18. Kozmann György, DSc

Egészségügyi Információs Rendszerek (Fejezetek a prevenció és a diagnosztika kvantitatív módszereiből) 2017/18 Kozmann György, DSc

Tartalom

1. Bevezetés 2. Magyarországi népegészségi viszonyok, legfontosabb feladatok

3. Az egészségmegőrzés informatikai segítése, a kardiovaszkuláris és daganatos betegségek rizikóbecslése (logisztikus regresszió és pontozásos módszer).

4. Személyre szabott életmód tanácsadás elvi alapjai, módszerei 5. A diabétesz és pre-diabétesz kompenzálás informatikai feladatai, LAVINIA 6. EKG mérés és jelfeldolgozás, egyszerű és összetett mérési eljárások. (AMI, SCD) 7. Kamrai heterogenitás és stroke rizikó vizsgálat statisztikai és modellezéses módszerei 8. Anatómiai és funkcionális képalkotó módszerek. Röntgensugárzás alapú eljárások, képrekonstrukció elvei, CT, bioelektromos (EEG alapú) képalkotó rendszerek. 9. Ultrahangos képalkotó eljárások. 10. Vizsgálóeljárások

hatékonyságának

jellemzése,

költséghatékony

vizsgálati

stratégiák 11. Páciens adatok tárolása, adatbázisok, személyes és népegészségi feladatok. Az elektronikus páciens rekord feladata.

Az egészségügyi informatika feladatainak származtatása Az egészségügy és ezzel az eü. informatika feladatai a népesség változás fő komponenseihez (születés, halál) kapcsolódnak. A népesség változás egyéb komponensei közvetve adnak feladatokat. A feladatok dimenzióinak érzékeltetése szempontjából fontos ismerni a népmozgalom és a népegészségügy egyes tájékoztató adatait. Demográfia A demográfia az emberi populációdinamikával foglalkozó tudomány. Kiterjed a népesség méretére, szerkezetére és eloszlására, valamint a születések, halálozások, vándorlás és öregedés hatására történő változására. A demográfia által használt legfontosabb mutatószámok a következők:    

nyers születési arányszám: az 1000 főre jutó élve születések (átlagos) éves száma nyers halálozási arányszám: az 1000 főre jutó halálozások (átlagos) éves száma csecsemőhalandóság: az 1000 élve születésre jutó 1 éves kor alatti halálozások (átlagos) éves száma várható élettartam: egy adott korú személy várható további életéveinek száma az adott év halálozási arányszámai mellett

A népesség változás forrásai A népesség változás (népességmozgalom) forrásai Δt=1 évre lebontva. Az egyes indexek jelentését ld. az ábrán. N  t

3

 i 1

N i t

3





k 1

N k t

ahol: N: népesség i: az évenkénti népesség növekedés forrásainak indexe k: az évenkénti népesség fogyás forrásainak indexe t: idő A népességmozgalom komponensei és azok értéke 2016-ban a KSH adatai szerint:

külföldi

magyar (29 815)

(23 803)

születés

halál NÉPESSÉG

(93 063)

(127 053)

magyar

külföldi

(29 425)

(10 464)

A népmozgalom (vándorlás) fő komponenseinek tendenciái A magyarországi népesség változása a XX. században

A mellékelt ábra a XX. század egészére közli a születések, ill. halálozások arányszámait, 1000 lakosra vonatkoztatva. Megjegyezzük, hogy az elmúlt században lényeges területi átalakulás történt Magyarország történelmében, ezért az összehasonlíthatóság kedvéért a számadatok a mai ország területre vetítve szerepelnek a grafikonon. Látható, hogy a II. Világháború éveitől eltekintve, csak az utolsó 30-35 évben történt meg a népesség fogyása (gyorsuló mértékben).

WW1 WWII

Azzal, hogy a születések száma nem éri el a halálozások számát, Magyarország lakossága fogy, korösszetétele változik, átlagértéke nő (tehát a lakosság öregszik).

Globális előrejelzés:

A magyarországi népesség változásának várható trendjei 11000

A népesség egyes kategóriái (x1000)

10000 9000 8000 7000 6000 5000

4 351 000 (KSH) foglalkoztatott: 70% eltartott:  5 500 000

4000 3000 2000 1000 0 2000

2005

2010

2015

2020

2025

Év

2030

2035

2040

2045

2050

Népesség 20-64y 65+y 50%

A világ össznépességén belül Magyarország súlya egyre kisebb lesz, a népesség összetétele egyre aggasztóbb! A világnépesség változásaira vonatkozó becslések:

Figyelmeztető jelek:

10 milliárd!

A world map showing global variations in fertility rate per woman, according to the CIA World Factbook's 2015 data. 7–8 children 6–7 children 5–6 children 4–5 children 3–4 children 2–3 children 1–2 children 0–1 children According to the United Nations, during 2005–2050 the net number of international migrants to more developed regions is projected to be 98 million. A populáció változásának becslésével kapcsolatos módszertani http://www.census.gov/population/www/documentation/twps0038.pdf

kérdésekről

ld.

pl:

A lakosság összetételének változása fél évszázad (53 év) alatt nem és korcsoport szerint (KSH adat)

WW1 Magyarázat:

Túlélési görbe: azt ábrázolja, hogy az azonos évben született részpopuláció összlétszáma miként csökken az idő függvényében:

Rögzített időpontra vonatkozó adatok a különböző országokban

Magyarországra vonatkozó adatok az idő függvényében

1750 (Merény)

Példa a túlélési görbét jelentősen befolyásoló további, életmód paraméterre

Megjegyzés: a túlélési görbék jelentősen függenek az adott kor orvostudományi, technológiai fejlettségétől. A túlélési adatok javulása azonban csak részben függ az orvostudományi fejlődéstől, részben az általános fejlődésnek tudható be: … “We can now reflect and remember that the nearly half-a-century added to average life expectancy since 1700 is owed much less to antibiotics than to public health measures. Cleaner water, better sanitation, improved housing, public as well as medical awareness of the role of "germs" in causing disease--all these combined with improvements in diet account for the greatest increases in the human life span during the last three centuries.” But the situation has changed dramatically over the past half century, and the alarm bells are now ringing, calling us to note that the problem of antibiotic resistance is with us and growing. Ever since antibiotics first became widely available in the 1940s, the disease-causing bacteria they are intended to fight have been developing resistance to them. ….”A third target of this campaign must be the agriculture industry. In the United States, an estimated 40 percent of antibiotics produced are used for animals, the bulk of these in low doses for the purpose of promoting growth, not curing disease. Antibiotics used on crops (primarily fruit trees) leave resistance-promoting residues on our foodstuffs. These practices promote the growth of resistant bacteria and their spread throughout the food chain. The European Union has now banned the nontherapeutic use of antibiotics in agriculture, and U.S. and Canadian regulators are considering new controls in their countries. Latin American countries that have adopted these agricultural practices should consider similar measures.”

A javuló életkilátásokhoz a gyógyszeripar és az orvostechnika/informatika is jelentősen hozzájárult:

Penicillin bevezetése

A kis népesség nem jelent jelentéktelenséget! Extrém Magyar teljesítmények: Tudomány:

Magyarország: 12

Sport:

A máig megrendezett 28 újkori nyári olimpia közül (3 elmaradt a világháborúk miatt) a magyar sportolók 26-on vettek részt, és összesen 176 olimpiai aranyérmet szereztek. Ebből 129 aranyérem egyéni, 47 pedig csapatsportágban/versenyszámban elért eredmény. Összesen 298 magyar sportoló viseli az olimpiai bajnok címet.

Milyen területen tudna leghatékonyabban segíteni a biomérnöki/ eü. informatikai innováció a népegészségügyi helyzeten? A halálozások fő determinánsai:

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18.

Fertőző és élősdiek okozta betegségek Daganatok Vér és vérképzőszervek betegségei és a immunrendszert érintő bizonyos rendellenességek Endokrin, táplálkozási és anyagcsere betegségek Mentális és viselkedészavarok Az idegrendszer betegségei A szem és a függelékeinek betegségei A fül és a csecsnyúlvány betegségei A keringési rendszer betegségei A légző rendszer betegségei Az emésztőrendszer betegségei A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Csont-, izomrendszer és kötőszövet betegségei Az urogenitalis rendszer betegségei Terhesség, szülés és gyermekágy betegségei A perinatális szakban keletkező bizonyos állapotok Veleszületett rendellenességek, deformitások és kromoszóma abnormitások Máshova nem osztályozott panaszok, tünetek, kóros klinikai és laboratóriumi leletek A morbiditás és a mortalitás külső okai

Haláloki tényezők európai összehasonlításai

Ausztria

Magyarország

Példa a haláloki tényezőkre Ausztria (bal) és Magyarország esetében (jobb)

A Magyarországon fogyatékkal élők összesített adatai

2001. évi fogyatékos kategóriák

Kibővített fogyatékossági csoportok

2001. évi népszámlálási adatok

2009/2010 (becslések)

Mozgáskorlátozott

251 560

250 000 - 300 000

Látássérült

83 040

90 000

Értelmi fogyatékos

56 963

80 000

Hallássérült, beszédhibás

60 865

30 000 - 60 000

Egyéb

124 578

791 000

Összesen

Parkinson-kór

20 000 - 30 000

Sclerosis multiplex

10 000 - 12 000

Alzheimer-kór

160 000

Autista

60 000

Cukorbetegség, vesebetegség

535 000 577 006

1 281 000

A fogyatékosok számáról nem állnak rendelkezésre pontos adatok, mivel a 2001. évi népszámlálás óta nem készült felmérés. Az érdekképviseleti szervezetek, a terület szakemberei csak becslésekkel rendelkeznek, ezeket az adatokat a táblázat negyedik oszlopa tartalmazza. A 2001. évi népszámláláskor öt kategóriára osztották a fogyatékosokat: mozgáskorlátozott, látássérült, hallássérült, beszédfogyatékos, és egyéb. Jelen fejezet ezen kategóriákon túl további fogyatékos csoportokat is tárgyal. Bár az egyéb kategóriában a vizsgált fogyatékos csoportok teljesen nem fedik le az „egyéb” fogyatékosságok teljes körét, a számadatok mégis jól tükrözik az arányokat és a tendenciákat. Az összesített adatok számolásához, ahol intervallumos becslés állt rendelkezésre, a mediánt vettük alapul. Az adatokból kitűnik, hogy az elmúlt 9 év során több mint kétszeresére nőtt a hazai fogyatékosok száma. A növekedés egyik, lehetséges magyarázata az, hogy a becslések túlzóak vagy elnagyoltak. Vannak olyan szakérők, akik a hallássérültek számát Magyarországon 1 millió főre teszik. (A hallásképesség csökkenése az idős kor egyik, szinte elkerülhetetlen velejárója, továbbá a túl nagy hangerővel hallgatott zene és a környezeti zajártalom is hozzájárulhat a hallássérültek számának rohamos növekedéséhez, mindez alapja lehet a becslésnek.) Elmondható tehát, hogy Magyarországon a fogyatékkal élők száma megközelíti az összlakosság 10 százalékát, ami az érintettekre és a társadalomra is óriási terheket ró. A fogyatékkal élők helyzetének javítására, integrációjuk elősegítésére ezért minden lehetséges eszközt igénybe kell venni. Az egyik ilyen eszköz lehet a modern, infokommunikációs támogató technikák egyre szélesebb körben való alkalmazása.

Magyarországi globális mortalitási viszonyok európai összehasonlításban:

EUR-A országok: Andorra, Austria, Belgium, Croatia, Cyprus, Czech Republic, Denmark, Finland, France, Germany, Greece, Iceland, Ireland, Israel, Italy, Luxembourg, Malta, Monaco, Netherlands, Norway, Portugal, San Marino, Slovenia, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom Magyarország az EUR-C országok csoportjában van: Belarus, Estonia, Hungary, Kazakhstan, Latvia, Lithuania, Republic of Moldova, Russian Federation, Ukraine A magyarországi betegségspecifikus halálozási viszonyok az EU adatokhoz viszonyítva

Hazai tendenciák a nemenkénti halálozások számában Magyarországon epidemiológiai (megbetegedési és halálozási viszonyokat tanulmányozó tudomány) válság alakult ki. Legsúlyosabb következményei a felnőtt férfi lakosságot sújtják. Ebben a vonatkozásban a halandóság a 20-as, 30-as évek szintjére esett vissza, egyes alcsoportokban a legrosszabb a világon. Következésképpen ezen probléma megoldása a legfontosabb a társadalom egésze szempontjából.    

Az epidemiológiai válság rendszer-specifikus, jellemzi az összes volt szocialista országot. A romlási folyamat a 80-as években kezdődött. A folyamat megfordítása rendkívül költséges, összefogással, megfelelő konszenzuson alapulhat. A társadalomban ellenérdekeltségek is működnek.

A népegészségi állapotot a halálozások oldaláról meghatározó adatok. Szociális determinánsok (társadalmi berendezkedéstől is függ)  szoros összefüggés van a populáció gyermekkori egészségügyi állapota, jövedelmi iskolázottsági viszonyai között!  annál nagyobb a halandóság minél alacsonyabban van valaki a társadalmi hierarchiában Életmód  Táplálkozás, dohányzás, alkoholizmus, mozgásszegény életmód  a jelenlegi helyzetért kitüntetetten felelős az egészségkárosító táplálkozás! Egészségügyi ellátás minősége  jelenleg a halálozások kb. 18%-a /28 ezer ember/ az egészségügyi ellátás elégtelensége miatt hal meg! Környezeti ártalmak  elsősorban a megbetegedési viszonyokat befolyásolják Hatékony javítás lehetőségei  

az egész lakosság egészségi állapotát kell javítani, a társadalmi hierarchiában alul lévőkre kell koncentrálni

The chart (right) also highlights the sharp contrast between the US and Cuba. With a life expectancy of 76.9 years, Cuba ranks 28th in the world, just behind the US. However, its spending per person on health care is one of the lowest in the world, at $186, or about 1/25 the spending of the United States. There are other cases where high life expectancies are achieved with low spending on health care. The scattergraph (below) shows the relation between percapita health care expenditure and average life expectancy for 2000. Countries with higher spending generally have longer life expectancy rates, but there are also many countries that perform nearly as well with much lower spending.

Összefüggés a GDP és a születéskor várható élettartam között

Spending One reason for the discrepancy between spending and longevity is that these numbers are average life expectancies and per-capita spending rates, which mask inequalities. For example, the US Health and Human Services department found that people with lower incomes and less education tended to die younger. Life expectancy also varied by ethnicity. In 1998 life expectancy among white Americans was 76.8 years, while African Americans lived an average of 70.2 years. Another reason some countries achieve high life expectancy with low health spending is that clean drinking water and preventive health care can be provided with little spending. If there is near universal clean water and preventive care, life expectancy rates can be high. In the US, however, nearly 40 million Americans lack basic health insurance, and are therefore less likely to receive preventive care. In contrast, Cuba has universal health care and one of the highest doctor-to-patient ratios in the world. Although Cuba has limited resources and many economic problems, it has made health care a priority. It is not alone. Sri Lanka, China and the Indian State of Kerala are considered "low-income, high well-being" countries, which have adopted policies that not only reduce inequality but also increase overall health and well-being. The results of these policy priorities are significant, and can be measured in survival indicators, such as average life expectancy.

Policy Priorities Have a Large Influence Beyond Per-Capita!

A regressziós összefüggés körüli szórás vizsgálata: Hig her health s pending per c apita is g enerally as s oc iated with h ig her life expec tanc y, althoug h this link tends to be les s pronounc ed in c o untries with hig her s pending . O ther fac tors als o influenc e life expec tanc y … 2007 (or lates t year available)

Source: OECD Health Data 2009, OECD (http://www.oecd.org/health/healthdata).

A regressziós görbétől való lényeges eltérés alaposabb vizsgálatot tesz indokolttá (Magyarország esetében is)!

Miként jelentkezik a hazai egészségügyi állapot az orvos-beteg találkozások viszonylatában?

„Többlet” az eü. rendszer bemenetén.

A halálozások okainak felderítése, a rizikóbecslés statisztikai alapjai

kockázati nélkül kockázati t-vel

indulás: egészs. beteg (t=0) populáció t. A 0

beteg (t=ti) C(ti)

B

0

D(ti)

A+B

0

A+B







Összesen

beteg egészséges

Egy vagy több rizikótényező

egészséges

idő: ti Az egészségmegőrzés informatikai támogatása. Rizikóelemzések, incidencia, szűrések szerepe, tanácsadások. 1. A (kardiovaszkuláris) kockázat-meghatározás módszerei A kockázat becslésére több tanulmány alapján, különböző populációkra különböző módszereket dolgoztak ki. Ezek nagy része a többváltozós logisztikus regresszió módszerét veszi eszközül. A logisztikus regresszió módszere a következőképpen közelíti az új betegség bekövetkezésének (incidenciájának) valószínűségét egy meghatározott időtartamon belül (pl. 8 éven belül). A képlet azokra vonatkozik, akik a vizsgálat idején egészségesnek tekinthetők!:

p

1 1  e-(  x  x 

  k xk )

melyből: k  p   ln      i xi ,  1 p  i 1  

ahol p a megbetegedés valószínűsége, xi-k a kockázati tényezők,  és  i-k a konstans tag és a kockázati tényezőkhöz tartozó regressziós együtthatók. Ezek a képletek az egyén abszolút kockázatát írják le, sokszor szükség lehet azonban annak a vizsgálatára, hogy ez a kockázat mennyiben különbözik a népesség átlagos kockázatától, vagy egy-egy adott kockázati tényezőtől mentes képzeletbeli személy kockázatától. Ilyen esetben érdekes lehet valamilyen relatív kockázati érték, az „odds ratio” (OR) kiszámítására. Ez a következőképpen történik:

OR 

p /(1  p)    e j j pr /(1  pr )

ahol: p az adott személy megbetegedésének valószínűsége, pr a referenciaszemély megbetegedésének valószínűsége, Δj a tényleges és a referencia kockázati tényezők közti különbség, j a befolyásolható kockázati tényezők indexe.

Példa:

A egyváltozós logisztikus regresszió görbéje :

Framingham study: kardiovaszkuláris rizikó becslése Példa a logisztikus regresszió használatára: Framingham-tanulmány A Framingham-tanulmány a szív- és érrendszeri betegségek területén végzett kísérletek között a leghosszabb ideje tartó. 1948-ban kezdték az adatok gyűjtését Framingham város lakosai körében, amely azóta is tart. A tanulmány induló résztvevői 30-74 év közötti férfiak és nők. A kísérletben gyűjtött adatok alapján különböző kimenetelekre, ill. különböző becslési módszerek alapján több formulát is kidolgoztak. Ezek közül néhány példa: 8 éves CVD (cardiovascular disease) incidencia meghatározása logisztikus regresszióval

A Framingham-tanulmányból kidolgozott módszernél a logisztikus egyenletbe behelyettesítendő együtthatók a Táblázatban találhatók. Az együtthatók kiszámítása paraméterbecslési feladat amellyel jelen tárgy keretében nem foglalkozunk. Táblázat: 8 éves CVD incidenciára (amely magába foglalja az összes szív-és érrendszeri betegséget) vonatkozó logisztikus regressziós együtthatók a Framingham-tanulmány alapján Változó Életkor (év) Életkor2 Koleszterinszint (mg/ml) Vérnyomás szisztolés értéke (Hgmm) Dohányzás* Balkamrai hipertróphia* Cukorbetegség* Koleszterinszint  Életkor Konstans tag * igen=1, nem=0

Együttható Férfi Nő 0,3743307 0,2665693 -0,0021165 -0,0012655 0,0258102 0,0160593 0,0156953 0,0144265 0,5583013 0,0395348 1,0529656 0,8745090 0,6020336 0,6821258 -0,0003619 -0,0002157 -19,7709560 -16,4598427

CHD (coronary heart desease, tehát szigorúan a szív koszorúserének a betegségére vonatkozó rizikó!) 10 éven belüli kialakulásának valószínűsége logisztikus regresszióval: 35-69 év közötti férfiakra érvényes. Referenciaként a 35-44 év közötti korcsoportot választotta.

 p      1 AGE 4554   2 AGE5564   3 AGE6569  ln  1 p    4 LCHLD235   5 LSUGRD82   6 SMOKE13    7 LBMID26   8 LMSYD132 ahol: LCHLD235 = ln (koleszterinszint (mg/dl)/235) LSUGRD82 = ln (vércukorszint (mg/dl)/82) SMOKEM13 = naponta szívott cigaretták száma jelenleg – 13 LBMID26 = ln (testtömegindex/26) LMSYD132 = ln (szisztolés vérnyomás (Hgmm)/132) A kockázati tényezőkhöz tartozó együtthatók a Táblázatban találhatók. Táblázat: CHD 10 éven belüli kialakulásának valószínűsége 35-69 év közti férfiaknál Változó Jelentés Nulladrendű tag Age45->54 (*) Age55->64 (*) Age65->69 (*) LCHLD235 ln (koleszterinszint (mg/dl)/235) LSUGRD82 ln (vércukorszint (mg/dl)/82) SMOKEM13 jelenleg naponta szívott cigaretta száma – 13 LBMID26 ln (testtömegindex/26) LMSYD132 ln (szisztolés vérnyomás (Hgmm)/132) (*) 1, ha az alany az adott korcsoportban van, egyébként 0.

Együttható -3,1232 0,7199 1,1661 1,4583 1,8303 0,5728 0,0177 1,4817 2,7967

A pontozásos módszer A 10 évre vonatkozó, teljes CHD vagy főbb CHD események bekövetkeztének valószínűségét megadó logisztikus regresszión alapuló pontozás „lefordítható” pontozásos eljárásra, az alábbi Táblázat szerint.

Táblázat: CHD 10 éven belüli bekövetkezésének valószínűsége Kockázati tényező

Kor (év)

Pontszám Férfi Nő

Kockázati tényező

<34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64

-1 0 1 2 3 4 5

65-69

6

-9 HDL -4 koleszterin 0 (mg/dl) 3 6 7 Vérnyomás 8 szisztolés értéke 8

70-74

7

8

-3 0

-2 0

1

1

2

2

3

3

Teljes <160 koleszterin160szint (mg/dl) 199 200239 240279 280

Cukorbeteg

Dohányzik

Pontszám Férfi Nő

<35 35-44 45-49 50-59 60 <120 120129 130139 140159 160 Nem

2 1 0 0 -2 0 0

5 2 1 0 -3 -3 0

1

1

2

2

3 0

3 0

Igen

2

4

Nem

0

0

Igen

2

2

Pontszámok átszámítása valószínűségre Pontszám

Kockázat mértéke (%) Teljes CHD

0 1 2 3 4 5 6 7 8

2 3 4 5 7 8 10 13 16

Férfiak Súlyos CHD

2 2 3 4 5 6 7 9 13

Teljes CHD

2 2 3 3 4 4 5 6 7

Pontszám

Nők Súlyos CHD

Kockázat mértéke (%) Teljes CHD

1 1 2 2 2 2 2 3 3

Az interneten fellelhető megvalósított szolgáltatás:

9 10 11 12 13 14 15 16 17

20 25 31 37 45 >53

Férfiak Súlyos CHD

16 20 25 30 35 >45

Teljes CHD

8 10 11 13 15 18 20 24 >2 7

Nők Súlyos CHD

3 4 7 8 11 13 15 18 >20

A lényeg az egyszerű kezelhetőség, a szemléletes eredményközlés és konkrét tennivalók megfogalmazása, jelezve annak várható hasznát is. Szívbetegség:

Stroke

Példák a daganatok rizikójának elemzésére: Hasnyálmirigy rák:

if no DM! Prosztata rák:

A Framingham és a Harvard rizikóelemzések összegezése Hazai, és OECD statisztikák bizonyítják, hogy az iparilag fejlettebb régiókban így Magyarországon is, a népegészségi helyzetet döntően befolyásolják a szív- és érrendszeri valamint daganatos betegségek követelik a legtöbb áldozatot.

rrizikótényezők (Framingham)

Az orvosi kutatások szerint az említett két kategóriában, és több más esetben is, a betegségek kialakulásában, majd a bekövetkezett elhalálozásban nagy szerepe van az életmódnak, amelyből a jelen összefoglaló nevesítve az étkezési szokásokat, a fizikai aktivitást, valamint a dohányzást említi, bár ismert, hogy többek között a stressz is felelős a népegészségi állapotért. Társadalmi szinten, kellő elhatározás esetén a szabályozás/megelőzés elsődlegesen az életmód megváltoztatásán keresztül lehetséges. A folyamatok valószínűségének tájékoztató becslésénél, az un. Framingham- tanulmányok rizikó elemzéseire 1,2 támaszkodunk, amelyek az élet során kialakuló kórok „egymásra épülését” valószínűsítik.

