19.
Západočeské pneumoonkologické dny 10.–11. 11. 2011
www.pneuonkdny.cz y.c
ABSTRAKTY
www.pneuonkdny.cz
Generální partner:
Partneři:
Ostatní vystavovatelé:
ABSTRAKTY PŘEDNÁŠEK přednesených na XIX. západočeských pneumoonkologických dnech 10.–11. 11. 2011
EUROVERLAG 2011
Abstrakty přednášek přednesených na XIX. západočeských pneumoonkologických dnech 10.–11. 11. 2011 Vydalo nakladatelství Euroverlag Bolzanova 5, 301 00 Plzeň tel.: +420 377 421 040, fax: +420 377 422 277 e-mail:
[email protected] http://www.euroverlag.cz Vydání 1. Plzeň 2011 Publikace prošla jazykovou korekturou; tím nebyla dotčena jejich věcná a odborná stránka, za kterou odpovídají autoři. Pracoviště autorů jsou uvedena na základě podkladů dodaných autory. Všechna práva vyhrazena. Tato publikace ani žádná její část nesmí být reprodukována, uchovávána v rešeršním systému nebo přenášena jakýmkoli způsobem (včetně mechanického, elektronického, fotografického či jiného záznamu) bez písemného souhlasu jednotlivých autorů.
Copyright © authors, 2011
ISBN 978-80-7177-992-6
.
Obsah Novinky v klasifikaci adenokarcinomu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Ryška A., Hornychová H. Léčba adenokarcinomu plic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Zatloukal P. Novinky v léčbě pokročilých/metastazujících stádií NSCLC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Salajka F. Update doporučených léčebných postupů pro léčbu NSCLC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Koubková L. Antiemetická léčba – guidelines NCCN, MASCC, ASCO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Krákorová G. Udržovací (maintenance) léčba nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) –argumenty pro ano . . . . . . . . . . . . . 16 Skřičková J. Udržovací léčba u NSCLC – con . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Kolek V. Účinnost Tarcevy u pacientů s NSCLC s a bez aktivační mutace EGFR – výsledky klinických studií . . . . . . . . . . . . 20 Salajka F.. Inhibice EGFR – účinná kauzální léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Zemanová M. Inhibice angiogeneze – v léčbě plicních nádorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Grygárková I. Nové terče a nové magické střely v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Pešek M., Benešová L., Pešta M., Grossmann D., Mukenšnabl P., Fiala O., Minárik M. 1. linie ve strategii léčby nemalobuněčného karcinomu plic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Thatcher Nick Pemetrexed v 1. linii léčby NSCLC. Zkušenosti s léčbou v České republice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Skřičková J. Iressa® v 1.linii léčby NSCLC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Skřičková J. Právní problematika v medicíně . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Prudil L. Nádory plic indukované zářením . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Vančurová J. Novinky v hybridním zobrazování nádorů pomocí PET/CT a SPECT/CT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Ferda J., Ferdová E. NanoKnife a IRE - alternativní přístup k léčbě inoperabilní rakoviny plic? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Fanta J., Kašpar M., Marvan J., Horák P., Vocelka J., Zatloukal P. Stereotaktická ablativní radioterapie CyberKnife v léčbě plicních lézí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Feltl D., Cvek J., Skácelíková E., Otáhal B., Knybel L. Periferní plicní léze nejasné etiologie indikovány k chirurgickému ověření na Pneumologické klinice . . . . . . . . . . 38 Černovská M., Vašáková M., Hytych V., Horažďovský P. Srovnání metod mutační analýzy EGFR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Robešová B., Bajerová M., Skřičková J., Tomíšková M., Hausnerová J., Mayer J., Dvořáková D.
3
. Od odběru materiálu k výsledku vyšetření aktivačních mutací EGFR u nemocných s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Tomíšková M., Výrostková P., Venclíček O., Skřičková J., Hausnerová J., Moulis M., Robešová B., Bajerová M., Bortlíček J. Mutace genu EGFR u pacientů s pokročilým NSCLC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Fiala O., Pešek M., Brůha F., Bortlíček Z., Krejčí J., Minárik M. Zlomy kinázy anaplastického lymfomu (ALK) u našich nemocných s adenokarcinomy plic. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Pešek M., Grossmann P., Brůha F., Mukenšnabl P., Minárik M. Malobuněčný plicní karcinom (SCLC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Bořecká K., Sixtová D. Perorální vinorelbin (NVBO) den 1 a den 8 s karboplatinou v první linii léčby u nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (předběžné výsledky nerandomizované studie v neselekované populaci) . . . 45 Skřičková J., Tomíšková M., Janásková T., Kolek V., Grygárková I., Chaloupka F., Švecová J., Chalupa J., Čoupková H., Vlásek T., Roubec J., Říhová P., Babičková L. a další Perorální vinorelbin a karboplatina v adjuvantní léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Multicentrická studie proveditelnosti a tolerance léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Kolek V., Grygárková I., Chalupa J., Koubková L., Janásková T., Roubec J., Popelková P., Bártek T., Sixtová D., Pavlíková E., Vlásek T., Chaloupka F., Skřičková J. Eskalace pneumotoxicity při léčbě lokálně pokročilého maligního thymomu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Stejskal J., Kubecová M., Dvořáková D., Ulrych V., Vaňásek J. Možnosti léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) v 1. linii dle morfologické a molekulárně genetické diagnostiky v České republice (srovnání aktuálních doporučení s reálnou praxí) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Skřičková J., Bortlíček Z., Pešek M., Zatloukal P., Kolek V., Salajka F., Koubková L., Tomíšková M., Grygárková Y., Havel L., Hrnčiarik M., Zemanová M., Sixtová D., Roubec J., Čoupková H., Košatová K. Účinnost Tarcevy u pacientů s NSCLC s a bez aktivační mutace EGFR – výsledky klinických studií . . . . . . . . . . . . 56 Koubková L.: Výsledky léčby Tarcevou v ČR, srovnání s výsledky studií a registry v jiných zemích. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 Skřičková J. Analýza nemocných dlouhodobě léčených Tarcevou . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 Grygárková I. Rash jako prediktor odpovědi na léčbu erlotinibem a možnost jeho využití v klinické praxi . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 Fiala O., Pešek M., Krejčí J., Říčař J., Bortlíček Z., Minárik M.
4
.
Konference je pořádána pod záštitou: České pneumologické a ſtizeologické společnosti ČLS J.E.P. ředitelky FN Plzeň Ing. Jaroslavy Kunové děkana LF v Plzni doc. MUDr. Borise Kreuzbergera, CSc.
Místo a datum konání: Hotel Darovanský dvůr, Darová 3, 338 24 Břasy 10.–11. 11. 2011
Pořadatel konference: Klinika tuberkulózy a respiračních nemocí FN Plzeň přednosta: prof. MUDr. Miloš Pešek, CSc.
Prezident konference: prof. MUDr. Miloš Pešek, CSc.
Organizační výbor: prof. MUDr. Miloš Pešek, CSc. prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc. prof. MUDr. Petr Zatloukal, CSc. MUDr. Gabriela Krákorová, Ph.D. MUDr. Jiří Šourek Hana Maťašeje Zdeňka Vosečková Sekretariát konference:
EUROVERLAG, spol. s r.o. Bolzanova 5, 301 00 PLZEŇ tel.: +420 377 421 040, fax: +420 377 422 277 mobil: +420 724 145 132 e-mail:
[email protected] Firma pověřená organizací konference:
EUROVERLAG, spol. s r.o. Bolzanova 5, 301 00 Plzeň
Aktualizovaný program bude ke stažení na webových stránkách konference www.pneuonkdny.cz 5
.
1. den čtvrtek 1100–1900 1200–1315 1315–1600 1600–1630 16³⁰–17³⁰ 17³⁰–18³⁰ 19⁰⁰
10. 11. 2011
registrace účastníků zahajovací raut odborný program přestávka sympozium Eli Lilly sympozium AstraZeneca večeře formou rautu
Odborný program 13¹⁵–16⁰⁰ hod. Předsedající: prof. MUDr. Miloš Pešek, CSc., prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc., prof. MUDr. Petr Zatloukal, CSc.
1. Co nejdůležitějšího na poli léčby NSCLC se událo v tomto roce (highlights of ASCO, WCLC ESMO 2011) 13¹⁵–13³⁰ Ryška A.: Novinky v klasifikaci adenokarcinomu plic 13³⁰–13⁴⁵ Zatloukal P.: Léčba adenokarcinomu plic 13⁴⁵–14⁰⁰ Salajka F.: Novinky v léčbě pokročilých/metastazujících stádií NSCLC 14⁰⁰–14¹⁵ Koubková L.: Update doporučených léčebných postupů pro léčbu NSCLC 14¹⁵–14³⁰ Krákorová G.: Antiemetická léčba – guidelines NCCN, MASCC, ASCO
2. Koncept udržovací léčby NSCLC, kde jsme byli před rokem a kde jsme teď 14³⁰–14⁴⁵ Skřičková J.: Udržovací (maintenance) léčba nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) –argumenty pro ano 14⁴⁵–15⁰⁰ Kolek V.: Udržovací léčba u NSCLC – con
3. Molekulárně cílená (biologická) léčba NSCLC – „magic bullet“ moderní onkologie (když trefíme správný terč) 15⁰⁰–15¹⁵ Salajka F.: Účinnost Tarcevy v 1. linii léčby nemocných s NSCLC s aktivační mutací EGFR 15¹⁵–15³⁰ Zemanová M.: Inhibice EGFR – účinná kauzální léčba 15³⁰–15⁴⁵ Grygárková I.: Inhibice angiogeneze – v léčbě plicních nádorů 15⁴⁵–16⁰⁰ Pešek M.: Nové terče a nové magické střely v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic
6
.
Sympozium – Eli Lilly 16³⁰–17³⁰ hod. Předsedající: prof. MUDr. Miloš Pešek, CSc. One Bite of the Cherry Thatcher Nick -1. linie ve strategii léčby nemalobuněčného karcinomu plic The Christie Hospital NHS Trust, Manchestr, UK Skřičková Jana – Pemetrexed v 1. linii léčby NSCLC. Zkušenosti s léčbou v České republice
Sympozium – AstraZeneca 17³⁰–18³⁰ hod. Moderátor: prof. MUDr. Miloš Pešek, CSc. Děláme to (s)právně? Skřičková Jana – Iressa® v 1. linii léčby NSCLC Prudil Lukáš – Právní problematika v medicíně
2. den pátek 8¹⁵– 9⁴⁵ 9⁴⁵–10⁰⁰ 10⁰⁰–11³⁰ 11³⁰–11⁴⁵ 11⁴⁵–12⁴⁵ 12⁴⁵
11. 11. 2011
vědecký program – lékaři přestávka vědecký program – lékaři přestávka sympozium Roche závěr konference a oběd
Vědecký program
8¹⁵–11²⁵ hod.
Předsedající: prof. MUDr. Miloš Pešek, CSc., prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc., prof. MUDr. Petr Zatloukal, CSc. 8¹⁵– 8²⁵ Vančurová J.: Nádory plic indukované zářením 8²⁵– 8³⁵ Ferda J., Ferdová E.: Novinky v hybridním zobrazování nádorů pomocí PET/CT a SPECT/CT 8³⁵– 8⁴⁵ Fanta J.: NanoKnife a IRE - alternativní přístup k léčbě inoperabilní rakoviny plic? 8⁴⁵– 8⁵⁵ Feltl D.: Stereotaktická ablativní radioterapie plicních lézí přístrojem CyberKnife – roční klinické zkušenosti 8⁵⁵– 9⁰⁵ Černovská M.: Periferní plicní léze nejasné etiologie indikovány k chirurgickému ověření na Pneumologické klinice 9⁰⁵– 9¹⁵ Robešová B. – Skřičková J.: Srovnání metod mutační analýzy EGFR 7
.
9¹⁵– 9²⁵ Tomíšková M.: Od odběru materiálu k výsledku vyšetření aktivačních mutací EGFR u nemocných s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem 9²⁵– 9³⁵ Fiala O.: Mutace genu EGFR u pacientů s pokročilým NSCLC 9³⁵– 9⁴⁵ Pešek M.: Zlomy kinázy anaplastického lymfomu (ALK) u našich nemocných s adenokarcinomy plic 9⁴⁵–10⁰⁰ přestávka 10⁰⁰–10¹⁰ Bořecká K.: Malobuněčný plicní karcinom (SCLC) 10¹⁰–10²⁰ Skřičková J.: Perorální vinorelbin (NVBO) den 1 a den 8 s karboplatinou v první linii léčby u nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (předběžné výsledky nerandomizované studie v neselekované populaci) 10²⁰–10³⁰ Kolek V.: Perorální vinorelbin a karboplatina v adjuvantní léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Multicentrická studie proveditelnosti a tolerance léčby. 10³⁰–10⁴⁰ Stejskal J.: Eskalace pneumotoxicity při léčbě lokálně pokročilého maligního thymomu 10⁴⁰–10⁵⁰ Skřičková J.: Možnosti léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) v 1. linii dle morfologické a molekulárně genetické diagnostiky v České republice (srovnání aktuálních doporučení s reálnou praxí) 10⁵⁰–11³⁰ Diskuse 11³⁰–11⁴⁵ přestávka
Sympozium – Roche 11⁴⁵–12⁴⁵ hod. Předsedající: prof. MUDr. Miloš Pešek, CSc. 11⁴⁵–12⁰⁰ Koubková L.: Účinnost Tarcevy u pacientů s NSCLC s a bez aktivační mutace EGFR – výsledky klinických studií 12⁰⁰–12¹⁵ Skřičková J.: Výsledky léčby Tarcevou v ČR, srovnání s výsledky studií a registry v jiných zemích 12¹⁵–12³⁰ Grygárková I.: Analýza nemocných dlouhodobě léčených Tarcevou 12³⁰–12⁴⁵ Fiala O.: Rash jako prediktor odpovědi na léčbu erlotinibem a možnost jeho využití v klinické praxi
8
.
ODBORNÝ PROGRAM
9
.
Novinky v klasifikaci adenokarcinomu plic Ryška A., Hornychová H. Fingerlandův ústav patologie LF UK a FN Hradec Králové
Ú
vod: Adenokarcinom je ve většině zemí nejčastějším subtypem plicní rakoviny, představuje zhruba polovinu všech primárních malignit v této lokalizaci. Spektrum jeho klinických, radiologických, histopatologických i molekulárně genetických charakteristik je nesmírně široké. Z tohoto důvodu také existuje celá řada různých nejasností a diskrepancí, což činí srovnání jednotlivých studií velmi obtížným až nemožným. Výsledky: Z výše zmíněného vyplývá, že pro sjednocení histopatologické diagnostiky, odstranění či přinejmenším minimalizaci interindividuálních rozdílů způsobených řadou subjektivních kritérií, jakož i pro aktualizaci diagnostického schématu tak, aby odpovídalo klinickým potřebám současné doby, bylo nutno revidovat stávající klasifikaci. V roce 2011 publikován návrh nové klasifikace adenokarcinomů plic, sestavený mezinárodní skupinou expertů. Má odstranit některé známé nedostatky histopatologické klasifikace WHO z roku 2004, jasně definuje některá doposud vágní diagnostická kritéria a definuje algoritmus pro multidisciplinární vyšetřování nádorové tkáně.
