15/02/14
Zijn wij ons brein?
UP 2014 Prof. Stephan Claes
Zijn wij ons brein? 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Inleiding: historiek Verkenning van het menselijk brein Het emoHonele brein Het brein onder stress Het bewuste brein Het religieuze brein
1
15/02/14
Lobes of the Brain -‐ Frontal • The Frontal Lobe of the brain is located deep to the Frontal Bone of the skull. • It plays an integral role in the following funcHons/acHons: -‐ Memory FormaHon -‐ EmoHons -‐ Decision Making/Reasoning -‐ Personality
2
15/02/14
Wat gebeurde er met Phineas? • • • • • •
Grote hoofdwonde Bleef bewust Kon praten, zien en lopen Overleefde de infecHe / abces Gevolgd door dr. John Harlow Na twee maanden volledige genezing
• MAAR: er was iets grondig mis met “The equilibrium or balance, so to speak, between his intellectual faculty and animal propensiHes”
De nieuwe Phineas • “Gage was no longer Gage” • “fidul, irreverent, indulging at Hmes in the grossest profanity, which was not previously his custom, manifesHng liele deference for his fellows, impaHent of restraint or advice when it conflicts with his desires, at Hmes perHnaciously obsHnate, yet capricious and vacillaHng, devising many plans of future operaHon, which are no sooner arranged than they are abandoned” • Reeks impulsieve beslissingen: “twaalf sHelen en derHen ongelukken” • Trekt naar Zuid-‐Amerika, sterg op 38 jaar in San Francisco
3
15/02/14
Wat was er aan de hand met Phineas? • Persoonlijkheidsverandering • Volgens Damasio – The ability to anHcipate the future and plan accordingly within a complex social environment – The sense of responsibility towards the self and others – The ability to orchestrate one’s survival deliberately, at the command of one’s free will
• “frontaal syndroom”
Post-‐mortem onderzoek op Gage • Intensief werk, o.a. door Hanna Damasio: Gage had schade aan specifieke gebieden in de prefrontale cortex
4
15/02/14
Het verhaal van Elliot • “Elliot”: verstandige, hardwerkende man, topfuncHe in bedrijf, gehuwd en kinderen, acHef in de kerkgemeenschap • Rond de 30: paHënt bij Damasio – ErnsHge hoofdpijnklachten, concentraHeproblemen – “seemed to lose his sense of responsibility” – Hersentumor (meningioma) dichtbij de orbitofrontale cortex (OFC) – met chirurgische ingreep verwijderd, klein deel van de OFC mee verwijderd
Elliot na de operaHe… • Blijvende persoonlijkheidsveranderingen – Moet ‘s morgens aangezet worden om aan het werk te gaan – Kan geen beslissingen meer nemen, verliest zichzelf constant in details • Blauwe of zwarte pen? Warme of koude lunch? – Dwaze investeringen resulteren in failissement – Twee echtscheidingen kort na elkaar • Verzekering trekt zich terug, maar Damasio pleit voor hem
5
15/02/14
Elliot’ brein getest (1) IQ: hoog (“smartest 3%”) Geheugen: normaal Aandacht: goed Taalbegrip: goed Rekenen: goed Wisconsin Card SorHng Test: goed! • Wat is er mis met Elliot? • • • • • •
Elliot’s brein getest (2) • Taken rond correct inschaeen van sociale situaHes: OK • Taken rond redeneren in sociale contexten: OK Twee problemen leken wel aanwezig te zijn • Een stoornis in het nemen van beslissingen in sociale contexten (zoals waargenomen in Elliot’s gedrag) • Een stoornis in het gewaarworden van emoHes bij het zien van bepaalde prikkels (zoals door Elliot verteld aan Damasio, en zoals gemeten met “skin conductance”)
De vraag van Damasio… • Bepaalde gebieden in de “prefrontale” hersenen, zijn verantwoordelijk voor plannen en beslissen in de persoonlijke en sociale sfeer • Dezelfde gebieden spelen een rol in het verwerken van emoHes (lichamelijke gewaarwordingen als antwoord op bepaalde prikkels) ”Why should such disparate roles come together in a circumscribed sector of the brain?”
