2009

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls159618/2008 a příloha k sp.zn.: sukls232088/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Samixon 1000 Prášek pro přípravu injekčního/infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Samixon 1000: ceftriaxonum dinatricum trihemihydricum 1193,0 mg (odpovídá ceftriaxonum 1000 mg) v 1 lahvičce. Pomocné látky: 1,0 g přípravku Samixon obsahuje 83 mg (3,6 mmol) sodíku Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního/infuzního roztoku Popis přípravku: bílý až nažloutlý prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Přípravek je indikován k léčbě infekcí vyvolaných bakteriemi citlivými na ceftriaxon, jako jsou:  infekce močového ústrojí  infekce respiračního ústrojí  septikemie  endokarditida  bakteriální meningitida  intraabdominální infekce  infekce kostní tkáně, kloubů, měkkých tkání, kůže a ranné infekce  infekce pohlavních orgánů včetně gonorey  infekce v otorinolaryngologii a stomatologii  prevence infekcí v chirurgii  II. a III. stadium lymské boreliózy  invazivní formy beta-hemolytických streptokoků a toxický šokový syndrom vyvolaný streptokoky Při léčbě některých těžkých infekcí (vyvolaných Pseudomonas aeruginosa a některými kmeny Enterobacteriaceae) lze využít synergického působení ceftriaxonu v kombinaci s aminoglykosidy. Přípravek může být podáván dospělým, mladistvým, dětem, kojencům a novorozencům. Je třeba věnovat pozornost lokálním pokynům o vhodnosti použití antibakteriálních látek. 4.2. Dávkování a způsob podání Dávkování a způsob aplikace ceftriaxonu musejí vycházet z citlivosti vyvolávajícího mikroorganismu a závažnosti infekce. Dospělí a mladiství Obvykle se podává dávka 1-2 g ceftriaxonu jedenkrát denně (každých 24 hodin). U těžkých infekcí vyvolaných středně citlivými mikroorganismy a u bakteriální meningitidy lze dávku zvýšit na 4 g, což je zároveň maximální denní dávka pro dospělé a adolescenty. V tomto případě se aplikují 2 g ceftriaxonu dvakrát denně (po 12 hodinách) intravenózní infuzí po dobu 30 minut. 1 / 13

U nekomplikované uretrální a anorektální gonorey u obou pohlaví se doporučuje jednorázové intramuskulární podání 250 mg ceftriaxonu. Děti Doporučená denní dávka ceftriaxonu u dětí je 50-75 mg/kg tělesné hmotnosti jedenkrát denně. Celková denní dávka by neměla překročit 2 g. Novorozenci Doporučená denní dávka ceftriaxonu u novorozenců by neměla přesáhnout 50 mg/kg tělesné hmotnosti. V případě těžkých infekcí nebo bakteriální meningitidy se kojencům a dětem podává 100 mg/kg tělesné hmotnosti, rozděleně ve 2 dílčích dávkách (po 12 hodinách). Pacienti se sníženou činností ledvin anebo jater U pacientů se sníženou činností ledvin, ale normální činností jater, není třeba redukovat dávky. Pouze v případě preterminálního selhání ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min) by denní dávka neměla být vyšší než 2 g, přičemž se doporučuje monitorovat sérové koncentrace ceftriaxonu. U pacientů s poškozenou činností jater, ale normální činností ledvin, rovněž není třeba snižovat dávky. V případě současného těžkého postižení ledvin i jater nesmí denní dávka překročit 2 g, přičemž se doporučuje monitorovat sérové koncentrace ceftriaxonu. Trvání terapie závisí na závažnosti infekce; léčba by měla pokračovat ještě tři dny po ústupu symptomů onemocnění. Způsob podání: Ceftriaxon se může podávat intravenózní injekcí jako bolus, intravenózní infuzí anebo intramuskulární injekcí po přípravě roztoku podle návodu (viz bod 6.6). Intramuskulární podání přípravku není indikováno u dětí mladších než 2 roky. Z důvodu možného vzniku precipitátů pro rozpouštění ceftriaxonu a jeho další ředění pro podání v infuzi nemají být používány roztoky obsahující kalcium (např. Ringerův či Hartmannův roztok). Precipitáty ceftriaxonu a kalcia mohou vznikat také při smísení ceftriaxonu a roztoků obsahujících kalcium v jedné infuzní lince. Z tohoto důvodu nesmí být ceftriaxon a roztoky obsahující kalcium míchány a/nebo podávány zároveň (viz body 4.3, 4.4 a 6.2). 4.3. Kontraindikace Samixon se nesmí použít v těchto případech:  Hypersenzitivita na ceftriaxon nebo na kterýkoli cefalosporin.  Předchozí bezprostřední a/nebo těžká reakce hypersenzitivity na penicilin nebo na jakoukoli účinnou látku beta-laktamového typu.  Novorozenci a předčasně narození s hyperbilirubinemií. Studie in vitro ukázaly, že ceftriaxon může vytěsnit bilirubin z vazby na sérový albumin a že se u těchto pacientů může případně vyvinout bilirubinová encefalopatie.  Nedonošených novorozenců až do přepočteného věku 41 týdnů (gestační týdny + týdny po narození)  Donošených novorozenců (do 28. dne)  se žloutenkou, hypoalbuminemií nebo acidózou, což jsou situace, při kterých je pravděpodobné, že bude narušena vazba bilirubinu na bílkoviny krevní plazmy.  pokud vyžadují (nebo se předpokládá, že budou vyžadovat) intravenózní podávání kalcia nebo roztoků s obsahem kalcia. 2 / 13