Betegség

HBP

DM

CVD

stroke

dohányzás

x

x

x

x

BMI HBP DM CVD AF

x

x x

x x x

x x x x X

1. táblázat. Egyszerűsített ábrázolás a szív- és érrendszeri betegségek kategóriájában definiált közvetlen (az életmódon keresztül érvényesülő) és közvetett rizikótényezőkről (amikor az egyik kialakult kóros állapot elősegíti egy másik állapot bekövetkezését). A bemutatott betegségek mindegyike függ a dohányzástól, valamint az életmódtól/túlsúlytól, esetenként közvetve, a (body mass indexen) BMI-n mint paraméteren keresztül. Az oszlopok egymásutánisága (vízszintes tengely) gyakran arányos az életkorral. Például, a magas vérnyomás (HBP) már maga is rizikótényező az azt követő betegségek szempontjából, stb. Jelölések az angol megnevezés rövidítése alapján: magas vérnyomás: HBP, cukorbetegség: DM, kardiovaszkuláris betegség: CVD, pitvari fibrilláció: AF)

A tárgyalást a szív és érrendszeri betegségek csoportjára szűkítve, az 1. táblázat vázlatosan bemutatja azok kialakulásának fontosabb tényezőit. Meg kell jegyezni, hogy az itt primer rizikótényezőként szereplő táplálkozás és dohányzás a daganatos betegségek esetében is kitüntetett szerepet játszik. A táblázat bemutatása kapcsán előre kell bocsátani, hogy a mostani tárgyalás szempontjából a befolyásolható rizikótényezőkkel foglalkozunk, olyan fontos kérdések, mint a genetikai hajlam, vagy az életkor, direkt módon nem szerepelnek a táblázatban. A konkrét esetre vonatkozó Framingham-típusú rizikóbecslés mutatja, hogy az életkor növekedésével a betegség valószínűsége mindenképpen nő, de a helytelen életmód hatása ezt lényegesen felülmúlhatja.

Risk of CVD in 10 y 60

BMI20 BMI_30 BP150 DM

50

Risk (%)

40

30

20

10

0 35

40

45

50

55

60

65

70

75

kor

A kardiovaszkuláris betegségek 10 éven belüli kialakulási valószínűsége az életkor függvényében, kezdetben egészséges egyének estén (BMI20). A BMI30 görbe a valószínűség módosulását (növekedését) mutatja kórosan túlsúlyos férfi esetén), majd a BP150, ha ezen túl még halmozottan 150 mmHg a vérnyomása, és végül, ha cukorbetegsége is van (DM). Az ábra azt mutatja, hogy a betegségek nagy valószínűséggel következnek be helytelen életmód, mint primer rizikótényező miatt, de még nagyobb valószínűséggel, ha ezen túl, a primer rizikótényező miatt kialakult valamelyik szekunder rizikótényező (krónikus betegség) is jelen van. A fejezet további része elsősorban a kóros BMI kialakulásával, a következményként megjelenő diabetes mellitus folyamatának vázlatos megismerésével, valamint a megelőzés és a kialakult betegség életmódbeli kezelésével foglalkozik. A kérdés fontosságát hangsúlyozza, hogy Magyarország népegészségi szempontból Európában az egyik legkedvezőtlenebb helyen szerepel, ez magyarázza a morbiditási és mortalitási adatokat. A következményes megbetegedések közül a legkedvezőtlenebb a 2-típusú diabetes mellitus (T2DM), amelynek gyakorisága (prevalenciája) Magyarországon, és a világ számos más országában rohamosan növekszik 3 Az 1. táblázat értelmében a BMI prevalencia növekedés valószínűsíti a CVD, valamint a stroke esetek számának a növekedését is. A WHO a BMI≥30kg/m2 (súly/magasságnégyzet méterben kifejezve) értékben definiálta a klinikailag kóros elhízott állapotot. Az elhízottság korunk egyik legnagyobb problémája, ami jelentős részben a helytelen táplálkozás, és az energia bevitelhez viszonyított elégtelen fizikai aktivitás következménye. Az elhízottság bizonyítottan megnöveli, az un. inzulin rezisztencia, a T2DM, a magas vérnyomás, a stroke, a kardiovaszkuláris érbetegségek, a szívelégtelenség, az aritmiák és még több más betegség kialakulását. Az elhízottság terjedése tipikus jelenség a nyugati világban, de már Kínában és Indiában is. Az OECD egyik kimutatása szerint Magyarország az elhízottsági ranglista 3. helyét foglalja el, Európában vezet.

2. ábra. BMI eloszlás az OECD statisztikája szerint (OECD Factbook 2013:

Economic, Environmental and Social Statistics) A fentiek miatt különös fontossággal bír az elhízottsághoz vezető mechanizmus megértése, annak érdekében, hogy eredményesebben lehessen küzdeni ellene 4 Az elhízottság és a következményes diabétesz visszaszorítását vizsgálták a szlovén populációra Atanasijević-Kunc és munkatársai 5. Megállapították, hogy már egy szerény mértékű fizikai aktivitás, valamint egészséges táplálkozás esetén a túlsúlyos és kövér populáció létszáma néhány év alatt a felére, a diabéteszes betegek száma harmadára csökkenhetne. Pillanatnyilag a fő akadály az érintettek motiváltságának hiánya. A daganatos betegségek: Relative risk (RR) estimates (rövidített lista a Your Disease Risk alapján) risk faktor

vastagbél

hasnyál-

tüdő

prosztata

gyomor

emlő

petefészek

mirigy BMI

x

x

x

x

magasság

x

x

x

x

x

életkor

x

x

x

aktivitás

x

táplálkozás

x

x

x

x

x

x

öröklés

x

x

x

x

x

x

x

dohányzás

x

x

munkahely

x x

x

más Mo %

x

x

x

x 2. (1.)

x

1. (1.)

(A zárójelben pirossal világranglistán.)

x

x

x

x

4. (2.)

3. (82).

5. (45.)

Magyarország

helyezése

látható

a

halálozási

További részletek:

G.A. Colditz et al:Harvard Report on Cancer Prevention, Volume 4: Harvard Cancer Risk Index, In: Cancer Causes and Control 11: 477-488, 2000. Kluwer Academic Publishers. Printed in the Netherlands. Data 1973-2014: - Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)

The Framingham Heart Study has served as a basis for development of a prediction rule for future risk of coronary heart disease and for stroke [1, 2], and

rules have been developed to predict clinical disease based on results of tests such as exercise stress testing [3]. No parallel prediction rule has been developed for overall risk of cancer, in part because of the many types of cancer that may be considered. Mounting evidence indicates that more than 50% of cancer could be prevented if our current knowledge of risk factors were successfully implemented to reduce risk factor prevalence [7]. We therefore undertook the development of a cancer risk index that might aid physicians in counseling patients about their cancer risk, and may serve to educate the public about the relative importance of cancer risk factors. We chose to focus on cancer incidence rather than mortality because the latter depends also on screening and treatment effectiveness. To avoid protracted debate regarding the precise magnitude of the association we used five categories of relative risk (none RR = 0.9 to 1.19; weak RR = 1.2 to <1.5; moderate RR = 1.5 to <3.0; strong RR = 3.0 to <7.0; very strong RR = 7 or more). Following the approach used for cardiovascular disease, where logistic risk functions are translated into an additive scale, we next translated the relative risk associated with an exposure into a number of cancer risk points The population average number of points was estimated based on the prevalence of risk factors in the US. Ha a fenti adatok M-on is igazak (ami nem törvényszerűen teljesül!), a daganatos betegségeknél kb. 15.000-el csökkenthető az éves halálozás. A CVD esetén ennél több a „megtakarítás”, tehát megállítaná a lélekszám fogyását, de nem javítaná, sőt rontaná az idős generáció eltartásának a problémáját!

Az elhízási folyamat jellemzése rekeszmodellel Elfogadva az 1. táblázat logikáját, a DM kialakulás főbb befolyásolható rizikótényezői a túlsúly (kórosan magas BMI), a dohányzás és a magas vérnyomás. Ezek közül a továbbiakban a kóros BMI kialakulás folyamatát tárgyaljuk (4. ábra) a tápanyag egyensúly egyszerűsített rekeszmodellje segítségével [6]

BMI: a súly és a magasság összefüggése A testsúly és összetétel szabályozásának pontosabb megismerése fontos kérdés tudományos és gyakorlati szempontból egyaránt. Az elhízás kialakulása a huzamosan pozitív energia mérleg következménye, azaz amikor az energia bevitel tartósan meghaladja az energia felhasználást. A feleslegesen bevitt energia kis része glikogén formájában tárolódik a májban és az izomsejtekben (A glikogén a glükóz poliszacharidja; funkciója a rövidtávú energiaraktározás az állati/emberi sejtekben. Főleg a máj és az izmok raktározzák, de szükség esetén az agy, a méh és a hüvely képes szintetizálni), a túlnyomó része a test zsírszöveteiben tárolódik, amelyek a kapacitása szinte „végtelen” 4. A pillanatnyi érdeklődésünk a túlsúly kialakulás szempontját tekinti, de más aspektusból fontos lehet az anorexia (étvágytalanság), az éhezés következtében kialakuló felborult energia beviteli és felhasználás egyensúlyi állapot megértése is. A 4. ábra jelöli az átalakulások lehetséges irányait, de nem ad választ arra, hogy mi határozza meg, hogy a bevitt táplálékból mennyi fordítódik az izom, ill. a zsírszövet képzésére, és miként hat az egész folyamat a test globális vagy lokális összetételének változására?

4.ábra. A tápanyag felhasználás folyamatainak sematikus jellemzése, rekeszmodellel. A zsír (F), a glikogén (G) és a protein (P) raktárak időbeli változásainak direkt forrásai, a bemenő zsír (Fin), szénhidrát (Cin) és protein (Pin). Indirekt glükóz források: a zsírból történő glükoneogenezis (a májban történő szőlőcukor újraképzés) (GNGF) és proteinből történő glükóz képzés (GNGP). A zsírfelhalmozás forrásai a direkt zsírfogyasztás, a de novo lipogenézis (DNL), a glicerol 3 foszfát szintézis (G3P) valamint a zsír oxidáció különbsége. A protein felhalmozás forrása: a bevitt protein, csökkentő tényező a proteinből történő glükoneogenézis (GNGP) valamint a protein oxidáció. (Hall KD, 5) A folyamatok részleteit, energia szükségletét illetően utalunk az irodalomra [6,7. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az un. „Minnesota starvation program” kísérlet eredményeiből származnak [7]. A kiindulási egyenlet, az energia megmaradás egyik kifejeződési módja, amelyik jellemzi a felvett energia mennyiséget, a felhasznált, és végül az (átalakított) és zsír formában eltárolt energiát. Matematikailag a folyamatot az alábbi három differenciálegyenlet írja le [4,6-7]: dG  Cin  GNGF  GNGP  DNL  G3P  Cox dt dF F  KFin  DNL  GNGF  G3P  Fox dt dP P  Pin  GNGP  Pox dt

C

ahol: G: glikogén tömeg g F: zsírtömeg g P: fehérje tömeg g K: a triglicerid és a szabad zsírsav molekulatömegéből számított konstans CFP: a szénhidrát, a zsír és a protein fajlagos energiasűrűségét fejezi ki kcal/g egységekben Cox, Fox és Pox : a három forrásból származó energia felhasználás

A hízási folyamat vizsgálata során az időkoordináta sok hét vagy hónap hosszúságú. A mérhető változások időigénye vonatkozásában utalunk Christiansen és mtsi vizsgálatára 7, amely során megállapították, hogy napi 71 kJ/nap beviteli energia többlet vezetett 1kg/év súlygyarapodásra. Ebben az esetben a szereplő mennyiségek napi szinten gyakorlatilag mérhetetlenek. A DM kialakulás szempontjából a BMI változáson túl, fontos szerepe van a derékbőség alakulásának (ami a BMI-től független rizikótényező, ha 25
5. ábra. A sejtfalak permeabilitásának (glükóz áteresztő képességének) megváltozása inzulin hatására. Szimbolikusan látható, hogy az inzulin a sejtmembrán inzulin receptorán keresztül aktivált glükóz transzporter segítségével nyitja meg a „sejtszintű kaput” a glükóz molekulák beáramlása számára.

Ellentétes esetben, amikor a vércukorszint csökken (pl. fizikai aktivitás következtében), a hasnyálmirigy un. sejtjei glukagon nevű hormont termelnek, amelyek a májban glükózzá alakulva, majd a véráramba kerülve, növelik a vérben keringő glükóz mennyiséget. A vércukorszint szabályozás (glükóz homeosztázis, a belső környezet dinamikus állandóságát jelenti) egyszerűsített folyamatát a 6. ábra mutatja be.

6. ábra. A vércukor szabályozás globális, blokkséma szintű vázlatos/kvalitatív folyamata (A: alacsony, N: normális, M: magas vércukorszint) A 2. táblázat mutatja, hogy egy étkezés körül milyen tartományban tartja a cukorszintet a szabályozó rendszer. 2.Táblázat. Néhány jellemző vércukor érték egészséges és 2-es típusú diabéteszes betegek esetében. Megengedhető vércukor szintek Egészségesek Kettes-típusú diabétesz

étkezés előtt 4-től 5.9 mmol/L 4-től 7 mmol/L

2 órával az étkezés után 7.8 mmol/L alatt 8.5 mmol/L alatt

A következő fejezetben bemutatott modellezési célkitűzések és eredmények gondos biológiai kísérletek eredményére épülnek. Ezek közül két megfigyelést emelünk ki. Kísérletek igazolták, hogy fiziológiás körülmények között, röviddel a táplálkozást követően, kb. 2 perc késleltetéssel, megindul az inzulin bejuttatás első, impulzus jellegű fázisa, amely 10-15 perc után leáll, átadva a helyét az inzulin kiválasztás lassúbb, második fázisának. A kísérletes vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a T2DM esetében, a kóros működés korai jele az első-fázis elmaradása. A jelenséget azzal magyarázták, hogy a diabéteszt megelőző állapot során, a növekvő inzulin rezisztencia következtében a normális biológiai válasz létrejöttéhez kórosan nagy inzulin mennyiségre van szükség. Ennek következtében a -sejtek lassan „kimerülnek”, és ez eredményezi az első-fázis eltűnését [13]

Caumo vizsgálatai szerint, az inzulin kiválasztás mérhető jele nem törvényszerűen bifázisos 14. A jelenséget szemlélteti a 7. ábra.

7. ábra A baloldalon látható inzulin koncentráció görbék az impulzusszerű intravénás cukorbevitel (glükóz tolerancia vizsgálat) esetére (IVGTT) vonatkoznak. Itt jól kirajzolódik az első és a második fázis. A jobb oldali görbe arra vonatkozik, amikor a táplálékbevitel az időben elhúzódó, normál étkezésen keresztül történik, ilyenkor a két fázis többé-kevésbé egybeolvad. Minden esetre, a jobb oldali görbe is érzékelteti, hogy diabétesz esetén, ha az első fázis elmarad, az inzulin koncentráció lassabban növekszik, következésképpen a vércukor szintben a normál esethez viszonyítva túllövés lesz tapasztalható. A két görbe különbözősége érzékelteti az IVGTT vizsgálat hasznosságát, hiszen normál esetben annak mutatnia kell a bifázisos jelleget. (IVGTT és OVGTT (orális cukorbevitel) összehasonlítás vonatkozásában utalunk Overgard cikkére és modell számítására [15]). A fentiekben említett kétféle inzulin kibocsátáson túlmenően a kísérleti adatok igazoltak egy harmadik, lassú kvázi-periódikus inzuliningadozást is, amelynek a periódusideje nagyságrendileg 50-150 perc. Ez a jelenség az alábbiakban ismertetett két-késleltetéses modell esetében is előáll, a két késleltetés és  meghatározott arányai mellett.

8. ábra Napi (ultradian) glukóz oszcilláció (Simon and Brandenberger [16] nyomán. Li két-késleltetéses modellje [17] ezt is képes leírni.) A vércukor szabályozás modellezéses vizsgálata Az alábbiakban kvalitatíve ismertetett modell három visszacsatoló hurkot tartalmaz [10]. A modell komponensei a kísérleti megfigyelésekre támaszkodva, az inzulin növelését részben az inzulin termelés szabályozásával, részben az eltárolt inzulin mennyiség felhasználásával éri el.

1. A leggyorsabb visszacsatoló hurok biztosítja a glukóz stimulust követő „azonnali” inzulin kibocsátást. A tapasztalati tényeken alapuló modell azt feltételezi, hogy a gyors választ a hasnyálmirigy a megfelelő rekeszeiben tárolt inzulinból fedezi (tehát nem akkor állítja elő). Ily módon az inzulin csúcs legkésőbb 5 percen belül eléri a maximumát. 2. A második visszacsatolt kör biztosítja a glükóz-függő inzulintermelést. Az inzulintermelés látható jelei kb. 10 perc után érzékelhetők. 3. A leglassúbb visszacsatoló hurok biztosítja a -ciklus hosszának a növekedését. Arról van szó, hogy amennyiben az első két hurok hatására a glükóz-szint nem csökken a kívánatos tartományba, azaz magasabb marad, a hiperglikémia megnyújtja a sejtek életciklusát (újabb visszacsatolás!), ami így több aktív inzulintermelő sejtet eredményez [11]. A három komponensből álló szabályozó rendszer teljes ismertetése szempontjából utalunk az irodalomra 10. Az alábbiakban csupán a 2. szabályozó kör modellezésére szorítkozunk, amely leírja a glukóz termelést. A modellben szereplő két késleltetés megfelelő megválasztásával szimulálható a diurnális oszcilláció is. Tekintettel arra, hogy az első gyors inzulin kibocsátás a T2DM esetében eltűnik, a leírt modell a T2DM esetében teljes leírást ad. A megmaradási tételek alkalmazásával jelentse:

dG(t )  glukóz termelés  glukóz fogyasztás dt dI (t )  inzulin termelés  inzulin eltávolítá s dt A fentiek alapján (egyszerűsített jelölésekkel) a két differenciálegyenlet (a pontos leírást ld. Li et al. cikkében 17):

késleltetést

tartalmazó

G (t )  Gbe  f 2 (G(t ))  f 3 (G(t )) f 4 I (t )  f 5 ( I (t   2 ))

I (t )  f1 (G(t   1 ))  d1 I (t ) ahol: Gbe : az éjszakai étkezési szünetet (kb. 8 óra) követően infúzió formájában (pl. konstans térfogati sebességgel) bevitt glükóz mennyiség f1(G) : az inzulin szekréció, a glükóz szint függvényében. A függvénybe be van építve egy 1 késleltetés. f1(G) függvényformája szigmoid görbe, amely kifejezi, hogy a glükóz szint növekedése egy határozott növekedést vált ki az inzulin szintben, egy meghatározott tartományon belül. f2(G): az inzulin-független sejtekben (elsősorban az agyban és az idegsejtekben) történő glükóz fogyasztást írja le. f2(G) olyan növekvő függvény, amely aszimptotikusan közelít egy pozitív értékhez. Fizikailag azt fejezi ki, hogy az agy és az ideg sejtek a mindenkor rendelkezésre álló glükóznak csak egy hányadát fogyasztják el. f3(G) és f4(I) : az inzulin-függő glükóz fogyasztás értékét határozzák meg, a glükóz és inzulin koncentráció függvényében. f3(G) lineárisan növekvő függvénye a glükóz szintnek, f4(I) egy logaritmikusan növekvő függvény, következésképpen a magas glükóz szint magas glükóz felvételt jelent ezekben a sejtekben, ugyanakkor a növekvő inzulin szint csökkenő glükóz felvételt eredményez.

f5(I) : a máj glükóz termelését mutatja, az inzulin szint függvényében. Ez is szigmoid formájú, de csökkenő függvény, azaz, a magas inzulin szint, bizonyos 2 késleltetést követően leállítja a máj glükóz termelését. diI(t): az inzulin kiürülése a szabályozó rendszerből. (Az inzulin rövid felezési idővel rendelkezik (kb. 4-6 perc), lehetővé téve, az anyagcsere relatíve gyors szabályozását. A véráramban keringő inzulin kiválasztását részben a máj végzi, az un. portal circulation-on keresztül. A nagyvérkörben lévő inzulin eltávolításában részt vesz még a vese (ezért a vese rossz működése problémát okozhat a vércukor szabályozásban).

Egyszerű adagolási módok: i.v.: intravenás/infúzió,p.o.: per os (szájon át) Li és mtsi szerint az ultradian oszcilláció (kb. 2-4 órás periódussal) lehetséges magyarázata a modellben szereplő kétféle késleltetés következménye is lehet.

9. ábra. A két-késleltetéses (rekesz-) modell vázlata. A vastag vonallal ábrázolt kapcsolat ábrázolja az inzulin kiválasztás megindulását a béta sejtekben 1 késleltetéssel. A pont-vonal kapcsolat mutatja, hogy az inzulin leállítja a máj glukóz termelését egy bizonyos 2 késleltetéssel.

10. ábra. Példa a glükóz és az inzulinszint oszcillációjára 17. Li és mtsi részletes analízisből kiderül, hogy az oszcilláció a és 2 késleltetési értékeknek egy jól meghatározott tartományában jön létre. Diabétesz mellitus A cukorbetegség (diabétesz mellitus) olyan anyagcsere betegség, amelynél a sejtek (izom és zsírszövet) nem képesek elegendő cukrot felvenni a vérből, következésképpen a vércukorszint kórosan megnövekszik. A jelenség hátterében az inzulin abszolút vagy relatív hiánya áll. Ennek értelmében beszélünk 1-es vagy 2-es típusú diabétesz mellitusról (T1DM ill. T2DM). A két típus etiológiai (ok-okozati) szempontból jelentősen különbözik. A T1DM esetében autoimmun betegség következtében gyakorlatilag teljesen megszűnik az inzulintermelés, mesterségesen, kívülről kell pótolni. A T2DM esetében a háttérben korlátozott inzulintermelés és/vagy inzulin rezisztencia áll, következésképpen, a sejtek nem képesek (ill. korlátozott mértékben képesek) felvenni, a véráramban keringő glükózt. A biológiai mérések valamint a kapcsolódó modellek jelentős szerepet játszanak a folyamatok mélyebb megértésében, és a védekezés módszereinek kidolgozásában. Ajmera és mtsi 18 több mint 220 matematikai modellt számoltak össze, amelyeket a kutatók az utóbbi 50 évben dolgoztak ki, hogy a diabétesz egészének vagy valamely részproblémájának értelmezését segítsék. A T2DM esetében a helyzet kialakulásáért jelentős mértékben a tartósan helytelen táplálkozás, elhízás áll. Ebből következik, hogy a megelőzés is elsősorban a helyes életmód/táplálkozás és fizikai aktivitás segítségével érhető el. Kutatási eredmények szerint 8 egészséges testfelépítés esetén a zsírszövet bőr alatti és zsigeri részei is képesek a glükóz felvételre, de a zsigeri rész glükóz felvétele lényegesen meghaladja a bőr alatti rétegét. Túlsúlyos egyének esetén a zsírszövet inzulin rezisztenssé válik, egyes adatok szerint már jóval kisebb túlsúlynál, mint korábban gondolták. A fenti tulajdonság a „centrális” elhízás esetén jelentkezik 8,9.