Nejdůležitější navrhované novinky v klasifikaci adenokarcinomu plic: • zrušení kategorie bronchioloalveolárního karcinomu, zavedení kategorie adenokarcinom in situ • zrušení kategorie adenokarcinom s predominantně bronchioloalveolárním růstem, zavedení kategorie minimálně invazivní adenokarcinom • zrušení kategorie smíšeného adenokarcinomu, histologická subtypizace opírající se o predominantní složku a kvantifikaci poměrného zastoupení dalších typů růstu nádoru • doporučení pro imunohistochemickou subtypizaci málo diferencovaných nemalobuněčných karcinomů - nejčastěji používané navrhované markery jsou CK 5/6 a p63 pro dlaždicobuněčný karcinom, CK7 a TTF-1 pro adenokarcinom a tím výrazná redukce „nespecifické“ kategorie nemalobuněčného karcinomu blíže nezařazeného (NSCLC NOS) • doporučení molekulárního testování (detekce specifických mutací jako prediktorů pro některé typy léčby) • zavedení kategorií nemalobuněčný karcinom, spíše adenokarcinom (NSCLC favor adenocarcinoma) a nemalobuněčný karcinom, spíše dlaždicobuněčný (NSCLC favor squamous cell carcinoma).
10
.
Léčba adenokarcinomu plic Zatloukal P. Klinika pneumologie a hrudní chirurgie 3. lékařské fakulty UK, FN Bulovka a IPVZ, Praha
U
většiny nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) je onemocnění zjištěno v pokročilém stadiu a proto jen u 10 – 15% nemocných je možno uplatnit chirurgickou resekci, která poskytuje největší šanci na dlouhodobé přežívání. A tak převažující podíl nemocných je odkázán na konzervativní léčbu. U lokoregionálně pokročilého onemocnění je používána kombinace chemoterapie s radioterapií, u nemocných se vzdálenými metastázami je používána systémová chemoterapie. Chemoterapie u tohoto nádoru má zpravidla jen paliativní efekt, nicméně prokazatelně prodlužuje přežívání a zlepšuje i kvalitu života. Pro výběr chemoterapeutického režimu je všeobecně akceptováno, že má obsahovat platinový derivát (cisplatinu nebo karboplatinu) v kombinaci s jedním z následujících léků – gemcitabinem, paklitaxelem, docetaxelem, vinorelbinem nebo nověji pemetrexedem. Účinnost těchto režimů se příliš neliší. Z hlediska léčby se tradičně pro všechny podtypy NSCLC používala jedna léčebná strategie. V posledních letech se však prokázalo, že účinnost chemoterapeutických režimů se liší podle histologického typu NSCLC. U adenokarcinomu byla zjištěna vyšší účinnost, pokud se ke kombinaci karboplatiny s paklitaxelem nebo cisplatiny s gemcitabinem přidá bevacizumab a kombinace cisplatiny s pemetrexedem. Nedávno byla publikována práce nepřímo srovnávající dvě nejúčinnější léčby, tedy karboplatina/ paklitaxel/bevacizumab a cisplatina/pemetrexed (Current Medical Research & Opinion Vol. 27, No. 11, 2011, 1–9) Tyrozin kinázové inhibitory receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), erlotinib a gefitinib, jsou indikovány v 1. linii léčby jen u nemocných s aktivační mutací EGFR. U nemocných s prokázanou mutací mají v 1. linii léčby vyšší účinnost než chemoterapie. Podpořeno výzkumným záměrem MZ00000064211.
11
.
Novinky v léčbě pokročilých/metastazujících stádií NSCLC Salajka F. Plicní klinika FN Hradec Králové
S
dělení souhrnně podává informaci o výsledcích nejdůležitějších pozitivních studií fáze III, případně o publikovaných podskupinových analýzách studií fáze III v léčbě pokročilého/metastazujícího NSCLC, které byly publikovány v průběhu letošního roku na významných celosvětových lékařských kongresech ASCO 2011, WCLC 2011 a ECCO-ESMO 2011. Všechny prezentované výsledky již mají nebo v nejbližší době budou mít přímý dopad do klinické praxe, neboť jsou podkladem v současnosti probíhajících či již realizovaných registračních řízení, jak pro uvádění zcela nových léčivých přípravků do léčby NSCLC, tak i pro rozšíření nebo úpravy registrací již používaných léčiv v rámci EU. Na základě studie EURTAC byl nově v EU registrován přípravek Tarceva do 1. linie léčby pacientů s NSCLC vykazujícím aktivační mutace EGFR. Publikované výsledky podskupinové analýzy ze studie FLEX (přidání cetuximabu k dvojkombinační platinové chemoterapii vs. samotná chemoterapie v 1. linii léčby NSCLC) prokazující bez ohledu na histologický typ nádoru významný benefit přidání cetuximabu v parametru OS (HR = 0,73) u podskupiny pacientů, jejichž nádory vykazovaly vysokou expresi EGFR, a naopak absence takového OS benefitu u pacientů s nízkou expresí EGFR v nádorové tkáni, vedla k podání žádosti o registraci přípravku Erbitux v kombinaci s platinovou dubletovou chemoterapií v EU do 1. linie léčby NSCLC u pacientů s nádory vysoce exprimujícími EGFR, Výsledky tohoto registračního řízení zatím nejsou známy. V EU také v současné době probíhá registrační řízení pro schválení crizotinibu do 2. linie léčby NSCLC u pacientů, jejich nádory vykazují aktivitu ALK. V USA je již tato látka jako léčivý přípravek Xalkori registrována pro stejnou populaci pacientů dokonce do 1. linie léčby. Registrační řízení se opírá především o velmi přesvědčivé výsledky RR ve studii fáze II. V tomto roce došlo k dalšímu významného posunu na poli udržovací léčby NSCLC. Na ASCO 2011 byly poprvé prezentovány výsledky PFS ze studie PARAMOUNT (pemetrexed vs BSC v pokračovací udržovací léčbě u pacientů s neskvamozním NSCLC léčených v 1. linii kombinací pemetrexed/cisplatina). Výsledky prokázaly významný benefit udržovací léčby pemetrexedem v parametru PFS (HR= 0,62) a staly se podnětem pro právě probíhající úspěšnou registraci přípravku Alimta v pokračovací udržovací léčbě NSCLC. Udržovací léčby se týkala také studie AVAPERL, kdy nemocným s pokročilým/metastazujícím NSCLC po čtyřech cyklech léčby pemetrexedem s cisplatinou s přidáním bevacizumabu pokračovali do progrese buď v léčbě samotným bevacizumabem nebo kombinací bevacizumab + pemetrexed. Především skupina léčená touto dvojkombinací z udržovací léčby výrazně profitovala s dosaženým PFS 10,2 měsíce. Celkově byl tedy tento rok v oblasti léčby pokročilého/metastazujícího NSCLC ve znamení nástupu cíleného používání tzv. biologické léčby striktně na podkladě identifikovaných molekulárních prediktorů a v dalším etablování konceptu udržovací léčby.
12
.
Update doporučených léčebných postupů pro léčbu NSCLC Koubková L. Pneumologická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha
Z
měny v aktuálních verzích mezinárodních guidelines pro rok 2011 byly v zahraničí zaznamenány v American Society of Clinical Oncology (ASCO) Guidelines, European Society for Medical Oncology (ESMO) Guidelines, National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines, doma pak v Zásadách cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění ČOS ČLS JEP. Změny v doporučeních vycházejí ze snahy o personalizaci léčby na základě histologického typu a vyšetřování molekulárních prediktorů. Kromě vyšetřování mutací genu EGFR se nově objevilo testování ALK. Nástup molekulárně cílené léčby podávané striktně dle identifikovaných prediktorů účinnosti byl zaznamenán již v 1. linii léčby. Koncept udržovací léčby je již plně akceptován ve všech doporučeních jako léčebná alternativa k přerušení léčby a nasazení 2. linie při progresi onemocnění.
13
.
Antiemetická léčba – guidelines NCCN, MASCC, ASCO Krákorová G. TRN FN Plzeň
Ú
vod: Nauzea a zvracení je z pohledu pacienta jedním z nejvíce obávaných a obtěžujících nežádoucích účinků onkologické léčby. Chemoterapií indukovaná nauzea a zvracení (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV) postihuje 70-80% nemocných. Anticipační zvracení zažívá 1044% nemocných. CINV významně zhoršuje kvalitu života onkologických nemocných a snižuje compliance pacientů k léčbě. CINV vede k minerálové dysbalanci, dehydrataci, slabosti, vyčerpání, malnutrici. Základní přístup k prevenci a léčbě CINV u pneumoonkologických nemocných se v zásadě neliší od přístupu k CINV u jiných onkologických nemocných. Specifika lze nalézt pouze v důsledku daného spektra chemoterapeutických režimů. Obecně rozlišujeme 3 základní typy CINV. Akutní emeza, ke které dochází ihned po podání chemoterapeutika, dále opožděné zvracení, která začíná 24 hodin po podání cytostatika a přetrvává až 6-7 dní, a anticipační zvracení, v důsledku anticipace (zvracení je spouštěno určitým čichovým vjemem, chutí, myšlenkou či úzkostí) po předchozí zkušenosti špatné kontroly zvracení v předchozím cyklu. Dále pak diferencujeme tzv. průlomové zvracení, které se dostavuje v daném cyklu chemoterapie navzdory adekvátně podané preventivní léčbě a refrakterní zvracení, kde v předchozím cyklu selhala profylaxe i záchranná medikace. Jednotlivá chemoterapeutika mají odlišný kvalitativní a kvantitativní emetogenní potenciál. Interpretace emetogenity musí být prováděna s velkou opatrností. Emetogenita se liší podle dávky cytostatika (např. cisplatina, cyklofosfamid, doxorubicin), ale i podle délky podání – delší infúze redukuje emetogenitu u cisplatiny a doxorubicinu. Stejně tak kombinovaná chemoterapie, při podání dvou a více cytostatik je více emetogenní, než monoterapie, byť podaná v maximální dávce. Emetogenní potenciál mohou mít i biologické preparáty, používané v pneumoonkologii – např. inhibitor VEGF (bevacuzimab) – minimální emetogenita, či inhibitor EGFR (cetuximab, gefitinib, erlotinib) – nízká emetogenita. Metody: Na Klinice tuberkulózy a respiračních nemocí Fakultní nemocnice v Plzni používáme pro prevenci akutního a opožděného zvracení postup podle MASCC/ESMO guidelines 2010. U vysoce emetogenního režimu je doporučováno v prevenci akutní emezy podání trojkombinace setronů, tj. antagonistů 5HT3 receptorů, plus dexametazon a aprepitant. V prevenci středně emetogenní chemoterapie modifikujeme doporučení pro preferenci palonosetronu pro středně emetogenní cytostatika. Důvodem, proč namísto preferovaného palonosetronu používáme v této indikaci granisetron, jak v prevenci akutního zvracení (1 mg i.v.), tak opožděného zvracení (1-2 mg p.o./den), je v současné době cena granisetronu v naší nemocnici. Nejefektivnější prevencí anticipačního zvracení je optimální antiemetická léčba před chemoterapií. Dále NCCN a ASCO guidelines doporučují použití nefarmakologických metod (svalová relaxace, desenzitizace, hypnóza, muzikoterapie, akupresura, akupunktura apod.). V léčbě průlomového a refrakterního zvracení je potřeba zhodnotit, zda byla podána optimální preventivní léčba, dále vlastní nemoc a medikaci. V léčbě průlomového zvracení je užitečné podání antagonisty dopaminových. NCCN guidelines doporučují podávat metoclopramid v pravidelných intervalech (lépe než podle potřeby) a efektivní léčbu dyspepsie, která může být zaměněna za chemoterapií indukovanou nauzeu. Je doporučováno podání aditivních antiemetik - butyrofenonů (např. haloperidol), kanabinoidů, kortikosteroidů a lorazepamu. Doporučené, aktualizované léčebné postupy (NCCN, ASCO, MASCC) pro prevenci a léčbu chemoterapií indukované nauzey a zvracení umožňují klinikovi výběr optimální léčby, která vychází z názoru panelu expertů, vzniklých na podkladě recentních medicínských dat. Implementace těchto guidelines do denní praxe je pro zlepšení kvality života našich nemocných nezbytná.
14
. Literatura: 1.National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis, V.1.2007. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp, accessed October 03, 2011. 2.Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR et al. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: Update 2006. J Clin Oncol 2006;24:2932–2947. 3.Gralla RJ, Roila F, Tonato M, Herrstedt J: MASCC/ESMO Antiemetic Guidelines 2010, Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC). Available at http://annonc.oxfordjournals.org/content/21/suppl_5/v232.full, accessed October 03, 2011. 4.Krákorová G.: Antiemetika v pneumoonkologii, Lékařské listy, příloha Zdravotnických novin, Duben 2011, 5-7.
15
.
Udržovací (maintenance) léčba nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) – argumenty pro ano Skřičková J. Klinika nemocích plicních a TBC LF MU a FN Brno
V
léčbě 1. linie pokročilého NSCLC je podle současných standardů doporučována kombinace platinového preparátu s některým z cytostatik 3. generace (vinorelbin, gemcitabin, paklitaxel, docetaxel) v omezeném počtu cyklů (4-6 cyklů). V pneumoonkologických centrech je v 1. linii léčby u nemocných s adenokarcinomem a velkobuněčným karcinomem podávána léčba pemetrexedem s cisplatinou a nebo léčba platinovým dubletem s bevacizumabem, který je podáván do progrese. U nemocných s aktivačnímu mutacemi genu EGFR je indikována léčba gefitinibem. Léčba 2. a 3. linie se zahajuje, pokud dochází k progresi. Ve 2. linii léčby jsou v současné době indikovány v monoterapii pemetrexed, docetaxel a erlotinib, který jako jediný má stanovenou úhradu i pro 3. linii. Již několik let je věnována pozornost udržovací (maintenance) léčbě. Pozitivní dopad na přežití a přežití bez progrese byl prokázán u pemetrexedu, který byl použit jako udržovací léčba po 4 cyklech chemoterapie ve složení platinový preparát a cytostatikum 3. generace (“switch maintenance“), pokud bylo dosaženo odpovědi. Při udržovací léčbě pemetrexedem bylo ve srovnání s placebem dosaženo u nemocných s adenokarcinomem celkového přežití 16,8 měsíce oproti 11,5 měsícům a ve skupině s neskvamózní morfologií 15,5 měsíců oproti 10,5 měsícům (studie JMEN). Velmi dobrých výsledků bylo také dosaženo při použití erlotinibu v udržovací léčbě. Ve studii SATURN byl erlotinib byl podáván bezprostředně po minimálně čtyřech cyklech chemoterapie na bázi platiny (“switch maintenance“) a jeho účinek byl opět bezprostředně porovnáván s placebem. Udržovací léčba erlotinibem vedla k signifikantnímu zlepšení přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS). Efekt erlotinibu byl nezávislý na EGFR IHC, EGFR FISH, CA-SSR1 i na stavu KRAS. Udržovací léčbě byla věnována i randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (ATLAS) porovnávající bevacizumab s erlotinibem nebo bez něj po ukončení 1. linie léčby režimem chemoterapie s bevacizumabem u nemocných s lokálně pokročilým, rekurentním nebo metastatickým nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC). Cílem práce bylo porovnání doby přežití bez progrese (PFS) u nemocných s pokročilým NSCLC, kteří byli randomizováni k léčbě bevacizumabem plus erlotinibem, resp. k léčbě bevacizumabem plus placebem, po dokončení 4 cyklů chemoterapie s bevacizumabem do progrese nemoci nebo významné toxicity. Přidání erlotinibu k bevacizumabu po 4 cyklech chemoterapie s bevacizumabem významně zlepšilo přežití bez progrese (PFS; HR 0,722; p = 0,0012). Nedávno prezentovaná mezinárodní studie fáze III PARAMOUNT - Studie fáze III udržovací léčby pemetrexedem plus nejlepší podpůrné léčby (BSC) proti placebo plus BSC, následující bezprostředně po úvodní terapii pemetrexedem plus cisplatinou („continuation maintenance“) u pokročilého neskvamózního NSCLC - prokázala významné zlepšení PFS u pacientů léčených pokračující udržovací léčbou pemetrexedem v porovnání s placebem (HR = 0,62). Další studií prezentovanou v roce 2011 je AVAPERL. Jedná se o studii zaměřenou na výsledky účinnosti u pacientů s pokročilým NSCLC randomizovaných do pokračovací maintenance léčby s bevacizumabem anebo bevacizumabem + pemetrexedem po 1. linii léčby bevacizumabem +cisplatinou+ pemetrexedem. Cisplatina s pemetrexedem a bevacizumabem v 1. linii s následnou pokračovací maintenance s bevacizumabem + pemetrexedem vedla k prodloužení PFS (10,2 měsíců; HR 0,50; P <,001) u neselekované populace pacientů s nedlaždicobuněčným NSCLC.