Důvodem je riziko precipitace ceftraxonu s kalciem (viz body 4.4, 4.8 a 6.2). Pro intramuskulární podání Je třeba vyloučit kontraindikace lidokainu než se podá současně s ceftriaxonem. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Interakce s přípravky obsahujícími kalcium Byly popsány případy fatálních reakcí výskytu precipitátů ceftriaxonu a kalcia v plicích a ledvinách u nedonošených novorozenců a donošených novorozenců mladších než 1 měsíc. Nejméně jeden z nich dostal ceftriaxon a kalcium v jinou dobu a jinou intravenózní cestou. Případy intravaskulární precipitace u jiných pacientů než u novorozenců léčených ceftriaxonem a roztoky obsahujícími kalcium či jinými přípravky s obsahem kalcia nebyly z dostupných vědeckých údajů potvrzeny. Výsledky in vitro studií ukázaly, že novorozenci mají v porovnání s ostatními věkovými skupinami zvýšené riziko vzniku těchto precipitátů. U pacientů všech věkových kategorií nesmí být ceftriaxon míchán či podáván zároveň s jakýmkoli intravenózním roztokem obsahujícím kalcium, a to ani v rozdílných infuzních linkách nebo na různých místech. Avšak u pacientů starších 28 dní je možné ceftriaxon a roztoky obsahující kalcium podávat následně jeden po druhém za předpokladu, že budou aplikovány v odlišných místech, jiným infuzním setem či po důkladném propláchnutí infuzního setu mezi jednotlivými infuzemi fyziologickým roztokem, aby se zabránilo vzniku precipitátů. U pacientů vyžadujících kontinuální infuze roztoků totální parenterální výživy (TPV) obsahujících kalcium může ošetřující lékař zvážit podání alternativní antibakteriální terapie, která s sebou nenese riziko vzniku precipitátů. Pokud je podání ceftriaxonu u takovýchto pacientů považováno za nezbytné, mohou být ceftriaxon a roztoky totální parenterální výživy podány současně, avšak odlišnými infuzními linkami na odlišných místech. Jinou možností je pozastavení infuze TPV po dobu podávání ceftriaxonu a následné propláchnutí infuzní linky mezi oběma infuzemi (viz body 4.3, 4.8, 5.2 a 6.2). Zvláštní pozornost je třeba věnovat předchozím reakcím jakéhokoli typu přecitlivělosti na penicilin anebo jiná beta-laktamová léčiva, protože pacienti přecitlivělí na tyto látky mohou být rovněž přecitlivělí na ceftriaxon (zkřížená alergie). Injekce ceftriaxonu je třeba podávat s obzvláštní opatrností u pacientů s alergickou diatézou, protože reakce přecitlivělosti nastupují rychle a vyvíjejí se s větší závažností po intravenózní injekci (viz bod 4.8). Mohou se objevit reakce přecitlivělosti všech stupňů závažnosti až k anafylaktickému šoku (viz bod 4.8). Při těžké poruše renálních funkcí provázené jaterní insuficiencí je třeba dávkování snížit, jak je uvedeno v bodě 4.2. Při současném poškození renálních a jaterních funkcí je třeba v pravidelných intervalech monitorovat hladinu ceftriaxonu v séru. Je třeba počítat s možností vzniku hypovitaminózy K. Stejně jako ostatní cefalosporiny může i ceftriaxon vyvolat přerůstání necitlivých mikroorganismů, např. stafylokoků a Candidy spp. Velmi vzácně bylo referováno o vzniku pankreatitidy. Objevila se u pacientů s rizikem biliární stázy a tvorby sraženin, jak tomu může být po předcházejícím chirurgickém výkonu, po parenterální výživě anebo po těžkém onemocnění. Nelze vyloučit, že tvorba sraženin ve žlučníku v průběhu terapie souvisí s použitím ceftriaxonu. 3 / 13