11. ábra. A szabályozórendszer kóros működése diabétesz mellitus esetén. A kóros működés során kialakuló különbségeket ld. 6. ábra alapján 18. Egyes kutatások szerint [17,18] a relatív vagy abszolút inzulinhiány esetén a vércukor szabályozás normális (fiziológiás) folyamata megszűnik, a β-sejtek nem képesek adaptálódni a kialakult helyzethez. A β-sejtek megromlott működése általában a glükóz toxicitás eredménye [21]. Ez azt jelenti, hogy a krónikus hiperglikémia elősegíti a β-sejtek pusztulását. A hiperglikémia hátterében viszont a helytelen táplálkozás, az elhízás, és az ennek következményeként kialakuló „oxidatív stress” fontos szerepet foglal el (Megj: „Oxidatív stressz” akkor lép fel, amikor a reaktív oxigén fajták és a test saját védő antioxidánsai közötti egyensúly, a „homeosztázis” felbillen). A kialakult (vagy kialakulóban lévő) betegség esetében az első lépést az új helyzethez igazodó életmód (táplálkozás és fizikai aktivitás) kialakítása/visszaállítása jelenti, amelynek konkrét formáit számos cikk és állásfoglalás tartalmazza [22]. Az egészség megőrzésével táplálkozástudományi oldalról foglalkozó óriási szakirodalom a megelőzés, majd később a szekunder prevenció érdekében fontos szempontokat dolgozott ki. Ezen szempontok egy része beépült a következő fejezetben ismertetett táplálkozási tanácsadó rendszerbe. Érdekes megjegyezni, hogy a 2-es típusú diabetes esetében az ismertetendő táplálkozási megkötéseken kívül, a farmakológiai szabályozás lehetősége lehet a β-sejt tömegének/mennyiségének pótlása, szabályozása is. Ennek módját illetően ld. 11,12 T1DM : törekvés a mesterséges hasnyálmirigy létrehozására A T1DM-ben szenvedő betegek esetében a vércukorszint szabályozása napi többszöri, akár folytonos inzulin bevitellel és szigorú előírásokkal (táplálkozásra, fizikai aktivitásra vonatkozó) valósítható meg. Az életminőség javítása érdekében jelentős előrelépés az lehetne,

ha a nem működő hasnyálmirigyet egy mesterséges hasnyálmirigy helyettesíthetné. Az ilyen irányú kutatások előrehaladott állapotban vannak. A feladat megoldásához számos ismeret szükséges, amelyek jobbára rendelkezésre állnak, de bizonyos technológiai megoldások további fejlesztése szükséges. A működés elvi hátterét a szabályozás megismerése érdekében kifejlesztett modellek jelentik. A kutatások eredményeképpen ma már rendelkezésre állnak folyamatos vércukor mérők (CGM), amelyek egy glükóz érzékelőből, egy mérő és adatátvivő rendszerből, és egy kis külső kijelző egységből állnak. A glükóz szenzor a hasi részen, a bőr alá, a szövetek közötti folyadékba szúrt tű, azaz a szövetek közötti folyadék glukóz szintjét méri, ami nem azonos a vérben keringő értékkel, de ebből a vércukorszint becsülhető (egy rekeszmodell segítségével). Az érzékelőt a felhelyezés után egy kis tapasz tartja a helyén addig a néhány napig, amíg új érzékelőt szükséges behelyezni. A glükóz szenzor felhelyezését egy speciális felhelyező eszköz könnyíti. A folyamatos mérések kiértékelését követően egy inzulin pumpa juttatja be a megfelelő mennyiségű inzulint. A gyakorlati alkalmazást jelenleg több probléma is nehezíti. Az egyik az, hogy a jelenlegi szenzor rendszerek csak néhány napig működőképesek, ezt követően az érzékelő cserélendő, az inzulin tartály feltölthető. Elvi problémát jelent, hogy a jelenlegi megoldások többnyire csak az inzulin adagolását biztosítják, ellentétben a valóságos hasnyálmiriggyel, amely a vércukor szint csökkenésére a glukagon termelés megindításával, az inzulin termelés leállításával és a májon keresztül a véráramba történő inzulin fecskendezésével reagál. Ez, az előbbinél komplexebb feladat, de folynak már az ilyen irányú, „bi-hormonal” szabályozást végző fejlesztések is (a becslések szerint 2018-ra várható az ilyen rendszerek forgalombahozása). További probléma a mérési zajra érzéketlen, kellően robusztus algoritmusok fejlesztése.

17. ábra. A jelenleg engedélyezett (MiniMed 670G) mesterséges hasnyálmirigy elvi felépítése. A vastag vonallal rajzolt részek külső egységekkel vannak megoldva.

A Medtronic vércukorszint szabályozó rendszere (olvasmány) Device automatically monitors blood glucose levels and delivers insulin when appropriate for people age 14 years and older who have type 1 diabetes. Medtronic’s MiniMed 670G hybrid closed looped system, which is often referred to as an “artificial pancreas,” automatically administers or withholds insulin in response to blood glucose measurements, which it takes every five minutes. It is the first FDA-approved device that is intended to automatically monitor glucose (sugar) and provide appropriate basal insulin doses in people 14 years of age and older with type 1 diabetes. This first-of-its-kind technology can provide people with type 1 diabetes greater freedom to live their lives without having to consistently and manually monitor baseline glucose levels and administer insulin. The system is made up of a sensor that measures blood glucose under the skin; an insulin pump; an infusion patch that delivers insulin from the pump via a catheter inserted into the skin and a computer chip that uses data to optimize insulin delivery by the minute. The FDA evaluated data for the device from a clinical trial that involved 123 participants with type 1 diabetes. The results showed that the system significantly reduced the average blood glucose level over three months, with the most improvement seen among people who had the highest blood glucose levels at baseline. The photo you see here is the Biostator, an artificial pancreas closed-loop IV insulin and glucose delivery system from 1979, which cost 50,000 dollars a month to rent. It was used to manage patients through surgery in the OR. You can see what was accomplished over the last 37 years. The current research over just the next 5-10 years will make improvements that previously took 37 years to make. As part of the approval, the FDA needs a post-market study to assess how the system performs in real-world scenarios. So far, the device has only been approved for use by people

age 14 years and older, but Medtronic is now carrying out further research to assess how safe and effective the system is for children ages 7 to 13 years. The MiniMed 670G hybrid closed-looped system, often referred to as an “artificial pancreas,” is intended to adjust insulin levels with little or no input from the user. It works by measuring glucose levels every five minutes and automatically administering or withholding insulin. The system includes a sensor that attaches to the body to measure glucose levels under the skin; an

insulin pump worn on the body; and an infusion patch connected to the pump with a catheter that delivers insulin. While the device automatically adjusts insulin levels, users need to manually request insulin doses to counter carbohydrate (meal) consumption. The clinical trial included an initial two-week period where the system’s hybrid closed loop was not used followed by a three-month study during which trial participants used the system’s hybrid closed loop feature as frequently as possible. This clinical trial showed that the device is safe for use in people 14 years of age and older with type 1 diabetes. No serious adverse events, diabetic ketoacidosis (DKA) or severe hypoglycemia (low glucose levels) were reported during the study. Risks associated with use of the system may include hypoglycemia, hyperglycemia, as well as skin irritation or redness around the device’s infusion patch. This version of this device is unsafe for use in children 6 years of age or younger and in patients who require less than eight units of insulin per day. As part of this approval, the FDA is requiring a post-market study to better understand how the device performs in real-world settings. While the device is being approved today for use in people 14 years of age and older with type 1 diabetes, Medtronic (98.000 alkalmazott 2015-ben, nettó jövedelme: 3,2 milliárd USD)) is currently performing clinical studies to evaluate the safety and effectiveness of the device in children 7-13 years old who have diabetes. Derek Rapp, chief executive officer of the Juvenile Diabetes Research Foundation, which has spent $116 million on research in the artificial pancreas field added that, “This device will mean peace of mind, in knowing a person will be in normal blood sugar range a great majority of the time.” Rapp, who has a college-age son with type 1 diabetes, said his son as a child had to be awakened many times each evening so his finger could be pricked for a blood sample, to ensure his blood sugar level was in an acceptable range. If too low, his son would be given fruit juice or a snack. If too high, he would be given insulin.” “It is a major news event that a system of this kind has been approved – the first time a pump will administer insulin as a result of information it receives from a sensor,” Rapp said. The Medtronic system is a big step for patients, but the „Holy Grail” would be a completely automatic artificial pancreas that does not need any intervention, including for meals or exercise. Such a product is probably at least five years away from development. Although Medtronic has not announced a price for the MiniMed 670G, It is estimated it may cost $5,000 to $8,000,(medián éves jövedelem: 31.000 USD, 2016-ban) with the annual cost of disposable sensors another few thousand dollars. Analysts said the FDA approved the device six months sooner than expected. However, it will not be available until the spring of 2017. ___________________________________________ The Food and Drug Administration (FDA) is a federal agency of the United States Department of Health and Human Services The FDA is responsible for protecting and promoting public health through the control and supervision of food safety, tobacco products, …. medical devices, electromagnetic radiation emitting devices, etc.

---------------------------------------------------------------

Okostelefon bázisú táplálkozási és életmód tanácsadás/tanítás (LAVINIA), prevenció A T2DM esetében az elsődleges klinikai célkitűzés az átlagos vércukorszint meghatározott korlátok között tartása 22. A klinikai gyakorlatban az átlagos vércukorszint jellemzésére/ellenőrzésére a HbA1C szintet használják, amit átlagosan háromhavonta végzett mérésekkel ellenőriznek. (A HbA1c vagy glikohemoglobin a vörösvértestekben található és a vért vörösre festő hemoglobin egy formája, melyben a hemoglobinhoz glükózt köt. A glükózzal kötésben lévő (glikozilált) hemoglobin aránya a teljes hemoglobinhoz képest (százalékban kifejezve) a cukorbetegség kezelésének egyik fontos laborparamétere.) Segítségével megállapítható, hogy milyen volt a beteg átlagos vércukorszintje az elmúlt három hónapban. A cukorbetegség kezelésének a célja, hogy a HbA1c érték 6,5% (de inkább 6%) alatt maradjon, hogy a cukorbetegség hosszú távú szövődményei csak később vagy egyáltalán ne jelentkezzenek. A fenti %-os érték azt jelenti, hogy újbegyből vett minták esetén a vércukorszintnek 6.1, de maximum 7.2 mmol/l alatt kell maradni. Az újabb vizsgálatok szerint a HbA1c önmagában nem jellemzi a T2DM beteg állapotát, ugyanis a helyes diagnózis és terápia igényli a vércukorszint variabilitásának ismeretét is. A kutatási eredmények szerint olyan gyógymódra van szükség, amely nem csupán az átlagos vércukorszintet, de a glükóz variancia értéket is alacsony szinten tartja, a sejteket pusztító un. oxidatív stressz elkerülése/mérséklése érdekében 23,24. Monnier szerint a variabilitás kívánatos szintje (3SD): legfeljebb 40 mg/dl, 2.2 mmol/l 25 legyen a T2DM betegeknél. A megfelelő táplálkozás megtervezése A fentiekben tárgyalt két rekeszes modell kapcsolatot teremtett a bevitt glükóz és a válaszként megjelenő inzulin koncentráció között, az idő függvényében. Egyszerű, impulzusszerű glükóz bevitel esetén (IVGTT esetén), a számítás elvégzése egyszerű, ahogy arra a 8. ábra mutatott példát. A valóságos táplálkozás esetén a helyzet lényegesen bonyolultabb, hiszen a táplálékbevitel nem impulzusszerűen, hanem időben elhúzódóan, és

vegyes összetételben történik, erre utal a 12. ábra. Nyilvánvaló, hogy a teljes folyamat leírása a táplálékbeviteltől, a tápanyagok felszívódásától az anyagcsere termékek eltávolításáig, matematikailag bonyolult feladat, és számos egyszerűsítő lépést/közelítést igényel, amelyek hátterében megfelelően kivitelezett kísérletes vizsgálatok, paraméter meghatározások állnak. A dolgot bonyolítja, hogy a folyamatok paraméterei személyenként változóak. A részletes modell vizsgálatára a T1DM betegeknél van szükség, különösen a mesterséges hasnyálmirigy fejlesztés érdekében. Az alábbi ábra érzékelteti a kétrekeszes modell bemenő és kimenő paramétereit, amelyeket kvantitatívan összesen 14, a figyelembe vett 14 állapotváltozó viselkedését jellemző differenciálegyenlet ír le [26,27].

12. ábra. Két rekeszes modell a felszívódási tulajdonságok vizsgálatára. A sok bemenő és kimenő nyíl reprezentálja a kevert táplálkozás komponenseit, amelyek különböző felszívódási tulajdonságokkal jellemezhetők. Első lépésben a feldolgozás a gyomorban, második lépésben, a bélrendszerben (elsősorban a vékonybélben) történik. Az ábra megkülönbözteti a táplálék fő komponenseit, amelyek felszívódási tulajdonságai különbözőek 26. (P:protein, L:lipid,

F:rost, C: mono- és poliszacharidok) A 14. ábra példát mutat be egy 24 órás intervallumra vonatkozóan, azonos szénhidrát tartalmú, de különböző glikémiás indexű táplálékbevitel mellett kialakuló glükóz profilokra. (A glikémiás index jelentése: egy tápanyag inzulinszintet emelő hatása a cukorhoz (glükóz) képest. A cukor glikémiás indexe 100.) Az ábra mutatja, hogy T2DM esetén mi a járható út az átlagos cukorszint variabilitás elérésére.

13. ábra. Azonos szénhidrát tartalmú, négyféle étel felszívódási görbéje (Arleth T után [26])(a), és a különböző glikémiás indexszel rendelkező táplálékbevitelhez tartozó glükóz profilok 28 (b). A 13. ábra szerint az alacsony glikémiás indexű táplálkozás esetén, a 24 órán belüli vércukorszint ingadozás (variabilitás) kisebb, mint a cukorban gazdag (tehát magas glikémiás indexű) táplálkozás esetén, de az átlagos szintek közel azonosak. Ez következménye a 13.a ábrán bemutatott felszívódási különbségeknek. Az alacsony glikémiás indexű táplálkozás azon túlmenően, hogy csökkenti a glükóz variabilitást, további előnyös következményekkel is jár (13. ábra), csökkenti a metabolikus szindróma kialakulását. A metabolikus szindrómáról akkor beszélünk, ha az alábbi kockázati tényezők közül legalább három jele van: * elhízás (centrális, ún. alma típusú) * kóros vérzsír-összetétel (alacsony HDL-koleszrein, emelkedett triglicerid) * magas éhgyomri vércukor szint * emelkedett vérnyomás (Radulian nyomán 29) Életmód tanácsadó rendszer Egy szlovén tanulmány adatait 5  érvényesnek tekintve Magyarországra is, mondható, hogy a lakosság 60%-a fizikailag inaktív, és csak a lakosság 45%-ának a testsúlya tekinthető normálnak. Feltételezhető továbbá, hogy a lakosság 30%-a prediabéteszes állapotban van, 7%-ának kialakult T2DM a diagnózisa. A szlovén modellszámítás szerint megfelelő táplálkozással és nem megerőltető fizikai aktivitással (napi félóra séta) a kövér és túlsúlyos egyének száma a felére lenne csökkenthető 2-3 év alatt, a T2DM-es populáció pedig a harmadára. Ez nyilvánvalóan lényegesen csökkentené az egészségügyi kiadásokat. Az alábbiakban a Pannon Egyetemen kifejlesztett LAVINIA tanító/tanácsadó szakértői rendszer vázlatos ismertetésére kerül sor általában, és konkrétan az okostelefonra alapozott rendszer kapcsán 30,31. A LAVINIA elsődleges feladata, az egészséges táplálkozás kialakításának, az egészségmegőrzés segítése volt. A nemzetközi ajánlások értelmében az egészségmegőrzés érdekében a táplálkozás és a fizikai aktivitás egyensúlyba hozásával tehetünk a legtöbbet (ld. hízás modell). Ez a korábbihoz képest jelentősen megváltozott életmódú, civilizált világban, egy célzott, személyre szabott tanítási folyamattal segíthető. Nyilvánvaló, hogy a tanítás hagyományos módon, azaz személyes konzultációk során, egyénre szabottan, az érintettek nagy száma miatt nem végezhető el, de az informatikai eszköztár és a felhalmozott táplálkozástudományi ismeretek alapján közkinccsé tehető. A fejlesztés későbbi fázisában a célkitűzés kiterjedt a T2DM, illetve az azt megelőző állapot mérséklésére. Nemzetközi ajánlások alapján, ebben a fázisban a cél a túltáplálás megállítása, valamint a kiegyensúlyozott táplálékbevitel biztosítása 22, a testsúly, a magasság, és a fizikai aktivitás adatai alapján. Az össz-energiabevitel mérséklésen túl szükséges a főkomponenseknek, azaz a fehérjének, a cukornak és zsírbevitelnek a részarányát is meghatározni. Erre nomogramok, kalkulátorok állnak rendelkezésre. Ezek az adatok módosulhatnak speciális kívánságok, körülmények esetén. A céladatok rögzítése, orvosi közreműködéssel a rendszer használat elején szükséges, a későbbiekben a páciens napi adatbevitelének naplózása, alapján a rendszer automatikusan véleményezi a táplálkozást, a helytelennek tartott tételeket konkrétan visszacsatolja a felhasználó számára. A táplálék összetétel finomabb struktúráját az un. táplálkozási piramisok határozzák meg, egészségesek, és betegek, például cukorbetegek esetén (18. ábra). Különféle krónikus betegségek esetén az egészségmegőrzés érdekében fejlesztett tanácsadó rendszer továbbra is használható, de

ilyenkor a célparamétereket orvosi, ill. nemzetközi ajánlások alapján módosítani kell (példaként ld. a 3. táblázatot). A 16. ábrán vázolt szakértői rendszer magját egy nagy tápanyag-adatbázis képezi, amely több forrásból tartalmaz táplálkozással kapcsolatos ismereteket, többek között az USDA (US Department of Agriculture) adatbázisából. Az adatbázis tervezéséből fakadóan támogatja a többnyelvű működést, a címkék mindenhol többnyelvűek. A Laviniát fejlesztő dietetikus szakértők számos élelmiszert és receptet is feltöltöttek az adatbázisba, ami jelenleg 1742 élelmiszert (az USDA élelmiszerekkel együtt 9364) tartalmaz. Továbbá, az adatbázis részét képezi 1070 recept. A Lavinia „dietétikai anamnézis” modulja fiziológiai paraméterekből (pl. magasság, testsúly), az ismert krónikus betegségekből, és allergiákból épül fel, amelyekből kiszámolja páciensre szabottan az ideális határértékeket, és meghatározza az élelmiszerek azon halmazát, amelyek nem ajánlottak számára. A jelenlegi dietétikai adatbázis 21 betegségre vonatkozó adatot tartalmaz, amelyek átlagosan 5 határértéket foglalnak magukba. Az alkalmazás lelkét egy étkezési és fizikai aktivitási tevékenységet rögzítő naplózás jelenti. Tipikusan egy nap után, a rendszer automatikusan összesíti a bevitt ételek mennyiségét és összetételét, valamint hasonlóan jár el, csak egyszerűbb kritériumok szintjén a fizikai aktivitással kapcsolatban. Az összesítés a szolgáltatást igénybevevő személy előzetes orvosi vizsgálata/jóváhagyása alapján meghatározott célokhoz kell igazítani. Egészséges személyek esetében a cél az optimális BMI elérése és tartása a táplálkozástudományi kritériumok szerint összeállított menük segítségével. Betegeknél, pl. diabétesz (T2DM), a cél valamelyest módosul, de a naplózás, illetve a visszacsatolással történő tanítás marad. Nyilvánvaló, hogy amennyiben a naplózás csak az elfogyasztott ételek nevét tartalmazza, és a részletes recepteket nem, a rendszer nem képes értékelni, ill. minimalizálni a napi vércukor variabilitást, ami a korábban elmondottak szerint elsőrendű követelmény. Részletek az American Diabetes Association ajánlásaiból Energi a bevitel, túlsúly és elhízás

Diabéteszes, vagy diabétesz veszélyeztetett túlsúlyos vagy kövér páciensek esetében mérsékelt súlycsökkentés (5-10%) ajánlott az inzulinrezisztencia mértékének javítása érdekében Életmódváltás, csökkentett zsír bevitel (a teljes energia bevitel 30%-a), rendszeres fizikai aktivitás hosszabb távon 5-7% súlyveszteséget eredményez. Rendszeres fizikai aktivitás az életmódváltással együtt hosszú távon is tartósítja a súlyvesztést.

Néhány ajánlás a T2DM betegek részére

Diabétesz prevenció

A T2DM szempontjából veszélyeztetett személyek esetében életmódváltás, kb. 7%-os súlycsökkentés, rendszeres fizikai aktivitás (pl. séta, 150 perc/hét), és a redukált zsír bevitel csökkenti a T2DM kialakulásának a kockázatát, ezért ajánlott. A T2DM szempontjából veszélyeztetett személyek esetében ajánlott az USDA által tanácsolt 14g/1000 kcal rostbevitel, és növényi mag tartalmú táplálékbevitel (legalább a mag bevitel felében) Alacsony glikémiás indexű, rostokban gazdag tápanyagbevitel ajánlott. Egyes tanulmányok szerint a mérsékelt alkohol fogyasztás csökkentheti a diabétesz kialakulásának kockázatát, de a diabétesz szempontjából veszélyeztetett személyeknek nem ajánlott az alkohol fogyasztása. A gyümölcs, főzelék, magvas étel, zöldség, alacsony zsír-tartalmú étkezés ajánlott. A 130g/nap értéknél alacsonyabb szénhidrát bevitel nem ajánlott. A glikémiás index figyelembevétele előnyös lehet. Diabétesz esetén a kardiovaszkuláris rizikó mértéke azonos mint a nem diabéteszes, de már kardiovaszkuláris betegségen átesett beteg esetében. Ezért az ajánlás szerint a telített zsírok mennyisége ne haladja meg a teljes kalóriabevitel 7%-át. Amennyiben diabéteszes beteg alkoholt fogyaszt, annak mennyisége ne haladja a napi 1 pohár mennyiséget nők esetében, 2 pohár férfiaknál.

Addicionális vitaminok vagy ásványi sók fogyasztása nem indokolt.

3.táblázat. Szelektált tételek az American Diabetes Association ajánlásaiból 22

14.ábra. A visszacsatolt táplálkozási tanácsadó rendszer (Lavinia) logikai felépítése. A fenti szempontok alapján készült okostelefonos megoldás két felületét a 15.a és 15.b ábrák mutatják.

15.a és 15.b ábrák. 15.a a naplózás kezelőfelülete, 15.b A napi bevitel kiegyensúlyozottságát grafikus formában mutató „torzult” táplálkozási piramis felület. Jól látható, hogy a zöldség gyümölcs bevitel lényegesen elmaradt a kívánatostól, míg pl. a húsfélék lényegesen meghaladták azt. A diabéteszes betegek esetében ajánlott fogyasztási profil ábrázolását a 16. ábra mutatja.

16.ábra. A diabéteszes betegek kívánatos táplálkozási struktúráját bemutató táplálkozási piramis. Automatikus étkezési terv generálása mesterséges intelligencia modullal A számítógéppel segített, a táplálkozástudományi ajánlásoknak, esetleg gazdasági előírásoknak eleget tevő menütervezés aktív kutatási terület már az 1960-as évek óta. A probléma nehézségét az a tény adja, hogy a keresési tér rendkívül sokdimenziós, valamint sok numerikus határértéknek kell megfelelni. A másik nehézséget az okozza, hogy dietetikai tudás lefordítása a számítógépek nyelvére bonyolult modellezési feladat. A genetikus algoritmusok (GA) köztudottan jól viselkednek nagy keresési terekben, valamint a szakértői tudás egyszerűen integrálható az algoritmus fitnesz függvényébe 32. A genetikus algoritmusok alapelve hasonló a biológiából ismert evolúcióhoz. A genetikus algoritmusokban a populációk lehetséges megoldások absztrakt reprezentációit tartalmazzák, amelyek jobb megoldások felé evolválódnak különböző genetikus technikák segítségével, mint az öröklés, a mutáció, vagy a keresztezés. A megoldás jóságát az un. fitnesz függvény határozza meg. A menügenerálási folyamat egy kezdő populáció generálásával indul. Ezen a ponton lehetőségünk van előző esetek felhasználására is, ezzel gyorsítva a generálás folyamatát. A populációban található egyedek sztochasztikusan kiválasztódnak, mutálódnak, és újrakombinálódnak; ezzel áll össze a következő iteráció számára a populáció. N iteráció után a legjobb egyedek reprezentálják a probléma optimális megoldásait (optimális étkezési terv, amely megfelel a mennyiségi megkötéseknek, valamint a harmóniaszabályoknak). A MenuGene többszintű, többcélú genetikus algoritmust (GA) használ a numerikus megkötések kielégítésére, és egy halmazalapú szabálykészletet a harmóniaszabályok leírására. A szabályhalmaz is a Dietary alkalmazásban szerkeszthető. Az általunk implementált GA egy heti étkezési javaslat generálására alkalmas, miközben törekszik a numerikus megkötések és a harmóniaszabályok lehető legpontosabb kielégítésére. A kísérletek szerint a numerikus korlátoknak, valamint a harmóniaszabályoknak megfelelő egy hétre szóló étkezési tervek generálási ideje 1 perc, miközben egy ilyen folyamat legalább 3 óra ráfordítást igényel egy szakértőtől. Amennyiben a receptek figyelembe veszik a glikémiás indexeket is, a rendszer elvileg képes a T2DM esetében megkívánt menüket generálni.