6
15/02/14
Orbitofrontale cortex
Het antwoord… (1) • Wanneer mensen in complexe (sociale) situaHes moeten kiezen uit conflicterende opHes, zijn zuivere cogniHeve processen vaak ontoereikend • In dergelijke beslissingsprocessen zijn emoHes belangrijk
Wat zijn emoHes? • EmoHes (volgens Damasio) zijn veranderingen in ons lichaam en in ons brein als antwoord op bepaalde prikkels – Spiertonus, hartritme, vrijstelling van hormonen, houding, gelaatsexpressie • Als we een beslissing in een persoonlijke of sociale context moeten nemen, roepen de verschillende opHes een emoHe op (dus een bepaalde toestand van ons lichaam) • Deze emoHe helpt ons om een beslissing te nemen die nauw aansluit bij wie we zijn (geneHsch) en wat we meegemaakt hebben (emoHonele geheugen)
7
15/02/14
‘A brain that can’t feel can’t make up its mind’
Wat zijn emoHes? • EmoHes –in de terminologie van Damasio-‐ zijn in eerste instanHe toestanden van het lichaam als reacHe op een bepaalde prikkel • Welke prikkel leidt tot welke emoHe/lichaamstoestand? – Deels aangeboren/geneHsch: slangen, spinnen, grote objecten, vogels met een grote vleugelspanwijdte, … – Grotendeels gebaseerd op voorbije ervaringen
• EmoHe kan doordringen tot het bewustzijn en daar een gevoel genereren (tenminste bij hogere diersoorten): angst, verdriet, woede, blijheid, … • De emoHe gaat vooraf aan het gevoel • Een gevoel zonder emoHe bestaat niet
William James (1842-‐1910) • “If we fancy some strong emoHon and then try to abstract from our consciousness of it all the feelings of its bodily symptoms, we find that we have nothing leg behind, no “mind-‐stuff” out of which the emoHon can be consHtuted, …” • De theorie van James-‐Lange: “We zijn bedroefd omdat we huilen” en dus niet: “We huilen omdat we bedroefd zijn” • “Ik ben gespannen”
8
15/02/14
De “somaHsche stempel” • Een emoHe kan onbewust ons beslissingsproces beïnvloeden • Een emoHe kan tot het bewustzijn doordringen en een “gevoel” genereren, dat onze beslissing beïnvloedt • De koppeling tussen een bepaalde situaHe (of de voorstelling ervan) en een lichaamstoestand noemt Damasio de “somaHsche stempel” (“somaHc marker”) • Welke emoHe wordt opgeroepen door een bepaalde toestand (of door de voorstelling ervan) hangt vooral af van onze voorgeschiedenis
Waarom een somaHsche stempel? • Blijkbaar hebben we die nodig! (cf. Phineas en Elliot) • EvoluHonair ontwikkeld – Het menselijke brein is veel groter dan dat van dieren. De prefrontale hersengebieden laten ons toe informaHe op een abstracte manier te verwerken – Sociale interacHes zijn complex, heel veel info moet verwerkt worden op korte Hjd – De somaHsche stempel versnelt het proces van beslissen in complexe situaHes
• Het “buikgevoel” neurobiologisch verklaard • Geest en lichaam zijn niet te scheiden, Descartes was fout
Drie breinen? Of toch maar één?
9
15/02/14
De Iowa gambling taak
Het belang van de somaHsche stempel” hypothese voor de psychiatrie? • BevesHgt via degelijk neurobiologisch onderzoek wat men in de psychiatrie al lang weet: emoHes zijn belangrijk, ook in schijnbaar raHonele processen • Onbewuste processen, gebaseerd op vroegere ervaringen, kunnen de raHo sturen. Dit is compaHbel met Freud. (“Why Freud was right”?) • Een evenwichHg emoHoneel leven en inzicht in de eigen emoHes zijn uiterst belangrijk
10
15/02/14
Het belang van de somaHsche stempel” hypothese voor de psychiatrie? • Zeer toepasbaar model voor een aantal psychiatrische ziektebeelden – Post-‐traumaHsche stress problemaHek – Borderline persoonlijkheidsstoornis • Schema Focused Therapy • Biedt geen onmiddellijke oplossing, maar wel een goed hanteerbaar model • Opening naar therapie? Kan men zijn “somaHsche stempels beïnvloeden” • Aandacht voor het lichaam (vb mindfulness)
Zijn wij ons brein? 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Inleiding: historiek Verkenning van het menselijk brein Het emoHonele brein Het brein onder stress Het bewuste brein Het religieuze brein
Wat is stress? Hans Selye (1907 -‐ 1982):
“Stress is the nonspecific response of the body to any demand, whether it is caused by, or results in, pleasant or unpleasant condi=ons.”
11
15/02/14
GE
AR A V
BE D
RE
IG IN G
Biologische stressrespons
12
15/02/14
-‐
GlucocorHcoid receptor
-‐
De HPA as en depressie
-‐
GlucocorHcoid receptor
-‐
De stress-‐respons en het lichaam Cathecholamines
ACTH
Cor@sol
Acute effecten • snellere polsslag • snellere ademhaling • alle bloed naar spieren • hyperalert • meer vrijstelling van suikers • meer vrijstelling van lipiden
Chronische effecten • obesitas • diabetes type II • hyperlipidemie • osteoporose • atherosclerose • depressie
Aangepast op basis van: Musselman DL, et al. Arch Gen Psychiatry. 1998;55(7):580-‐592.