Ceftriaxon se může vysrážet ve žlučníku a v ledvinách, a pak se dá ve formě stínů detekovat ultrazvukem (viz bod 4.8). To se může přihodit u pacientů jakéhokoli věku, pravděpodobnost je však vyšší u kojenců a malých dětí, které v přepočtu na tělesnou hmotnost obvykle dostávají vyšší dávku ceftriaxonu. S výjimkou meningitidy je třeba vyhnout se u dětí dávkám vyšším než 80 mg/kg, protože je zvýšené riziko tvorby sraženin ve žluči. Neexistuje zřetelný průkaz o vzniku žlučových kamenů nebo o vývoji akutní cholecystitidy u dětí a kojenců léčených ceftriaxonem, a ke sraženinám ve žlučníku se doporučuje konzervativní přístup (viz bod 4.8). Ceftriaxon rozpuštěný spolu s lidokainem se rozhodně nesmí podat  intravenózně  dětem mladším než 24 měsíce  pacientům se srdečním blokem bez pacemakeru  pacientům s těžkým srdečním selháním. Látky cefalosporinové skupiny mají tendenci absorbovat se na povrch membrán erytrocytů a reagovat s protilátkami namířenými proti léčivu, takže vyvolají pozitivní Coombsův test a příležitostně i mírnou hemolytickou anemii. V tomto směru může také existovat určitá zkřížená reaktivita s peniciliny. Pseudomembranózní kolitida (Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD) byla pozorována v souvislosti s užíváním téměř všech antibiotik, včetně ceftriaxonu. Její závažnost se může pohybovat od lehkého průjmu po smrtelnou kolitidu. Léčba antibiotiky poškozuje normální střevní mikroflóru, což vede k přerůstání C. difficile. C. difficile produkuje toxiny A a B, které přispívají k rozvoji pseudomembranózní kolitidy. Hypertoxiny produkované některými kmeny C. difficile mohou zvyšovat morbiditu a mortalitu a tyto infekce mohou být refrakterní k antimikrobní terapii a mohou vyžadovat kolektomii. Diagnóza CDAD musí být vzata v úvahu u všech pacientů, u kterých se po užívání antibiotik objeví průjem. Nezbytná je pečlivá anamnéza, jelikož případy CDAD byly popsány i po více než dvou měsících po podávání antibiotik. Pokud je podezření na CDAD nebo je CDAD potvrzena, je nutné přerušit dosavadní antibiotickou léčbu, která není zamířena proti C. difficile. Dle uvážení je třeba zavést nápravu vodního a elektrolytového metabolismu, proteinovou suplementaci, antibiotickou léčbu namířenou proti C. difficile a v případě potřeby i chirurgickou léčbu. Při podávání ceftriaxonu pacientům, kteří mají v anamnéze chorobu trávicího ústrojí, zejména kolitidu, je třeba opatrnosti. Vysoké intravenózní dávky ( >1 g nebo ≥50 mg/kg) ceftriaxonu se musí aplikovat pomalu (po dobu nejméně 30 minut), aby se zabránilo vysokým koncentracím látky ve žluči. U předčasně narozených kojenců denní dávka nepřekračuje 50 mg/kg tělesné hmotnosti, protože enzymové systémy jsou ještě nezralé. Intramuskulární injekce dávek vyšších než 1 g je třeba rozdělit a injikovat do více než jednoho místa. Zvláštní upozornění o některých složkách přípravku Samixon obsahuje sodík. 1,0 g přípravku Samixon obsahuje 83 mg (3,6 mmol) sodíku. To by bělo být vzato v úvahu u pacientů, u kterých je příjem sodíku v dietě kontrolován. V průběhu déletrvající léčby je doporučeno v pravidelných intervalech provádět vyšetření krevního obrazu. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Varuje se před současným použitím některých antimikrobiálních látek (vankomycinu, aminoglykosidů, flukonazolu, chloramfenikolu a tetracyklinu), protože mohou antagonizovat účinnost 4 / 13