16
. Závěr: Na základě výše uvedených studií lze uzavřít, že pokračovací (maintenance) léčba nemocných s pokročilým NSCLC signifikantně prodlužuje PFS. Zlepšení OS bylo dosaženo “switch maintenance“ léčbou pemetrexedem i erlotinibem. Výsledky výše uvedených studií zásadně mění standard péče o nemocné s nemalobuněčným karcinomem plic. Udržovací terapie nabízí nové paradigma pro pacienty s pokročilým NSCLC, pokud je účinná, má nízkou toxicitou a proto může být aplikována po významně dlouhou dobu za účelem prodloužení života pacientů bez zhoršení jeho kvality. Použitá literatura: Sirohi B, Ashley S, Bortin A. et al. Early Response to Platinum – Based First – Line Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer May Predict Survival. J Thorac Oncol. 2007;2:735740 Sculier J Pand Moro-Sibilot D. First-and second-line therapy for advanced nonsmall cell lung cancer, Eur Respir J 2009; 33:915-930 BelaniCP, Brodowicz T, Ciuleau T, et al: Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (Plac) plus BSC: A randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2009; 27 (suppl): 18s Cappuzzo F et al. 2010 Lancet Oncol 11:521–29 Ciuleanu T et al. 2009 Lancet 374:1432–40 L. G. Paz-Ares, F. de Marinis, M. Dediu et. all., 2011.
17
.
Udržovací léčba u NSCLC – con Kolek V. Klinika plicních nemocí a tuberkulózy FN a LFUP v Olomouci
Ú
vod: Udržovací léčba není v onkologii solidních nádorů novinkou a běžně se používá např. u karcinomu prsu, slinivky nebo karcinomu ovaria. U nádorů plic byla zkoušena od 80. let prodloužená klasická chemoterapie. Byly prezentovány mnohé slibné studie fáze II, ale následné studie fáze III nepotvrdily efekt prodloužení života (OS) nebo času bez progrese (PFS). První studie ukazující vliv na prodloužení PFS bylo použití gemcitabinu po kombinaci gemcitabin/cisplatina (Brodowicz 2006). Následovaly studie s docetaxelem po kombinaci gemcitabin/karboplatina (Fidias 2009) a pro klinickou praxi nereálná studie s pokračovací léčbou erlotinib + bevacizumab (Miller 2009). Prodloužení PFS i OS bylo prokázáno studií SATURN (Capuzzo 2009) a JMEN (Bellani 2009), kde bylo srovnáváno použití erlotinibu nebo pemetrexedu po platinových dubletech. Dá se říct, že posledně prezentovanou zásadní studií podobného zaměření je studie PARAMOUNT s pemetrexedem navazujícím na kombinaci pemetrexed cisplatina. Diskuse: Udržovací terapie se používá k prodloužení objektivní odpovědi na léčbu nebo stabilizace nemoci s cílem zlepšit PFS a OS. Lze rozlišovat léčbu se změnou léku po 1. linii (sekvenční léčba - switch) a léčbu s pokračováním úspěšného léku (pokračovací léčba – continuation therapy). Velmi podobně se rozlišuje léčba antibiotiky při přechodu z agresivního intravenózního na perorální podávání, kde se používá termínů switch (sekvenční) a step down (sestupná léčba). Existují dvě větší metaanalýzy účinku udržovací léčby u NSCLC, které posuzují obě možnosti z mnoha hledisek. Soonova metaanalýza (JTO 2010) hodnotila léčbu klasickou chemoterapií. Ukázal se signifikantní přínos pro PFS (HR = 0,75) a jen mírný efekt na OS (HR = 0,92). Ze 7 studií hodnotících kvalitu života ukázaly 2 její zhoršení při použití klasických cytostatik. Novější cytostatika III. generace měla lepší výsledky než starší cytostatika. Zhangova (Chest 2011) metaanalýza hodnotila celkem 8 studií a ukázala, že u switch terapie bylo prokázáno signifikantní prodloužení OS (p = 0,001, HR = 0,85) a PFS (HR = 0,67), u pokračovací terapie pouze nesignifikantní prodloužení OS (p = 0,124, HR = 0,88) a signifikantní prodloužení PFS (HR = 0,53). Rozdíl mezi výsledky sekvenční a pokračovací terapie nebyl signifikantní, rozdíl (bevacizumab, erlotinib) rovněž nebyl signifikantní. Metaanalýzy tedy ukázaly podobný efekt obou typů udržovací léčby a přinesly také několik otazníků. Je profit studií s pozitivními výsledky klinicky relevantní? Jaký je rozdíl mezi sekvenční a pokračovací léčbou? Jakým pacientům jakou léčbu indikovat? K první otázce: Lze namítat, že prodloužení PFS v PARAMOUNT studii bylo z 2,8 m na 4,1 m po podání 4 cyklů chemoterapie a 5,6 m vs 6,9 m od úvodní léčby (rozdíl je tedy 1,3 m). Ve studii SATURN bylo prodloužení OS i OFS jen o 1 měsíc. V některých případech nedošlo k prodloužení OS (ATLAS). Udržovací léčbou se dosáhne prakticky pouze stabilizace, nejsou objektivní odpovědi a jde tedy o paliativní terapii. Je větší výskyt nežádoucích reakcí ve srovnání s placebem (PARAMOUNT - SAE 8,9% vs 2,8% a vyšší toxicita st 3/4 – anemie 4,5% vs 0,6%). Během náboru pacientů u PARAMOUNT studie progredovalo, zemřelo nebo vypadlo z jiných důvodů téměř 50% sledovaných pacientů. Účinek udržovací léčby je tedy sledován již na velmi vybraném souboru z vybraných nemocných (46% vybraných pacientů mělo CR/PR). K druhé otázce: Při léčbě pemetrexedem v sekvenčním podávání profitovali nemocní se SD ne PR/C, podobně u studie SATURN profitovali se SD (HR = 0,72). U studie PARAMOUNT (pokračovací léčba) naopak profitovali nemocní s PR/CR (HR = 0,48) a jen hraničně SD (HR = 0,74). Zdá se tedy logické podávat sekvenční terapii po stabilizaci a pokračovací léčbu u objektivně reagujících.
18
. Ke třetí otázce: Podle dílčích výsledků profitují více neskvamózní typ nádorů, nemocní s lepším PS (PS nad 80), více profitují ženy a nekuřáci. Ve studii SATURN profitovali více nemocní s EGFR mutacemi, z jiných studií nevíme, jak tito nemocní profitují, a jestli je u nich výhodné podat biologicky cílenou udržovací léčbu. Závěr: Udržovací léčba je novou dimensí u NSCLC, přináší velké naděje pro nemocné s NSCLC, kteří zareagují na 4 cykly standardní chemoterapie. Bylo by velmi potřebné usměrnit indikace pro maximálně profitující nemocné a co nejdříve jim tuto možnost poskytnout. Přetrvává otázka: Longer is better nebo Treatment should not be worse than the disease itself?
19
.
Účinnost Tarcevy v 1. linii léčby nemocných s NSCLC s aktivační mutací EGFR Salajka F. Plicní klinika FN Hradec Králové
Ú
vod: Přítomnost aktivační mutace receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) významně zvyšuje efektivitu léčby inhibitory tyrozinkinázy (TKI) EGFR u pacientů s pokročilým NSCLC. V kavkazské populaci se výskyt aktivační mutace EGFR odhaduje na 10-15%, u asijské populace je výskyt této mutace významně vyšší, 30-40%. Metody: V současnosti jsou v klinické praxi dostupné 2 TK inhibitory EGFR pro léčbu NSCLC, erlotinib (Tarceva) a gefitinib (Iressa). Prediktivní i prognostickou hodnotu přítomnosti aktivační mutace EGFR potvrdila již studie IPASS, hodnotící gefitinib ve srovnání s chemoterapií u předselektované asijské populace. Vysokou účinnost léčby TKI u pacientů s NSCLC s aktivační mutací EGFR potvrdilo následně několik studií fáze III u asijské populace. Studie OPTIMAL u nemocných s prokázanou aktivační mutací EGFR porovnávala erlotinib proti standardnímu režimu gemcitabin/karboplatina v 1. linii léčby. Medián přežití bez progrese dosáhl v rameni s erlotinibem 13,7 měsíce oproti 4,6 měsíce v rameni s chemoterapií (HR0,16; p < 0,0001). Dosud publikované výsledky provedených studií fáze II potvrdily superioritu TKI nad chemoterapií i u kavkazské populace. Jednoramenná španělská studie SLCG potvrdila účinnost léčby erlotinibem u pacientů s prokázanou aktivační mutací EGFR bez rozdílu linie léčby, kdy medián PFS byl 14 měsíců u pacientů léčených v 1.linii a 13 měsíců u pacientů ve 2. linii léčby. Konzistentní výsledky prokázal erlotinib i ve studii FIELT, rovněž jednoramenné, nekomparativní studii, hodnotící podání TKI v 1. linii u kavkazských pacientů s aktivační mutací EGFR, při dosažení mediánu PFS 13 měsíců a mediánu celkového přežití 26 měsíců. Také analýza podskupiny pacientů s přítomností aktivační mutace EGFR v americké studii CALGB 30406 v rameni léčeném erlotinibem prokázala vysokou účinnost ltéto éčby při dosažení mediánu PFS 15,7 měsíců a mediánu OS 31,3 měsíců. Výsledky: Zatím jedinou studií fáze III hodnotící účinnost inhibitorů TK v 1. linii léčby kavkazských pacientů s NSCLC s aktivační mutací EGFR je studie EURTAC. Bylo pozorováno prodloužení doby přežití bez progrese (9,7 versus 5,2 měsíce) a zvýšení četnosti odpovědí (58,1% versus 14,9%, p < 0,0001) pro erlotinib v porovnání s chemoterapií. Na základě těchto výsledků byl erlotinib v EU registrován k podábání v 1. linii pokročilého/metastazujícího NSCLC s aktivační mutací EGFR. Podání TKI EGFR – erlotinibu (Tarceva) v 1. linii léčby pacientů s pokročilým/metastazujícím NSCLC s aktivační mutací EGFR přináší ve srovnání s chemoterapií prokázaný významný prospěch jak v účinnosti, tak v lepší toleranci léčby a v neposlední řadě zlepšení kvality života nemocných v pokročilém stádiu onemocnění. I studie u kavkazských pacientů potvrdily superioritu erlotinibu nad chemoterapií. I když jsou výsledky účinnosti léčby TKI EGFR obdobné bez ohledu na linii léčby, je vhodné tuto nejefektivnější léčbu poskytnout pacientům s aktivační mutací EGFR už v 1. linii a snížit tak možnost, že by se pacient ve 2. linii k této léčbě už nedostal. U nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem jsou velice často pozorovány somatické mutace genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR). Klinicky významné jsou „aktivující“ mutace tyrosinkinázové domény, a to delece v exonu 19 nebo bodová mutaci v exonu 21. Obě tyto mutace výrazným způsobem zvyšují citlivost nádorové buňky k inhibitorům tyrosinkinázy EGFR. Tyto mutace jsou nejčastěji detekovány v buňkách adenokarcinomu a u nekuřáků.O vysoké účinnosti inhibitorů tyrosinkinázy u nemocných s mutací genu EGFR svědčí například metaanalýza dat studií fáze II: při léčbě Tarcevou bylo dosaženo střední doby přežití bez progrese 13,2 měsíce, při léčbě gefitinibem (Iressa) 9,8 měsíce, ale při léčbě chemoterapií to bylo jen 5,9 měsíce.
20
. Španělská studie hodnotila u evropské populace možnost rutinního vyšetřování stavu EGFR. Bylo vyšetřeno 2105 vzorků nádoru, mutace EGFR nalezeny u 350 (16,6%). Převažovali nemocní s vyšší pravděpodobností přítomnosti mutace (ženy, nekuřáci, adenokarcinom). Odhaduje se, že v neselektované evropské populaci jsou mutace přítomny asi u 10% nemocných. V této studii bylo 217 nemocných léčeno Tarcevou (48% ve ≥ 2. linii) a bylo u nich dosaženo středního přežití bez progrese 14 měsíců a celkového přežití 27 měsíců, což je nejdelší dosud publikovaná doba přežití nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem. Význam mutace EGFR byl hodnocen rovněž ve studii SATURN. Poměr rizik progrese či úmrtí (PFS) při porovnání erlotinibu oproti placebu v relativně malé podskupině nemocných s mutací EGFR (n = 49; 11% nemocných, u nichž bylo provedeno vyšetření) dosáhl velice nízké hodnoty (HR = 0,10, p < 0,0001). Na konferenci ESMO 2010 byla prezentována data studie OPTIMAL, která u nemocných s mutací EGFR přímo porovnávala erlotinib proti standardnímu režimu gemcitabin + karboplatina v 1. linii léčby. Střední doba přežití bez progrese dosáhla v rameni s Tarcevou 13,1 měsíce oproti 4,6 měsíce v rameni s chemoterapií (HR 0,16, p < 0,0001). Vysoká účinnost Tarcevy byla prokázána ve všech hodnocených podskupinách, včetně kuřáků, nemocných starších, nemocných s PS2 nebo pacientů s nonadenokarcinomy. Doba celkového přežití dosud nebyla hodnocena. U nemocných s mutací EGFR je při léčbě Tarcevou v první linii dosahováno dosud nejdelšího pozorovaného přežití bez progrese, Tarceva se tedy nepochybně stane standardem léčby 1. linie u této podskupiny nemocných. U nemocných bez mutace EGFR bude i nadále standardem v udržovací léčbě 1. linie nebo v dalších liniích léčby.