Dietétikai anamnézis/ táplálkozási és fizikai aktivitási célkitűzés megfogalmazás (hogyan tartható az egyensúly pusztán a be-, és kimenet szabályozással) Egészségeseknél, és a T2DM esetén a táplálék bevitelre és a fizikai aktivitásra egyaránt vannak korlátozások/ajánlások. A T2DM (a betegek közel 90%-a) esetén a cél, a megváltozott paraméterek (inzulin termelés, inzulin rezisztencia, stb.) mellett kívánjuk az átlagos glukóz szintet, és variabilitást megfelelő keretek között tartani. A szabályozási feladat itt a táplálékbevitel optimalizálása, a szénhidrát bevitel korlátozása/személyre szabása, stb. Inzulinos besegítés csak akkor kell, ha az életmód változtatás és a tablettás gyógymód nem elegendően hatékony. Irodalom

1. Vasan RS.'A Risk Score for Predicting Near-Term Incidence of Hypertension: The Framingham Heart Study', Ann Intern Med. 2008 Jan 15;148(2):102-10. 2. D'Agostino RB, Vasan RS, Pencina MJ, Wolf PA, Cobain M, Massaro JM, Kannel WB. A General Cardiovascular Risk Profile for Use in Primary Care: The Framingham Heart Study Circulation. 2008 Feb 12;117(6):743-53. 3. Jermendy G, Nádas J, Szigethy E, Széles G, Nagy A, Hídvégi T, Paragh G, Ádány R. Prevalence rate of diabetes mellitus and impaired fasting glycemia in Hungary: cross-sectional study on nationally representative sample of people aged 20-69 years. Croat Med J. 2010 Apr;51(2):151-6. 4. Smith JM, Maas JA, Garnsworthy PC, Owen MR, Coombes S, Pillay TS, Barrett DA, Symonds ME.Mathematical modeling of glucose homeostasis and its relationship with energy balance and body fat. Obesity (Silver Spring). 2009 Apr;17(4):632-9. 5. Atanasijević-Kunc M, and Drinovec J: Burden of Diabetes Type 2 Through Modelling and Simulation 6. Hall KD. Computational model of in vivo human energy metabolism during semistarvation and refeeding.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006 Jul;291(1):E23-37. Epub 2006 Jan 31. 7. Christiansen E, Garby L, Sørensen TI. Quantitative analysis of the energy requirements for development of obesity. J Theor Biol. 2005 May 7;234(1):99-106. 8. Stolic M, Russell A, Hutley L, Fielding G, Hay J, MacDonald G, Whitehead J, Prins J. Glucose uptake and insulin action in human adipose tissue--influence of BMI, anatomical depot and body fat distribution. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002 Jan;26(1):17-23. 9. Wijesekara N, Thong, F.S.L, Costin N. Antonescu CN, Klip A: Diverse Signals Regulate Glucose Uptake into Skeletal Muscle, Canadian Journal of DiabetesVolume 30, Issue 1, 2006, Pages 80–88 10. Gallenberger M, Castell W, Hense BA, Kuttler C: Dynamics of glucose and insulin concentration connected to the β-cell cycle: model development and analysis Theoretical Biology and Medical Modelling 2012, 9:46 11. Bouwens L, Rooman I: Regulation of pancreatic beta-cell mass. Physiol Rev 2005, 85:1255– 1270. 12. Dor Y, Brown J, Martinez OI, Melton DA. Adult pancreatic beta-cells are formed by selfduplication rather than stem-cell differentiation. Nature. 2004 May 6;429(6987):41-6. 13. Gerich JE: Is Reduced First-Phase Insulin Release the Earliest Detectable Abnormality in Individuals Destined to Develop Type 2 Diabetes? Diabetes 51 (Suppl. 1): S117–S121, 2002

14. Caumo A and Luzi L: First-phase insulin secretion: does it exist in real life? Considerations on shape and function Am J Physiol Endocrinol Metab 287: E371–E385, 2004; 15. Overgaard RV, Jelic K, Karlsson M, Henriksen JE, Madsen H. Mathematical beta cell model for insulin secretion following IVGTT and OGTT. Ann Biomed Eng. 2006 Aug;34(8):134354. 16. Simon C, Brandenberger G. Ultradian oscillations of insulin secretion in humans. Diabetes. 2002 Feb;51 Suppl 1:S258-61. 17. Li J, Kuang Y, Mason CC. Modeling the glucose-insulin regulatory system and ultradian insulin secretory oscillations with two explicit time delays. J Theor Biol. 2006 Oct 7;242(3):722-35. 18. Ajmera I, Swat M, Laibe C, Novère NL, Chelliah V. The impact of mathematical modeling on the understanding of diabetes and related complications. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2013 Jul 10;2:e54. 19. Müller MJ, Lagerpusch M, Enderle J, Schautz B, Heller M, Bosy-Westphal A Beyond the body mass index: tracking body composition in the pathogenesis of obesity and the metabolic syndrome. Obes Rev. 2012 Dec;13 Suppl 2:6-13. 20. Mazzali G, Di Francesco V, Zoico E, Fantin F, Zamboni G, Benati C, Bambara V, Negri M, Bosello O, Zamboni M. Interrelations between fat distribution, muscle lipid content, adipocytokines, and insulin resistance: effect of moderate weight loss in older women. Am J Clin Nutr. 2006 Nov;84(5):1193-9. 21. Unger RH, Grundy S. Hyperglycaemia as an inducer as well as a consequence of impaired islet cell function and insulin resistance: implications for the management of diabetes. Diabetologia 1985; 28:119. 22. Bantle JP, Wylie-Rosett J, Albright AL, Apovian CM, Clark NG, Franz MJ, Hoogwerf BJ, Lichtenstein AH, Mayer-Davis E, Mooradian AD, Wheeler ML. Nutrition recommendations and interventions for diabetes--2006: a position statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006 Sep;29(9):2140-57 23. Wright E Jr, Scism-Bacon JL, Glass LC.Oxidative stress in type 2 diabetes: the role of fasting and postprandial glycaemia. Int J Clin Pract. 2006 Mar;60(3):308-14. 24. Sartore G, Chilelli NC, Burlina S, Di Stefano P, Piarulli F, Fedele D, Mosca A, Lapolla A.The importance of HbA1c and glucose variability in patients with type 1 and type 2 diabetes: outcome of continuous glucose monitoring (CGM). Acta Diabetol. 2012 Dec;49 Suppl 1:S153-60. 25. Monnier L, Colette C. Glycemic variability: should we and can we prevent it? Diabetes Care. 2008 Feb;31 Suppl 2:S150-4. 26. Arleth T, Andreassen S, Orsini-Federici M, Timi A, Massi-Benedetti M: Optimisation of a model of glucose absorption from mixed meals. 27. Hejlesen OK, Andreassen S, Hovorka R, Cavan DA. DIAS--the diabetes advisory system: an outline of the system and the evaluation results obtained so far. Comput Methods Programs Biomed. 1997 Sep;54(1-2):49-58. 28. Daly ME, Vale C, Walker M, Littlefield A, Alberti KG, Mathers JC.Acute effects on insulin sensitivity and diurnal metabolic profiles of a high-sucrose compared with a high-starch diet.Am J Clin Nutr. 1998 Jun;67(6):1186-96. 29. Radulian G, Rusu E, Dragomir A, Posea M. Metabolic effects of low glycaemic index diets. Nutr J. 2009 Jan 29;8:5.

30. Kósa I, Tamás R, Vassányi I, Nemes M, Kozmann Gy.: Életmód-változtatást támogató mobil informatikai alkalmazások, IME, 2013. XII. 8. szám 58-61. 31. Gaál B, Vassányi I, Pintér B, Kozmann Gy, Mák E: Táplálkozási tanácsadó szakértői rendszer IME, 2011. X. 5. szám, 33-37. 32. Gaál B, Vassányi I, Kozmann G.: A novel artificial intelligence method for weekly dietary menu planning. Methods Inf Med. 2005;44(5):655-64

Példa a biojel mérés, feldolgozás és az információszerzés mélyebb részleteire, EKG mérés és jelfeldolgozás, lényeg (információ) kiemelés. A klasszikus 12-elvezetéses rendszer: Az 1. ábra sematikusan mutatja a 12-elvezetéses rendszer elektródáinak elhelyezését, valamint az erősítő egység csatlakoztatását. A klasszikus 12-elvezetéses rendszer használata esetén összesen 9 elektródát helyeznek fel a testre (plusz egy földelést), melyből egy-egy van a jobb karon, a bal karon és a bal lábon. Ezen végtagokra helyezett elvezetéseket hívják végtagi vagy Einthoven-féle elvezetéseknek, és ezek képezik az Einthoven háromszöget, ami az 2. ábrán látható. A maradék hat elektródát a mellkason helyezik el. Ezeket hívják Wilsonféle elvezetéseknek. Ezek helye is anatómiailag meghatározott.

1. ábra. A 12-elvezetéses rendszer elvezetései a Wilson-féle elvezetések nélkül. a,-c, Einthoven-féle I, II és III elvezetés, d,-f, megemelt vagy augmented elvezetések (aVR, aVL, aVF); g, Wilson-féle Centrál Terminál mérése; h, Wilson-féle unipoláris elvezetések

A 1 a,-c, ábrákon láthatjuk az Einthoven1-féle elvezetéseket. A 1. d,-f, ábrákon láthatóak a megemelt vagy augmented elvezetések. Az 1. g, ábra az un. Wilson-féle referencia potenciál (Wilson-féle Centrál Terminál, WCT) kialakítását ábrázolja, amelyhez viszonyítottan történik, az un. V1, .., V6 Wilson-féle unipoláris elvezetések mérése. Az Einthoven elvezetések definíciója: I = EL – ER II = EF – ER III = EF – EL, A Kirchoff huroktörvényéből következik, hogy bármely kettőből a harmadik meghatározható a I + III = II formulával, ahol ER a jobb karon mért potenciál, EL a bal karon mért potenciál, míg EF a bal lábon mért potenciál. Az EKG berendezések többnyire az I és a II elvezetést mérik, a III-t számítják.

2.ábra. Einthoven-féle háromszög. RA jelöli jobb vállon mérhető potenciált, LA a bal vállon mérhető potenciált, míg LL a bal lábon mérhető potenciált. Az „augmented” elvezetéseket azért használják, mert ezekkel bizonyos tulajdonságú jelkomponensek jobban felerősíthetők. Az elvezetések elnevezései és definíciói:  aVL: bal karon lévő elektróda jelét, a másik két végtagi elektróda jelének átlagához képest mérik  aVR: a jobb karon lévő elektróda jelét mérik a másik két végtagi elektróda jelének átlagához  aVF: a bal lábon lévő elektróda jelét mérik a másik két végtagi elektróda jelének átlagához Most vizsgáljuk meg, hogy hogyan tudjuk meghatározni az aVL elvezetésen mérhető potenciált az Einthoven elvezetéseken mérhető potenciálokból (3. ábra).

1

Einthoven (1860-1927) holland orvos és fiziológus, 1924-ben kapott orvosi Nobel díjat az elektrokardiagram mechanizmusának felfedezéséért

3. ábra. Segédábra az aVL elvezetés kiszámításához A 3. ábra alapján felírva a Kirchhoff huroktörvényét a baloldali hurokra kapjuk a következőt: iR+iR-II=0 azaz iR=II/2 Felírva a jobboldali hurokra kapjuk, hogy: -iR+III+aVL=0 azaz aVL=iR-III Ezekből következik, hogy: II II  2III aVL   III  2 2 Azonban tudjuk azt is, hogy II=III+I Így III  I  2III I  III aVL   2 2 Hasonlóan belátható, hogy: II  III aVF  2 és III aVR   II 2 Látható tehát, hogy ezek is redundáns elvezetések, azaz ezeket sem kell mérni csak kiszámolni. Ezt csinálják a modern EKG berendezések is. A klinikumban elfogadott hipotézisek szerint, a szív elektromos tevékenysége jól jellemezhető egy nagyságát és irányát változtató áram dipólussal. A fenti elvezetések a szívdipólus vetületét mérik az elvezetésektől függően más és más orientáltságú egységvektorra (azt a vektort amelyikre vetítünk, az elvezetés lead vector-ának hívjuk). Ezen egyszerűsített felfogás szerint az egyes elvezetések által realizált egységvektorok az 4. ábra tengelyeivel esnek egybe.

4.ábra Egyes elvezetések által látott vetületi, azaz a lead vektor irányok

2.1. Az adatgyüjtésre vonatkozó követelmények elvezetési rendszer: mintavételi frekvencia: A/D konverter: felbontás: regisztrált időtartam: Példa: műszer megnevezése elvezetés rendszer: 8 független mért csatorna mintavételi frekvencia: A/D konverter: felbontás: regisztrált időtartam:

12 elvezetéses (8 független, 4számított csatorna) min. 500 Hz min. 12 bit min. 5 V min. 10 sec Meditech E-lite 12 elvezetéses négy számított csatorna 1000 Hz 12 bit 2,5 uV 10, 20, 30 sec

7.ábra Meditech E-lite 12 elvezetéses készülék 3. Jel elő-feldolgozás lépései Alapvonal ingadozás megszüntetése Hálózati zavar kiszűrése Izomzaj kiszűrése (elsősorban terheléses vizsgálatoknál) QRS tipizálás Átlagolt „reprezentativ” (többségi) ciklus meghatározása

4. Paraméter mérések Meghatározandó alap paraméterek: Pon, Poff, QRSon, QRSoff, Toff Származtatott paraméterek típusai: globális elvezetésenkénti Globális paraméterek: HR, hullám szélesség és távolság, tengely állás Elvezetésenkénti paraméterek: egyes hullámok idő és ampl. adatai Speciális igény: pacemaker jel felismerés Példa: A Pon, Poff, QRSon, QRSoff, Toff meghatározása a KTR rendszerben

8. ábra Pon, Poff, QRSon, QRSoff, Toff meghatározása Az egyes hullámok definíciói és hozzávetőleges értékei:

5. ábra Az EKG hullámparaméterei Globális paraméterek:

HR: heart-rate, azaz szívfrekvencia, ami nem más, mint az RR időintervallum reciproka, vagyis 60  1  HR     min  RRsec

PQ-távolság normális körülmények között 120-200 ms közötti. A PQ-távolság a pitvarokról, az AV-csomón és a His-kötegen át a kamrákra való ingerületterjedés idejének felel meg. QRS-szélesség. A depolarizáció időtartama. Elfogadott szélsőértékei 70-95 ms, átlagosan 80 ms. QT-távolság. A q-hullámtól a T végéig mért távolság a QT-szakasz, mely a kamrai systoléval egyezik meg. Hossza függ a szív frekvenciájától. Általában 320-400 ms hosszú. A QT-szakasz mérését a frekvenciára korrigáltan kell figyelembe venni, ennek megfelelően a korrigált QT ms = mért QT: R  R távolság. Más megközelítésben: korrigált QT = 390 RR ± 450. PQ-szakasz. A P-hullám végétől a q elejéig tart. ST-szakasz. A depolarizáció végétől a T-hullám elejéig tartó szakasz. Normális körülmények között az izoelektromos vonaltól nem tér el. TP-szakasz. A szív elektromos csendje, a kamrák diastoléjának ideje. Frekvenciától függően változik a hossza. Az izoelektromos vonal megítélésének egyik fő területe, de csak normális vagy alacsonyabb frekvencia mellett. Ritkán zavaró a T-t követő U-hullám, ilyenkor az UP-szakaszt használhatjuk alapvonalnak. Példa:Globális és elvezetésenkénti paramétertábla

6.ábra. Paramétertábla Példa az EKG feldolgozás grafikus és numerikus eredményének bemutatására:

Az EKG diagnosztikai információtartalma Az EKG azon patológiás elváltozások szempontjából tekinthető primer információforrásnak, amelyek a tér- és időfüggő forráseloszlást befolyásolják a szívciklus során. Így az EKG alapján diagnosztizálható: 1. Az ingerületkeltés normális vagy kóros volta. 2. Az ingerületvezetés normális vagy kóros volta 3. Megállapítható, hogy vannak-e régiók a szívizmon belül, amelyek akciós potenciálja eltér a normálistól. Teljesen hiányzik (infarktus, azaz szívizom elhalás esetén), vagy jelentősen torzult (ischemia, azaz érelzáródás esetén). A fenti eltérések hozzárendelhetőek a szív bonyolult anatómiai struktúráját alkotó egy vagy több részegység működési zavaraihoz. Ennek alapján beszélhetünk, pl.: bal Tawara-szál blokkról, anterior miokardiális infarktusról, stb. A 9. ábrán látható sematikus ábrák példát mutatnak a kamrai ingerületvezető rendszeren előforduló blokkok lehetséges elhelyezkedésére (a, ábra), valamint a miokardiális infarktus egy lehetséges változatára (b, ábra). A fenti és számos további problémákra az esetek jelentős hányadában a korábban említett P, QRS, T hullámok alakváltozásaiból lehet következtetni, más esetekben a szív kvázi-periódikus működésében bekövetkező szabálytalanságokból (aritmiák) lehet diagnózist alkotni. Az aritmiák működés ritmusának zavarait jelentik. Aritmia megnyilvánulhat pusztán ritmus változás formában, más esetekben a ciklusok EKG képeinek formai változásaival is társul.

9.ábra Sematikus ábrák az EKG diagnosztikai információtartalmának magyarázatához. (Az a, ábrán sematikusan látszik a kamrai ingerületvezető rendszer struktúrája. Ennek lehetséges blokkjait az ingerületvezető rendszer egyes ágait átmetsző szakaszokkal és nagybetűkkel jelöltük.) Az EKG diagnosztikai számítógépes módszerei az egyes elvezetések hullámalakját paraméterekkel jellemzik. A diagnosztikai kiértékelések ugyancsak ezeket a paramétereket használják. A hullámparaméterek alapján történő EKG kiértékelésre gyakran a Minnesota kódrendszert alkalmazzák. Ez egy szabályalapú kódrendszer és 9 különböző diagnózis kategóriacsoportot tartalmaz: 1. Q és QS hullámok 2. QRS vektor eltérések 3. Magas R hullámok 4. Az ST szakasz 5. T hullám eltérések 6. Atrio-ventriculáris vezetési zavarok 7. Ventriculáris vezetési zavarok 8. Arrythmiák 9. Egyéb elváltozások Az egyes szabályok a teljes populációra vonatkozóan döntik el azt, hogy egy adott beteg mérési eredményeit normálisnak vagy kórosnak diagnosztizálnak. A kódrendszernek vannak úgynevezett kizáró szabályai, melyek teljesülése esetén bizonyos szabályok nem alkalmazhatóak. Példa: 7-4-es szabály: Az I, II, III, aVL, aVF elvezetések valamelyikében a QRS szélessége >= 120 ms. A 7-4-es szabály kizáró szabály, teljesülése esetén az összes többi szabályt figyelmen kívül hagyjuk.

Számítógépes EKG klasszifikáció alapjai, Bayes-féle megközelítés

Általános osztályozási feladat esetében K hipotézis (K lehetséges betegség közötti választási lehetőség) van, azaz Ck, k=1, 2, …, K, ilyenkor döntéselméleti megközelítésben összetett hipotézisről beszélünk, amikor mindegyik hipotézis megfeleltethető egy-egy betegség osztálynak. Így kapjuk: Hk: x a Ck-hoz tartozik, k=1, 2, …, K. Ez a döntési probléma a „Ωx mintateret” K darab diszjunkt döntési területre osztja: Ω1, Ω2, …, ΩK. Legyen pk az a priori valószínűsége annak, hogy az x paramétervektor Ck-hoz tartozik, és fk(x)=f(x|Ck) a feltételes sűrűség-függvény vagy valószínűség-függvény. Ekkor a kockázatot társítjuk egy tetszőleges δ’(x) döntési függvénnyel és a 1' ,  '2 , ,  'K döntési területekkel, K





 l k



 ( ' )     pl f l (x) dx  k 1

' k

(2)

a hiba-valószínűség. A Bayes osztályozó, ami minimalizálja ρ-t, úgy fogja felosztani Ωx-et K diszjunkt területre, hogy minden Ωj területet az jellemzi, hogy x olyan értékekből áll, amelyekre igaz, hogy pjfj(x) ≥ pkfk(x) minden k≠j esetre. Az alábbi ábra bemutatja a Bayes osztályozó elvi implementációját. Ennek értelmében mikor az osztályozandó x mintavektort vizsgáljuk, 1. először kiszámoljuk az fk(x) valószínűség függvényeket, 2. összeszorozzuk mindegyiket a megfelelő pk elsődleges (a priori) valószínűséggel, 3. majd kiválasztjuk a legnagyobb értéket, és úgy döntünk, hogy x a pkfk(x) maximumát meghatározó osztályhoz tartozzon.

Példa a Bayes döntési tartományokra, három osztályos probléma esetén (figyelem, a jelölések nincsenek összhangban a fölötte lévő ábrával!)

A fentiekből következik, hogy egy optimális klasszifikáló rendszer létrehozásához ismerni kell: 1. az eseményteret alkotó osztályokhoz rendelt a priori valószínűségeket, és 2. az fk(x)=f(x|Ck) a feltételes sűrűség-függvényeket (a Pipberger-eljárás azzal az egyszerűsítéssel él, hogy a feltételes sűrűségeket normális-eloszlásúnak feltételezi, különböző várhatóértékekkel és azonos szórással (kovariancia-mátrix)) A szükséges függvényeket és valószínűségeket egy kellően nagy validált tanulómintából lehet meghatározni, becsléselméleti módszerekkel. Megjegyzés: Ismert, hogy tetszőlegesen nagy tanítóminta esetén többváltozós alakfelismerési (osztályozási) problémák megoldásakor a döntés alapjául szolgáló változók M számának (dimenzió) növelésével a tanulómintán a besorolás pontosságának növekedése érhető el. Ugyanakkor az is ismert, hogy korlátozott számú minta alapján végezve a diagnosztikai felületek kialakítását, egy bizonyos változószám után a független minták alapján végzett ellenőrzések hiba-hányada lényegesen meghaladhatja azt az értéket, amire a tanulóminta alapján számítottunk. Alapvetően két egymással ellentétesen ható folyamat eredőjéről van szó. A változók számának, azaz a változók dimenzionalitásának növelésével egyre nagyobb szabadságot kapunk arra, hogy olyan döntési felületeket határozzunk meg, amelyek a minta elemeit az azokhoz rendelt ismert orvosi diagnózisnak megfelelően válasszák szét. A dimenzionalitás növelése azonban azt is jelenti, hogy fix tanítóminta nagyság esetén az „eseménytér” „mind ritkábban és ritkábban lesz kitöltve” mérési adatokkal, így mind bizonytalanabbá válik az egyes osztályokat jellemző feltételes valószínűségek, ill. a döntési határok becslése.

Példa a Bayes döntési módszerre, többosztályos esetben. Az ábrán látható sűrűségfüggvények az osztályok a priori valószínűségeivel vannak súlyozva. (Internetes példa)

A kNN módszer alapján történő osztályozás elve A bemutatott példa feltételezi, hogy rendelkezésre áll egy helyesen klasszifikált tanító minta, a hozzá tartozó döntéssel. Ezt követően az alkalmazás során egy új eset besorolása a hozzá legközelebb álló minták alapján történik, többségi szavazással. A módszer sematikus ábráját az alábbi ábra mutatja:

A k-NN módszer vázlata

Újszerű problémák: Kamrai szívizom-repolarizáció noninvazív heterogenitás vizsgálata Számos kutatás igazolja, hogy a megnövekedett aritmia hajlam, a szívizom sejtek közötti elektromos csatolás meggyengülésére, valamint egy „megfelelő időben és megfelelő helyen” létrejövő extra (ectopiás) ütés megjelenésére, és ennek következtében az önfenntartó, a szinusz csomó működésétől független, un. re-entry pályák kialakulására vezethető vissza. Alapvető celluláris vizsgálati eredmények:

statikus és változások:

dinamikus

AP:

Amennyiben az elmondottak igazak, a mérnöki törekvésnek arra kell irányulni, hogy minél érzékenyebben legyen kimutatható a repolarizáció (statikus és dinamikus) heterogenitása, és kapcsolat legyen teremthető a heterogenitás és a testfelszínen mérhető jelek kapcsolatára vonatkozóan.

Magyarázó ábra a re-entry pálya kialakulására. Az aktiváció nem tud abba az irányba terjedni, amely még az un. refrakter fázisban (ERP) van. Ez a helyzet akkor jöhet létre, ha jelentős különbség van az egymáshoz közeli sejtek akciós potenciáljainak hosszában, azaz a gradiens értéke kórosan megnövekedett, ezt hívjuk a repolarizáció heterogenitásának.

AP

A repolarizáció heterogenitásának noninvazív vizsgálatában a nehézséget az jelenti, hogy a testfelszínen végzett mérésekből nem lehet egyértelműen következtetni a szívizom sejtek a viselkedésére (inverz-feladat) 3.

Viszont, hogy a szívizom repolarizáció feltételezett heterogenitása milyen mérhető változásokat okoz a testfelszínén (forward feladat), számítógépes modellezés segítségével vizsgálható.