antibiotik jako např. ceftriaxonu, zejména při akutních infekcích provázených prudkým množením mikrobů. Ceftriaxon / probenecid Současné podávání probenecidu (1-2 g denně) může inhibovat biliární sekreci ceftriaxonu. Oproti jiným cefalosporinům se tubulární sekrece ceftriaxonu působením probenecidu neinhibuje. Ceftriaxon / hormonální kontraceptiva Ceftriaxon může nepříznivě ovlivnit účinnost hormonálních kontraceptiv. Doporučuje se používat další nehormonální antikoncepční metody v průběhu léčby a ještě měsíc po jejím skončení. Diklofenak zvyšuje sekreci žlučí a snižuje celkovou clearance močí. Laboratorní diagnostické testy Látky cefalosporinové skupiny mají tendenci absorbovat se na povrch membrán erytrocytů a reagovat s protilátkami namířenými proti léčivu, takže vyvolají pozitivní Coombsův test a příležitostně i mírnou hemolytickou anemii. V tomto směru může také existovat určitá zkřížená reaktivita s peniciliny. Také testy na galaktosemii mohou vyjít falešně pozitivní v průběhu podávání ceftriaxonu podobně jako po některých jiných antibiotikách. Totéž se může přihodit při neenzymovém stanovení glykosurie. Falešně pozitivní reakci na glukózu lze zabránit použitím specifických glukózooxidázových metod. 4.6.

Těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití ceftriaxonu u těhotných žen. Ceftriaxon prostupuje placentou. Studie na zvířatech nenaznačují reprodukční toxicitu. Pro omezené zkušenosti je nutno při předepisování těhotným ženám postupovat opatrně. Kojení Vzhledem k velmi malému přestupu ceftriaxonu do mateřského mléka a jeho nízké biologické dostupnosti p.o. je pravděpodobnost celkového ovlivnění kojeného dítěte minimální. Jako širokospektré antibiotikum však může ceftriaxon u kojenců vyvolat střevní dysmikrobii s průjmy, teoreticky až pseudomembranózní kolitidu. V případě nutnosti léčby kojící ženy ceftriaxonem je třeba zvýšeně sledovat kojené dítě, při zhoršujícím se a/nebo krvavém průjmu je nutno kojení ihned přerušit. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Dosud nebyly zaznamenány žádné údaje o tom, že by ceftriaxon snižoval pozornost či ovlivňoval schopnost řízení motorových vozidel, obsluhy strojů nebo jiné podobné činnosti. Ale je třeba vzít v úvahu závratě, které se mohou v průběhu léčby vzácně vyskytnout. 4.8. Nežádoucí účinky Byly hlášeny vzácné, závažné a v některých případech fatální nežádoucí reakce u nedonošených novorozenců i donošených novorozenců mladších než 28 dní, kteří byli léčeni intravenózně podávaným ceftriaxonem a kalciem. Post-mortem byly v plicích a ledvinách pozorovány precipitáty vápenaté soli ceftriaxonu. Vysoké riziko precipitace u novorozenců je způsobeno jejich nízkým objemem krve a delším poločasem ceftriaxonu v porovnání s dospělými (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Následující nežádoucí účinky, které byly pozorovány při použití ceftriaxonu. V tomto bodě jsou nežádoucí účinky definovány takto: 5 / 13

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné, včetně výjimečných případů Neznámé (nejsou údaje z dostupných dat)

(1/10) (1/100, <1/10) (1/1000, <1/100) (1/10 000, <1/1000) ( <1/10 000)

