibližně 20 ng/ml a Caverage přibližně 40 ng/ml Téměř všechen estriol (90 %) je vázán na albumin v plazmě a na rozdíl od jiných estrogenů se téměř neváže na globulin vázající pohlavní hormony. Metabolismus estriolu spočívá především v konjugaci a dekonjugaci během enterohepatálního oběhu. Estriol jako výsledný produkt metabolizmu je vylučován především močí v konjugované formě. Pouze jeho malá část (± 2 %) je vylučována stolicí, zejména ve formě nekonjugovaného estriolu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Žádné zvláštní údaje.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek 1 mg tablety: Amylopektin Magnesium-stearát Bramborový škrob Monohydrát laktózy 2 mg tablety: Bramborový škrob Povidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Monohydrát laktózy 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 8/9

6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2-25°C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Přípravek Ovestin je balen do protlačovacího PVC/AL blistru opatřeného za tepla potaženou vrstvou v místě kontaktu s tabletami. Blistry jsou baleny v krabičce. Velikost balení: Ovestin 1 mg: 10, 30 tablet Ovestin 2 mg: 30 tablet 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI N.V. ORGANON, Oss, Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 56/111/70-A/C 56/111/70-B/C

9. DATUM REGISTRACE/ DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 23.7.1970 / 30.6 2010

10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU

18.8. 2010

9/9