21
.
Inhibice EGFR – účinná kauzální léčba Zemanová M. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha
V
příspěvku je popsána souhrnná situace týkající se současných názorů na využití inhibice EGFR v léčbě pokročilých stádií nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), zejména s přihlédnutím k recentnímu intenzivnímu vývoji na poli identifikace molekulárních prediktivních faktorů. Receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) patří do rodiny tyrozinkinázových membránových receptorů, které hrají důležitou úlohu v proliferaci, diferenciaci a v přežívání buněk. Vysoká exprese EGFR bývá častým nálezem u řady maligních nádorů včetně NSCLC, a bývá ukazatelem zhoršené prognózy. Inhibice EGFR (prostřednictvím tyrozinkinázových inhibitorů, případně specifických monoklonálních protilátek) je v praxi používaným a nadále intenzivně zkoumaným léčebným přístupem. V léčbě pokročilého NSCLC se v klinické praxi uplatňují tyrozinkinázové inhibitory (TKI) erlotinib a gefitinib, ve fázi registrace je monoklonální protilátka cetuximab. Z dosud publikovaných výsledků (včetně analýz podskupin podle prediktivních charakteristik) z velkých studií fáze III (IPASS, OPTIMAL, EURTAC) provedených s výše zmíněnými látkami vyplývá klíčová role přítomnosti aktivačních mutací tyrozinkinázové doménny EGFR pro jejich klinicky významný efekt. V takovém případě TKI v 1. linii léčby NSCLC vykazují superioritu oproti klasické dvojkombinační na platině založené chemoterapii v dosažené četnosti léčebných odpovědí i v parametru času do progrese. Naopak, u neselektované populace pacientů s NSCLC (např. ve studii TORCH) je účinnost TKI oproti chemoterapii horší. Významný vliv přítomnosti aktivačních mutací EGFR je patrný i při analýzách podskupin výsledků studií používajících EGFR TKI v udržovací léčbě NSCLC (studie SATURN, INFORM). V praxi málo reflektovaným (byť v SPC přímo uváděným) poznatkem je i skutečnost, že léčba EGFR TKI nepřináší žádný klinický prospěch pacientům, jejichž nádor vykazuje nízkou nebo žádnou expresi EGFR (EGFR negativní). U této nezanedbatelné skupiny pacientů (13% - 47% ve vyšetřené populaci v prezentovaných studiích SATURN a BR.21) nepřineslo podávání erlotinibu žádný statisticky významný efekt ve srovnání s podáváním placeba. Finančně a časově nenáročné imunohistochemické (IHC) vyšetření exprese EGFR může tedy být jednoduchým způsobem jak racionalizovat léčbu EGFR TKI ve 2. a dalších liniích a v udržovací léčbě NSCLC. V neposlední řadě nutno zmínit monoklonální protilátku proti EGFR cetuximab, která byla testována v kombinaci s chemoterapií v 1. linii léčby NSCLC. Zatímco celkové výsledky studie prokázaly statisticky významný, ale klinicky málo přesvědčivý prospěch přidání cetuximabu k chemoterapii 1. linie v populaci neselektované podle výše EGFR exprese, nadějné se jeví výsledky podskupinové analýzy u subpopulace pacientů s vysokou expresí EGFR dle IHC. Závěrem lze říci, že byť v minulosti nebylo vždy zcela jasné, jak tuto molekulárně cílenou léčbu používat opravdu cíleným způsobem, poznatky z poslední doby ukazují, jak účinná tato léčba může být, pokud je použita u vhodných pacientů na základě identifikovaných molekulárních prediktorů.
22
.
Inhibice angiogeneze – v léčbě plicních nádorů Grygárková I. Klinika plicních nemocí a TBC, FN a UP Olomouc NEPUBLIKOVÁNO
23
.
Nové terče a nové magické střely v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic Pešek M.1, Benešová L.2, Pešta M.3, Grossmann D.4, Mukenšnabl P.5, Fiala O.6, Minárik M.2 1Klinika tuberkulózy a respiračních nemocí FN Plzeň, 2Centrum aplikované genomiky solidních nádorů (CEGES), Genomac, Praha, 3LF UK Plzeň – izotopy, 4Oddělení genetiky LF UK Plzeň, 5Šiklův patologicko-anatomický ústav, LF UK a FN Plzeň, 6Radioterapeutické a onkologické oddělení FN Plzeň
Ú
vod: V současnosti je karcinom plic vnímán morfologicky, geneticky i z epigenetického hlediska jako značně heterogenní skupina onemocnění. Genetická a epigenetická vyšetření odkrývají změny DNA, které mají prognostický či prediktivní význam a umožňují indikovat chemoterapii i léčbu biologickou cíleně. Metody: Autoři uvádějí v přehledu výsledky vyšetření 8 jednoduchých genových polymorfismů vyšetřených v souboru 150 nemocných a jejich význam pro předpověď účinnosti kombinované chemoterapie. Byly stanoveny kombinace genotypů genů XRCC3, MDR1, CCND1, ERCC1 a ERCC2-1, pomocí kterých je možno predikovat dobrou, neurčitelnou či špatnou odpověď nádoru na chemoterapii. Autoři dále uvádějí své první zkušenosti s vyšetřováním expresí genů ERCC1, BRCA1, RRM1, TS a TIMP u nemocných léčených pro nemalobuněčný karcinom plic chirurgicky a léčbou následnou. Dále uvádějí výsledky vyšetření mutací a amplifikací genů EGFR a KRAS a jejich význam pro volbu cílené terapie TK inhibitory. Celkem bylo vyšetřeno 665 pacientů, EGFR exon 19 delece – 51/626 (8,1%), EGFR exon 21 mutace – 22/568 (3,8%), EGFR amplifikace – 26/348 (7,4%), KRAS exon 1 mutace – 93/545 (17%) a KRAS amplifikace – 30/94 (32%). V přehledu jsou dále uvedeny výsledky vyšetření hypermetylací 30 vyšetřovaných genů u 123 nemocných. Častěji se prokazovaly metylace u adenokarcinomů, nejčastější současné metylace byly prokázány mezi geny CDH13 a WT1, APC a WT1, CDH13 a PAX6, APC a CDH13. Všechny tyto kombinace epigenetických změn byly častější u adenokarcinomů a u karcinomů obsahujících mutace genu EGFR. Další sledovanou oblastí je problematika vyšetřování zlomu genů lymfomové kinázy u nemocných s nemalobuněčnými karcinomy plic, prezentovány jsou výsledky prvních 90 vyšetřených nemocných. Zatím byli vytipováni čtyři nemocní s pozitivními nálezy zvažovaní k cílové léčbě novým preparátem – Crizotinibem. Vyšetření zmnožení kopií genu c-met metodou FISH prokázalo pozitivní výsledek v pilotní studii zatím u 1/36 vyšetřených vzorků nádorové tkáně. Podle posledních literárních údajů však jako vodítko pro molekulárně cílenou léčbu bude zřejmě sloužit imunohistochemický průkaz proteinu c-met. Závěr: Genetická vyšetření u nemocných s nemalobuněčnými karcinomy plic se postupně stávají součástí diagnostických postupů v pneumoonkologických centrech i v České republice. Výstup pro tato náročná vyšetření má být v blízké budoucnosti optimalizovaná léčba jednotlivých pacientů založená na znalosti molekulárního cíle v nádorové tkáni. Číslo grantu NS9718-4/2008
24
.
SYMPOZIUM Eli Lilly
25
.
1. linie ve strategii léčby nemalobuněčného karcinomu plic Thatcher Nick The Christie Hospital NHS Trust, Manchestr, UK NEPUBLIKOVÁNO
26
.
Pemetrexed v 1. linii léčby NSCLC. Zkušenosti s léčbou v České republice Skřičková J. Klinika nemocích plicních a TBC LF MU a FN Brno NEPUBLIKOVÁNO
27
.
28
.
SYMPOZIUM Astra Zeneca
29
.
Iressa® v 1.linii léčby NSCLC Skřičková J. Klinika nemocích plicních a TBC LF MU a FN Brno NEPUBLIKOVÁNO
30
.
Právní problematika v medicíně Prudil L.
31
.
32
.
VĚDECKÝ PROGRAM
33
.
Nádory plic indukované ozářením Vančurová J. Onkologické oddělení Nemocnice České Budějovice
A
ktinoterapie patří mezi účinné metody léčby zhoubných onemocnění. Na druhou stranu je známa úloha ionizujícího záření v procesu kancerogeneze. Vznik zhoubných nádorů po ozáření nízkými dávkami v rozmezí 1-10Gy byl demonstrován u pracovníků s radioaktivními látkami, u lidí přeživších útok atomovou bombou nebo u pacientů léčených zářením pro nezhoubná onemocnění. U vyšších dávek záření, které se užívají v léčbě maligních nádorů, byl předpokládán spíše cytotoxický než mutagenní vliv. S přibývajícím počtem pacientů, kteří dlouhodobě přežívají onkologickou léčbu, však přibývá i sekundárních malignit, způsobených onkologickou léčbou. Patří k nim hematologické malignity (leukemie) i solidní nádory. Podle definice Cahana a Warrena vzniká zářením indukovaný nádor z normálních tkání v rámci ozářeného objemu a jeho histopatologické charakteristiky jsou odlišné od primárního tumoru. V případě nádorů obdobné histologie, které vznikly s dlouhou latencí (min. 8-10let) uvažujeme spíše o indukovaném nádoru než o recidivě. V oblasti hrudníku jsou nejčastějšími nádory, jejichž ozáření může vést ke vzniku sekundární malignity, nádory prsu, maligní lymfomy, nádory štítné žlázy, nádory hlavy a krku, mediastina a postižení axilárních uzlin. Nádory plic vzhledem ke krátkodobému přežití pacientů jsou méně pravděpodobné, se zavedením stereotaktického ozáření s kurativním záměrem však jejich podíl může stoupnout. Pro riziko indukce zhoubného bujení je důležitá použitá technika záření, dávka a frakcionace, věk pacienta v době ozáření a další spolupůsobící faktory (chemoterapie, kouření). Zhodnocení jednotlivých ozařovacích technik z hlediska jejich potenciální kancerogenity je obtížné, je snaha o vytvoření matematických modelů na základě dlouhodobého sledování velkých skupin pacientů po terapeutickém ozáření. Léčba sekundárních malignit je především chirurgická, jejich mortalita je vyšší než u nádorů primárních. Úkolem radioterapeuta a onkologa v prevenci vzniku sekundárních malignit v oblasti hrudníku je volit optimální strategii léčby a techniku ozáření primárního nádoru, upozorňovat na zvýšené riziko vzniku nádoru v ozářené oblasti zvláště při současném kouření a v rámci dispenzarizace po léčbě onkologického onemocněni mít na zřeteli i možnost vzniku sekundární malignity.
34
.
Novinky v hybridním zobrazování nádorů pomocí PET/CT a SPECT/CT Ferda J., Ferdová E. LFUK a FN v Plzni, Klinika zobrazovacích metod, 000000Klinika TRN
Ú
vod: V posledním období prodělává hybridní zobrazení výrazný rozvoj díky zavedení nových metodik akvizice dat a dále také uvedením nových radiofarmak na trh české republiky. Metody: Z nových metodik je nevýraznější novinkou provádění SPECT/CT zobrazení, kdy hybridní metodika využívá jednofotonové emisní tomografie a CT. V klinické praxi se uplatňuje především v diagnostice neuroendoktinních tumorů, kdy kombinací zobrazení hustot somatostationových receptorů pomocí 111-IN-oktreotidu a morfologického obrazu CT je možné výrazně zpřesnit možnost lokalizace enuroendokrinních tumorů. V oblasti PET/CT je na trhu České republiny nyní k dispozici kromě 18F-Fluorodeoxyglukózy (FDG), také 18F-fluorothymidin (FLT) a 18F-natriumfluorid (NaF). Výsledky: FLT je markerem buněčné proliferace a je možné jej využít ke sledování časného účinku terapie dlaždicobuněčných nádorů. Zatím je sice využíván především pro zobrazení nádorů v oblasti hlavy a krku, ale jeho potenciál je i u karcinomu jícnu a dlaždicobuněčného plicního karcinomu. Naproti tomu NaF je látka, která ukazuje úroveň osteoblastické aktivity ve skeletu a je využitelná k přesnějšímu zobrazení nádorové diseminace ve skeletu u nádorů s podílem osteoblastické stimulace, kdy kromě karcinomu prostaty a prsu jde také o plicní karcinom.
35
.
NanoKnife a IRE – alternativní přístup k léčbě inoperabilní rakoviny plic? Fanta J.1, Kašpar M.2, Marvan J.1, Horák P.1, Vocelka J.3, Zatloukal P.3 1Chirurgická klinika FN Na Bulovce a 1. LF UK, 2Radiodiagnostická klinika FN Na Bulovce, 3Klinika pneumologie a hrudní chirurgie FN Na Bulovce a 3. LF UK
V
srpnu 2011 jsme poprvé využili ireverzibilní elektroporatizaci (IRE) a NanoKnife k apoptóze hilové formy karcinomu pravé plíce. Pacient nebyl z funkčního hlediska únosný k resekčnímu výkonu. Epidermoidní karcinom velikosti 3 cm téměř kompletně obturoval pravou hlavní průdušku s atelektázou za stenózou. Při operaci jsme obnažili kmen hlavního bronchu a odstup horní lobární průdušky. Do nádoru jsme zavedli dvě elektrody přístroje NanoKnife a po dobu 320 sekund jsme působili na nádor cíleným eletromagnetickým polem. Místo zásahu nejevilo tepelné ani barevné změny. Operaci jsme ukončili klasicky zavedením hrudní drenáže. Dvanáctý den po operaci byl nemocný propuštěn ve stabilizovaném stavu, bez patrných komplikací do ambulantní péče. Kontrolní bronchoskopie a CT vyšetření plic měsíc po IRE prokázali téměř úplné vymizení nádoru. Pacient byl následně předán onkologům k systémové chemoterapii. Je bez potíží a zůstává ve společné dispenzarizaci pneumochirurga, pneumologa a onkologa.
36
.
Stereotaktická ablativní radioterapie plicních lézí přístrojem CyberKnife – roční klinické zkušenosti Feltl D., Cvek J., Skácelíková E., Otáhal B., Knybel L. Klinika onkologická FN Ostrava
S
tereotaktická ablativní radioterapie se stala novým standardem léčby časného medicínsky inoperabilního NSCLC. V nepřímém srovnání dosahuje stejných výsledků jako radikální operace. Metodu lze rovněž použít v terapii oligometastatického postižení plic jinými zhoubnými nádory (obvykle do 3 metastatických ložisek). Od srpna 2010 je v ČR k dispozici nejpreciznější metoda stereotaktické ablativní radioterapie – robotický lineární urychlovač CyberKnife s řízením obrazem v reálném čase a on-line kompenzací dýchacích pohybů. Pracoviště autorů shrnuje zkušenosti s léčbou 103 pacientů (124 ložisek), z nichž 37 mělo primární plicní tumor inoperabilní z interních příčin a 66 oligometastatický proces plic. Prezentovány jsou praktické zkušenosti, proveditelnost, toxicita a léčebná odpověď.