Všechny třídy orgánových systémů nežádoucích účinků jsou uvedeny podle stupně závažnosti. Infekce a infestace Vzácné: Mykózy genitálního ústrojí; superinfekce necitlivými mikroorganismy. Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: anemie (včetně hemolytické anemie), leukocytopenie, granulocytopenie, trombocytopenie, eosinofilie Velmi vzácné: agranulocytóza (< 500/mm3), většinou po 10 dnech terapie anebo po celkových dávkách 20g a více; poruchy koagulace; bylo popsáno mírné prodloužení protrombinového času. Poruchy imunitního systému Vzácné: anafylaktické a anafylaktoidní rekce (viz bod 4.4), horečka, třesavka, urtikarie. Poruchy nervového systému Vzácné: bolesti hlavy, závratě. Gastrointestinální poruchy Časté: průjem, nauzea, stomatitida, glositida, emeze, Vzácné: pseudomembranózní kolitida (Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD, viz bod 4.4). Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté: Symptomatická precipitace vápenaté soli ceftriaxonu ve žlučníku u dětí / reverzibilní cholelitiáza u dětí. Tato porucha je u dospělých vzácná (viz níže). Časté: Zvýšená aktivita jaterních enzymů. Vzácné: Objevily se údaje o ultrazvukem zjištěných abnormalitách žlučníku u pacientů léčených ceftriaxonem; někteří z těchto pacientů měli také příznaky onemocnění žlučníku. Tyto nenormální výsledky ultrazvukového vyšetření představovaly buď echo bez akustického stínu, nasvědčující přítomnost sraženiny, anebo echo s akustickým stínem, což se chybně může interpretovat jako žlučové kameny. Chemický podklad ultrasonograficky nalezených stínů tvoří převážně vápenatá sůl ceftriaxonu. Zastínění je po přerušení terapie a zavedení konzervativní léčby reverzibilní. Proto je třeba přerušit terapii ceftriaxonem u pacientů, u nichž se objevily známky a příznaky poruchy žlučníku a/nebo ultrasonografické nálezy popsané výše. Riziko vzniku biliárních precipitátů se může zvýšit, trvá-li terapie déle než 14 dní, a dále při selhání ledvin, dehydrataci a totální parenterální výživě. Naopak se zdá, že incidence biliárních precipitátů je nižší, pokud je ceftriaxon podáván pomalou infuzí (30 minut). Existují ojedinělé údaje o pankreatitidě, ale příčinná souvislost s ceftriaxonem nebyla doložena (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: Exantém, alergická dermatitida, rash, pruritus, edém, erythema multiforme, Velmi vzácné: Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza Poruchy ledvin a močových cest Vzácné: Oligurie, zvýšená koncentrace kreatininu v séru, sraženiny v ledvinách dětských pacientů Velmi vzácné: Může se objevit hematurie 6 / 13

Velmi vzácně byly pozorovány precipitáty v ledvinách, především u dětí starších než 3 roky, které byly léčeny buď vyššími denními dávkami (≥ 80 mg/kg/den) nebo celkovou dávkou převyšující 10 g a vykazovaly další rizikové faktory (např. nedostatek tekutin, upoutání na lůžko či jiné). Riziko vzniku precipitátů je zvýšeno u imobilizovaných nebo dehydratovaných pacientů. Výskyt precipitátů může být asymptomatický nebo symptomatický a vést k renální insuficienci a anurii a je reverzibilní po ukončení podávání ceftriaxonu. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné: flebitida po intravenózním podání. Toto riziko je možné minimalizovat pomalým injikováním po dobu 2-4 minut; intramuskulární injekce bez lidokainu je bolestivá. Změny laboratorních výsledků Může se objevit glykosurie. 4.9

Předávkování

Příznaky intoxikace Typické příznaky předávkování se mohou očekávat v podobě nežádoucích účinků. Kolika se objeví velmi vzácně při neuropatii nebo cholelitiáze při použití vysokých dávek nebo častějším podání než je doporučeno. Léčba intoxikace Excesivní koncentrace ceftriaxonu v séru nemůže být snížena hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Není specifické antidotum. Použije se symptomatická terapie. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Širokospektré systémové antibiotikum ze třetí generace cefalosporinů (ostatní beta-laktamová antibiotika). ATC skupina: J01DA13. Ceftriaxon je semisyntetické cefalosporinové antibiotikum třetí generace pro parenterální podání. Působí baktericidně na četné gramnegativní a grampozitivní bakterie. Baktericidní účinnost ceftriaxonu je dána inhibicí syntézy buněčné stěny. Kritické hodnoty koncentrací V souladu s NCCLS (US National Committee on Clinical Laboratory Standards) byly r. 2002 pro ceftriaxon definovány (v μg/ml) tyto kritické hodnoty MIK (minimálních inhibičních koncentrací) (C: citlivé, S: středě citlivé, R: rezistentní): Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. aj. non-Enterobacteriaceae Staphylococcus spp. Haemophilus spp. Neisseria gonorrhoeae Staphylococcus pneumoniae ( meningitidový izolát Staphylococcus pneumoniae (non-meningitidový izolát) Streptococcus viridans

C ≤8

S 16-32

R ≥ 64

≤8 ≤8 ≤2 ≤ 0,25 ≤ 0,5

16-32 16-32

≥ 64 ≥ 64

1

≥2

≤1 ≤1

2 2

≥4 ≥4

Citlivost Prevalence rezistentních vybraných druhů se může různit geograficky i v čase a je potřebné získat lokální informace o rezistenci zejména při léčbě závažných infekcí. V případě potřeby je nutno 7 / 13

vyhledat poradu s expertem, jestliže místně převládající rezistence je takového charakteru, že užitečnost léčiva je alespoň při některých typech infekcí sporná. Druhy Citlivé Grampozitivní aerobi Staphylococcus spp. koaguláza-negativní Staphylococcus aureus Streptococcus spp. Streptococcus pyogenes* Streptokoky skupiny B (včetně Streptococcus agalactiae) Streptococcus pneumoniae* Viridující streptokoky* Gramnegativní aerobi Citrobacter spp. Citrobacter diversus Citrobacter freundii Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella spp. Klebsiella pneumoniae* Klebsiella oxytoca* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Neisseria gonorroeae* Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris* Providencia spp. Salmonella spp. Serratia spp. Serratia marcescens Shigella spp.