Néhány részlet:

Elméleti és klinikai háttér Geselowitz elméleti úton igazolta, hogy szoros kapcsolat áll fenn a kamrai repolarizáció kóros heterogenitása és a testfelszíni potenciál adatokból számítható QRST integráltérképek

tulajdonságai között 4. A tömör leírás érdekében a potenciáleloszlások jellemzésére sikerrel alkalmazták az ún. Karhunen-Loève (KL) sorfejtést, ami azért volt hasznos, mert a sorfejtés együtthatói (KL együtthatók) alapján jelentős adatkompresszió (lényegkiemelés) érhető el 5. A KL sorfejtés együtthatóit felhasználva, a QRST integrálok esetében végeredményképpen sikerült egyetlen skalár számmal, az ún. nondipolaritási indexszel (NDI) jellemezni a heterogenitás mértékét. Az elmélet egyes részleteit a következő alfejezet foglalja össze. A QRST integráltérképek és a repolarizáció diszperziójának a kapcsolata A testfelszín P pontjára számított QRST integrál megfelel a  (r) gradiens térfogati integráljának és a dVs térfogati elemeknek megfelelő z(P,r) lead vektorokkal súlyozott szorzatával, ahol (r) az akciós potenciál alatti területet jelöli (1. egyenlet). A testfelszín minden egyes pontjára kiszámolva (1. egyenlet) megkapható a teljes QRST integráltérkép. Feltételezve, hogy az akciós potenciálok alatti területek térbeli eloszlása a myocardiumon azonos, akkor az egymást követő szívciklusokra vonatkozó egyes QRST integrálok (vagy QRST integráltérképek) a depolarizációs sorrendtől függetlenül megegyezők (14). Az akciós potenciálok lefutásának alaki vagy időbeli eltérése befolyásolja QRST integrál értékét, így a változás kimutatható a testfelszín egy megfelelő P pontján. Összefoglalva elmondható, hogy a QRST integráltérképek ütésről-ütésre történő kiértékelése megfelelő, noninvazív eszköznek bizonyulhat a repolarizációs diszperzió tér- és időbeli tulajdonságainak vizsgálatára.

  ( P, t )dt  k  z( P, r) (r)dV

QRST

a gradiens jellemzi a heterogenitást!

ahol:



s

Vs

 m (r, t )  mr (r)dt

QRST

(1)

(akciós potenciál alatti terület)

m (r, t ) : membrán potenciál a t időpillanatban

mr (r) : nyugalmi membrán potenciál az r koordinátájú pontban k: konstans

Az adatgyűjtés a 64 unipoláris EKG csatornával rendelkező BioSemi Mark-8 rendszerrel végeztük. Az elektródapozíciók kiosztása a Salt Lake Cityben kidolgozott 12x16 mátrixelrendezés részhalmazát képző amszterdami ajánlásnak megfelelően történt (17, 18) (1. ábra). A zajszűrt és alapvonalra igazított 64 mért EKG jelből további 128 csatorna származtatása történt, így előállt a CVRTI-ben bevezetett 192 csatornás elvezetésrendszer. A nem mért csatornák becsléséhez a Lux és mások által javasolt, legkisebb négyzetes hibák elvén alapuló módszert alkalmaztuk (19).

1. ábra: A 64 elektróda elhelyezkedése a torzón. A 192 elvezetéses EKG adatok, valamint a ciklusokra jellemző hullámhatárok felhasználásával ütésről-ütésre meghatároztuk a QRS és QRST integráltérképeket. Kezdetben a szinusz ritmusnak megfelelő ciklusok depolarizációs sorrendjének, valamint repolarizációs inhomogenitásának vizsgálata történt, majd a későbbiekben kiterjesztettük az analízist az összes szívciklusra. A repolarizáció heterogenitását jellemző „NDI” paraméter származtatása A QRST integráltérképek kvantitatív jellemzésére a Karhunen-Loève (KL) sorfejtés 12 legmagasabb rangú sajátvektora került felhasználásra a Lux és mások által kidolgozott eljárásoz (20). Az így kapott ci együtthatók (2. egyenlet) szerint írhatók fel. ci   T ei (2) ahol:  T : a testfelszíni potenciálok integrálvektora a QRST intervallum ideje alatt ei: i-th spatial eigenvector of the eigenequation computed from the covariance matrix of a representative learning population (20). A fenti KL sorfejtés jelentését szemléletesen abból érthetjük meg, hogy az (a mi esetünkben 12) alapmotívumból kíván felépíteni minden ciklus minden QRST integráltérképét. Az alapmotívumokat a 2. ábra mutatja. A “felépítést” lehetősége szigorú matematikai levezetésekkel bizonyítható. Amennyiben ezt a sorfejtést minden ciklusra alkalmazzuk, természetesen az egyes alapmotívumok (matematikai kifejezéssel élve: sajáttérképek) súlya, azaz a ci értékek mindig mások és mások lesznek. A ci súlyok ciklusról-ciklusra történő változása biofizikailag a szívizom heterogenitás változásait (tér-, és időkoordináta függő) mutatja. Összesen tehát a mi esetünkben 12 db ci szerepel a leírásban, tehát minden ciklus pillanatnyi QRST integrálját 12 szám jellemzi. Ezek a számok változnak ciklusról ciklusra haladva. Ha ismerjük ezeket a számokat (együttható értékeket), akkor abból a pillanatnyi QRST integráltérkép jó közelítéssel rekonstruálható, és megfordítva.

2. ábra: A Karhunen-Loève sorfejtés 12 alapmotívuma. A szívütésről-szívütésre történő térbeli repolarizációs heterogenitás, azaz a QRST integráltérképek topográfiai eltéréseinek tömörebb jellemezésére a 3. egyenletben definiált nondipolaritási index (NDI) alkalmas. Ez az új változó a szem számára érzékletesen mutatja a heterogenitás eloszlás időbeli változását, de cserében a tömör ábrázolásért, ebből maga a QRST integráltérkép eloszlása már nem állitható elő. Az NDI fizikai tartalmának értelmében a magas NDI értékek a növekedett „töredezettségű” repolarizációs eloszláshoz párosulnak. A QRST integráltérképek ilyenkor akár több, a térben jól elkülönülő pozitív és/vagy negatív területtel és szélsőértékkel rendelkeznek, esetleg ezek a szélsőértékek nem képeznek a testfelszínen külön “szigeteket” csak lokális szélsőértékeket. Abildskov és mások eredményére hivatkozva a 0.2-nél magasabb NDI értékek pathologikus repolarizációs heterogenitásra utalnak (21). Kihangsúlyozandó, hogy az NDI a repolarizációs inhomogenitás mértékét jellemezi, a heterogenitás térbeli elrendezésének leírására alkalmatlan. 12

NDI 

c

2 i

c

2 i

i 4 12 i 1



PND PD  PND

(3)

ahol: PD: QRS vagy QRST integráltérképek dipoláris KL komponenseinek teljesítménye (i: 1-3) PND: QRS vagy QRST integráltérképek nondipoláris KL komponenseinek teljesítménye (i: 412) A QRST integrál egészséges és a kamrai aritmiára hajlamos személyeknél Egy részletesebb tanulmány azt mutatja, hogy az egészséges, és a hirtelen szívhalálra (kamrai fibrillációra hajlamos) egyének csoportjai jól elkülönülően abban különböznek, hogy míg az egészséges csoportban a ci koefficiensek szórása a várható érték (átlag) körül meglehetősen kicsi, az aritmiára hajlamos csoportban ez a relatív érték lényegesen megnő. Ez a jelenség a QRST integráltérképek nyelvén azt jelenti, hogy az egymást követő ciklusok integráljainak az eloszlása lényegesen különbözik (pl. időnként több pozitív és/vagy negatív szélsőérték

tapasztalható. A térképészetben megszokott domborzati ábrázolásnál hasonlít erre egy völgyekkel és csúcsokkal gazdagon tagolt táj térképe) A ci koefficiensek nyelvén ugyanez a jelenség grafikusan úgy ábrázolódik, hogy a ci átlagok körüli relatív szórás lényegesen megnő Az alábbiakban egy tipikus példával bemutatjuk, hogy egészséges egyének és a bizonyítottan kamrai fibrillációra hajlamos betegeknél ránézésre is jelentős különbség látható az egymást követő ciklusokban mért NDI értékek között. A heterogenitás létrejöttén túl, annak térbeli részleteit illetően, természetesen magára a QRST integráltérképre kell hagyatkozni.

a b 1. ábra. A repolarizáció heterogenitás ingadozása az NDI-vel kifejezve 300 egymást követő szívciklusban, egészséges személy (a) és kamrai fibrillációra hajlamos (beültetett ICD-vel rendelkező) beteg esetében (b) Eredmények A szimulációs kísérletek előnyösen összekapcsolták, és egységes keretbe foglalták a különleges módszerekkel végzett celluláris vizsgálatok, az ugyancsak különleges, de szívizom akciós potenciál profiljaira vonatkozó optikai vizsgálatok, valamint a korábban általunk végzett testfelszíni potenciáltérképezési klinikai vizsgálatok eredményét. Ennek során igazolást nyert, hogy az 1b ábrán bemutatott NDI ingadozás hátterében a sejtek közötti elektromos csatolás jelentős meggyengülése áll. A modellezéses vizsgálatok azt is igazolták, hogy a ciklusonként véletlenszerűen változó APD profilokon belül az NDI kialakuló értékeiért meghatározó mértékben az epicardiális ill. az endocardiális APD különbsége (a TG) a felelős. Az intramurális változások hatásai a testfelszíni mérési pontok szempontjából jórészt kompenzálódnak. Kiderült az is, hogy az átlagos TG értékéhez tartozó átlagos NDI körülbelül a TG = -8 értékhez tartozik. Az 5.ábrán a középső APD profil mutatta be ennek a lehetséges menetét. Ez a profil áll a modellezéses vizsgálat tanulsága szerint az 1b ábra NDI fluktuációja mögött. Az 5. ábra Gauss eloszlása azt is mutatja, hogy az extrém NDI értékek csak ritkán realizálódnak, ezért indokolt a hosszú rekordok rögzítése. Fontos megemlíteni, hogy a szimulációs kísérletek a 2a. ábrának megfelelően, a szív apikális részén végrehajtott APD, ill. terjedési sebesség (conduction velocity, CV) modulációkra vonatkoznak. Hasonló regionális változtatásokat elvégeztünk a szív laterális és szeptális régiójában is, és megállapítottuk, hogy az ottani változtatások lényegesen nehezebben érzékelhetők a testfelszíni potenciáleloszlás, a QRST integrál alapján. Következtetések A kamrai heterogenitás szükséges, de nem elégséges feltétele a veszélyes kamrai aritmiák kialakulásának, és lényegében a hirtelen szívhalál bekövetkezésének. Tekintettel arra, hogy a

rizikó elemzésének az eszközei ma még nem tekinthetők kellően jó hatékonyságúnak, az új módszerek vizsgálata szakmailag indokolt 12. Tekintettel arra, hogy a bioelektromos képalkotók a noninvazív módon mérhető összes információ birtokában végzik az elemzést, jó eséllyel képesek a jelenlegi eljárások hatékonyságán javítani. A bemutatott elemzés alátámasztja, hogy az új eljárás az ún. QRST integrálokon (amelyeknek ilyen irányú alkalmassága elméletileg bizonyított), valamint a belőlük származtatott nondipolaritási indexeken (NDI) keresztül képes a megnövekedett heterogenitásra következtetni. A bemutatott példákból kiindulva az eljárás alkalmas arra is, hogy ismételt mérések esetén, az idő függvényében kövesse az aritmia hajlam változását, és megalapozott indikációval szolgáljon a gyógyszeres vagy ICD-s (implantable cardioverter defibrillator-os) prevenció alkalmazására.

Újszerű pitvari fibrilláció detektálási módszer A PF az egyik leggyakrabban előforduló aritmia féleség, amely a stroke fontos rizikótényezője, következésképpen a bekövetkezése jelentősen befolyásolja a morbiditási és mortalitási statisztikát. A probléma jelentőségét jól jellemzi, hogy az Amerikai Egyesült Államokban évente a PF több mint 2 millió embert érint. Ezt az adatot a népességarány figyelembevételével átszámolva, Magyarországon is több tízezer eseménnyel számolhatunk évente. A nemzetközi becslések szerint az átlagos életkor növekedésével az esetek számának növekedése várható, hiszen az alábbiakban vázolt feltételek létrejötte is az életkorral nő..

A pitvari fibrilláció EKG jelei: Three criteria of the atrial fibrillation: absent P waves, oscillating irregular baseline, irregular R-R intervals. A pitvari frekvencia akár >300/min, de ugyanakkor a kamrai összehúzódások frekvenciája ennél jóval kisebb, esetleg normál frekvenciájú is lehet. A PF önmagában is megnöveli a stroke bekövetkezésének esélyét, a Framingham tanulmányból kiderült azonban, hogy a PF és a stroke incidenciája akár megháromszorozódhat az idősebb dohányzó férfiak körében, akik magas BMI, és vérnyomás értékekkel, valamint cukorbetegséggel is rendelkeznek [2]. Népegészségi szempontból fontos, hogy az érintettek mielőbb ismertté váljanak, hogy a súlyos következményektől célzott gyógyszeres, esetleg ablációs terápiával megóvhatók legyenek. Jelen dolgozat a PF detektálás elvi alapját és a megvalósítás néhány részletét van hivatva bemutatni. A bemutatásra kerülő módszer alapelvét tekintve közvetlenül Park és társai munkájára [3] épít, de felhasználja számos korábbi közlemény eredményét is, amelyek a PF-en túlmenően az AV csomó blokkjai esetében látható jelenségeket is tárgyalják [4-7].. A megoldás lényege, hogy az EKG jel előfeldolgozását (zajszűrés, szívciklus-detektálás) követően, RR távolságokból kirajzolt Poincaré ábrák analízisével olyan paraméterek számítása, amelyekből nagy pontossággal következtethetünk az adott EKG jelszakasz pitvarfibrillációs mivoltára. Mivel az algoritmus az alacsonyabb amplitúdójú EKG hullámokat

– mint például a P hullámok, fibrillációs hullámok – figyelmen kívül hagyja, kizárólag az RR távolságokra koncentrálva olyan megoldást nyújt, mellyel relatíve erős zajjal terhelt telemedicinális regisztrátumok is könnyedén feldolgozhatók. Park és társai közel 100 egészséges és ugyanennyi pitvarfibrillációs esetet vizsgálva 91,4%-os átlagos szenzitivitást és 92,9%-os átlagos specificitást értek el. Módszer A telemedicinális EKG jelek általában zajjal terheltek, mind az alacsony, mind pedig a magas frekvenciatartományokat tekintve. A jelminőség javítása érdekében általában a Butterworth típusú szűrőket alkalmazzák [13], ennél fogva az általunk használt szűrők is ebbe a családba tartoznak. Az alapvonal-ingadozás csökkentése céljából negyedrendű, 1 Hz vágási frekvenciájú felüláteresztő szűrőt, a magasabb frekvenciájú zajok kiküszöbölésére pedig ötödrendű, 40 Hz vágási frekvenciájú aluláteresztő szűrőt választottunk. Az RR távolságokból kirajzolt Poincaré ábra A sikeres szívciklus-detektálást követően az RR távolságokból 30 szívciklusonként Poincaré ábrákat generálunk, mely a következőt jelenti. Legyenek I1, I2, I3, I4, ..., In-1, In egymást követő RR távolságok. Ekkor a Poincaré ábra a következő pontokból áll össze: (I1, I2), (I2, I3), (I3, I4), ..., (In-2, In-1), (In-1, In). A Poincaré diagram egyik fontos paramétere az átló körüli diszperzió (d), mely Park és társai [12] szerint az (1) egyenlet alapján határozható meg:

(1)

A diszperzió meghatározása, kombinálva egy megfelelő klaszterező eljárással, lehetővé teszi a pitvarfibrilláció hatékony detektálását a diszperzió nagysága és a klaszterezés során kapott csoportok száma alapján [12]. Az 1a. és 1b. ábrák rendre egy normál és egy pitvarfibrillációs esetre vonatkozó Poincaré ábrára mutatnak példát. A számokból látható, hogy a pitvarfibrillációs esetben a diszperzió nagyságrendekkel meghaladja a normál esethez tartozó szóródást. A szignifikáns különbség a két pontsokaságot elnézve is szembeötlő: míg az 1a. ábrán az RR távolságok szinte egy pontba tömörülnek, addig az 1b. ábrán sokkal nagyobb területen, szabálytalanul oszlanak el.

1a

1b

1a. 30 szívciklusból álló normál EKG jelszakasz Poincaré ábrája alacsony diszperzióval. 1b. 30 szívciklusból álló pitvarfibrillációs EKG jelszakasz Poincaré ábrája magas diszperzióval.

A rizikóelemzés egyszerűsített módszere okostelefonos rendszerrel

Vizsgálóeljárások hatékonyságának jellemzése, költséghatékony vizsgálati stratégiák

Döntési rendszerek minősítésére szolgáló paraméterek A diagnosztikai vizsgálatok kontingencia táblája: Bizonyítottan beteg szerint TP

Teszt beteg Teszt szerint egészséges Összesen

Bizonyítottan nem beteg FP

FN

TN

TP+FN

FP+TN

Se 

Sp 

Összesen TP+FP

 TPR (PPV)

FN+TN

 TNR (NPV)

A szenzitivitás (Se) és specificitás (Sp) értékei (magyar elnevezések Se: érzékenység, Sp: fajlagosság

TP 100% TP  FN TN Sp  100% TN  FP Se 

TP ill. TN: a „teszt” által (vizsgáló eljárás által) helyesen pozitívnak (betegnek) ill. negatívnak (egészségesnek) minősített esetek száma, FP ill. FN: a „teszt” által tévesen pozitívnak ill. negatívnak minősített esetek száma. Belátható, hogy a helyes döntések hányada (TPR) (angolul: positive predictive value, PPV) az Se és Sp paraméterek mellett, nagyban függ a vizsgált betegség „prevalenciájától”. Hasonlóan, a helyes negatív döntések hányada TNR értékek (angolul: negative predictive value, NPV) meghatározása a kontingencia tábla alapján történhet az alábbi módon:. TP Se  P   TP  FP Se  P  (1  Sp)(1  P) (1  P)  Sp TN TNR    TN  FN (1  P)  Sp  P  (1  Se) TPR 

ahol: P: az ISzB prevalenciája a vizsgált populációban (prevalencia: az “esetek száma” a vizsgált populációban, osztva a populációhoz tartozó személyek számával. Megjegyzések:

1. a populáció lehet egy ország, vagy egy város lakossága, vagy lehet bizonyos életkori sávba tartozó személyek száma, stb.) 2. a prevalencia nem összetévesztendő az incidenciával, amely egy időegység alatt a populációban keletkezett “új esetek” számát jelenti. Az időegység rendszerint 1 év, de korábban láttuk a rizikóbecslésnél, hogy “kivételesen” akár 8-10 év is lehet) Példa a diagnosztikai teljesítmény növelésére, soros, független vizsgálatokkal A fejezet célja adalékot adni az előírt átlagos tévesztési arányú (kardiológiai) diagnosztikai döntés elérésének gazdaságos végzésére alkalmas stratégiák kialakításához. Az elemzés paramétere a vizsgálat összköltsége, amelynek minimalizálása a cél. A bemutatott módszerek konkrét adatai az ischemiás szívbetegségek diagnosztizálása szempontjából közvetlen eligazítást nyújtanak, de az elvek ennél általánosabb esetben is mérvadók. A bemutatott gondolatmenet az ischemiás szívbetegség felismerésére három, mérési elvében független metodikát használ. Az első az ischemia tényét a (fizikai vagy gyógyszeres) terhelésre adott bioelektromos (potenciáltér) válasz alapján jellemzi (terheléses 12 elvezetéses EKG, XEKG, ill. terheléses testfelszíni potenciáltérképezés, XTPT), a második a terhelés hatására történő falmozgás válaszra (terheléses echokardiográfia, Xecho), a harmadik a szívizom perfúzió nukleáris módszerrel végzett vizsgálatára (terheléses Tl 201 scintigráfia, XTl 201) alapozva adja meg a diagnosztikai besorolást. Minden esetben referenciaként a koronarográfiával igazolt érszűkület meglétét ill. hiányát vesszük alapul, a módszerek statisztikai tulajdonságainak jellemezésénél. Mindhárom mérési elv alkalmazhatóságát számos dolgozat és klinikai tanulmány elemezte a klinikumban jelenleg használt döntési kritériumok esetében. Újabb kiértékelési metodikák az eddig elért diagnosztikai teljesítmény adatokat megnövelhetik. Ennek igazolására vizsgáltuk a potenciáltér válasz diagnosztikai paramétereinek alakulását a kiértékelési módszer függvényében. Ez hasznos, hiszen direkt például szolgál arra, hogy a korszerűbb mérési és kiértékelési (tehát informatikai) módszerek jelentős mértékben képesek lehetnek valamely vizsgálat diagnosztikai teljesítmény értékét megnövelni. A gazdasági megfontolásokhoz a vizsgálatok közelítő elszámolási értékét használtuk jellemző értékként, ebből kerekített értékkel jellemeztük a vizsgálat forintban kifejezhető költségét. 1. táblázat Terheléses vizsgálatok diagnosztikai paraméterei (saját méréseink és az irodalomból átvett becslések súlyozott átlaga alapján) A -gal jelölt költségbecslésen alapul. Módszer

SE (%)

XEKG XTPT Xecho XTl201 Koronarográfia

SP

Költség (Ft)

83 83 80 80 100

2500 10000 4000 21000 23000

(%) 75 93 87 90 100

Az 1. ábrán a helyesen pozitív (TPR) és a helyesen negatív döntések arányát (TNR) grafikonok formájában ábrázoltuk. ahol:

P: az ISzB prevalenciája a vizsgált populációban A terheléses elektrokardiográfiai (XEKG és XTPT), a terheléses echokardiográfiai és a terheléses Tl201 vizsgálat TPR és TNR értékeit az 1. ábra ábrázolja a prevalencia függvényében.

1.ábra. Az XEKG (A ill. A’), XTPT (B ill. B’), Xecho (C ill. C’), és XTl201 vizsgálatok (D ill. D’) TPR ill. TNR értékei a prevalencia függvényében. A vizsgálatok Se és Sp értékeit az 1. táblázat mutatja. A 2. ábra az életkor függvényében, a mellkasi fájdalom típusaival (mellkasi fájdalom, CP, a típusos angina, AA, és típusos angina, TA) parametrizálva, a myocardiális infarctuson még át nem esett férfiakra és nőkre adja meg a prevalencia értékeket. A 3. ábra a szimptómamentes férfi populáció esetében ábrázolja a prevalencia becsült értékét az életkor függvényében, néhány rizikófaktor kombináció esetére.

2. ábra. Prevalencia értékek a mellkasi fájdalom három típusában férfiak és nők esetében, az életkor függvényében. (A szimptóma paraméterek 3. betűje férfiak esetén: M, nőknél: F)

3. ábra. Prevalencia a szimptóma nélküli populációban az IszB rizikó tényezőinek néhány kombinációja esetén. (V1-V3: kol: 200mg/dl, Szisztólés vérnyomás: 140-200 Hgmm, más rizikó nincs. V4-V6: mint V1-V3, + dohányzás. V7: koleszterin: 280 mg/dl, sziszt. vérny.: 170, más rizikó nincs. V8: mint V7+dohányzás. V9: mint V8+cukorbetegség, V10: mint V9+hypertrophia EKG jelei.)

Szekvenciális IszB vizsgálatok Szekvenciális vizsgálatok esetén, mindig a megelőző vizsgálat által szolgáltatott TPR érték szerepel az új vizsgálat P prevalencia értéke helyén. A vizsgálat sorozat első tesztjénél a prevalenciát az egész lakosságra becsült statisztikai értékből, vagy az irodalomban publikált szűkített csoportokat jellemző tapasztalati képletekből határoztuk meg. Az utóbbiak közül a legismertebb az un. Framingham study eredménye, amely a rizikó tényezők függvényében logisztikus regressziós összefüggéssel számol prevalenciát, ill. a WHO kérdőíve alapján meghatározható érték, amely ugyanezt a szimptómák kategórizálásával nyert alcsoportokra végzi el [6].

Példa 3 sorosan végzett vizsgálattal elérhető TPR értékre. A fentiek alapján az 5. ábra néhány prevalencia értékre bemutatja, hogy szekvenciálisan alkalmazott XEKG, Xecho, és XTl201 esetén egybehangzó pozitív vizsgálat (D+) esetén az eredő TPR milyen értékig jut el, valamint abból, hogy ugyanezen induló prevalenciák esetében a negatív kimenetü vizsgálatok (D-) miként csökkentik az ISzB valószínüségét. Amennyiben például az eredő pozitív ill. negatív döntés bizonytalanságában 5 %-os értéket elviselünk, a 4. ábráról leolvasható, hogy a prevalencia értéktől függően, hány sorosan végzett vizsgálattal vagyunk képesek a kívánt precizitást elérni.

5. ábra. A sorosan végzett kardiológiai vizsgálatok eredő TPT és TNT értékei néhány prevalencia érték esetén. Mindezek alapján a P prevalencia függvényében az ISzB megerősítéséhez, ill. az eredeti gyanú elvetéséhez szükséges szekvenciális vizsgálatok költségigénye az 6. ábrán látható, három különböző stratégia esetére (I.-III.).