37
.
Periferní plicní léze nejasné etiologie indikovány k chirurgickému ověření na Pneumologické klinice 1. LF UK FTNsP v Praze v letech 2007 – 2010 Černovská M., Vašáková M., Hytych V., Horažďovský P. Pneumologická klinika 1. LF UK FTNsP, Praha, Chirurgická klinika 1. LF UK FTNsP, Praha
Ú
vod: Na našem pracovišti je ročně indikováno k hrudnímu chirurgickému výkonu přes 300 pacientů. Většinu nemocných tvoří pacienti s již histologicky či cytologicky diagnostikovaným plicním karcinomem. Nicméně poměrně velká část operovaných je indikována k chirurgickému výkonu pro periferní plicní lézi nejasného původu. Cíl: Cílem naší retrospektivní práce bylo vyhodnotit histologické nálezy operovaných pacientů indikovaných k chirurgickému výkonu pro periferní plicní lézi nejasné etiologie, většinou však suspektní z malignity, která nebyla verifikována méně invazivními vyšetřeními. Metody: Na našem pracovišti bylo k operaci pro periferní plicní lézi nejasné etiologie v letech 2007 – 2010 indikováno 265 pacientů, z toho 120 žen a 145 mužů. Průměrný věk operovaných pacientů byl 56 let u žen a 61 let u mužů. Soubor pacientů jsme rozčlenili na dvě skupiny. V první skupině byli nemocní, kteří měli již v minulosti diagnostikované nějaké nádorové onemocnění (77 nemocných). Ve druhé skupině byli pacienti bez onkologické diagnózy v osobní anamnéze (188 nemocných). Ve druhé skupině jsme ještě diferencovali některé podskupiny pacientů se závažnými diagnózami v osobní anamnéze, které by mohly mít souvislost s některými konkrétními plicními onemocněními. U všech pacientů jsme porovnávali indikační a výslednou diagnózu histologicky verifikovanou. U pacientů s plicním tumorem ověřeným až chirurgickým výkonem jsme se zaměřili na jednotlivé typy tumorů a patologický staging. Výsledky: Vyhodnocením výsledků všech operantů jsme zjistili, že téměř jedna třetina operovaných pacientů pro nejasný periferní plicní nález, měla v osobní anamnéze malignitu diagnostikovanou v posledních 10-ti letech. U těchto pacientů se ve většině případů chirurgicky potvrdila předpokládaná progrese základního onemocnění. Jen v menším případě se chirurgicky potvrdil duplicitní tumor či neonkologická diagnóza, nejčastěji nespecifický zánět a u pacientů s TU testis ve všech případech sarkoidóza. Ve skupině nemocných s negativní onkologickou anamnézou se ve valné většině případů chirurgicky potvrdila předpokládaná primárně plicní malignita. Nejčastěji se jednalo o primárně plicní adenokarcinom, zvláště u ženské populace. Z benigních tumorů měl vysoké zastoupení chondrohamartom, na který se ve většině případů usuzovalo již předoperačně z charakteru CT nálezu. Poměrně velké skupině pacientů byl operačně zjištěn nespecifický plicní zánět většinou v regresi, který ale dle CT obrazu imitoval možnou malignitu. Většina lézí u obou skupin operantů byla pravostranných, přičemž častěji byly léze v dolním laloku.
38
.
Srovnání metod mutační analýzy EGFR genu pro predikci účinnosti cílené biologické terapie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) Robešová B.1, Bajerová M.1, Skřičková J.2, Tomíšková M.2, Hausnerová J.3, Mayer J.1, Dvořáková D.1 1Interní hematoonkologická klinika FN Brno a LF MU Brno, 2Klinika nemocí plicních a tuberkulózy FN Brno, 3Ústav patologie FN Brno
Ú
vod: Gen pro receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) je patologicky aktivovaný u řady nádorů epiteliálního původu. Cílená biologická léčba NSCLC využívá blokování EGFR-kinázové domény nízkomolekulárními inhibitory. Preferenční odpověď a lepší prognózu vykazují pacienti, u kterých jsou v nádorových buňkách detekovány aktivační mutace EGFR genu. Z tohoto důvodu je stanovení mutačního statutu nezbytným předpokladem před zahájením cílené anti-EGFR terapie. Cíl: Provést porovnání dostupných laboratorních technik pro stanovení mutačního statutu EGFR genu z hlediska senzitivity, rychlosti získání výsledku, metodické a finanční náročnosti. Metody: Pro izolaci genomové DNA byl použit QIAamp DNA FFPE Tissue Kit (QIAGEN). Výchozím materiálem je formalínem fixovaná tkáň zalitá do parafinu (FFPE) po morfologické konfirmaci na pracovišti patologie. Pro mutační analýzu genu EGFR jsou zavedeny metody: fragmentační analýza FA (exon 19), alelická diskriminace AD (L858R exon 21), přímá sekvenace (exon 19 a exon 21), PNAClamp EGFR Mutation Detection Kit (PANAGENE) (29 somatických mutací v exonech 18-21) a ME-PCR (exon 19 a L858R exon 21). Metody jsou validovány externí kontrolou kvality (UK NEQAS). Výsledky: V našich podmínkách dosahuje metoda FA pro stanovení delecí v exonu 19 citlivost 5% zastoupení mutantní DNA ve vzorku. Spotřeba DNA na reakci 50-150 ng. Citlivost přímého sekvenování pro zachycení delecí dosáhla hranice 10%. Metodou AD pro L858R je jednoznačně rozlišitelné zastoupení 5% mutované DNA, při ověření sekvenací bylo dosaženo citlivosti 25%. Spotřeba DNA na reakci 1-10 ng. Aplikace PNAClamp EGFR Mutation Detection Kit dosáhla detekčního limitu 2,5%, přitom spotřeba DNA je 25-50 ng/reakci (200-400 ng/analýzu). Metoda ME-PCR je vhodnou metodou pro zvýšení kopií nádorové sekvence v případech limitního množství nebo kvality DNA. Časová náročnost genetické analýzy je nejvyšší u metody ME-PCR, validní výsledek je získán za nejkratší dobu při použití komerčního kitu (do 3 hodin), kde jsou však finanční náklady nejvyšší. V období X/2010-X/2011 bylo vyšetřeno 103 FFPE vzorků, detekované aktivační mutace: 3/103 (delece v exonu 19), bodové záměny: 1/103 (exon 18), 1/103 (exon 20) a 4/103 (exon 21). Závěr: Uvedené laboratorní techniky jsou vhodné pro rutinní genetickou analýzu EGFR. Metoda FA pro delece v exonu 19 a AD pro L858R je dostatečně sensitivní i robustní, časově i z hlediska finančních nákladů dostupná a umožňuje zachytit téměř 90% všech mutací. Pro standardní ověření je vhodná metoda přímého sekvenování, i přes její nižší detekční limit. Z hlediska minimalizace časového prodlení k získání kompletní diagnózy a v případě ověření méně frekventních aktivujících mutací se osvědčil komerčně dostupný kit, který však zvyšuje náklady na vyšetření. V případě limitního množství a kvality DNA u individuálních případů lze použít metodu ME-PCR, která je časově nejvíce náročná, avšak ani tato metoda nepřekročí z klinického hlediska požadovanou maximální lhůtu k získání kompletní diagnózy. Nezbytnou nutností diagnostického pracoviště provádějícího prediktivní analýzu EGFR je aplikovat několik alternativních metod, stejně jako zajišťovat kvalitu vyšetření zavedením pravidelných externích kontrol kvality.
39
.
Od odběru materiálu k výsledku vyšetření aktivačních mutací EGFR u nemocných s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem Tomíšková M.1, Výrostková P.1, Venclíček O.1, Skřičková J.1, Hausnerová J.2, Moulis M.2, Robešová B.3, Bajerová M.3, Bortlíček J.4 1Klinika nemocí plicních a tuberkulózy 2Ústav patologie 3Centrum molekulární biologie a genové terapie při Interní hematoonkologické klinice FN Brno, Bohunice a LF MU v Brně, 4Institut biostatistiky a analýz LF a PřF MU
Ú
vod: Přestože morfologické hodnocení opírající se o mikroskopický vzhled nádoru ve standardním hematoxylin-eosinovém barvení zůstává nadále zlatým standardem morfologické diagnostiky, narůstá potřeba rozsáhlejšího využívání pomocných metod, jako je imunohistochemie, elektronová mikroskopie či molekulární genetika pro bližší klasifikaci nádoru. Ta pak umožní volbu optimální léčby. Poslední vědecké poznatky v léčbě nemalobuněčného bronchogenního karcinomu (NSCLC) přinesly důležité informace o účinnosti cílené terapie inhibitory tyrosinkinázy genu EGFR (receptoru pro epidermální růstový faktor) gefitinibu a erlotinibu. Pro tyto léky byly nalezeny a potvrzeny geneticky definované prediktory účinnosti, tzv. senzitivní mutace genu EGFR. Diagnostika těchto mutací zvyšuje odbornou, personální, přístrojovou a ekonomickou náročnost v diagnostice NSCLC a může prodloužit dobu od odběru materiálu k morfologické diagnostice k rozhodnutí o typu tzv. personalizované léčby. Cíl a metody: Našim cílem bylo zjistit, jak dlouho trvá doba od odběru materiálu k morfologické diagnostice až ke sdělení výsledku vyšetření mutací EGFR lékaři, který rozhoduje o onkologické léčbě. Zda je tato doba únosná k vyčkávání lékaře s rozhodnutím o typu léčby. Dále jsme zjišťovali, z kterého materiálu byly mutační analýzy prováděny. Zajímaly nás intervaly mezi jednotlivými diagnostickými kroky od odběru vzorku až po získání výsledku mutační analýzy klinickým lékařem. Dále jsme se pokusili analyzovat, kde, zda a jak je možné tyto intervaly zkrátit tak, aby nemocný nemusel čekat na výsledky vyšetření a nebylo oddalováno zahájení léčby. Při zpracování údajů jsme nepotřebovali složité statistické výpočty, pouze průměry a mediány jednotl. intervalů. Naše intervaly jsme nesrovnávali s jinými pracovišti, kde byly u našich nemocných aktivační mutace vyšetřovány, protože jsme neměly přesné časové údaje. Charakteristika souboru: Od září 2010 do září 2011 bylo provedeno vyšetření mutací EGFR u 87 nemocných s NSCLC Na spolupráci se podíleli: Klinika nemocí plicních a tuberkulózy ve Fakultní nemocnici v Brně Bohunicích, Patologicko-anatomický ústav ve FN, Bohunice a FN USA v Brně a laboratoře Centra molekulární biologie a genové terapie (CMBGT) při IHOK (Interní hematoonkologická klinika ve FN Brno, Bohunice). Jednalo se o 64 mužů (73,6%) a 23 žen (26,4%). U více než poloviny nemocných byl diagnostikován dlaždicobuněčný karcinom plic (55,2%) zatímco u 32 nemocných (36,8%) adenokarcinom. U dvou nemocných (4,6%) byla stanovena diagnóza nemalobuněčného karcinomu bez bližší specifikace (NOS). U zbytku nemocných byl diagnostikován velkobuněčný a adenoskvamózní karcinom. U většiny nemocných nemocných (79,4%) bylo onemocnění diagnostikováno v pokročilém, inoperabilním stádiu. Materiál k vyšetření mutací EGFR byl získán u 66 (75,9%) nemocných při bronchoskopickém vyšetření. U 7 (8,1%) nemocných byl získán materiál transparietální plicní biopsií. V 5 případech (5,7%) byla vyšetřena periferní uzlina postižená nádorovým procesem. Dále byly k vyšetření odeslány tkáně z mimoplicních metastáz, operačních resekátů atd. V převážné většině (90,8%) se podařilo využít stejný vzorek tkáně, který sloužil k stanovení morfologické diagnózy. Opakovaný odběr nebo dodatečné vyšetření tkáně postižené nádorovým procesem bylo nutné u 8 (9,2%) ze 87 nemocných Ve 3 případech bylo nutné opakovat bronchoskopické vyšetření, ve 2 případech extirpovat periferní uzlinu. V jednotlivých případech byla provedena exstirpace kožní metastázy, transparietální biopsie pod CT či zpětně vyšetřen materiál z operace, zvláště u nemocných s morfologicky potvrzenou recidivou nemalobuněčného karcinomu.
40
. Pozitivní mutace EGFR byla v laboratoři CMBGT zjištěna v našem souboru u 5 (5,7%) nemocných. Ve 3 případech byl materiál získán bronchoskopicky a ve 2 případech bylo nutno navíc extirpovat uzlinu k získání dostatečného materálu k provedení mutační analýzy. Ve všech případech se jednalo o nemocné s adenokarcinomem plic. Výsledky: Průměrná doba od odběru vzorku k závěru patologa činila 6 dní. Od odeslání vhodného vzorku z patologie k mutační analýze až po obdržení vzorku laboratoří CMBGT uplynuly průměrně 3 dny.Vyšetření v laboratoři CMBGT až po sdělení výsledku ošetřujícímu lékaři trvalo průměrně 7 dní. Celková průměrná doba tedy od odběru vzorku až do získání výsledku mutační analýzy byla 16 dní. V případě nutnosti opakování odběru k vyšetření mutací EGFR se interval prodloužil průměrně o 14 dní. Tedy celkově byla v těchto případech průměrná doba od prvního diagnostického odběru k získání výsledku vyšetření aktivačních mutací 30 dní. Závěr: Na podkladě výsledků z analýzy souboru na našem pracovišti se domníváme, že průměrná doba 16 dní nutná k získání výsledků genetického vyšetření klinikem je uspokojivá a nevede k oddálení zahájení léčby a je tedy indikováno na výsledek mutační analýzy vyčkat před zahájením onkologické léčby. Za hlavní příčiny zpoždění výsledku vyšetření mutační analýzy vidíme v: – nutnosti opakovaného vyšetření (nevýtěžné vyšetření, nevhodný materiál k vyšetření mutací EGFR) – opomenutí vyšetřujícího lékaře nebo patologa odeslat požadavek na vyšetření mutací EGFR ihned po odběru biologického materiálu nebo stanovení morfologické diagnózy – administrativní úkony spojené s přeposíláním materiálu z jednoho pracoviště na druhé Na našem pracovišti ke zlepšení spolupráce mezi jednotlivými pracovišti přispělo určení kontaktních osob, které se na celém procesu podílejí, jejich vzájemná komunikace a lepší informovanost všech klinických lékařů provádějících odběry materiálu k diagnostice bronchogenního karcinomu.
41
.