8 / 13

Středně citlivé Grampozitivní aerobi Staphylopcoccus epidermidis* Gramnegativní aerobi Enterobacter spp. Enterobacter aerogenes* Entetrobactetr cloacae*

Rezistentní Grampozitivní aerobi Enterococcus spp. Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Listeria monocytogenes Methicilin-rezistentní Staphylococcus spp. Methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus. Grampozitivní anaerobi Clostridium difficile

Gramnegativní aerobi Aeromonas spp. Achrmobacter spp. Acinetobacter spp. Alcaligenes spp. Flavobacterium spp. Legionella spp. Proteus vulgaris* Pseudomonas spp. Pseudomonas aeruginosa Anaerobi Bacteroides fragilis Bacteroides spp Jiné Chlamydie Mykobakterie Mycoplasma Rickettsia spp. * Klinická účinnost byla prokázána pro citlivé izoláty v průkazně indikovaných případech. 9 / 13

Další informace: Methicilin-rezistentní a oxacilin-rezistentní stafylokoky (MRSA) jsou rezistentní na všechna běžně dostupná beta-laktamová antibiotika včetně ceftriaxonu. Penicilin-rezistentní Streptococcus pneumoniae je zkříženě rezistentní na cefalosporiny, např. na ceftriaxon. Kmeny Klebsiella spp. a Escherichia coli vytvářející ESBLs (extended spectrum beta-lactamase, betalaktamázu s rozšířeným spektrem) mohou být klinicky rezistentní na terapii cefalosporiny navzdory zřetelné citlivosti in vitro, a je nutno považovat je za rezistentní. Některé kmeny Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella spp., Serratia spp. a Providencia spp. vytvářejí indukovatelné, chromosomově kódované cefalosporinázy. Indukce anebo trvalá dereprese těchto chromosomově kódovaných beta-laktamáz v průběhu expozice cefalosporinům anebo po ní vyústí v rezistenci na všechny běžně dostupné cefalosporiny. Od použití ceftriaxonu při infekcích vyvolaných těmito patogeny je třeba odradit, zejména jsou-li po ruce jiné možnosti. Rezistence Ceftriaxon může být účinný proti mikrobům vytvářejícím některé typy beta-laktamázy, např. TEM-1. Inaktivují jej však beta-laktamázy, schopné účinně hydrolyzovat cefalosporiny, jako např. četné betalaktamázy s rozšířeným spektrem a chromosomově kódované cefalosporinázy, např. enzymy typu AmpC. Nedá se očekávat, že by ceftriaxon byl účinný proti většině bakterií, jejichž proteiny vázající penicilin mají k beta-laktamovým antibiotikům sníženou afinitu. Rezistence může být způsobena také bakteriálními efluxními pumpami pro léčivo anebo neprostupností (inpermeabilitou). Jediný mikroorganismus může disponovat více než jedním z těchto čtyř mechanismů rezistence. 5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpce po intramuskulárním podání Biologická dostupnost ceftriaxonu po intramuskulárním podání je 100%. Distribuce Po intravenózním podání ceftriaxon rychle difunduje do tkáňových tekutin, kde – po použití doporučeného dávkování – je dosaženo baktericidních koncentrací na dobu nejméně 24 hodin. Průnik do cerebrospinálního likvoru: U dětí a kojenců po difuzi zánětlivými mozkovými plenami je v likvoru dosaženo v průměru 17 % koncentrace v plazmě. To je přibližně čtyřikrát více než po difúzi nezanícenými mozkovými plenami. V cerebrospinálním likvoru byly naměřeny koncentrace ceftriaxonu >1,4 μg/ml za 24 hodin po intravenózním podání ceftriaxonu v dávkách 50-100 mg/kg. U dospělých pacientů s meningitidou je po podání ceftriaxonu v dávce 50 mg na kg tělesné hmotnosti dosaženo v likvoru koncentrace, která od 2 do 24 hodin po podání několikanásobně převyšuje koncentrace minimálně nutné pro inhibici růstu většiny mikrobů vyvolávajících meningitidu. Po 24 hodinách koncentrace v likvoru poklesla na 1 μg/ml. Ceftriaxon rychle přestupuje do mateřského mléka a mizí z něho opět s eliminačním poločasem 12-17 hodin. Koncentrace v mateřském mléce dosahuje přibližně 3-4 % koncentrace v séru matky (0,5-0,7 μg/ml po dávce 1 g). Přestup ceftriaxonu do mateřského mléka má jen malý klinický význam, zejména proto, že se špatně absorbuje po perorálním podání. Ceftriaxon rychle přestupuje do pupečníkové krve a do amniotické tekutiny. Dosažené koncentrace (přibližně 20 μg/ml resp. 15 μg/ml po intravenózním podání 2 g) jsou pravděpodobně dostatečně vysoké pro terapii maternofetálních infekcí. Vazba na proteiny 10 / 13