6. ábra. Az előírt (5%-os) bizonytalansági sávú döntés költségigénye szekvenciális vizsgálatok esetén. (I: XEKG, XEcho, XTl 201, II: XEKG, XTl201, Xecho, III: XTPT, Xecho, XTl201 szekvenciában végzett mérés, a bizonytalansági sáv eléréséig) Az adatokból látszik, hogy az ISzB vizsgálatok költsége – előírt minőségi követelmény mellett – egyrészről lehet magas, mert a vizsgált páciens ISzB prevalenciája alacsony, másrészről mert a rendelkezésre álló módszerek diagnosztikai paraméterei egyenként nem elegendően jók. Így kénytelenek vagyunk több vizsgálat egybehangzó eredményeire támaszkodni. Alternatív lehetőséget az kínál, ha egyazon mérési elven belül a mérés és/vagy a kiértékelés kompexitásának növelésével jobb diagnosztikai paramétereket tudunk elérni.

Informatika a krónikus és az akut betegellátásban 2.1.

A diagnosztikai és terápiás beavatkozások ciklusa.

Adatok gyűjtése (mérése) és értelmezése, ez alapján diagnózis felállítása, terápia megvalósítása. Az értelmezés az eddigi tudás alapján történik. Ehhez elvileg mindkét kellék (adat és tudás) számítógépben is tárolható. Az orvosi döntésekben nem direktben az adat (a jel-információ), hanem a belőle származtatható diagnosztikai információ (lényeg, lényeges diagnosztikai paraméterek) és a korábban megszerzett tudás játszik szerepet. A diagnosztikai információ kiemelésének vannak jól bevált módszerei, de általános érvényű elmélete nincs! Szerepet játszik a szakmai ismeret, az intuíció, a statisztikai megfigyelés, a modellezés, stb. Sok hasonló ciklus az orvos fejében fejleszti, növeli a tudás mennyiségét és minõségét (visszacsatolás). Kiderülhet, hogy ugyanazon mérésből sokkal hatékonyabb diagnosztikai paraméterek is nyerhetők! Tevékenységi ciklus általában és az egészségügyben: Megfigyelés 

elemzés 

cselekvés

Páciens adat 

diagnózis  terápia

Adat lehet: szóbeli, mért jel, kép, stb. Megfigyelés:  Diagnózis:

invazív és noninvazív Cél: lehetőleg a noninvazív, lehetőleg dinamikájában is ismert A különböző információk kiegészítik egymást, időnként redundancia! A diagnózishoz vezető gondolkodási folyamat egy része géppel segíthető

 Terápia:

Egyes részei gépesíthetők (monitorozás, gyógyszer adagolás, gyógyszer interakciók figyelembe vétele, besugárzási tervek elkészítése és vezérlése, stb.

Az orvosi informatika célja, hogy támogassa az orvost abban, hogy a szükséges adatokat megszerezze, lehetőleg noninvazív módon, megértse a folyamatokat, felismerjen összefüggéseket (adatelemzés) valamint mindazon közbülső lépésekben amelyek szükségesek, hogy költséghatékony módon hozzon döntést. Ez utóbbiba beletartozik, a költségek és a várható előnyök objektív mérlegelése is!

A méréstechnika és az informatika szerepe a beavatkozási ciklusban      

Fő cél: Költséghatékonyság növelése Az ellátás az „egészségmegőrzéssel“ kezdődjön (tájékoztatás, személyre szóló tanácsadás) Az egészségügyi szolgáltatások minőségének növelése Egymás mellett megtörténjen a személyre szabottság biztosítása és a populáció szintjén jellemző következtetések levonása Nyitás a társtudományok felé pl. Egészség ↔ Környezet Esélyegyenlőség geográfiai és társadalmi szinten

Méréstechnika (megfigyelés) területén: Folyamatok megismerésének teljessé tétele:  Mintavételi tétel betartása a tér és az időtartományban o pillanatnyi állapotot tükröző minták helyett valamely folyamat teljes ismeretében dönteni o minden mintavétel a folyamat testen belüli térbeliségét teljesen tükrözze o megszüntetni a számításigényességből, tárolókapacitás igényességből eredő gyakorlati korlátokat o Felbontás és reprodukálhatóság növelése Diagnosztika területén: Kvantitatív jelleg növelése A számításigényességből, tárolókapacitás igényességből eredő gyakorlati korlátok megszüntetése, a mérések értelmezésének informatikai segítése  Orvosi tudás növelése validált, nagy adatbázisokkal  

Terápia területén:  Nem, vagy minimálisan invazív technológiák informatikai támogatása o Pl.: számítógépes colonoscópia o Gamma-kés

2.3.

Egészségügyi informatikai feladatok és trendek a 3. évezredben

Az egészségügyi számítógép alkalmazások szintjei: 1. Tájékoztatás, oktatás, tanácsadás (Internet) 2. Adatgyűjtés és kommunikáció (orvosi és gazdasági adatok is!) 3. Tárolás és visszakeresés, adatbázisok 4. Processzálás és automatizálás 5. Diagnózis és döntéstámogatás 6. Kezelés és szabályozás 7. Kutatás és fejlesztés A fenti sorrend a növekvõ humán részvétel aránya szerint készült. 1. Oktatás, tanácsadás  Egészségmegőrzési (személyre szabott) tanácsadás (korai felismerés és prevenció) Pl. CORDELIA rendszer  Ismeretterjesztés: pl: Google oldalak 2. Jelátvitel és kommunikáció:  LAN egy kórházon belül (vizsgálatrendelés, eredmény visszaküldés, stb.)  Biztonságos/szabványos intézmények közötti adatcsere (pl. „open ECG”)  Telekonzultáció (pl. EKG, CT, patológiai leletek, stb.)  Internet, WWW 3. Tárolás és visszakeresés  Kórházi adatbázisok  Egészségügyi információs rendszerek  Centralizált szakmai adatbázisok (pl. PubMed)  PACS (szabványos képtárolás és továbbítás) 4. Automatizálás, processzálás, számítások  Klinikai automaták  Besugárzási dózisszámítás  Képalkotó rendszerek (CT, MRI, fMRI, PET, stb.) 5. Diagnózis és döntéstámogatás  EKG diagnózis (pl. Minnesota kódolás, Bayes-tipusú EKG-diagnosztikai (Pipberger) rendszer, stb.)  Döntéstámogatás, tudásdokumentálás és hasznosítás  CPR-en (Computerized Patient Record) ill. EPR-en (Electronic …) alapuló szakértői rendszerek (kódolt adatbázisoknál) 6. Terápia és szabályozás  Automatikus infúziószabályozás, inzulinadagolás  Radioterápia szabályozás  Gyógyszerinterakció monitorozás  Demand pacemaker  Intelligens otthoni monitorozási (pl. Proseniis) rendszer (öregek, krónikus betegek számára) 7. Kutatás és fejlesztés  (Idegi, hormonális, stb.) modellek  Szív-, és agymodellek  Oktatási modellek (sebészet, újraélesztés, stb.)

A 2. zh anyaga. A sárgával jelölt részek nem kerülnek visszakérdezésre! Képalkotó eljárások alapjai. Képalkotó eljárásokkal noninvazív módon kapható információ a szervezet felépítéséről, működéséről, azaz a képalkotó rendszerek megmutathatják a vizsgált test, szerv anatómiáját és/vagy funkcionális működését. A képalkotó rendszereknél a nagy térbeli felbontás biztosítása az elsődleges cél, azaz, hogy a rendszer minél apróbb kóros elváltozásokat képes legyen kimutatni. Funkcionális képalkotásnál ugyancsak minél nagyobb felbontással a biológiai/élettani folyamatok tér- és időbeli lefolyásának bemutatása a cél. A képalkotás a háromdimenziós objektumról kétdimenziós képek sorozatával adnak leképezést, majd ezek tovább elemezhetők a diagnosztikai információk kinyeréséhez. Először áttekintjük a képek minőségét meghatározó tényezőket, majd röviden tárgyaljuk a leggyakoribb orvosi képalkotó eljárásokat. A pontválasz függvény fogalma A képalkotó rendszerek a g(p,q,r) objektumról létrehozzák az f(x,y) képet/képeket. Az f(x,y) kép az eredeti g(p,q,r) objektumról képezett projekció. A képalkotást elemi műveletek eredőjeként értelmezzük, alapvetően ezen elemi műveletek alapján jellemezhetők a leképezés tulajdonságai. A fogalmak bevezetéséhez először az 1D-s objektum (az objektum egy pontjának) leképezését vizsgáljuk, majd ezt általánosítjuk.

4.1. ábra. Egy elemi pont függvény leképezése 1D-ban. Az elemi pont leképezését a pontválasz függvény jellemzi. Az 1D esetben Dirac-deltával modellezhető a pontszerű g(x) bemeneti jel (4.1. ábra), azaz:

g x    x 

(4.1)

Ez egy h(x) függvénnyel transzformálható „képpé”: f ( x)  h( x  x ) g ( x )

(4.2)

A h(x) függvény, a pontválasz függvény (point response vagy point spread function), egy elemi pont képét határozza meg. Tökéletes leképezés esetén a pontnak pont felel meg a képen is, azaz a Dirac-delta képe szintén Dirac-delta. A valóságban a pontválasz függvény nem Dirac-delta, hanem többnyire „harang-görbe” alakú. Következésképpen, egy elemi

pontnak nem pont, hanem folt felel meg a képen. A folt kiterjedése annál nagyobb, minél „kiterjedtebb” a pontválasz függvény. A nem-pontszerű 1D-s objektum leképezésénél a g(x) objektumot (4.2. ábra) elemi pontok összegeként fogjuk fel, az eredő f(x) kép, az egyes elemi pontokra adott pontválasz függvények összegeként tekinthető. A g(x’)dx’ értéke az x’-nél lévő bemeneti pont függvényértékével egyezik meg, és a

hx  x g x dx 

(4.3)

összefüggéssel képeződik le. Az eredeti g(x) objektumnak elemi pontokra való felbontását a Dirac-delta "toló-tulajdonsága" teszi lehetővé, azaz : g x0  



 g x  x  x dx 0

(4.4)



A kép az elemi pontokra adott válaszok összegeként kapható, a leképezés linearitásának következtében.

4.2. ábra. 1D-s kiterjedt objektum leképezése. Amennyiben a pontválasz nem Dirac-delta, a képpont kiterjedtebb a leképzett pontnál. A képen valamely pont erősségét nemcsak az adott képpontnak megfelelő objektum pont, hanem az objektum pont környezetében lévő többi pont is befolyásolja. f x  



 hx  x g x dx 



Ezt az összefüggést konvolúciós integrálnak hívják.

(4.5)

Az eddigi tárgyalás általánosítható 3D-s objektumokról készített képalkotásra. A későbbiekben a 3D képalkotási feladatot általában visszavezetjük a testet alkotó kétdimenziós részobjektumok (többnyire a kép síkjával párhuzamos metszeti képek) leképezésepnek összegére. Ekkor a kapott f(x,y) kép keletkezése a következő konvolúciós integrállal írható le: f x, y  

 

  hx  x, y  y g x, y dxdy 

(4.6)

  

ahol h(x,y) a kétdimenziós pontválasz függvény, ideális esetben kétdimenziós Dirac-delta. Mint ismeretes, a 2D-s Dirac-delta határátmenet képzéssel állítható elő, induláskor origóban álló hengerként képzelhető el, melynek magassága tart a végtelenhez, miközben alapterülete tart a nullához, úgy hogy közben a térfogata egységnyi marad:  , ha x  y  0  0 , egyébként

  x, y    és

  x, y dxdy  1

A pontválasz függvényekkel kapcsolatosan felmerül a fontos kérdés, hogy a pontválasz függvény vajon azonos-e az objektum minden pontjára vagy sem. Kimutatható, hogy az eredményt rögzítő 2D-kép síkjától azonos távolságra lévő objektum pontokra a pontválasz függvény gyakran, de nem törvényszerűen megegyezik. A 2D-kép síkjától különböző távolságra lévő objektum-metszetek esetében az impulzus-válaszok többnyire különbözőek. Röntgen A Röntgen sugárzás felhasználásán alapuló képalkotó eszközök a legelső orvosi képalkotó eszköznek tekinthetők. Anatómiai ismeretek szerezhetők vele. Működésének alapja az, hogy megfelelő energiájú röntgensugárzást máshogyan nyelik el a különböző szövetek.

2.1. ábra: Röntgensugárforrás, azaz a röntgencső felépítése

Röntgen képalkotása A röntgen képalkotás lényege az, hogy ha megfelelő energiájú röntgensugárzással sugárzunk be egy testet, akkor azt a különböző szövetek különböző mértékben nyelik el, így a test mögé helyezett ernyőn kialakul a szövetek elhelyezkedésének megfelelő árnyékkép. Az elnyelődés a következőféleképpen írható le:

N  Nx ahol x a réteg vastagsága, N a sugárzás változása, N a belépő sugárzás nagysága,  az lineáris elnyelődési együttható. Ezt az egyenletet megoldva a kimeneti sugárzás nagyságára azt kapjuk, hogy

N ki  N be e  x Azonban a film feketedése a sugárzás intenzitásával arányos, így nekünk a sugárzás intenzitása érdekes. A sugárzás nagyságához hasonlóan felírható a differenciálegyenlet a filmnél lévő intenzitásra:





I  x, y    I 0   exp    x, y, z,  dz d ahol I0() a kezdeti intenzitása a sugárzásnak a fotonra jutó energia függvényében és  a lineáris elnyelődési együttható, ami függhet a helytől, azaz a szövettől. Röntgen kép tulajdonságai Gyakorlatban nem párhuzamos sugárnyalábokkal dolgozunk, hanem az anód pontszerű, ill. kis kiterjedésű és legyezőszerűen terjed szét a sugárzás.

2.6 ábra: Röntgenkép keletkezése és egyeletlen feketedése. a, mért jel úgy keletkezik, hogy a forrásból kiinduló röntgensugár egy részét a test elnyeli. Az ernyőn csak azt mérjük, ami nem nyelődött el. b, az egyenetlen feketedés oka a pontszerű forrás, mivel azonos térszögekbe jut azonos mennyiségű sugárzás, ugyanakkora térszöghöz tartozó detektor felület függ a felület elhelyezkedésétől. Továbbá a leképzett kép nagysága és helyzete függ a forráshoz képesti távolságtól (2.7. ábra), azaz a nagyítás mélységfüggő.

2.7. ábra: mélységfüggő nagyítás magyarázata. Az A és B objektum ugyanolyan magasságban, míg a B és C objektum a forrástól ugyanolyan távol van. Az A, B és C objektumok ugyanolyan méretűek. Ennek ellenére az A objektum képe nagyobb, mint a B objektum képe, és a C objektum képe szintén nagyobb, mint a B objektum képe A pontválaszfüggvény fizikai hátterében a sugárforrás nem-pontszerűsége, azaz véges kiterjedése áll. Grafikailag:

2.9. ábra: pontválasz függvény mélységfüggésének magyarázata A röntgensugárzás a normál filmeket éppen hogy elfeketíti. Hogy a sötétedés mértékét növeljék a film mögött szcintillátor kristályt helyeznek el. Ugyanis a szcintillátor kristály a beérkező röntgenfotonok hatására fényt bocsát ki. Ezen fénykibocsátás feketíti meg végül is a filmet. Ugyanakkor, ha csak a film mögé helyeznek ilyen szcintillátor kristályt, akkor ennek a rendszernek kicsi a hatásfoka, mert a kibocsátott fotonok közül csak néhány megy át a filmen. A hatásfok növeléséért egy tükröző felületet helyeznek a kristály azon oldalára, amely felé nincsen film (2.10. ábra).

2.10. ábra: Szcintillációs kristály elhelyezése a film mögé a filmfeketedés hatásfokának növelésére.

CT, a metszeti képrekonstrukció alapjai A tomográfia célja az emberi testről való síkmetszetek készítése. A tomográfia kifejlesztéséhez a motivációt az adta, hogy könnyebben lehetne diagnosztizálni, ha nem az egész testnek jelenne meg az árnyékképe az ernyőn (pl. a röntgennél), hanem csak egy síkban lévő dolgok látszódnának. Azaz az lenne a jó, ha egy síkban elhelyezkedő dolgok élesen, míg a többi síkban elhelyezkedő dolgok homályosan, átlagos szürke háttérként jelennének meg az árnyékképen. Computerized Tomography (CT)

CT technika esetén a képet számítógép segítségével, matematikai úton állítjuk elő a mért értékekből, és nem a közvetlenül a mért értékek adják meg a képet. Egy CT rendszer felépítése látható az 5.1. ábra.

ábra CT rendszer felépítése

CT esetén a képalkotás a következő módon történik (5.1. ábra): röntgensugárcsővel generálunk röntgensugarat, amelyből megfelelő kollimátorral történő árnyékolással csak egy keskeny nyalábot hagyunk meg. Ezt a keskeny nyalábot engedjük rá a páciensre. A forrással szemben, a páciens testének túloldalán egy detektort helyezünk el, amely a páciens testén változatlan irányban átmenő sugárzás erősségét méri. A mérés úgy történik, hogy egy ilyen mérés után a röntgenforrás és a detektor összehangolt transzlációs mozgást végez és pl. 1 mmet arrébb megy (5.2. ábra). Mikor végigmentek a testen ezen transzlációs mozgással, elfordulnak a test körül pl. 1 fokkal. Ezután újra végig mennek a testen transzlációs mozgással, majd újra fordulnak a test körül s.í.t.

5.2. ábra: forrás és a detektor mozgásai. Először transzlációs mozgással végigmennek a test mentén, majd rotációt végeznek a test körül, és újra végigmennek transzlációval a test mentén, s.í.t. A röntgensugárzás egy részét a test elnyeli, ill. egy kicsit szét is szórja, pl. a Compton effektus következtében. Azonban csak az irányváltoztatás nélküli sugárzást mérjük. Hogy csak a megfelelő irányból jövő sugárzás érje el a detektort, a detektornál is kollimátort alkalmaznak. Minden mérés eredményét (kilépési intenzitás profilját) eltárolják és egy számítógép segítségével ezen adatokból előállítható a metszeti kép. Ennek alapötlete az, hogy felosztjuk a test síkmetszetét cellákra úgy, hogy minden egyes cella a röntgensugárzás egy részét elnyeli.(5.3. ábra) Így látható, hogy a mért jelet a röntgensugár útjába eső cellákban lévő elnyelődési értékek határozzák meg. Ebből következik, hogy a metszeti kép előállítható, ha a cellákban lévő elnyelődési értékek meghatározhatóak. A cellákban lévő elnyelődési értékek meghatározása a CT technika egyik fő feladata.

5.3. ábra: CT képrekonstrukció alapötlete az, hogy a metszeti képet cellákra osztjuk fel és a metszeti képet megkaphatjuk úgy, hogy meghatározzuk az egyes cellákban lévő elnyelődési tényező értékét. Kérdés az, hogy hogyan lehet előállítani a mérési adatokból a metszeti képet. Erre több módszer ismert, melyeket a következőkben ismertetünk.

1.1.1. Algebrai rekonstrukciós technika

A legegyszerűbb metszeti kép előállítási módszer az algebrai rekonstrukciós technika (ART). Ennek lényege a következő. Felosztjuk a test síkmetszetét cellákra és feltételezzük, hogy minden cellában az elnyelődés mértéke konstans. Kezdetben minden cellának adunk valamilyen elnyelődési értéket (ezen érték tetszőleges lehet). Ezután kiszámoljuk, hogy ezen kezdeti elnyelődés értékekkel milyen sugárzást kellene érzékelnünk adott bemeneti sugárzásra az egyes irányokban (úgy tekintjük, hogy a forrás és a detektor transzlációs mozgatásakor pont egy cellával megyünk arrébb). Ezen számolt értéket összehasonlítjuk mért értékekkel és kiszámoljuk az adott irányban a hibát. Meghatározzuk, hogy az adott irányban hány cellán ment át a röntgensugár, és az előbb kapott hibát elosztjuk ezen cellaszámmal, majd az így kapott értékkel módosítjuk az adott irányban elhelyezkedő cellák elnyelődési értékeit, azaz a hibát egyenletesen elosztjuk a sugár irányába eső cellák között. Amikor minden irányból elvégeztük ezt a korrekciót, akkor újra kiszámoljuk, hogy most milyen kimeneti sugárzást kellene mérnünk, majd újra korrigálunk s.í.t. Ezt a folyamatot addig folytatjuk, míg végül már minden irányban azt a kimeneti sugárzás értéket számoljuk, amelyiket mérjük is.

5.4. ábra: ART szemléltetése. Az elnyelődési értékek konkrét értékei és a különböző irányból mért jel nagyságok. Mindezt most bemutatjuk egy példán: egyszerűség kedvéért a test metszete egy 2x2-es mátrixszal jellemezhető. A 5.4. ábrán látható ezen mátrix. Minden cellában fel van tüntetve az adott cellára jellemző érték és hat irányból feltüntettük az ezen elrendezésnek megfelelő mért értékeket. Tegyük fel, hogy kezdetben minden cellában 0 értéket teszünk, azaz 0 0

0 0

Ekkor minden irányból nullát kellene mérnünk, ám nem ez történik. Tehát módosítani kell a cellákban lévő értéket a fenti algoritmussal. Először nézzük az első oszlopban lévő cellákat. 11-et mértünk, ugyanakkor a cellákban jelenleg 0 van, így a számolt érték 0. Tehát a hiba ebben az irányban 11-0=11. Mivel ebben az irányban kettő cella található, így mindkét cellában lévő értéket 11/2=5,5 értékkel megnöveljük. A második oszlop esetén a mért érték 9, míg a számolt 0. Így a hiba 9-0=0 és ezt két cellába kell elosztani. Így mindkét cella értéket módosítjuk 4,5-tel. Így az oszlopok módosítása után a következő metszeti képünk van 5,5 4,5 5,5 4,5 Most vizsgáljuk meg a sorokat. Az első sorban lévő értékek összege most 10, ugyanakkor 12-t mértünk. Tehát a hiba 12-10=2, amit kettő cellára kell elosztani, azaz az első sorba lévő mindkettő cella értékéhez hozzáadunk 1-et. A második sorban a cellák összege 10, de csak 8-

at mértünk. Így a hiba 8-10=-2, amit kettő cella között kell szétosztanunk. Így a második sorban lévő mindkettő cella értékéből levonunk 1-et. Ezen műveletek után a következő értékeink vannak: 6,5 5,5 4,5 3,5 Most vizsgáljuk meg az átlóban elhelyezkedő elemeket. A főátlóban lévő elemek összege 10, azonban csak 7-et mértünk. Így a hiba 7-10=-3, amit kettő cella között kell elosztanunk, azaz a főátlóban lévő cellák értékeiből levonunk 1,5-t. A mellékátlóban lévő cellákban lévő összérték 10, míg 13-t mérünk. Tehát a hiba 13-10=3, amit kettő cella között kell szétosztanunk, azaz a mellékátlóban lévő cellák értékeihez hozzáadunk 1,5-t. Így a következő mátrixot kapjuk: 5 6

7 2

Látható, hogy most már a mért és számított értékek minden irányból megegyeznek, azaz megkaptuk a metszeti képet. Az ART általános képlete a következő: N

f ijc 1  f ijc 

g j   f ijc i 1

N

ahol f ijc a c. lépésben az (i,j) cellában lévő érték, gj az adott irányból mért érték és N az adott irányban lévő cellák száma. Az ART legnagyobb hátránya az, hogy nagyon lassú. Ezért más módszert kezdtek el keresni. Az újabb módszerek alapja a Centrális metszés tétele vagy Radon transzformáció. 1.1.2. Radon transzformáció

Radon transzformáció lényege a következő:

5.5. ábra: Segéd ábra a Radon transzformáció magyarázatához. a, a 2D-s f(x,y) függvénynek az y-tengelyre vett vetülete; b, Az y tengelyre vett vetület Fourier transzformáltja a Fourier térben az y tengely mentén helyezkedik el.