Mutace genu EGFR u pacientů s pokročilým NSCLC Fiala O.1, Pešek M.2, Brůha F.2, Bortlíček Z.3, Krejčí J.4, , Minárik M.5 1Onkologické a radioterapeutické oddělení FN Plzeň, 2Klinika TRN FN Plzeň, 3Institut biostatistiky a analýz Masarykova Univerzita, Brno, 4Klinika pneumologie a hrudní chirurgie FN Praha – Bulovka, 5Centrum aplikované genomiky solidních nádorů (CEGES), Genomac, Praha
Ú
vod: Biologicky cílená léčba tyrozinkinázovými inhibitory, které blokují aktivaci kaskády receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR-TKI), představuje jednu z nových modalit léčby pokročilých stadií NSCLC. V klinické praxi jsou užívány dva tyto preparáty, erlotinib a gefitinib. Ve snaze o maximalizaci efektu biologicky cílené léčby probíhá intenzivní výzkum zaměřený na hledání prediktorů účinnosti této léčby. Dobrých výsledků bylo dosaženo zejména na poli molekulárně-genetickém. Aktivační mutace genu EGFR, delece na 19. exonu a bodová mutace na 21. exonu (L858) se postupně staly všeobecně uznávaným prediktorem dobré odpovědi na léčbu EGFR-TKI. Cíl: Zmapovat incidenci aktivačních mutací genu EGFR v naší populaci a dále posoudit vliv těchto mutací na efekt léčby EGFR-TKI. Metody: Genetické vyšetření bylo provedeno celkem u 618 pacientů s pokročilým NSCLC (stadium IIIB, IV). Soubor čítal 385 mužů, 228 žen, 355 pacientů s adenokarcinomem, 199 pacientů s epidermoidním karcinomem, 52 pacientů s dediferencovaným karcinomem a 6 pacientů s bronchioloalveolárním karcinomem a 1 pacienta s velkobuněčným karcinomem, 453 pacientů s pozitivní kuřáckou anamnézou, 127 nekuřáků, 33 pacientů s neznámou kuřáckou anamnézou, medián věku v době diagnózy byl 64 let. Genetické vyšetření bylo provedeno standardní metodou přímé sekvenace. Přežití pacientů bylo hodnoceno metodikou podle Kaplana-Meiera a srovnání přežití bylo provedeno Log-rank testem. Výsledky: Aktivační mutace genu EGFR byla prokázána u 73 pacientů, 540 pacientů bylo nositeli wild-type EGFR genu. Delece na 19. exonu byla zjištěna u 49 pacientů, bodová mutace na 21. exonu (L858) byla zjištěna u 22 pacientů, obě mutace byly zjištěny u 2 pacientů. EGFR mutace byla zjištěna u 53 pacientů s adenokarcinomem, 16 pacientů s epidermoidním karcinomem a 3 pacientů s dediferencovaným karcinomem a 1 pacienta s bronchioloalveolárním karcinomem. 60 pacientů s aktivační mutací EGFR a 350 pacientů s wild-type EGFR genem bylo léčeno EGFR-TKI. Medián TTP při léčbě EGFR-TKI u pacientů s aktivační mutací EGFR činil 7,2 měsíců vs. 2,0 měsíce u pacientů s wild-type EGFR (p ‹ 0,001), medián OS při léčbě EGFR-TKI u pacientů s aktivační mutací EGFR činil 14,5 měsíců vs. 7,5 měsíců u pacientů s wild-type EGFR (p = 0,019). Závěr: Aktivační mutace EGFR se častěji vyskytují u pacientů s adenokarcinomem, nekuřáků a žen. Byl zaznamenán vyšší výskyt EGFR mutací u pacientů s epidermoidním karcinomem než je popisován v literatuře. Předběžné výsledky analýzy potvrzují vysoký potenciál aktivačních mutací EGFR pro predikci dobré odpovědi na léčbu EGFR-TKI.
42
.
Zlomy kinázy anaplastického lymfomu (ALK) u našich nemocných s adenokarcinomy plic Pešek M., Grossmann P., Brůha F., Mukenšnabl P., Minárik M. Klinika TRN FN Plzeň, Oddělení genetiky LF UK Plzeň, Šiklův patologicko-anatomický ústav FN Plzeň, Genomac Praha
Ú
vod: Přestavba genu kinázy anaplastického lymfomu (ALK) je primárním onkogenním stimulem několika druhů lidských nádorů, které se současně označují jako ALK-omy. U nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) byly tyto změny poprvé prokázány v r. 2007. V současnosti probíhá v řadě zemí včetně České republiky vyhledávání těchto genetických změn, které jsou indikací k cílené léčbě tyrozinkinázovým inhibitorem nové generace – crizotinibem (Xalkori). Metody: K vyšetření byly zaslány parafinové řady nebo cytologické preparáty s označenými nádorovými buňkami nemocných s nemalobuněčnými karcinomy plic. Pro obě skupiny byly vytvořeny vlastní cut-off pozitivity. Byly vyhodnoceny výsledky výtěžnosti vyšetření FISH a vyhodnocen soubor vyšetřovaných nemocných. Použita byla metodafluorescenční in situ hybridinace (FISH). K dispozici byla FISH sonda s break- a part designem. Paralelně byly vzorky nádorové tkáně vyšetřeny na přítomnost EGFR a KRAS mutací. Výsledky: Vyšetřili jsme 97 vzorků, z toho u 12 nebyla analýza úspěšná. Bylo to u 2/7 parafinových řezů a u 1/5 cytologických skel. Hodnoty cut off byly pro cytologii 5%, pro histologii 10%, status preparátů byl hodnocen vždy ve 100 jádrech dvojím čtením, nezávisle dvěma odečitateli. Zlomy genu ALK byly prokázány u 4 nemocných, všichni měli adenokarcinomy a byli celoživotními nekuřáky. Ze souboru nemocných s adenokarcinomy a nekuřáky šlo o 4/23, tedy 17% souboru. Mutace genu EGFR byly nalezeny u 7 nemocných s adenokarcinomy, mutace genu KRAS u 11 nemocných. Jeden z nemocných je aktuálně léčen crizotinibem, ostatní zemřeli před zahájením programu časného přístupu. Závěr: Ze všech FISH analýz prováděných v molekulárně genetické laboratoři bylo celkem 6% vzorků nezpůsobilých k analýze. Předpokládáme, že díky využití optimalizovaného kitu budeme moci snížit procenta neúspěšných analýz zlomu genu ALK a tak zvýšit naději nemocných na léčení cíleným preparátem.
43
.
Malobuněčný plicní karcinom (SCLC) Bořecká K., Sixtová D. Pneumologická klinika 1. LF UK FTN Praha 4 - Krč, Vídeňská 800, Oddělení klinické biochemie
Ú
vod: Malobuněčný plicní karcinom (SCLC) představuje cca 20 - 25% plicních karcinomů. Vyznačuje se typickým histologickým nálezem, agresívním rychlým růstem a časným metastázováním. V časných stadiích je však velmi dobře citlivý na chemo- a radioterapii, proto je zvláště u tohoto typu plicního nádoru důležitá časná diagnostika. ProGRP je relativně nový marker pro diagnostiku, diferenciální diagnostiku a sledování SCLC, dle literatury se senzitivitou a specificitou vyšší než dosud používané markery, tj. NSE a CEA. Metody: V naší práci je prezentováno zhodnocení souboru dat, která jsme naměřili v průběhu 2 let na OKB FTNsP ve spolupráci s Pneumologickou klinikou l. LF UK FTN se srovnáním hodnot proGRP u skupiny pacientů s prokázaným SCLC (n = 68) versus proGRP u skupiny pacientů s jinými typy NEC plicních tumorů (n = 29), dále u NSCLC (n = 124), jiných malignit než jsou primární plicní tumory (n = 63) a benigními onemocněními (n = 246). Dále jsme porovnávali hodnoty proGRP podle klinických stadií SCLC a provedli srovnání s NSE, která je v praxi nejvíce používaným nádorovým markerem pro SCLC. Zároveň jsou vypočteny základní statistické charakteristiky testu. Klíčová slova: proGRP, malobuněčný plicní karcinom
44
.
Perorální vinorelbin (NVBO) den 1 a den 8 s karboplatinou v první linii léčby u nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (předběžné výsledky nerandomizované studie v neselekované populaci) Skřičková J., Tomíšková M., Janásková T., Kolek V., Grygárková I., Chaloupka F., Švecová J., Chalupa J., Čoupková H., Vlásek T., Roubec J., Říhová P., Babičková L. a další Klinika nemocí plicních a TBC LF MU a FN Brno, Plicní oddělení Nemocnice Vítkovice, Klinika nemocí plicních nemocí a TBC LF UP a FN Olomouc, Oddělení TRN nemocnice Ústí nad Labem, Onkologické odd. nemocnice Tábor, Onkologické oddělení nemocnice Liberec, MOÚ Brno, Onkologické oddělení nemocnice Mladá Boleslav, Klinika TBC a respiračních nemocí FN Ostrava – Poruba, Onkologie Karlovy Vary a další
Ú
vod: Karcinom plic je v České republice na prvním místě v mortalitě na zhoubná onemocnění. Přibližně 75-80% karcinomů plic jsou nemalobuněčné karcinomy plic (NSCLC) a u 65% těchto nemocných se jedná v době diagnózy o onemocnění místně pokročilé nebo metastatické. Pro nemocné s pokročilým karcinomem plic je v 1. linii za standardní léčbu považována léčba platinovým derivátem (cisplatinou nebo karboplatinou) v kombinaci s preparátem třetí generace (paklitaxelem, docetaxelem, vinorelbinem, gemcitabinem). V pneumoonkologických centrech je v 1. linii léčby u nemocných s adenokarcinomem a velkobuněčným karcinomem je podávána léčba pemetrexedem s cisplatinou a nebo léčba platinovým dubletem s bevacizumabem, který je podáván do progrese. U nemocných s aktivačnímu mutacemi genu EGFR je indikována léčba gefitinibem. U mnoha nemocných dochází v průběhu během 3 až 6 měsíců k progresi. Přežití se v běžné populaci pohybuje mezi 8 – 10 měsíci. V této situaci je zapotřebí hledat takový chemoterapeutický režim, jehož podávání je jednoduché a toxicita je přijatelná. Cíl: Cílem naší studie je vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby perorálním vinorelbinem den 1 a den 8 v kombinaci s karboplatinou v 1. linii léčby nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic. Metody: Nemocní s pokročilým NSCLC byli léčeni kombinací perorálního Navelbinu (NVBO) v dávce 80mg/m² D1 a 80 mg/m² D8 v kombinaci s karboplatinou (CBDCA) AUC 5 D1 každé 3 týdny. U nemocných klinického stádia III následovala radioterapie. Hodnotili jsme odpověď, medián přežití (mOS), medián času do progrese (mPFS). Odpověď byla hodnocena pomocí zobrazovacích metod po 4 – 6 týdnech a potvrzena byla po dalším měsíci pomocí skiagramu hrudníku a nebo pomocí CT hrudníku. Rozdíly mezi jednotlivými skupinami podle základních charakteristik byly hodnoceny pomocí Pearson Chi-kvadrát testu a k hodnocení rozdílů v OS a PFS Log-rank-testu. Výsledky: Léčeno bylo 259 nemocných s pokročilým NSCLC: mužů (80,7%) a 27 žen (19,3%), medián věku byl 65 let. ECOG performance status (PS) v době zahájení léčby byl 0 u 47 nemocných, PS 1 u 185 a PS 2 u 26 pacientů. Většinou se jednalo o nemocné klinického stádia IV – 50,2% nemocných. V klinickém stádiu IIIB bylo 37,5% nemocných, v klinickém stádiu IIIA 12,4%. Adenokarcinom byl histologicky a nebo cytologicky potvrzen u 20,1%, dlaždicobuněčný karcinom u 58,7%, velkobuněčný karcinom u 3,1% a NSCLC bez bližší specifikace u 18,4% nemocných. Kompletní remise (CR) bylo dosaženo u 1 (0,4%) nemocného, částečné odpovědi (CR) u 121 (46,7%), stabilizace onemocnění (SD) u 58 (22,4%), u 79 (30,5%) pacientů docházelo při léčbě k progresi. Režim byl velmi dobře tolerován. Medián podaných cyklů byl 4. Dávka NVBO zůstala v průběhu celé léčby beze změny u 159 (61%) nemocných, redukována byla u 12 (4,7%) a ke zvýšení dávky došlo u 64 (24,8%) nemocných. U 23 (8,9%) došlo po zvýšení k následnému snížení na původní dávku. Nejvýraznější toxicity (stupeň 3-4) byly neutropenie u 69 (26,9%) nemocných, leukopenie u 19,8%, anémie u 2,7% a trombocytopenie u 2,3% nemocných. Febrilní neutropenie se vyskytla u 17 (6,6%) nemocných. Gastrointestinální toxicita
45
. stupně 3-4 byly zaznamenána u 47 (18,4%) nemocných. Předpokládaný mOS je 13,8 měsíce a předpokládaný mPFS 9,4 měsíce při sledování 8,5 měsíce. Statisticky signifikantní byly zaznamenány rozdíly ve skupinách dle PS. Ve skupině nemocných PS 0+1 byly statisticky významně lepší než u skupiny s PS 2. Rozdíly mezi jednotlivými skupinami podle morfologické diagnózy jsme nezaznamenali. Závěr: Léčba 259 nemocných s pokročilým NSCLC perorálním vinorelbinem v dávce 80 mg/m² D1 a perorálním vinorelbinem 80 mg/m² D8 v kombinaci s karboplatinou AUC 5 byla nemocnými velmi dobře tolerována, byla hodnocena jako pohodlná pro pacienty i lékaře, jako bezpečná a s velmi dobrou protinádorovou účinností. Na základě předběžných výsledků se domníváme, že se jedná o vhodnou léčbu pro ambulantní podání u nemocných s dobrým stavem výkonnosti.
46
.