V plazmě je ceftriaxon reverzibilně vázán na plazmatické proteiny, zejména na albumin. Procento vazby se snižuje se zvyšujícími se koncentracemi ceftriaxonu, tj. 95 % je vázáno při koncentracích nižších než 100 μg/ml, 85 % je vázáno při koncentracích 300 μg/ml. Metabolismus Ceftriaxon se střevní florou přeměňuje na neúčinné metabolity. Eliminace Ceftriaxon se vylučuje ve formě nezměněné látky ledvinami (60 %) a játry (40 %). Za jednu až tři hodiny po intravenózním podání 1 g ceftriaxonu je koncentrace ceftriaxonu ve žluči 600-900 μg/ml. Koncentrace ve tkáních žlučníku je 80 μg/ml. Zvláštní skupiny pacientů Poločas v séru se u zdravých dospělých se pohybuje mezi zhruba 6-9 hodinami. U novorozenců a kojenců do tří dnů věku je poločas v séru asi 16 hodin, od 9 do 30 dní věku asi 9 hodin. U osob starších než 75 let je průměrný eliminační poločas obvykle 2-3krát delší než u mladších dospělých. U pacientů s terminální renální insuficiencí je poločas v séru významně prodloužen na zhruba 14 hodin. Při současné insuficienci nebo současných poruchách ledvin i jater se musí koncentrace ceftriaxonu v plazmě monitorovat v pravidelných intervalech a v případě potřeby upravit dávkování. Studie in vitro ukázaly, že ceftriaxon může vytěsnit bilirubin z vazby na sérový albumin. Použití ceftriaxonu při léčbě novorozenců se žloutenkou, zejména narozených předčasně, je kontraindikováno, protože je riziko vzniku bilirubinové encefalopatie (viz bod 4.3). Při poruše renálních funkcí se zvyšuje sekrece ceftriaxonu žlučí; při poruše jaterních funkcí se zvyšuje vylučování ledvinami. V obou případech je eliminační poločas prodloužen jen slabě. U pacientů s poruchou jak renálních, tak jaterních funkcí může být poločas prodloužen. Farmakokinetika ve speciálních klinických situacích V prvním týdnu života je 80 % dávky vylučováno močí. Po prvním měsíci života toto procento klesá na podobnou úroveň, jako mají dospělí. U dětí mladších 8 dní je průměrný poločas eliminace obvykle 2-3krát delší než u mladých dospělých. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Cefalosporiny třetí generace se vyznačují nižší toxicitou než cefalosporiny generace první a druhé. Průměrná letální dávka ceftriaxonu (LD50) je u potkanů vyšší než 10,0 g/kg. Podávání vysokých dávek ceftriaxonu experimentálním zvířatům neovlivnilo oběh, respiraci, střevní motilitu ani renální vylučování. Žádné účinky se neprojevily ani na činnosti autonomního i centrálního nervového systému a srdce. U psů, jimž byly podávány vysoké dávky ceftriaxonu (100 mg/kg) po dobu 4 týdnů, byla pozorována precipitace kalciových solí ceftriaxonu ve žlučníku. Nebyly zjištěny žádné známky mutagenity ceftriaxonu (in vitro). U myší a potkanů, jimž byl podáván ceftriaxon v dávkách převyšujících až dvacetkrát dávky doporučené pro člověka, nebyly pozorovány žádné teratogenní ani embryotoxické účinky. U opic nebyly zjištěny teratogenní nebo embryotoxické účinky ani po podávání dávek převyšujících třikrát doporučené dávky pro člověka. Pro intramuskulární podání Lidokain: Viz Informace o přípravku pro roztoky lidokainu 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Přípravek neobsahuje žádné pomocné látky. 11 / 13