13
15/02/14
Hoe reageren wij (ons brein) op stress: GeneHsch bepaald?
De Trier Sociale Stress Taak (TSST)
• Goed gerepliceerde stresstaak • Individu geeg een speech voor een onbekend en onsympathiek publiek, gevolgd door een moeilijke rekentaak • Sessie wordt op video opgenomen • Test acHvateert de HPA as (Cort en ACTH) op reproduceerbare manier
Cor@solreac@e op de Trier test in func@e van R23K varia@e in GR gen
R23K
Mean
p-‐val (Mann-‐ Whitney)
Basal
G
0.76
A
0.65
0.130
+15min
G
1.03
A
0.67
0.011
0.7
+30 min
G
1.01
A
0.67
0.099
0.5
+45 min
G
0.83
A
0.50
0.064
0.3
+ 60 min
G
0.54
A
0.42
0.244
Peak
G
1.21
A
0.87
0.024
Deltapeak
G
0.45
A
0.22
0.029
AUC
G
42.06
A
28.03
0.033
1.1
ER22/23 EK -‐ ER22/23 EK +
0.9
Basal
+ 15 min
+ 30 min
+ 45 min
+ 60 min
van West et al., Eur Child Adolesc Psychiatry. 2009 Mar 18.
14
15/02/14
Cor@solreac@e op de Trier test in func@e van andere varia@es in GR gen Wüst et al. (2004) • N363S: higher saliva and plasma corHsol responses ager TSST in males Kumsta et al. (2007) • A3669G: higher saliva and plasma ACTH responses ager TSST
FIG. 1. Salivary corHsol responses (±SEM) to the first stress exposure (A) and average responses (±SEM) to all three stress exposures (B) in the four experimental groups
1) Wüst S et al. Common polymorphisms in the glucocorHcoid receptor gene are associated with adrenocorHcal responses to psychosocial stress. J Clin Endocrinol Metab 89: 565-‐73, 2004. 2) Kumsta R et al. Sex specific associaHons between common glucocorHcoid receptor gene variants and hypothalamus-‐pituitary-‐adrenal axis responses to psychosocial stress. Biol Psychiatry 62: 863-‐9, 2007.
15
15/02/14
Serotonine transporter gen: het lang/kort polymorfisme
46 hep://www.bio.davidson.edu/courses/GENOMICS/2004/Cobain/gene.jpg
Het l/s polymorfisme in het serotonine transporter gene en de amygdala response
Genotype-based parametric comparisons illustrating significantly greater activity in the right amygdala of the s group versus the l group in both the first and second cohort. BOLD fMRI responses in the right amygdala (white circle) are shown overlaid onto an averaged structural MRI in the coronal plane through the center of the amygdala. Hariri AR. Science 2002 v. 297 (5580) p. 400-3
Stress en 5-‐HTT: interacHe kan depressie uitlokken .50 s/s
.40 Probability Of Major Depression Episode
.30
s/l
.20
l/l
.10 .00 0
1
2
3
4+
Number Of Stressful Life Events
Caspi et al. Science. 2003; 301:386. 48
16
15/02/14
Vroeg trauma en 5-‐HTT: interacHe kan depressie uitlokken
Caspi et al. Science. 2003; 301:386.
Hoe reageren wij (ons brein) op stress: Bepaald door wat we op jonge leegijd meemaken?
Vroeg trauma (pre- en postnataal) Fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome
Depression
Addiction and Anxiety Disorders
1. 2. 3. 4. 5.
Cardiovascular Disease
Stress and Emotional Reactivity „Borderline personality disorder“
Heim C, et al. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:1258-66. Imbierowicz K, et al. Eur J Pain. 2003;7:113-9. Dong M, et al. Circulation. 2004;110:1761-6. Drossman DA, et al. Ann Intern Med. 1990;113:828-33. McCauley J, et al. JAMA. 1997;277:1362-8.
17
15/02/14
Trauma en pathologie PELS AlteraHons in biological stress response
Psychiatric disorders
PsychosomaHc disorders
SomaHc disorders
Vroeg trauma en de HPA as (1) • Raeen weggenomen van bij het moederdier gedurende 3 uur 2-‐14 dagen na de geboorte (1) • Op volwassen leegijd: – Verhoogde angst – Hyperresponsieve HPA-‐as – CogniHeve dysfuncHes – Structurele defecten in de hippocampus
(1) Huot RL et al. Brain Res. 2002 Sep 20;950(1-2):52-63
Vroeg trauma en de HPA as (2) • Experimenten met primaten op jonge leegijd (1) (week 17-‐28) – “Low Foraging Demand“ – “High Foraging Demand“ – “Variable Foraging Demand” HPA funcHe op volwassen leegijd: De apen uit de “Variable Foraging Demand” groep vertoonden een persistente overacHviteit van de HPA as
(1) Coplan et al (1996) PNAS 93: 1619-23
18
15/02/14
Vroeg trauma en de HPA as (3) • Verhoogde HPA-as reactiviteit op psychosociale stress bij volwassen vrouwen met een geschiedenis van misbruik (1) • Verhoogde ACTH respons op CRH bij volwassen vrouwen met een geschiedenis van misbruik (2) • Volwassen vrouwen met een geschiedenis van misbruik vertonen een kleiner volume van de linker hippocampus (3) (1) Heim C et al. JAMA. 2000 Aug 2;284(5):592-7. (2) Heim C et al. Am J Psychiatry. 2001 Apr;158(4):575-81. (3) Vythilingam M et al. Am J Psychiatry. 2002 Dec;159(12):2072-80.