Van egy 2D-s alakzatunk (5.5. a, ábra). Ez kétváltozós függvényként (f(x,y)) írható le. CT esetén ilyen függvény lehet egy síkmetszetben a csillapítási együttható, mint a hely függvénye. Képezzük ezen 2D-s függvény vetületeit. Ez alatt azt értjük, hogy egy egyenes mentén vesszük a függvény vonalmenti integrálját, majd ezt az egyenest infinitezimálisan, saját magához képest párhuzamosan eltoljuk és az így kapott egyenes mentén szintén vesszük a vonalmenti integrált, majd újra eltoljuk, s.í.t. Így kapjuk meg a 2D-s függvénynek az egyenesre vett vetületét, mint 1D-s függvényt (5.5. a, ábrán a 2D-s függvénynek az ytengelyre vett vetületet látható). Ebből látható, hogy az y tengelyre vett vetületet a következő matematikai formulával számolhatjuk ki:

g  y    f x, y dx Most vizsgáljuk meg a f(x,y) kétváltozós függvény Fourier transzformáltját:

F2  x ,  y    f x, y exp  j 2  x x   y y dxdy Az indexben lévő 2 szám azt jelzi, hogy 2D-s Fourier transzformációról van szó. Ha az indexben 1-es szerepel, azaz 1D-s Fourier transzformációt jelenti. Az x=0 érték esetén a Fourier transzformált a következő alakú lesz: F2 0,  y    f x, y  exp  j 2 0 x   y y dxdy   f x, y  exp  j 2  y y dxdy  

 f x, y dxexp  2 y dy   g  y  exp  2 y dy  F g  y  y

y

1

azaz látható, hogy az eredeti f(x,y) függvény 2D-s Fourier transzformáltja x=0 esetén nem más, mint az y tengelyre vett vetület Fourier transzformáltja (5.5. b, ábra). Ezen megállapítás általánosítható: a kétváltozós f(x,y) függvény valamely egyenesre vett vetületének Fourier transzformáltja megegyezik a f(x,y) függvény 2D-s Fourier transzformáltjának ugyanezen egyenes mentén kapott értékeiből képzett függvényeivel. Ezt hívják Radon transzformációnak. Kiegészítő információ (a sárgával jelölt rész a vizsgának nem témája) A Radon transzformáció bizonyításához az egyenes Hesse-féle alakját használjuk fel (5.6. ábra): x cos   y sin   R vagy polár-koordinátában

r cos    R ahol (x,y) az egyenes egy pontja, R az egyenes adott pontban vett „normálvektorának” az origótól mért távolsága, és  az egyenes irányvektora és az x tengely által bezárt szög, r vektor egy tetszőleges vektor (hossza), míg  az r vektor és x-tengely által bezárt szög

5.6. ábra: Egyenes Hesse-féle alakja Ugyanis ekkor egy olyan egyenesre véve a vetületet, amely  szöget zár be a x-tengellyel, a vetület felírható a

g  R    f x, y  x cos   y sin   R dxdy 

2 

  f r,   r cos     R rdrd 0 0

formulával. A g  R  szimbólum egy kétváltozós függvényt takar, azaz úgy is írhattuk volna, hogy g(,R), azonban ez előbbi írásmód jobban kifejezi azt, hogy ez egy az x-tengellyel  szöget bezáró egyenes. Tudjuk, hogy Descartes koordinátarendszerben hogyan lehet meghatározni a 2D-s Fourier transzformáltat. Most határozzuk meg ezt polár koordinátarendszerben. Ehhez x=cos és y=sin helyettesítéseket kell elvégeznünk. Ekkor kapjuk, hogy polár koordinátában a 2D-s Fourier transzformáció:

F2  x ,  y   F2  ,    f x, y  exp  i 2 x cos   y sin dxdy Erről viszont belátható, hogy a következő alakban is felírható

F2  ,    f x, y  x cos   y sin   R  exp  i 2R dxdydR Vegyük észre, hogy ebben a kifejezésben benne van az f(x,y) függvénynek az x-tengellyel  szöget bezárt egyenesre való vetülete, így ez tovább írható a

F2  ,    g  R  exp  i 2R dR  F1 g  R  alakba, azaz az így kapott Fourier transzformált nem mást, mint az x-tengellyel  szöget bezáró vetületnek az 1D-s Fourier transzformáltja. Így a vetületek Fourier transzformáltjainak segítségével előállítható az eredeti függvény 2D-s Fourier transzformáltja, amiből inverz Fourier transzformáció alkalmazásával megkaphatjuk az eredeti kétváltozós függvényt. Azaz egy kétváltozós függvény vetületeiből megkapható maga a kétváltozós függvény. Ez azért jó számunkra, mert a CT mérés során pontosan ezeket a vetületeket mérjük, mivel a testen átmenő jelből megkapjuk, hogy az adott egyenes mentén mekkora volt az eredő elnyelődés, azaz mekkora volt az elnyelődések vonalmenti integrálja (egy transzlációs mozgási ciklus után kapjuk meg az adott irányú vetületeket, míg a rotációval állítjuk be azt az

egyenest, amelyre vonatkozó vetületet nézzük). Vizsgáljuk meg részletesebben, hogy hogyan kaphatjuk meg a forrásból kimenő és az érzékelt röntgensugárfluxusból a vonal menti elnyelődések integrálját. A röntgensugár haladjon az  szög mentén az x’ magasságában, az x’ tengelyre merőlegesen (5.7. ábra). Ekkor az érzékelt röntgensugár fluxusa:

N  x'  N  e     x ', y ' dy' ahol N(x’) a testből kijövő röntgensugárzás fluxusa x’-ben, N a bemeneti röntgensugárfluxus,  az elnyelődés mértéke. Látható, hogy az elnyelődés mértéke az adott vonal mentén a kitevőben található. Ezt kifejezve kapjuk, hogy

 N 

  x' , y'dy'  ln N x'  

azaz a testbe bemenő és a testből kijövő röntgensugárzás fluxusainak hányadosának természetes alapú logaritmusa adja meg az adott vonal mentén mért elnyelőséi értékek összegét.

5.7. ábra: Magyarázóábra összegének kiszámításához.

a

vonalmenti

elnyelődési

értékek

Tehát az így kapott 1D-s vetületi jeleknek vesszük a Fourier transzformáltját és megkapjuk az eredeti elnyelődési függvény 2D-s Fourier transzformáltját az adott egyenes mentén. Ha a rotáció fokonként történik, akkor a 2D-s Fourier térben is fokonként lesz ismert a Fourier transzformált. Visszatranszformálva ezt az időtartományra kapjuk a f(x,y) elnyelődési függvényt, azaz a metszeti képet. Azonban ezt a visszatranszformálást nem az inverz Fourier transzformációval szokták elvégezni, mivel lassú. Helyette a vetületekből való függvényrekonstrukcióra több különböző eljárást megvalósítottak. Most vizsgáljuk meg ezeket részletesebben: 1.1.3. CT generációi

 

A CT-nek eddig őt generációja volt. Ezek láthatóak a 5.11. ábrán. 1. generáció: Transzlációs és rotációs mozgást végez az egymással szemben elhelyezkedő egy darab forrás és egy darab vevő. Ez nagyon lassú volt. Az első CT felvétel 20 percig készült. 2. generáció: Egy forrás, de már több detektor van. Mind a forrás, mind a detektorok transzlációs és rotációs mozgást is végeznek. Ekkor a röntgensugár már a síkban egy kicsit szétterülhetett.

  

3. generáció: Egy forrás, de több detektor van. Ekkor már nincsen transzlációs mozgás, csak rotációs, mivel olyan szélesen szétterül a röntgensugár, hogy átjárja az egész testet. Így viszont nincsen szükség transzlációra. 4. generáció: Egy forrás van és a detektorok egy kör mentén helyezkednek el. Itt már csak a forrás végez rotációs mozgást, a detektorok egyáltalán nem mozognak. 5. generáció: sok röntgenanód (forrás), és sok detektor van egy kör mentén elhelyezve. Ekkor már nem mozog sem a forrás, sem a detektor. Röntgensugarat úgy keltik, hogy egy elektronsugarat ráirányítanak elektromágneses terek segítségével a kívánt röntgen anódra. Így mindig csak olyan irányból lép ki röntgensugárzás, amelyik éppen gerjesztve van, azaz mindig a jó irányba halad a röntgensugár. Ez már olyan gyors, hogy a szív is vizsgálható vele. Legújabban már az úgynevezett spirális scannelés eljárást alkalmazzák. Ekkor a betegről nem is metszeteket készítenek, hanem spirális mentén végzik a leképezést, ugyanis beteget tartó ágy lassan mozog a felvétel közben.



5.11. ábra: CT generációi

Ellátórendszer tájékoztató összehasonlító adatai Nemzetközi összesítések: (Hospitals in the USA and European countries) USA

UK

AT

DE

DK

SK

H

LE mean

78

81

81,3

81,9

79,9

76,1

75,9

GDP

57436

40096

44498

41902

53747

24094

21661

HE

17,8%

9,4%

8,04%

11,3%

10,9%

7,9%

7,9%

PPPS

9451

3405

4546

4495

4448

1914

1688

Bed

286

291

765

822

349

597

718

MD

316

277

482

410

348

350

295

N/MD

3,3

3,2

1,64

3,02

4,52

1,5

2,16

stay

4,5

7,25

7,8

9,3

4,5

8

10,21

CT

43,5

7,9

29,6

18,6

37,8

15,3

7,9

MRI

35,5

6,1

13,4

11,6

15,4

8,7

3

LE: life expectancy GDP: GDP/capita amerikai dollárban HE: Health expenditure (GDP %) Bed: Beds/100.000 MD: MDs/ 100.000 N/MD: nurses/ MD CT: CT db /1.000.000fő MRI: MRI db /1.000.000fő PPPS: egészségügyi kiadás/capita, USD Magyarországi adatok 2016. december 31-én:

BVOP: Büntetés-végrehajtási Intézmény Megjegyzés: a négy egyetem egyenként kb. 35 klinikával rendelkezik

Gondolatok az ellátórendszer kiegyensúlyozottságával kapcsolatban, mire kell fordítani a rendelkezésreálló összeget?

Az egészségügy alapvetően importra szorul a meghatározó tételt jelentő gyógyszerek és az eszközök vonatkozásában. Mivel az export nem elegendően nagy, a rendszer nem kiegyensúlyozott. Az (innovatív) gyógyszerek legfontosabb gyártói:

A legnagyobb gyógyszerexportáló világpiacon (milliárd USD-ben kifejezve

országok

részesedése

a

Diagnosztikai és terápiás eszközök legfontosabb forrásai:

A legnagyobb orvosi készülékexportáló országok piaci részesedése (milliárd USD)

Ultrahangos képalkotás Ultrahangos képalkotással elsősorban anatómiai ismereteket szerezhetünk a test belsejéből. Előnye a többi képalkotóhoz képest az, hogy relatíve olcsó módszer, hátránya az, hogy zajos képet ad. Az ultrahangos képalkotás alapja az, hogy bejuttatunk egy adott frekvenciájú és amplitúdójú hullámcsomagot a testbe. Ez a hullámcsomag, hasonlóan a fény különböző közegekben való terjedéséhez, a különböző szövetek határairól valamilyen mértékben visszaverődik. Ezt a visszaverődő hullámot érzékeljük. A kibocsátás és a visszaverődő hullám érzékelése közötti idő a visszaverő felület távolságáról, a visszaérkező hullám amplitúdója azon szövet típusáról, amelyen az ultrahang áthaladt, ill. a visszaverő felület tulajdonságáról hordoz információt, Amikor az ultrahang hullám közeghatárhoz ér, azaz a közeg akusztikai impedanciája megváltozik (3.1. ábra), akkor a közeghatáron egy része reflektálódik, másik része megtörik. Hogy meghatározzuk, hogy „mennyi” hullám verődik vissza és „mennyi” halad megtörve tova, a következőkből indulhatunk ki: a közeghatáron - az egyensúly fenntartása érdekében - a két közegben lévő eredő nyomásnak ugyanannyinak kell lennie, ill. a közegrészecskéknek a felületre merőleges rezgési sebességeinek egyenlőnek kell lennie a közeghatár két oldalán. Ez kapcsolatot jelent az akusztikai nyomások és a rezgő részecskék sebességei között, mivel a Pbe+Pvv=Ptört vbe cos  be  vvv cos  vv  vtört cos  tört feltételnek teljesülnie kell, ahol „be” index a beérkező hullámot, a „vv” a visszavert hullámot, a „tört” index a megtört hullámot jelenti, a P az adott hullám nyomása, v az adott hullám hatására létrejövő rezgésben a közeg részecskéinek rezgési sebessége, míg  . az adott hullám és a felületre állított merőleges közti szög (lásd 3.1. ábra). Felhasználva a Snellius-Descartes törvényt ezekből az összefüggésekből megkaphatjuk az ultrahang törési törvényét

sin  be c  be sin  tört ctört ahol cbe a beesési hullám terjedési sebessége, míg ctört a megtört hullám terjedési sebessége. Ebből szintén belátható, hogy - akár csak a fény esetében - a beesési és a visszaverődési szög egyenlő, azaz

 be   vv

3.1. ábra: Magyarázat a hullám visszaverődéséhez és megtöréséhez

A fentiekből szintén levezethető a reflekívitás értéke, amely a visszavert és a beeső hullám nyomásának hányadosa, azaz

R

Pvv Z 2 cos  tört  Z1 cos  vv  Pbe Z 2 cos  tört  Z1 cos  be

ahol Z1 a baloldali közeg (3.1. ábra) akusztikai impedanciája, Z2 a jobboldali közeg akusztikai impedanciája. Merőleges beesés esetén a reflektívitás egyszerűen számolható:

Z 2  Z1 Z 2  Z1 A reflektívitás azt adja meg, hogy a határfelületről a beérkező hullámok hányad része verődik vissza. R

Ultrahangos képalkotás módszerei A-Scan módszer (3.2. ábra): Ez egy vonal menti képalkotást tesz lehetővé. Ekkor az adó és a vevő általában ugyanazon piezoelektromos kristály, azaz a kristály kibocsát egy rövid ultrahang hullámot, majd meghatározott időtartamon keresztül érzékeli a visszaverődött hullámokat. A visszaverődött hullám frekvenciája megegyezik a kibocsátottéval, míg az amplitúdója csökkent. A-scan módszer esetén azt nézzük, hogy mikor érzékelünk visszaverődő hullámot, ám nem foglalkozunk azzal, hogy mekkora volt az amplitúdója. A mérést úgy végzik el, hogy a hullámcsomag indításával elindítanak egy oszcilloszkóp sugarat is úgy, hogy az oszcillátor x-tengelyére sweep-elő üzemmódot állítanak be, míg az érzékelt jelet a y-tengelyére vezetik rá. Az x-tengely irányú sweep-elés sebességét úgy választják meg, hogy az az ultrahanghullám terjedési sebességének fele legyen (vagy legalábbis ezzel arányos legyen). Amikor nincs visszavert hullám, akkor az oszcilloszkópon az y=0 egyenes mentén jelenik meg egy vonal. Ugyanakkor, amikor visszavert hullámot érzékelnek, akkor az oszcilloszkóp kijelzőjén megjelenik egy Dirac delta-szerű jel (azaz az oszcilloszkóp kileng), hiszen az érzékelt jel van az oszcilloszkóp y-tengelyére kötve. Az oszcilloszkóp kilengésének helyéből megállapítható, hogy milyen mélyen található a visszaverő felület. Minden ultrahang csomag indításakor az x-tengely menti sweep-elés előröl kezdődik. Ezt a módszert szokták használni pl.: az agy szimmetriájának vizsgálatakor. Ugyanis ha az agy egészséges, akkor fő visszaverő felületek koponya és agy határvonalon, ill. a fej középvonalában találhatóak, de amennyiben pl. daganat található az agyban, akkor visszaverő felület(ek) eltolódhat(nak).

3.2. ábra: A-scan módszer Time-Motion módszer (M method) (3.3. ábra): Alapfelépítése ugyanaz, mint az A-scan módszeré. Ez is egy vonal mentén szolgáltat csak információt. Van egy adó és egy vevő (gyakran ugyanaz a kristály szolgál adásra és vételre is). Rövid hullámcsomagokat bocsát ki az adó, melyek visszaverődnek a határfelületekről és ezt érzékeli a vevő. Lényeges eltérés az A-scan és a M módszer között a kijelzésben található. Elindítjuk az oszcilloszkóp sugarát az ultrahang hullámcsomaggal együtt. Ám a M módszer esetén az érzékelt jelet nem az y-tengelyre vezetik rá, hanem az oszcilloszkóp intenzitás bemenetére. Ez azt jelenti, hogy amennyiben nincsen visszavert jel, akkor a kijelzés intenzitása alacsony. Amikor visszaverődött jelet érzékelünk, akkor megnő az oszcilloszkóp sugarának intenzitása egy pillanatra. Így a visszaérkező jel esetén egy fényes pont jelenik meg az oszcilloszkóp kijelzőjén. A következő ultrahang hullámcsomag indításakor az oszcilloszkóp kijelzőjét feljebb állítjuk az y-tengely mentén, míg az x-tengelyen előröl indul a sweep-elés. Az új hullámcsomag esetén is úgy jelzi ki a visszaverődést, mint az első hullámcsomagnál. Így, ha egy álló felületről történik a visszaverődés, akkor egy függőleges egyenes vonalat fogunk kapni. Ha a reflektálódó felület mozog, akkor a felület pillanatnyi helyzetének függvényében kapunk egy görbét. Ezt a módszert általában mozgó felületek esetén alkalmazzák, pl. szívnek és a szívbillentyűnek a vizsgálatára. A szív falának mozgásából infarktusra lehet következtetni, ugyanis más a szívfal passzív és aktív mozgása. A kapott görbéből deriválással a mozgás sebessége is könnyedén meghatározható.

3.3. ábra: Time-Motion módszer Real-time scanner (3.4. ábra): Ez már síkról szolgáltat képet és nem csak egy vonal mentén gyűjt információt. Ennél is lehet az adó és vevő ugyanaz a kristály, de lehet különböző is. Alapötlete az, hogy ha az adó és a vevő kristályt megfelelően mozgatjuk, akkor pásztázó ultrahang hullámot tudunk létrehozni, azaz egy szögtartományban tudunk vizsgálni. Így lehetővé válik akár egy teljes szerv síkbeli vizsgálata. Ekkor általában nem csak egy kristályt, hanem több adó-vevő kristályt is használnak. Az első real time scannernél egy tengely körül rögzítettek több ilyen adó-vevő kristályt és a tengelyt forgatták olyan sebességgel, hogy ugyanaz a kristály érzékelje a visszavert jelet, mint amelyik kibocsátotta azt. Ezzel mozgást is lehet érzékelni, mivel filmszerű felvételt tesz lehetővé. Azonban az adó-vevő kristályok mozgása nem lehet túl gyors, mivel mindig meg kell várni a visszaverődő hullámokat. Ez viszont azt jelenti, hogy a képfrissítési frekvenciának felső határa van. Sebesség növelése általában csak a felbontás rovására lehetséges. Így gyorsan mozgó szerv vizsgálatánál gyakran csak durva felbontást lehet alkalmazni.

3.4. ábra: néhány real time scanner elrendezési forma. a, tengely mentén rögzítik az ultrahang adó-vevőt és a tengely forgatásával pásztázzák végig a kívánt szögtartományt; b, sok, kis ultrahang adóvevőt helyeznek el egymás mellett. Az egyes adó-vevőket működtethetik külön-külön, egyszerre, vagy meghatározott időkésleltetéssel is. Ezzel az elrendezéssel a terjedő hullámfront tetszőleges irányba terjedő sík ill. fókuszált is lehet.

3.5 ábra: Eredő ultrahang hullámfront beállításának lehetséges módszerei, a; test felszínével párhuzamosan terjedő hullámfront, b, test felszínével adott szöget bezáró hullámfront; c, fókuszált hullám, d, fókuszált hullám szögeltéréssel. A mechanikailag mozgó alkatrészek használata jelentősen csökkenti az eszköz élettartamát, így érdemes inkább máshogyan megoldani a sugár pásztázó mozgását. Erre a Huygens elv ad lehetőséget, amely azt mondja ki, hogy az eredő hullámfrontot az egyes hullámforrásokból induló hullámok szuperpozicíójaként kaphatjuk meg. Így ha több adónk

van egymás mellett, és egyszerre bocsát ki az összes adó egy ugyanolyan ultrahang hullámcsomagot, akkor az eredő hullámfront párhuzamos síkot fog képezni az adók rögzítési síkjával (általában ez a sík a test felülete) (3.5. a, ábra). Ez a párhuzamos hullámfront terjed beljebb a testben. Ugyanakkor, ha az adók ultrahangcsomag kibocsátása között időkülönbség van, akkor változtatható ennek a hullám front síkja és az adók rögzítési síkja által bezárt szög. Az időkülönbséget időben megfelelően változtatva ez a szög időben úgy fog változni, hogy végigpásztázza a vizsgálni kívánt szervet (3.5. b, ábra). Így pásztázó ultrahang hullámot hoztunk létre mechanikailag mozgó alkatrész nélkül, ami viszont növeli az eszköz életkorát és hatékonyságát. Másfajta időzítéssel (3.5. c ábra) elérhető az ultrahang hullám fokuszálása is, ha ez szükséges. Reflexiót ekkor is hasonlóan érzékeljük, mint előbb. Nukleáris képalkotók 1,2,13,16,18 A képalkotás érdekében, a szervezetbe olyan radioaktív izotópot juttatnak, amely a vizsgálni kívánt funkcióhoz / szervhez kötődik. Az izotópok a lebomlásukig folyamatosan radioaktív sugárzást bocsátanak ki a tér minden irányába, egyenletes eloszlással. A radioaktív sugárzás megfelelő érzékelőkkel mérhető és ebből következtetni lehet az radioaktivitás térbeli eloszlására, ami képpé alakítható. A kép információt szolgáltat a testben lezajló biokémiai folyamatról. Az izotópok kiválasztása Minden szervnek megvan a maga specifikus működése. Az izotópot úgy kell kiválasztani, hogy az a vizsgálni kívánt szerv, szövet stb. biokémiai/biofizikai folyamatához kötődjön. Az izotóp bomlásakor gammasugárzás szabadul fel, amely hullámhosszát tekintve hasonlít a röntgensugárzáshoz, de míg a röntgensugárzás az atom elektronburkából indul ki, addig a gammasugárzás az atom magjából. Ismert, hogy a röntgensugárzás azonosan nyelődik el minden szervben, ha az energiája nagyobb, mint 150 keV (5.3. ábra), és az elnyelődés mértéke is csökken, ahogyan a röntgensugárzás energiája nő. Ugyanez igaz a gammasugárzásra is. Ebből következik, hogy lehetőleg nagy energiájú sugárforrást célszerű használni. A gyakorlatban alkalmazott izotópok esetén a sugárzás energiája a 150 keV néhányszorosa. Az izotóp kiválasztás fontos szempontja a felezés ideje. A felezési idő adja meg azt az időtartamot, amely alatt a bejuttatott izotópok fele elbomlik. Orvosi vizsgálatokhoz célszerűen olyan izotópot használnak, amelynek felezési ideje rövid (általában pár perc vagy óra), mert ekkor az izotóp sugárzása kevés ideig terheli meg a szervezetet. Képalkotás nukleáris medicinában Az első nukleáris képalkotó eljárást a pajzsmirigy vizsgálatára (131-es jód izotóppal, átlagos  energiája 364keV)) használták. A képalkotás alapelve, azóta sem változott. A detektor (6.1. ábra) szcintillációs kristályt tartalmaz, amely fényfelvillanással válaszol minden detektált  fotonra. A kristályt, hasonlóan az előző fejezetben leírtakhoz, egy mechanikus rendszerrel, kollimátorral „árnyékolják le”, hogy azt csak egy meghatározott irányból érkező  fotonok tudják elérni. Az érzékelő, amellyel a fényfelvillanásokat számolják, fotonelektron-sokszorozó (Photon-Electron Multiplier, PEM). Mivel a fényfelvillanások száma arányos a vizsgált térrészben lévő  foton források számával, így információ kapható a vizsgált térrészben lévő gamma sugárforrások térbeli eloszlásáról.

6.1. ábra. A  sugár detektor felépítése.

6.2. ábra. Anger kamera felépítése. A mai műszerekben Anger kamerát (6.2. ábra) alkalmaznak a  fotonok számának érzékelésére (Hal Anger, amerikai villamosmérnök 1957-ben fejlesztette ki az első kamerát). Ennek működési elve megegyezik a fentiekkel. Ebben is található egy nagyméretű szcintillációs kristály, de ebben a felvillanásokat egyszerre több PEM figyeli a testtől távolibb oldalon. A szcintillációs kristály testhez közelebbi oldalán található a kollimátor, amely ideális esetben csak a szcintillációs kristály lapjára merőlegesen érkező  fotonokat engedi a kristályhoz. Minden felvillanáskor a keltett fény fotonok a tér minden irányába kirepülnek (feltételezzük, hogy egyenletes eloszlással), és így minden egyes felvillanást több PEM érzékel. Az egyes PEM-ek kimeneti jeleinek amplitúdója arányos azzal, hogy mennyi foton jutott a felvillanásból az illető PEM-be. Ezt az határozza meg, hogy milyen térszögben látja a „fény forrása” az adott PEM-et. A PEM-ek kimeneti jelerősségeiből a felvillanás helyére az alábbi képlettel lehet következtetni: N  N   ni x i  ni y i xˆ, yˆ    i 1N , i 1N ni   ni  i 1  i 1

     

(6.1)

ahol (xi,yi) az i. PEM érzékelő felületének (fotokatód) középpontja, ni az i. PEM által érzékelt fotonok száma, xˆ, yˆ  a fényfelvillanás becsült pozíciója. Ezt a számítási módot mutatja az x-koordináta esetére a 6.3. ábra.