6.2. Inkompatibility Roztoky obsahující ceftriaxon nemají být míchány s ostatními látkami nebo k nim přidávány. Z důvodu možného vzniku precipitátů pro rozpouštění nebo další ředění ceftriaxonu pro intravenózní podání nemají být používány především roztoky obsahující kalcium (např. Ringerův či Hartmannův roztok). Ceftriaxon nesmí být míchán nebo podáván s roztoky obsahujícími kalcium (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 4.8.). Pro možnost fyzikální inkompatibility se roztok obsahující ceftriaxon nesmí mísit s vankomycinem, flukonazolem, aminoglykosidy, amsakrinem a labetalolem ani s jinými infuzními roztoky s výjimkou těch, uvedených v bodě 4. Zejména je roztok ceftriaxonu inkompatibilní s roztoky obsahujícími vápník (viz bod 6.6). Aminoglykosidy a ceftriaxon se nesmí mísit v téže injekční stříkačce anebo v tomtéž infuzním roztoku. Ceftriaxon smísený spolu s lidokainem se rozhodně nesmí podat  intravenózně  dětem mladším než 24 měsíce  pacientům se srdečním blokem bez pacemakeru  pacientům s těžkým srdečním selháním. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky Doba použitelnosti připravených roztoků: 6 hodin při teplotě do 25°C, 24 hodin při teplotě 2° - 8°C po naředění vodou pro injekce nebo 1% roztokem lidocainu. . Sílu 1000 lze ředit: vodou pro injekce, 0,9% roztokem NaCl, 5% roztokem glukózy, 10% roztokem glukózy, 2,5% roztokem glukózy + 0,45% roztokem NaCl, 5% roztokem fruktózy, 6% roztokem dextranu v 5% roztoku glukózy. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25°C, injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Rekonstituovaný roztok Chemická a fyzikální stabilita přípravku po otevření před použitím byla prokázána na dobu 6 hodin při teplotě do 25°C, 24 hodin při teplotě 2-8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jdou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2-8°C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek Připravené roztoky mohou během uchovávání změnit barvu ze světle žluté na jantarovou - tento fakt neznamená změnu účinnosti ani bezpečnosti roztoku. 6.5. Druh obalu a velikost balení Zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla, pryžová zátka, hliníkový kryt, bílý chránič z plastické hmoty, krabička Velikost balení: 1 lahvička, 10 lahviček, 20 lahviček Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Ceftriaxon se ve stejné injekční stříkačce nesmí mísit se žádným jiným léčivem než s 1% roztokem lidokain-hydrochloridu (lidocaini hydrochloridum)

12 / 13

K ředění přípravku Samixon nepoužívejte rozpouštědla obsahující vápník, např. Ringerův nebo Hartmannův roztok. Mohou se vytvořit sraženiny. Ceftriaxon se může podávat intramuskulárně, intravenózně nebo intravenózní infuzí po dobu nejméně 30 minut. Pro intramuskulární podání: Rekonstituujte 1 g ve 3,5 ml 1% roztoku lidokainu. Výsledný roztok se injikuje hluboko intramuskulárně do m.gluteus. Případné lokální reakci po i.m. podání lze předejít střídáním místa vpichu. Doporučuje se neinjikovat do téhož místa více než 1 g. Roztok lidokainu nesmí být aplikován intravenózně. Pro intravenózní injekci: Rozpusťte 1 g v 10 ml vody pro injekci. Roztok se pomalu injikuje přímo intravenózně po dobu 2 až 4 minut. Pro intravenózní infuzi: 1000 mg nebo 2000 mg ceftriaxonu se rozpustí ve 40 ml vhodného infuzního roztoku, který neobsahuje kalciové ionty (např. infusio natrii chlorati 0,45% nebo 0,9%, infusio glucosi 2,5%, 5% nebo 10%, infusio fructosi 5%, infusio dextrani 6% cum glucoso). Infuzní roztok je nutné aplikovat po dobu nejméně 30 minut. Po rozpuštění pro intramuskulární nebo intravenózní injekci vznikne z bílého až nažloutlého prášku světle žlutý až jantarově zbarvený roztok. Připravené roztoky je třeba vizuálně zkontrolovat. Smějí se použít jen čiré roztoky bez viditelných částic. Naředěný roztok je určen pro jediné použití a všechen nepoužitý roztok se musí zlikvidovat. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A., Terrugem, Portugalsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/019/04/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 21. 1. 2004 / 1.12. 2010 10.DATUM REVIZE TEXTU 1.12. 2010

13 / 13