HPA en vroeg@jdig trauma Een in de =jd afgelijnd vroeg=jdig psychologisch trauma kan blijvende biologische veranderingen veroorzaken in stress-‐respons systemen
De effecten van vroeg trauma Vroeg trauma / prenatale stress
Veranderingen in gen expressie ? mechanismen via epigeneHsche
Blijvende veranderingen in gedrag, stressgevoeligheid, HPA as funcHe
19
15/02/14
Nature – nurture interacHe: epigeneHsche modificaHes
58
ELS en GR methylaHe McGowan et al: • Menselijk (hippocampus) weefsel • Vergelijking tussen suïcide paHënten met een geschiedenis van vroeg misbruik, suïcide paHënten zonder misbruik en controles • Meer methylaHe in 1F (a) en lagere GR expressie (b) bij misbruikte paHënten
McGowan PO et al. EpigeneHc regulaHon of the glucocorHcoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nat Neurosci. 2009 Mar;12(3):342-‐8.
Prenatal anxiety and GR
gene methyla@on
F12.13: T1 & T2: Pregn. Anx.
aaccccgF12tagccccetcgF13aagtgacacacecacgF14caactcgF15gcccgF16gc F20.21: T1: Pregn. Anx. - T2: Pregn & Gen. Anx.
gF17gcgF18gcgF19gcgF20cgF21ggccactcacgF22cagctcagccgF23cgF24ggaggcgF25ccccgF26gc
tcegtggcccgF27cccgF28ctgtcacccgF29caggggcactggcgF30gcgF31cegccgF32 ccaaggggcagagcgF33agctcccgF34agtgggtctggagccgF35cgF36gagctgggc F38.39: T2: Cort
gF37ggggcgF38ggaaggaggtagcgF39agaaaagaaactggagaaactcgF40gtggcc The schematic representation of the specific region of NR3C1 gene analyzed by Sequenom Epityper MassARRAY. The diagram represents the human NR3C1 gene as described by Cao-Lei et al. 2011, which contains multiple first exons, with multiple transcriptional start sites (+1), which is located 13 nucleotides from the start of exon 2. The different regions analyzed by Sequenom Epityper MassARRAY are illustrated. The CpG-units in bold and numbered next to the sequence and the exon 1D, 1B and 1F underlined. The sequences marked in green and orange represent known or putative canonical and noncanonical NGFI-binding sites respectively as indicated by McGowan et al. 2009.
Hompes T, et al.. J Psychiatr Res. 2013 Jul;47(7):880-91.
20
15/02/14
De actuele hypothese Prenataal en vroeg trauma
EpigeneHsche veranderingen ter hoogte van GR en andere genen
HPA-‐as hyperacHviteit / instabiliteit
Verhoogde kwetsbaarheid voor stress
Veel vragen (1) Waarom doet de natuur zoiets? – adaptief mechanisme
Zijn epigenetische veranderingen overerfbaar? – Wellicht “whitewash” tijdens de meiose – Misschien gedeeltelijk overerfbaar: vb. tweede generatie van kinderen uit de hongerwinter 62
Wie had gelijk?
21
15/02/14
ELS en GR methylaHe (1) Weaver et al: • raeen (hippocampus) • Meer moederlijke zorg (LG/ABN) wijzigt methylaHe patronen in de GR 1F promoter regio van de pups
Weaver IC. Nat Neurosci. 2004 Aug;7(8):847-‐54.
Effect van de interactie tussen vroeg trauma en 5-HTTLPR
Canli T et al. Nat Neurosc. 2007;10(9):1103-1109
Besluit • Ons brein wordt voortdurend beïnvloed door emoHonele factoren • Dit is niet hinderlijk, maar noodzakelijk • Ons brein heeg een uitgekiend systeem om onze reacHes op stress te coördineren • Dit systeem wordt beïnvloed door geneHsche en epigeneHsche factoren • In hoeverre sturen wij zelf ons gedrag via bewust handelen? • Wat met de vrijheid?
22
15/02/14
23