Perorální vinorelbin a karboplatina v adjuvantní léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Multicentrická studie proveditelnosti a tolerance léčby. Kolek V., Grygárková I., Chalupa J., Koubková L., Janásková T., Roubec J., Popelková P., Bártek T., Sixtová D., Pavlíková E., Vlásek T., Chaloupka F., Skřičková J. KOC Olomouc, KOC Liberec, KOC Praha-Motol, Nem. Vítkovice, KOC Ostrava, Praha-Krč, Nem. Mladá Boleslav, Pardubice, Ústí nad L., KOC Brno
Ú
vod: Vinorelbin je cytostatikum se širokým využitím v léčbě solidních nádorů. Prokázal i svou účinnost v adjuvantní léčbě NSCLC v několika studiích, kde byl použit v intravenózním podávání. Perorální podání u stádií III a IV se jeví jako stejně účinné jako forma intravenózní, navíc aplikovatelné i u nemocných s obtížným intravenózním přístupem. V adjuvantní léčbě NSCLC se tato eventualita ověřuje. Metody: Do prezentované prospektivní multicentrické studie byly zařazeni pacienti po radikální resekci stádií IB, II a IIIA NSCLC. V adjuvantní chemoterapii byly podávány karboplatina CBDCA (AUC 5) s vinorelbinem (D1 a D8 60 mg/m2 perorálně s doporučenou eskalací dávky po prvním cyklu). Byly aplikovány 4 cykly á 21 dní. Nábor začal v dubnu 2009, dosavadní hodnocení bylo uzavřeno dnem 15. února 2010. Výsledky: Celkem bylo hodnoceno 104 pacientů, šlo o 72 mužů a 32 žen, medián věku byl 64 let (od 38 do 74 let), celkem bylo podáno 173 cyklů. Histologicky se jednalo o spinocelulární karcinom u 58 (55,8%) pacientů, adenokarcinom u 29 (27,9%) pac., velkobuňěčný karcinom u 11 (10,6%) pac. a kombinovaný karcinom u 6 (5,8%) pac. Stadium IB bylo přítomno u 32 (30,8%) pac., II u 36 (34,6%) pac., IIIA u 36 (34,6%). Celkem bylo podáno 401 cyklů. Průměrně bylo podáno 3,82 cyklu na pacienta, 89,4% pacientů dokončilo plánované 4 cykly adjuvantní chemoterapie. Nejčastější toxicita 3. a 4. stupně byla neutropenie u 10,3%, leukopenie u 5,0%, nausea 4,0% a alopecie u 3,3% pac. Medián sledování je 11,7 měsíců, stále žije 91 pacientů. Závěr: Studie prokázala realizovatelnost uvedeného způsobu adjuvantní léčby. Toxicita použitého chemoterapeutického režimu v adjuvantní léčbě byla nízká a snášenlivost velmi dobrá. Pro zhodnocení efektivity a charakteristik přežívání je zatím příliš krátký čas sledování a počet pacientů je nízký. Studie pokračuje dalším náborem pacientů.
47
.
Eskalace pneumotoxicity při léčbě lokálně pokročilého maligního thymomu Stejskal J.1,2, Kubecová M.3, Dvořáková D.4, Ulrych V.1,2, Vaňásek J.1,2 1Oddělení klinické a radiační onkologie, Pardubická krajská nemocnice a.s., Pardubice, 2Multiscan s.r.o., Pardubice, 3Radioterapeutická a onkologická klinika, FN Královské Vinohrady, Praha, 4Oddělení klinické onkologie, Oblastní nemocnice Náchod
Ú
vod: Maligní thymom patří mezi vzácné neoplasie. Celková incidence v ČR činí ročně asi 0,1 na 100 tisíc obyvatel. Radikální chirurgický resekční výkon je předpokladem dlouhodobého přežití, snižuje riziko recidivy a zlepšuje čas do progrese onemocnění. Lokálně pokročilá stádia a pooperační residuum tumorosní porce jsou velkým rizikem pro pacienty. Adjuvantní léčba pomocí chemoterapie a radioterapie přináší rozporuplné výsledky. Snaha o získání kontroly nad lokálně pokročilým onemocněním je provázena eskalací akutní i pozdní toxicity. Metody: V období 1995 – 2010 jsme na našich pracovištích retrospektivně vyhodnotili celkem 18 pooperačně léčených pacientů. Zařazení do klinického stádia revidováno dle Masaoka systému. Léčba zpravidla probíhala v následujících sekvencích: operace (S) +, - chemoterapie (CHT)+, - radioterapie (RT). Byla použita tato schémata chemoterapie: (cDDP+etoposid+epirubicin), (cDDP+doxorubicin+cyk lofosfamid), ADOC (doxorubicin+ cDDP +oncovin+cyklofosfamid). Radioterapie plánována v rozmezí 50-60 Gy. Klasifikace vedlejších nežádoucích účinků terapie byla hodnocena podle kritérií CTC v. 2.0. Výsledky: Věkové rozmezí pacientů souboru bylo 38 – 75 let. Medián věku v čase histopatologické verifikace činil 58 let. U 3 pacientů (17%) byla provedena pouze bioptická verifikace. Resekci různého stupně podstoupilo 15 pacientů (83%) v klinickém stádiu III a IVa. Počet aplikovaných cyklů chemoterapie byl 4-8. Hematologická toxicita stupně III a IV byla pozorována u schématu ADOC a preventivně korigována pomocí podání pegfilgrastimu. Dávky záření byly aplikovány v rozmezí 45-68 Gy. Radiační pneumonitida stupně 1/2 sledována u 13 pacientů (72%) a stupně 3/4 sledována u 6 pacientů (33%). Nejlepší kontrola onemocnění byla pozorována u skupiny pacientů léčených sekvencí S+CHT+RT za použití schématu chemoterapie ADOC. U těchto pacientů byla pozorována eskalace toxicity se závažnými projevy radiační pneumonitidy resultující v postradiační fibrózu. Projevy akutní pneumonitidy byly tlumeny oxygenoterapií, antibiotiky, kortikoidy a pentoxifyllinem. Závěr: Pooperační intenzivní léčba chemoterapií a radioterapií u pacientů s lokálně pokročilými stádii nemoci vede ke zlepšení kontroly onemocnění. Rizikem je eskalace toxicity, především akutní pneumonitidy. Nízká incidence je překážkou randomizace a relevantního statistického vyhodnocení léčby na lokálních pracovištích u potencionálně kurabilního onemocnění a vyvolává otázku soustředění léčby těchto pacientů pouze do několika pneumoonkologických center v ČR.
Literatura: Ciernik I., Meier U., Lutolf U., Prognostic factors and outcome of incopletly resected invasive thymoma folowing radiation therapy, J. Clin. Oncol, 1994, 12, 1484-1490 Curran W., Kornstein M., Brooks J., et al., Invasive thymoma: The role of mediastinal irradiation following complete or incomplete surgical resection, J Clin Oncol, 1988, 11, 1722-1727 Detterbeck F., Parsons A., Thymic tumors, Ann Thor Surgery, 2004, 77, 1860-1869 Hartman C., Roth C., Minck C., et al., Thymic carcinoma report of five cases and review of literature, J Cancer Res Clin Oncol, 1990, 116, 69-82 Kaplanová J., Skřičková J., Thymom, Onkologická péče, 2008, 4, 13-15 Loehrer P., Jiroutek M., Aisner S., et al., Combined etoposide, ifosfamide and cisplatinin the treatment of patients with advanced thymoma and thymic carcinoma, Cancer, 2001, 91, 2010-2015 Masaoka A., Monden Y., Nakahara K., et al., Follow-up study of thymomas with special reference to their clinical stages, Cancer, 1981, 48, 2485
48
. Matějů M., Novotný J., Sedláčková E., et al., Maligní thymom – naše zkušenosti s terapií 92 nemocných, Onkologie, 2009, 3(6), 332-335 Oberg K., Jelic S., Neuroendocrine bronchial and thymic tumors: ESMO Clinical Recommendation for diagnosis, treatment and follow-up, Ann of Oncology, 2009 May, 20(4), 147-149 Österreicher J., Mokrý J., Navrátil L., et al., The alveolar septal thickness and type II pneumocytes number in irradiated lungs, time expression and the effect of pentoxifylline, Acta Medica, Hradec Králové, 2001, 44, 1, 15-19 Slováček L., Jebavý L., Kačerovský J., Thymom v klinické praxi, Interní medicína pro praxi, 2005, 9, 410-411 Whooley B., Urschel J., Antkowiak J., et al., Primary tumors of the mediastinum, Oncology, 1999 Feb, 70 (2), 95-99 www.svod.cz
49
.
Možnosti léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) v 1. linii dle morfologické a molekulárně genetické diagnostiky v České republice (srovnání aktuálních doporučení s reálnou praxí) Skřičková J.1, Bortlíček Z.12, Pešek M.2, Zatloukal P.3, Kolek V.4, Salajka F.5, Koubková L.6, Tomíšková M.1, Grygárková Y.4, Havel L.3, Hrnčiarik M.5, Zemanová M.8, Sixtová D.9, Roubec J.7, Čoupková H.10, Košatová K.11 1Klinika nemocí plicních a TBC LF MU a FN Brno, 2Klinika nemocí plicních a TBC FN Plzeň, 3Klinika pneumologie a TBC FN Bulovka, Praha, 4Klinika plicních nemocí a TBC, FN a UP Olomouc, 5Plicní klinika FN Hradec Králové, 6Plicní klinika FN Motol, Praha, 7Klinika plicních nemocí a TBC FN Ostrava, 8Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, Plicní klinika, 9Fakultní Thomayerova nemocnice, 10Klinika komplexní onkologické péče MOÚ, Brno, 11Nemocnice Na Homolce, Praha, 12Institut biostatiky a analýzy LF a PřF MU
P
oděkování: Poděkování patří všem patologům a molekulárním genetikům pneumoonkologických center, bez jejichž práce by nebyla nemocným přístupná léčba vázaná na přesnou morfologickou a molekulárně-genetickou diagnózu. Úvod: Současná diagnostika nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) se nemůže opírat pouze o určení, že se jedná o NSCLC bez bližší specifikace. Nutná je přesná morfologická klasifikace NSCLC a zařazení do jednotlivých podtypů (adenokarcinom, velkobuněčný karcinom, spinocelulární karcinom...) a nutné je i genetické testování. To všechno proto, že v posledních letech v případě přesného stanovení morfologické a molekulárně genetické diagnózy je možno podat nemocným s NSCLC preparáty, jejich účinnost je při splnění určitých kritérií dává předpoklad delšího přežití. Jedná se o léky ze skupiny cytostatik i o léky biologicky cílené léčby. V našem sdělení se budeme soustředit na bevacizumab, pemetrexed a gefitinib. Bevacizumab (Avastin) je preparát, který byl jako první v České republice registrován pro léčbu nemocných s NSCLC v 1. linii dle morfologické diagnózy. Jedná se o zástupce biologicky cílené léčby, monoklonální protilátku, která blokuje receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR). V klinických studiích byla prokázána účinnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií u nemocných s pokročilým nedlaždicobuněčným NSCLC již v 1. linii v kombinaci s konvenční chemoterapií. V České republice je tento preparát k dispozici pro léčbu NSCLC od 1. 3. 2010 a to pro nemocné s adenokarcinomem. Pemetrexed (Alimta) patří mezi cytostatika. Jedná se o antifolát působící najednou na více enzymatických cílů („multitargeted antifolate“), který inhibuje syntézu jak purinů tak pyrimidinů. Pemetrexed demonstroval svoji účinnost v monoterapii u pokročilého NSCLC, a to jak v léčbě 1., tak 2. linie. Přípravek Alimta (pemetrexed) je od roku 2008 v České republice registrován a kategorizován pro podávání v centrech pro léčbu 2. linie NSCLC a v kombinaci s platinovým derivátem pro léčbu neresekabilního maligního pleurálního mezoteliomu bez předchozí chemoterapie. Od 1. 10. 2010 je pemetrexed (Alimta) v ČR registrován a kategorizován i pro 1. linii léčby a to pro nemocné s adenokarcinomem a velkobuněčným karcinomem.
50
. Gefitinib (Iressa) je další možností biologicky cílené léčby pro léčbu nemocných s NSCLC v 1. linii. Jedná se inhibitor tyrozinkinázy receptoru EGF. V Česká republice je od konce února 2011 stanovena úhrada pro léčbu v l. linii. Před podáním je nutný průkaz přítomnosti mutace genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR). Pro toto molekulárně genetické vyšetření se využívá DNA získaná z nádorových buněk. Celá řada klinických studií ukazuje jasně, že jenom menšina nemalobuněčných karcinomů plic vykazuje přítomnost aktivační mutace EGFR. Zastoupení této mutace se liší mezi jednotlivými nádorovými subtypy. Nejčastější je u adenokarcinomu, ale v menším procentu případů se vyskytuje i u spinocelulárního a velkobuněčného karcinomu. Zásadním problémem při vyšetřování aktivačních mutací je velmi malé množství nádorové tkáně. Proto je velmi potřebné stanovit jednotný a přesný sled jednotlivých diagnostických kroků tak, aby se nákladná léčba dostala k indikovaným nemocným s NSCLC. V 1. linii léčby NSCLC byla dle doporučení České onkologické společnosti zahrnuta i léčba erlotinibem (Tarcevou) u nemocných, kteří z objektivních důvodů nemohli podstoupit léčbu konvenční chemoterapií. Erlotinib je také inhibitor tyrozinkinázy EGFR. Soubor nemocných: V pneumoonkologických centrech bylo v 1. linii léčby NSCLC výše uvedenými preparáty od roku 2005 léčeno 503 nemocných, od kterých jsou k dispozici potřebné údaje. Do tohoto počtu je zahrnuta i léčba erlotinibem. Pro analýzu byli vybráni ti nemocní, kteří splňují následující podmínky: mají uvedenu léčbu pemetrexedem, bevacizumabem, gefitinibem či erlotinibem v 1.linii léčby, a mají korektně vyplněny tyto parametry: pohlaví, datum narození, kouření, histologický a nebo cytologický typ primárního nádoru, PS v době zahájení léčby, datum zahájení léčby. Výsledky: Nejčetněji nasazeným preparátem v 1. linii do 30. 9. 2011 je erlotinib, celkem u 316 pacientů. Od roku počátku roku 2010 do konce září 2011 byl ale indikován do 1. linie pouze u 45 nemocných. Druhým nejčetněji nasazeným preparátem je pemetrexed, celkem u 136 pacientů. Celkem 31 pacientů má záznam o léčbě bevacizumabem v 1.linii v kombinaci s chemoterapií (nejčastěji jsou to karboplatina + paklitaxel - 8 pacientů a cisplatina + gemcitabin - 6 pacientů). Kumulativní počty léčených jsou dobře znázorněny v následující tabulce (tab. č. 1).
51
. Tabulka č. 2. velmi dobře znázorňuje zastoupení mužů a žen. Nejčastěji používaným preparátem u žen je pemetrexed a u mužů bevacizumab. Tab. č. 2 Pohlaví
Ženy
Muži
Erlotinib
149 (47,2%)
167 (52,8%)
Pemetrexed
74 (54,4%)
62 (45,6%)
Bevacizumab
10 (32,3%)
21 (67,7%)
Gefitinib
7 (35,0%)
13 (65,0%)
Pokud se týká věku, tak nejstarší nemocní byli ti, kterým byl podáván erlotinib a nejmladší ti, kterým byl podáván bevacizumab (tab. č. 3.). Tab.č. 3 Erlotinib
Pemetrexed
Bevacizumab
Gefitinib
316
136
31
20
Průměr
71 let
61 let
56 let
66 let
Medián
73 let
61 let
58 let
64 let
Min – Max
28 - 90
26 – 86
32 – 79
51 – 88 let
Počet
Morfologická diagnóza nemocných léčených jednotlivými preparáty je patrná z tabulky číslo 4. U nemocných léčených pemetrexedem (84,6%) a bevacizumabem (80,6%) převládal adenokarcinom, který byl zastoupen u léčených gefitinibem v 65,0% a u nemocných léčených erlotinibem pouze u 52,2%.