6.3. ábra. Magyarázó ábra a fényfelvillanás pozíciójának meghatározásához. Az eddig leírt felvillanást identifikáló eljárás akkor működik egyértelműen, ha egyszerre csak egy felvillanás történik. Ez egy ritkasági megszorítást, ritkasági feltételt jelent. Ezt úgy ellenőrzik, hogy minden beütés esetében összeadják az PEM-ek kimeneti jeleit, és ha az meghalad egy kritikus értéket, akkor azt úgy értelmezik, hogy egynél több felvillanás történt egyszerre, és ezért ezt a mérési adatot figyelmen kívül hagyják. Az elektronikus informatikában.

páciens

rekord

tartalma, feladata, szerepe

az

egészségügyi

Páciens rekordok Történeti áttekintés: Hippokratesz (i.e. V. sz.) - tükrözi a betegség lefolyását (kronológia/time-oriented) - lehetséges okait 19. sz.-ig: - orvos érzékszervi megfigyelés 1816 Rene Laennec (February 17, 1781 – August 13, 1826) : stethoscope (hallgatócső, sztetoszkóp), műszeres korszak eleje ophtalmoscope (szemtükör) laryngoscope (gégetükör)

.

1880

W. Mayo (May 31, 1819 – March 6, 1911) : klinika szervezés, modern intézményi ellátási korszak eleje - orvosonkénti rekordok (időrendben)

1907 1920

Plummer - páciensenkénti dossziék Mayo Clinic - minimális adatkészlet megfogalmazás (vegyes szerkezet, panasz, mérés, kezelés, …) Weed - probléma orientált rekord bevezetés (problémák megnevezése, ezen belül SOAP struktúra: „Subjective” panasz „Objective” orvosi megfigyelés „Assessment” vizsg. eredm., diagnózis „Plan” beavatkozási terv

1960

1990 Számítógépes páciens rekord (computer-based patient record, CPR) Modern rekord szerkezet: Nem pusztán időrend szerint, forrás szerint is rendezettek, elősegítve a trend analízist. Pl.: - orvosi feljegyzések  - rtg. leletek  ezen belül időrend! - labor vizsgálatok  . Weed elv: az orvosi jegyzeteken belül érvényesül.

A páciens rekord feladatai: 1) 2) 3) 4)

Gyógykezelés Az orvosi tevékenység jogi dokumentálása Kutatási bázis Oktatás

5) Eü. ellátás menedzselés Klinikai monitorozás (trend analízis, minõségbiztosítás, stb.)

Klinikai adatok Betegellátási funkciók (radiológia, labor, ápolás, stb.)

Kórház irányítás, hatékonyság elemzés

Páciens rekord (anamnézis, kórtörténet,ellátási dokumentáció,

stb.) Pénzügyi

adatok

Pénzügyi monitorozás (ki-, ésbemenõ számlák, költségvetés)

Tervezés (rövid-,és hosszútávú)

EPR (Electronikus Páciens Rekord) 1. Papír bázisú 2. Számítógépes/ elektronikus (EPR) Előnyök / hátrányok áttekintése: Papír rekord

EPR

  

      

Rendelkezésre áll, megszokott nem igényel képzést, beruházást nincs „üzemzavar”

több helyen használható egyszerre olvasható sokféle adatábrázolás strukturált adatok döntéstámogatás lehetősége más adatfeldolg. lehetősége elektronikus adatcsere lehetősége

-

-

EPR előnyei igazán akkor hasznosíthatók, ha sok évre visszamenő adatok állnak rendelkezésre (trend analízis) - EPR használat: kezdeti stádiumban - Szükséges az in-patient és out-patient ellátásban - Az in-patient ellátásban része a nursing (ápolási) record is! - Az adatbevitel célszerűen a betegágynál - Szükséges az adatcsere megvalósításhoz MPR (multimedia PR) a jövő, de még kezdeti stádiumban van. Adatbevitel: „Encounter forms” használat - fix kérdések, amit az orvos tölt ki - a nyomtatványokat az eü. személyzet viszi gépbe.

SDE (structured data entry) -

előnye: áttekinthető, alkalmas, pl. döntéstámogatásra egyszerű adatbevitelt támogató rendszer szükséges „Dinamikus SDE”, pl. menü rendszerű A gyorsaság, hatékonyság alapvető a realitálásnál SDE segítő interfészek: beszéd felismerés, ikonok, stb. felhasználó adaptív SDE – Pl. normál szív: egyszer kell definiálni, később automatikus.

Minimális adatkészlet (minimum basic data set) 1. Kórház azonosító 2. Páciens azonosító 3. Nem 4. Életkor 5. Családi állapot 6. Lakcím 7. A felvétel ideje (év/hó) 8. Tartózkodás ideje 9. Elbocsátási státusz 10. Fő diagnózis 11. Mellék diagnózisok 12. Sebészi és nőgyógyászati beavatkozások 13. További lényegek procedúrák Az információcseréhez, adatok, szimptómák, jelek, diagnózisok, terápiák leírásához a terminológia egységesítése szükséges. Klasszifikáció: Kifejezések v. koncepciók klaszterezése olyan osztályokba, amelyek közös tulajdonságokkal (attribútumokkal) rendelkeznek Nomenklatura: Azon elnevezések listája, amelyek az adott szakterületen azonos jelentéssel bírnak (szinonimák) Kidolgozott rendszerek: SNOMED (systematized nomenclature of medicine) ICD (international classification of disenses) DRG (diagnosis related groups, 1980) Idő ábrázolás (time stamps) -

Relatív és abszolút időábrázolás Az orvosi gyakorlat gyakran a relatív időt preferálja Többnyire pontos időmegjelölés kell A time stamp rögzítés szabványosítottan történjen A time stamp-nek fontossága van jogi viták esetén Általában szükséges megadni: - megfigyelés idejét - megfigyelő személyt - adatbevitel mikor és ki által történt - az adat mikor vált ismertté az ellátónak

Az EPRstruktúrája: Az EPR két szintje: 1. tények, megfigyelések, megfontolások, …, rögzítése 2. A fenti komponensek kapcsolatának jelölése úgy, hogy követhető legyen a döntési és klinikai folyamat Az adatok ábrázolása az alábbiakra való tekintettel történjen: 1. Az adatok tükrözzék a diagnózis-terápia hurok során történt különböző eseményeket 2. Minden esemény különböző aktivitásokat, akciókat tartalmaz, a folyamat résztvevőitől, ennek tükröződni kell 3. Az akciók a páciens egy vagy több problémájához tartoznak. A kapcsolatok jelölendők 4. Minden adat időbélyegzővel (time-stamp) látandó el. (Azért, hogy az evidenciák alapján végzett gyógyítás követhető legyen.) 5. Az adatoknak támogatni kell a többcélú felhasználást. 6. Az adatoknak teljeseknek és megbízhatónak kell lenni. Az EPR sematikus felépítésének grafikus ábrázolása:

Kitekintés:

Az Egészségügyi információs rendszer használat szintjei: 1/ régió (ország, megye, …) 2/ Eü. intézmény 3/ osztály, járóbeteg rendelés, alapellátás 4/ egyén szintje (orvos, ápoló, beteg) Adatcsere szükségesség: - azonos szinten (körzeti orvosok, …) - különböző szintek között (körzeti orvos  kórház) 2.4 Orvosi kódrendszerek BNO (betegségek nemzetközi osztályozása) A BNO X revízió 17 diagnózis szerinti főcsoportból áll: Csoport I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. IX. X. XI XII. XIII. XIV. XV. XVI. XVII.

Megnevezés

Elhelyezke dés Fertőző és élősdiek okozta betegségek 001Daganatok 140Endokrin, táplálkozási és anyagcsere-betegségek, az 240immunrendszer zavarai A vér és vérképző szervek betegségei 280Elmezavarok 290Az idegrendszer és az érzékszervek betegségei 320A keringési rendszer betegségei 390A légzőrendszer betegségei 460Az emésztőrendszer betegségei 520A húgy-ivarrendszer betegségei 580Terhesség, szülés és gyermekágy szövődményei 630A bőr és a bőr alatti szövet betegségei 680A csontváz-, izomrendszer és a kötőszövet 710betegségei 740Veleszületett anomáliák 760A perinatalis időszakkal összefüggő bizonyos 780állapotok 800Tünetek és rosszul meghatározott állapotok Sérülések és mérgezések

A BNO kód a háromszámjegyû törzs tételjegyzék mellett 1 karaktert ad (4. karakter) a hozzájuk tartozó betegség alábontására, valamint a WHO javaslatára egy további, 5. számjegy is alkalmazható országon belül egységes értelemben a finomabb kiegészítések kezelésére. Magyarországon a kódrendszer karbantartásáért a GYÓGYINFOK felel. OENO-tevékenységi kódlista Angol név: International Classification of Procedures in Medicine (ICPM). Tartalmazza a gyógyászatban előforduló terápiás, diagnosztikai és profilaktikus eljárásokat, ezen belül a sebészeti, radiológiai, laboratóriumi és egyéb tevékenységek listáját.

A kódrendszer 5 számjegyű tételekbõl áll, amelynél az utolsó helyen betű is állhat. Megnevezés Vizsgálatok, vizsgáló eljárások, klinikai diagnosztika Laboratóriumi diagnosztika és terápia Radiológiai és egyéb diagnosztikai eljárások Beutalások, konziliumok, szűrővizsgálatok Műtétek Gyógyszerek és egyéb biológiai hatóanyagok alkalmazása Egyéb terápiás eljárások Járulékos eljárások

Elhelyezés 100002000030000400005000060000-70000 8000090000-

Alkalmazási példa a kódrendszerek használatára (kiegészítő olvasmány) BEVEZETÉS Bár a betegek kivizsgálási útját szakmai ajánlások részletesen körülírják az egyes intézményekben kialakult készségektől, megítélési gyakorlattól függően betegeink igen különböző kivizsgálási utakat járhatnak. Minden szakorvos egyéni döntése ugyanis, hogy betegét az anamnesztikus adatok alapján olyan magas rizikójúnak ítéli-e, hogy első lépcsőként azonnal invazív vizsgálatot (koronarográfiát) lát szükségesnek, esetleg a beteg állapotát előbb nem képalkotó terheléses (terheléses EKG), ennek eredményétől függően szükség szerint képalkotó terheléses vizsgálattal (terheléses echocardiographia, terheléses myocardium perfúziós SPECT) kívánja megítélni, esetleg a vizsgálati sort a beteg speciális állapota, vagy az utóbbi években megjelent külföldi ajánlásokat követve [6] direktben képalkotó terheléses vizsgálattal indítja. A diagnosztikus palettát legújabban tovább bővítik olyan noninvazív morphológiai technikák, mint a koronaria CT, vagy koronaria MR vizsgálatok, melyek közül elsősorban a CT vizsgálat egyre inkább hozzáférhetővé válik hazánkban is. CÉLKITŰZÉS Tanulmányunk célja a stabil anginás betegek kivizsgálási gyakorlatát, ennek helyi variabilitását leíró adatbázis létrehozása, mely lehetővé teszi az észlelt variabilitást magyarázófaktorok vizsgálatát. MÓDSZER Az adatok forrása a Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet (GyEMSzI, a korábbi Egészségügyi Stratégiai Kutatóintézet) nyilvános Tételes Egészségügyi Adattára (TEA,http://hawk.eski.hu/Tea/), melyből a 2004. január 1. és 2008. december 31. közötti idő-szakban iszkémiás szívbetegséggel kapcsolatos fekvő vagy járóbeteg diagnosztikai eljáráson átesett összes páciens, összesen 639.139 fő anonimizált adatait kértük le. Az érintett betegek halálozási adataival 2011. február 9-ig rendelkezünk. Az adatok a betegek neme és születési ideje mellett tartalmazzák a lakhelyük irányítószámát is, ezért lehetőség nyílt területi elemzésekre. Az adatbázis eset-alapú, és minden esethez megadja az ellátó intézményt, illetve a diagnózisok (BNO) és vizsgálatok, beavatkozások (OENO) kódjait. Az esetek és egyéb TEA adatok időcímkéi csak napi pontosságúak, tehát ennél részletesebb időbeli elemzésre nincs lehetőség. Az események azonosítása

A fekvő ellátási eseteket a hozzájuk tartozó BNO kódok alapján 3 csoportra osztottuk, és az ʻiʼ, ʻaʼ, ʻbʼ címkékkel láttuk el az 1. táblázat szerint.

Ha egy eset több csoportba tartozó kóddal is rendelkezett, akkor azt az ʼi-a-bʼ prioritási sorrend szerint minősítettük. Ezután a fekvő eseteket a fenti besorolás és az esethez tartozó OENO kódok alapján újra osztályoztuk a 2. táblázat szerint.

Ez az osztályozási lépés elválasztja az ʻiʼ (infarktusos) eseteket a többi eset-típustól. A táblázatokban található kódok jelentését lásd [7]. A járóbeteg eseteket a 3. táblázat szerint osztályoztuk, végül pedig a halálozási esetekből ʻhʼ típusú eseményeket képeztünk. Ennek eredményeképpen egy 2.006.290 ʻnyersʼeseményből álló listát kaptunk, melynek minden rekordja egy beavatkozást, vizsgáló eljárást, vagy halálesetet tartalmaz, és a fenti típuscímkék valamelyikével van ellátva. Az egy beteghez tartozó rekordok a pszeudo-TAJ számmal vannak összekötve. Adattisztítás A klinikai kódolási gyakorlat gyakran több OENO kódot használ egyetlen klinikai esemény kódolására, például egy terheléses SPECT vizsgálat úgy jelenhet meg a listánkban, mint egy ʻeʼ és egy azt követő ʻsʼ esemény. Ezért az egy napon, azonos ellátónál jelentett eseményeket először a ʻhj- c-q-p-r-n-g-k-i-o-s-e-a-bʼ prioritási sorrend szerint rendeztük, majd a kódolási gyakorlatot leíró (saját készítésű) helyettesítési táblázatok alapján rekurzív módon összeolvasztottuk az egymás melletti eseményeket. A fenti esetben például az ʻsʼ esemény

magába olvasztja az ʻeʼ eseményt. A többnapos SPECT protokoll hatására megjelenő esemény- többszöröződés kivédésére ezután még egy összeolvasztást végeztünk az ʻs-sʼ esemény-sorozatokra, ha az események 7 napon belül követték egymást. Ez a két adattisztítási lépés az események számát 1.301.135-re csökkentette. Adatfeldolgozás Az ellátási eseménysorban jelentkező minták tanulmányozása céljából az egy beteghez tartozó események sorozatát a napban mért követési idők közbeiktatásával egyetlen karakterfüzérbe fűztük. Ezt az eseményfüzért minden olyan beteg esetén elkészítettük, akinek: • minden szükséges adata rendelkezésre állt, és • az eseménysorában található volt a vizsgálatunk számára alkalmas ʻindex eseményʼ. Az index esemény definiálásának egyik célja a stabil állapotú betegek kiválasztása volt, ezért az index esemény előtt legalább 180 napos eseménymentes periódust írtunk elő. Egy ilyen esemény akkor vált index eseménnyé, ha: • ʻeʼ, ʻsʼ, ʻpʼ vagy ʻoʼ típusú esemény volt, vagy • iszkémiás szívbetegség fekvőbeteg-eseménye volt (ʻaʼvagy ʻbʼ típus), melyet 180 napon belül ʻkʼ vagy ʻpʼ eseménykövetett, vagy • olyan invazív eljárás volt, melyet 180 napon belül nem követett nem-revaszkularizációs invazív eljárás (ʻkʼ típusú esemény, melyet nem követ ʻnʼ vagy ʻrʼ). Az index esemény feltételei tehát kizárták az infarktusos eseteket, melyek egészen más ellátási eseménysorral jellemezhetők, mint az általunk vizsgálni kívánt stabil betegek. Ha egy betegnél megfelelő index eseményt találtunk, akkor az azzal kezdődően addig fűztük fel az egymás utáni eseményeket, míg egy 180 napos inaktív periódust nem találtunk, vagy el nem értük a vizsgálati periódus végét. Betegenként egy eseményfüzért készítettünk, az első alkalmas index eseménnyel kezdődően. Kiszámítottuk és tároltuk az ʻindex-követési időtʼ is, mint az index esemény és a követési időszak vége, vagy halál esetén a páciens halála közti időt. Az induló betegcsoportból 125.333 fő nem rendelkezett a fentiek szerinti index-eseménnyel, vagy ismeretlen ill. hibás volt az irányítószáma, neme, vagy születési dátuma, így a további elemzésből kizártuk őket. A maradék 513.806 beteg eseményfüzéreiben összesen 709.545 esemény található. ʻDe factoʼ ellátási centrumok meghatározása A betegek irányítószámának birtokában elemezni kívántuk az ellátás térbeli jellegzetességeit is a primer, a szekunder, illetve a tercier szintű ellátást nyújtó egészségügyi szolgáltatók vonatkozásában. Az egyes ellátási szinteket a következő beavatkozások alapján azonosítottuk: • primer centrumok: terheléses EKG-k végzői (ʻeʼ) • szekunder centrumok: terheléses noninvazív képalkotó vizsgálatok végzői (ʻsʼ, ʻzʼ, ʻoʼ, ʻtʼ) • tercier centrumok: elektív invazív vizsgálatok végzői (ʻkʼ és ʻpʼ) Minden egyes irányítószám-körzetre meghatároztuk a körzet primer ellátó centrumát, mint azt az intézményt, mely a körzet legtöbb betege számára nyújtotta a primer ellátási eseményt, a terheléses EKG-t. Minden beteg, akinek legalább egy primer eseménye volt, egy szavazattal járult hozzá a körzet primer centrumának megválasztásához. Szavazategyenlőség esetén a

körzethez legközelebbi (közúton leghamarabb elérhető) ellátót rendeltük a körzethez. Végül, ha egy körzetben egyetlen primer esemény sem történt a vizsgált periódusban, tehát nem volt egyetlen szavazat sem, akkor a más körzetek által már megválasztott centrumok közül, a legközelebbit választottuk. Ugyanezzel az eljárással, a fenti eseménytípusokat használva meghatároztuk a körzetek szekunder és tercier centrumait is, az egész vizsgálati időszakra, illetve az idő közben belépő új ellátók hatásának elemzése érdekében külön-külön a periódus egyes éveire is. A TEA adatbázisban szereplő nagyszámú ellátó értelmes kezelése céljából összevontuk és egyként kezeltük az egyes kórházak egy telephelyen lévő osztályait. A megfigyelési periódusban bekövetkezett intézmény-összevonások hatását kézi összevonással kezeltük az utolsó évi állapotot figyelembe véve. A fenti eljárás eredményeképpen a teljes időszakra az ország 3036 körzetéhez 136 primer, 36 szekunder és 17 tercier centrumot határoztunk meg (1. ábra).

1. ábra Primer ellátó centrumok (különböző színű foltok) Vizsgált ellátási paraméterek Minden primer ellátó ellátási területére, a 10 feletti mintaszámú paraméterek vonatkozásában, kiszámítottuk a noninvazív képalkotó vizsgálatok 10.000 lakosra vetített számát. A noninvazív vizsgálatokra való várakozási idő jellemzésére szintén számítottuk a térségben a terheléses EKG és rákövetkező noninvazív vizsgálat között átlagosan eltelő időt. Mivel az invazív vizsgálatok alapvető célja az invazív kezelésre szoruló betegek optimális kiválasztása, ezen cél megvalósulásának jellemzésére kiszámítottuk a diagnosztikus sor második lépcsőjében végzett invazív képalkotó vizsgálatokkal együlésben megtörtént perkután revaszkularizációk arányát. EREDMÉNYEK Tízezer lakosra vetítve centrumonként 386,5 (118,8-1015,4; medián, min-max) eseménysor indult TEKG-val, 23,7 (2,6-107,4) noninvazív képalkotással és 26,2 (11,2-68,1) invazív képalkotással (p<0.001 TEKG versus noninvazív képalkotás/ invazív képalkotás, p<0.05 noninvazív versus invazív képalkotás). Az átlagos várakozási idő az egyes régiókban a noninvazív képalkotásra 43,8 (24,9-85,1) nap volt (2. ábra). A revaszkularizációs ráta az

egyes régiókban a kivizsgálási sor második invazív vizsgálata idején 23,5% (11,9-35,7%) volt (3. ábra).

2. ábra Az egyes településekre vonatkozó noninvazív, illetve invazív képalkotás értékeket a 2. a. és b. Ábra szemlélteti.

3. ábra. Az átlagos várakozási idő az egyes régiókban a noninvazív képalkotásra 44,0 (24,985,0) nap, az invazív képalkotásra 39,3 (16,7-81.0) nap (p<0.01). (3. a. és b. ábra) A 10 000 lakosra jutó noninvazív képalkotó vizsgálatok száma nem korrelált a fenti revaszkularizációs aránnyal. A noninvazív képalkotó vizsgálatra való várakozási idő negatívan korrelált a primer ellátási területekre jellemző revaszkularizációs rátával (r=0,19, p=0,05).

4. ábra. A revaszkularizációs ráta az egyes régiókban a kivizsgálási sor második invazív vizsgálata idején 24,7 % (12,4-37,5%) volt. MEGBESZÉLÉS A finanszírozási adatok beteg életút adatokká alakítása jelentős informatikai ráfordítás igényű feladat. A tevékenység során figyelemmel kell lenni a finanszírozási adatbázis létrejöttének körülményeire. Munkánkban ez utóbbi okból például eltekintettünk a fekvőbeteg status mellett kivizsgálásra került betegpopuláció adatainak részletes elemzésétől. Ennek oka, hogy a kivizsgálást domináló terheléses módszer, a terheléses EKG vizsgálat a fekvőbeteg ellátás során nem kerül szisztematikusan kódolásra, hisz ezen procedúra önállóan nem befolyásolja az ellátási esemény finanszírozását. Hasonlóan nem vizsgálatuk önállóan az angina pectoris diagnózissal (BNO I20*) kórházi ellátásra került teljes betegpopuláció kórtörténetét sem, mivel ezen diagnózis előfordulása önmagában várhatóan alulreprezentált az adatbázisban, és a beteg nagy valószínűséggel magasabb HBCS értékű kórképekkel, mint billentyű betegségekkel, ritmuszavarokkal, esetleg anyagcsere betegségekkel kerülnek kódolásra. Az invazív események előzményeinek tisztázására a megelőző 180 nap hospitalizációit azonban bevontuk vizsgálatunkba, hogy ezzel a magasabb rizikójú, instabil anginás populációt azonosítani tudjuk. Mivel a stabilanginás betegek kivizsgálása ugyanakkor alapvetően járóbeteg környezetben valósul meg, a fenti megszorítás megítélésünk szerint nem limitálja az adatbázis értékelését. A primer kardiológiai ellátási területek definiálását a terheléses EKG-k alapján sikeres megoldásnak tekintjük, hisz az így kialakított területi egységek jól elkülönülő karakterisztikával rendelkeznek. Ezen besorolás alapján lehetővé vált azon ellátási események feltételezhető elsődleges kardiológiai ellátóinak beazonosítása is, akik vonatkozásában az adatbázis az elsődleges orvos-beteg találkozásra nem tartalmazott adatot, csak a magasabb szintű ellátásokat dokumentálta. Az adatbázis elemzése alapján a noninvazív képalkotó vizsgálatok időbeli hozzáférhetősége egyértelműen befolyásolja a kivizsgálási sor jellemzőit, hisz pozitív korreláció mutatható ki a noninvazív vizsgálatra való térségi átlagos várakozási idő, illetve a térségek egy revaszkularizációs mutatója között. A jelenséget magyarázhatja a betegek jobb előkészítése az invazív vizsgálatot megelőzően. Az adatbázis jelen állapotában csak az ellátási sor bemutatott példában szereplő diszkrét mintáinak összehasonlítására alkalmas, bár a mintázatok igen nagyszámú kombinációját teszi vizsgálhatóvá. Jelen kiépítésében az adatbázis ugyanakkor nem teszi lehetővé komplex lekérdezések direkt megvalósítását az egyes betegek követő eseménysorában. Az adatbázis továbbfejlesztése során újabb magyarázó változók létrehozását tervezzük, melyek például alkalmasak az invazív vizsgálatot követő adott időablakon belül bekövetkező elektív (nem újabb diagnosztikus vizsgálat, vagy akut esemény által inicializált) revaszkularizációs kezelések jelzésére, majd ezen paraméter direkt lekérdezésére.