52
. U všech 20 nemocných, kteří byli léčeni gefitinibem byla prokázána aktivační mutace EGFR. Ta ale byla prokázána i u 2,8% nemocných léčených erlotinibem a u 3,7% léčených pemetrexedem (tab. č. 5). Tabulka č. 5 Mutace prokázána
Mutace neprokázána
Vyšetření neprovedeno
Erlotinib
9 (2,8%)
31 (9,8%)
276 (87,3%)
Pemetrexed
5 (3,7%)
48 (35,3%)
83 (61,0%)
Bevacizumab
0 (0%)
5 (16,1%)
26 (83,9%)
20 (100%)
0 (0%)
0 (0%)
Gefitinib
Nejlepší stav výkonnosti byl u nemocných léčených bevacizumabem a pemetrexedem. (tab. č. 6) Tab. č. 6 PS v době zahájení léčby
PS 0
PS 1
PS 2
Erlotinib
20 (6,3%)
109 (34,5%)
179 (56,6%)
Pemetrexed
27 (19,9%)
101 (74,3%)
8 (5,9%)
Bevacizumab
14 (45,2%)
16 (51,6%)
1 (3,2%)
Gefitinib
5 (25,0%)
13 (65,0%)
2 (10,0%)
V tabulce č. 7 je znázorněn kuřácký návyk. Nekuřáci a bývalí kuřáci převládali mezi nemocnými léčenými gefitinibem. Nejvíce kuřáků bylo mezi pacienti, kteří dostávali pemetrexed. Tabulka č. 7 Kouření
Kuřák
Bývalý kuřák
Nekuřák
Erlotinib
100 (31,6%)
112 (35,4%)
104 (32,9%)
Pemetrexed
53 (39,0%)
35 (25,7%)
48 (35,3%)
Bevacizumab
12 (38,7%)
7 (22,6%)
12 (38,7%)
Gefitinib
3 (15,0%)
9 (45,0%)
8 (40,0%)
53
. Závěr: Na stručném shrnutí léčby preparáty, jejichž podání je vázáno na přesnou morfologickou a genetickou diagnostiku, lze demonstrovat úskalí této nákladné léčby. V podstatě bez problémů je v 1. linii zahajován léčba pemetrexedem, protože stačí přesná morfologická diagnóza a lék patří mezi „centrové léky“, tedy hrazené mimo paušál. Složitější je situace u bavacizumabu, protože i když je stanovena přesná diagnóza adenokarcinomu, léčba je hrazena z paušálu pracoviště, což činí podání méně dostupným. Limitujícím v případě gefitinibu je i při dostupnosti molekulárně genetických vyšetření především zisk kvalitního bioptického vzorku a nízká frekvence mutací u bílé rasy. Aby nedocházelo ke zbytečným časovým prodlevám před zahájením léčby, je zapotřebí součinnost pneumologů ambulantní specialistů, pneumologů- bronchologů, pneumologů – pneumoonkologů s patology a molekulárními genetiky.
54
.
SYMPOZIUM ROCHE
55
.
Účinnost Tarcevy u pacientů s NSCLC s a bez aktivační mutace EGFR – výsledky klinických studií Koubková L. Pneumologická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha
Ú
vod: Při léčbě NSCLC je neustále vyvíjena snaha o zlepšení léčebných výsledků. Hledají se proto prognostické a prediktivní faktory, které by umožnily vybrání co nejúčinnější individuální léčby. Mezi takové prediktivní biomarkery patří mutace genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR). Klinicky významné jsou „aktivující“ mutace tyrosinkinázové domény, a to delece v exonu 19 nebo bodová mutaci v exonu 21. Obě tyto mutace výrazným způsobem zvyšují citlivost nádorové buňky k inhibitorům tyrosinkinázy EGFR. O vysoké účinnosti inhibitorů tyrosinkinázy u nemocných s mutací genu EGFR svědčí řada studií. Studie španělských autorů SLCG hodnotila u evropské populace možnost rutinního vyšetřování stavu EGFR. Bylo vyšetřeno 2105 vzorků nádoru, mutace EGFR nalezeny u 350 (16,6%). Převažovali nemocní s vyšší pravděpodobností přítomnosti mutace (ženy, nekuřáci, adenokarcinom), odhaduje se, že v neselektované evropské populaci jsou mutace přítomny asi u 10% nemocných. Metody: V této studii bylo 217 nemocných léčeno Tarcevou (48% ve ≥ 2. linii) a bylo u nich dosaženo středního přežití bez progrese 14 měsíců a celkového přežití 27 měsíců, což je nejdelší dosud publikovaná doba přežití nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem. Prediktivní hodnota aktivační mutace EGFR byla potvrzena rovněž ve studii SATURN, kdy byla Tarceva hodnocena v udržovací léčbě NSCLC. Tarceva snížila ve srovnání s placebem riziko progrese či úmrtí o 90% (HR = 0,10; p < 0,0001; medián PFS 44,6 vs 13 týdnů) u relativně malé podskupiny nemocných s aktivační mutací EGFR (n = 22). Tarceva však přinesla prospěch i nemocným s wild-type EGFR (HR = 0,78; p = 0,0185). Na konferenci ESMO 2010 byla prezentována data studie OPTIMAL.V této studii, která probíhala v Číně u nemocných s mutací EGFR byl přímo porovnáván erlotinib se standardním režimem gemcitabin + karboplatina v první linii léčby. Střední doba přežití bez progrese dosáhla v rameni s Tarcevou 13,1 měsíce oproti 4,6 měsíce v rameni s chemoterapií (HR = 0,16, p < 0,0001). Vysoká účinnost Tarcevy byla prokázána ve všech hodnocených podskupinách, včetně kuřáků, nemocných starších, nemocných s PS2 nebo pacientů s non-adenokarcinomy. Na ASCO 2011 byla prezentována data studie EURTAC, která je první prospektivní studií fáze III inhibitoru tyrozinkinázy EGFR versus chemoterapie v první linii léčby kavkazských pacientů s NSCLC s aktivační mutací EGFR.Výsledky studie potvrdily významný prospěch v PFS u pacientů léčených erlotinibem ve srovnání se standardní chemoterapií (9,7 oproti 5,2 měsíce) s redukcí rizika progrese 63% (HR = 0,37). Doba celkového přežití dosud nebyla hodnocena. Účinnost Tarcevy byla rovněž prokázána v registrační studii BR 21, kde byla Tarceva podávána po selhání předchozí léčby neselektované populaci pacientů. Bylo dosaženo statisticky významně lepšího celkového přežití (HR = 0,73)v rameni s Tarcevou oproti placebu. U pacientů rovněž došlo ke zlepšení kvality života. Výsledky: U nemocných s mutací EGFR je při léčbě Tarcevou v 1. linii dosahováno dosud nejdelšího pozorovaného přežití bez progrese. Tarceva se tedy nepochybně stane standardem léčby 1. linie u této podskupiny nemocných. U nemocných bez mutace EGFR bude i nadále standardem v udržovací léčbě 1. linie nebo v dalších liniích léčby.
56
.
Výsledky léčby Tarcevou v ČR, srovnání s výsledky studií a registry v jiných zemích Skřičková J. Klinika nemocí plicních a TBC LF MU a FN Brno NEPUBLIKOVÁNO
57
.
Analýza nemocných dlouhodobě léčených Tarcevou Grygárková I. Klinika plicních nemocí a TBC, FN a UP Olomouc NEPUBLIKOVÁNO
58
.
Rash jako prediktor odpovědi na léčbu erlotinibem a možnost jeho využití v klinické praxi Fiala O.1, Pešek M.2, Krejčí J.3, Říčař J.4, Bortlíček Z.5, Minárik M.6 1Onkologické a radioterapeutické oddělení FN Plzeň, 2Klinika TRN FN Plzeň, 3Klinika pneumologie a hrudní chirurgie FN Praha – Bulovka, 4Dermatovenerologická klinika FN Plzeň, 5Institut biostatistiky a analýz Masarykova Univerzita, Brno, 6Centrum aplikované genomiky solidních nádorů (CEGES), Genomac, Praha
Ú
vod: Erlotinib je nízkomolekulární inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor. V klinické praxi je dnes běžně užíván pro léčbu pokročilých stadií NSCLC. Papulopustulozní exantém (rash) je nejčastějším projevem kožní toxicity erlotinibu. Vyskytuje se zhruba u dvou třetin pacietů a jeho výskyt bývá asociován s dobrou léčebnou odpovědí. Při hledání prediktorů léčby erlotinibem bylo dosaženo dobrých výsledků zejména na poli molekulárně-genetickém, sem patří zejména mutace genů EGFR a KRAS, pacienti nesoucí tyto mutace však představují pouze minoritní část všech léčených. Pacienti nesoucí wild-type EGFR a wild-type KRAS geny představují cca 80% pacientů, u těchto pacientů dosud není k dispozici prediktor vhodný k užití v klinické praxi. Cíl: Cílem analýzy bylo zhodnocení výskytu rash jako prediktoru účinku léčby erlotinibem u pacientů nesoucích wild-type EGFR a wild-type KRAS geny a dále zhodnocení možnosti jeho využití v klinické praxi. Metody: Soubor má celkem 184 geneticky vyšetřených pacientů s NSCLC, nesoucích wild-type EGFR a wild-type KRAS geny. Jednalo se o pacienty s pokročilým stadiem onemocnění (IIIB, IV), kteří byli léčeni erlotinibem v 1. – 4. linii. Bylo provedeno srovnání nejlepší dosažené léčebné odpovědi (ORR), přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS) u dvou skupin pacientů. První skupinu představovali pacienti, u kterých byl během léčby erlotinibem zaznamenán rash (n = 92) a druhou skupinu představovali pacienti, u kterých rash zaznamenán nebyl (n = 92). S cílem zhodnocení významu rash pro klinickou praxi byla provedena landmark analýza skupiny pacientů, u kterých byl zaznamenán rash do 1 měsíce od začátku léčby. Z této analýzy byli vyřazeni pacienti, u kterých byla zjištěna progrese do 1 měsíce od začátku léčby. Podle uvedených kriterií bylo provedeno srovnání ORR, PFS a OS (po 1 měsíci léčby) u pacientů s rashem (n = 65) a bez něho (n = 59). Srovnání ORR bylo provedeno pomocí Fischerova exaktního testu, přežití pacientů bylo hodnoceno metodikou podle Kaplana – Meiera a srovnání přežití bylo provedeno Log Rank testem. Výsledky: Medián PFS u pacientů s rash byl 3,0 vs. 1,2 u pacietů bez rash (p < 0,001), medián OS u pacientů s rash byl 13,9 vs. 5,8 u pacietů bez rash (p < 0,001). U pacientů s rash bylo dosaženo 2 CR, 14 PR, 48 SD, 23 PD vs. 0 CR, 3 PR, 29 SD, 53 PD u pacietů bez rash (p < 0,001). Medián PFS po 1 měsíci léčby (resp. po 1. kontrole) u pacientů s rash byl 2,9 vs. 1,1 u pacietů bez rash (p = 0,027), medián OS u pacientů s rash byl 13,8 vs. 9,9 u pacietů bez rash (p = 0,082). U pacientů s rash po 1 měsíci léčby bylo dosaženo 2 CR, 13 PR, 42 SD, 3 PD vs. 0 CR, 4 PR, 34 SD, 18 PD u pacietů bez rash (p < 0,001). Závěr: Výsledky provedené analýzy ukazují výrazně lepší benefit z léčby elotinibem u pacientů, u kterých dojde během této léčby k rozvoji rash, statisticky signifikantní rozdíl byl prokázán v PFS, OS i ORR. Výsledky analýzy ukazují nízký profit z léčby u pacientů, u kterých nedojde k rozvoji rash do 1 měsíce od zahájení léčby (nezahrnuti pacienti s doloženou progresí do 1 měsíce), statisticky signifikantní rozdíl zde byl zjištěn u PFS a ORR, u OS je však dobře patrný trend. Tito pacienti představují, z hlediska progrese, vysoce rizikovou skupinu a k optimalizaci jejich léčby může přispět včasný restaging, stanovení hladin erlotinibu v plazmě a eventuelní pokus o eskalaci dávky.
59
.
Poznámky
60
Prosím o dostatek kvalitní DNA!
Prosím Vás o spolupráci
Já uštípnu pěkný kousek
Ať je to reprezentativní vzorek!
Rychle, ať můžeme nasadit účinnou léčbu
Zkrácená informace o přípravku Iressa®: Léčivá látka: gefitinibum. Indikace: IRESSA je indikována k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi EGFR-TK. Dávkování: Jedna 250 mg tableta jednou denně. Bezpečnost a účinnost přípravku nebyla u dětí a adolescentů hodnocena. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Kojení. Interakce: Současné podávání s účinnými inhibitory CYP3A4 může zvýšit plazmatické koncentrace gefitinibu, které může být klinicky relevantní. Zvýšení může být vyšší u jednotlivých pacientů s genotypem pomalých metabolizátorů vázaných na CYP2D6. Látky indukující aktivitu CYP3A4 mohou zvyšovat metabolismus a snižovat plazmatické koncentrace gefitinibu a tím snižovat účinnost přípravku IRESSA, proto by jejich podávání mělo být vyloučeno. U některých pacientů užívajících warfarin současně s gefitinibem bylo zaznamenáno zvýšení INR a/nebo výskyt krvácení. Zvláštní upozornění: Pacienti se středně závažným až závažným poškozením jater v důsledku jaterní cirhózy mají zvýšené plazmatické koncentrace gefitinibu. Pokud dojde u pacientů ke zhoršení respiračních symptomů jako je dyspnoe, kašel a horečka, podávání přípravku IRESSA je třeba přerušit a pacient by měl být rychle vyšetřen. Byly hlášeny jednotlivé případy GIT perforace u pacientů s existujícími rizikovými factory. IRESSA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou průjem a kožní nežádoucí účinky (zahrnující vyrážku, akné, suchou kůži a svědění). Další hlášené nežádoucí účinky jsou nechutenství, zvracení, slabost, krvácení (např. krvácení z nosu a krev v moči), intersticiální plicní nemoc, změny jaterních parametrů (zvýšení ALT, AST a celkového bilirubinu), proteinurie a alopecie. Těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku musí být poučeny, že v průběhu léčby nesmí otěhotnět. IRESSA by neměla být podávána během těhotenství, pokud to není nezbytné. IRESSA je kontraindikována v průběhu kojení. Kojení je nutné přerušit v průběhu léčby přípravkem IRESSA. Balení přípravku: 30 potahovaných tablet v jednom balení. Uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Držitel registrace: AstraZeneca AB, S-151 85, Södertälje, Švédsko. Registrační čísla: EU/1/09/526/001, EU/1/09/526/002. Datum revize textu: 2. 8. 2011. Referenční číslo dokumentu: 02082011API. Registrovaná ochranná známka IRESSA je majetkem AstraZeneca plc. © AstraZeneca 2011. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Úplnou informaci pro preskripci naleznete na adrese: AstraZeneca Czech Republic s.r.o., Smíchov Gate – Prague, Plzeňská 3217/16, 150 00 Praha 5, tel. 222 807 111, www.astrazeneca.cz. Reference: 1. Mok TS et al. New Engl J Med 2009; 361(10): 947–957. 2. Maemondo M et al. N Engl J Med 2010; 362: 2380–2388. 3. Mitsudomi T et al. Lancet Oncol 2010; 11: 121–128.
EGFR M+ pozitivní mutace receptoru pro epidermální růstový faktor
PIRE0055CZ112011
Rychlost a kvalitní spolupráce dává šanci
Generální partner:
