KIMIA MEDISINAL Penyaji Kuliah : Prof.Dr.rer.nat.Effendy De Lux Putra, SU, Apt.
Definisi Kimia Medisinal Ilmu pengetahuan yg mempelajari penemuan, pengem bangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa biologis aktif (obat) pada tingkat molekul. KM melibatkan studi identifikasi, sintesis produk, metabolisme obat dan senyawa yg berhubungan (IUPAC 1974) Studi kimiawi senyawa atau obat yg dpt memberikan efek menguntungkan dlm sistem kehidupan, melibatkan studi hub strukt kimia senyawa dgn aktivitas biologis dan model kerja senyawa pd sistem biologis, dlm usaha men dapatkan efek terapetik obat yg maksimal dan memper kecil efek samping yg tdk diinginkan (Taylor dan Kennewell 1981)
Ilmu pengetahuan yg merupakan cabang ilmu kimia yg bertujuan utk menemukan, merancang dan mengembangkan senyawa kimia terapetik untuk digunakan dalam klinik atau untuk obat hewan (Burger 1983)
Ruang lingkup KIMED menurut Burger: 1. Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dlm tanaman yg secara empirik tlh digunakan utk pengobatan 2. Sintesis struktur analog dari btk dsr seny. yg memp. aktivitas pengobatan potensial 3. Mencari strukt induk baru dgn cara sintesis senyawa organik, dgn/tanpa berhubungan dgn zat aktif alamiah 4. Menghubungkan strukt kimia obat dgn cara kerjanya 5. Mengembangkan rancangan obat 6. Mengembangkan hub strukt kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia fisika dgn bantuan statistik
Kimia Medisinal sering disebut : Medicinal Chemistry Pharmaceutical Chemistry Pharmaco Chemistry Therapeutical Chemistry Arzneimittelsforschung
Hubungan Kimia Medisinal dgn cabang ilmu lain :
Kimia Medisinal
Kimia Biokimia Biologi Mikrobiologi
Farmakologi Farmakologi
Farmasetika Biofarmasi Toksikologi Patologi
Kedokteran Kedokteran
Berdasarkan sumbernya Obat : 1.
2.
3.
Alamiah : Obat yg terdapat di alam. Pada tanaman, kuinin dan atropin; pada hewan, m. ikan dan hormon; pada mineral, Sulfur dan KBr. Semisintetik : Obat hasil sintesis yg bahan dasarnya berasal dari bahan obat yg terdapat di alam; morfin menjadi kodein; diosgenin menjadi progesteron Sintetik murni : Obat yg bahan dasarnya tdk berkhasiat, stlh disintesis didapatkan senyawa dgn khasiat farmakologis tertentu; obat golongan analgetik, antipiretik, antihistamin dan diuretika
Obat berasal dari alam sudah banyak yang disintesis : Metil salisilat Kamfer Mentol Asam amino
Obat yg tdk dpt dibuat secara sintetis atau biaya produksi mahal Maka diisolasi dari sumber alam Glikosida jantung Kuinin Atropin insulin
Dewasa ini diperkirakan: 5 juta seny kimia yg sdh diidentifikasi Tiap tahun bertambah 100.000 seny baru 63.000 tlh digunakan secara umum 4.000 sbg obat 4.000 sbg bahan tambahan makanan 1.500 sbg peptisida
252 obat essensial (WHO 1985), sumber obat dpt dibagi : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
Sintesis kimia Semisintetik Mikroorganisme Vaksin Sera Mineral Tumbuh--tumbuhan Tumbuh Hewan
48% 9,5% 6,4% 4,3% 2% 9,1% 11,1% 8,7%
Kimed
Farmakog
Pengembangan Obat baru : Dulu Universitas 50% Skrg industri 90%, Universitas 9%, lembaga riset pemerintah 1%
Biaya pengembangan obat baru : Sangat mahal 1 jenis obat sampai dpt dipasarkan dibutuhkan 20 s/d 200 milyar rupiah Dari 8.000 s/d 10.000 senyawa baru yg disintesis, stlh uji : kimia, fisika, aktivitas, toksisitas, farmakokinetik, farmakodinamik dan uji klinik, kemungkinan hanya satu yg secara klinik dpt digunakan sbg obat.
Setelah ilmu pengetahuan berkembang, diketahui : Strukt kimia obat ternyata dpt menjelaskan sifat--sifat obat sifat Unit--unit struktur atau gugus Unit gugus--gugus mole kul obat berkaitan dgn aktivitas biologis nya
Senyawa dgn ggs fungsional sama dan memp aktivitas biologis sama : 1. Turunan fenol : heksaklorofen, kresol, eugenol dan timol contain ggs hidroksil fenol berkhasiat sbg antibakteri 2. Turunan sulfonamida :S.diazin, S.meta zin, S.guanidin dan S. nilamid contain ggs sulfonamida berkhasiat sbg anti bakteri
Senyawa dgn strukt kimia berbeda ttpi aktivitas biologisnya sama : 1. Obat anestesi sistemik : eter, halotan, siklopropan dan tiopental 2. Obat analgesik antipiretik : metampiron, asetosal, asam mefenamat dan asetaminofen
Senyawa dgn unit strukt sama, ttpi aktivitas biologis bermacambermacam-macam Sulfonamida sebagai Antibakteri : ftalazol & S.metoksazol Diuretik : asetazolamid & hidroklorotiazid Antilepra : dapson & asetosulfon Antimalaria : sulfadoksin Urikosurik : probenesid Antidiabetes : tolbutamid & klorpropamid
SKF merupakan dasar menjelaskan aktifitas biologis obat, karena : 1. Memegang peran penting dlm pengang kutan obat untuk mencapai reseptor 2. Hanya obat mempunyai struktur ke khasan tinggi saja yg dpt berinteraksi dgn reseptor biologis
Sifat kimia fisika yg berhub dgn aktivitas biologis : - Kelarutan - Koefisien partisi - Adsorpsi - Aktivitas permukaan - Derajat ionisasi - Isosterisme - Ikatan kimia - ikatan kovalen - Ikatan ion - ikatan hidrogen - Ikatan dipoldipol-dipol - ikatan Van der Waals - Ikatan hidrofob - Jarak antar atom dgn gugus fungsional - Gugus fungsional - Potensial redoks - Pembtkan kelat - kofigurasi molekul dlm ruang - pKa - lipofilisitas
Proses distribusi obat, penembusan mb terutama dipengaruhi : Sifat lipofil molekul obat : kelarutan dlm lemak/air Sifat elektronik obat : derajat ionisasi, suasana pH
Proses interaksi obat dgn reseptor khas dipengaruhi oleh : Tipe ikatan kimia Interaksi hidrofob Kerapatan elektron Ukuran molekul obat Efek stereokimia Sehingga sifat lipofil, sifat elektronik dan sifat sterik molekul obat sangat menunjang proses interaksi obat.
Quantitative StructureStructure-Activity Relationships (QSAR) Sifat lipofil, elektronik dan sterik suatu gugus atau senyawa dpt dinyatakan dlm berbagai macam parameter sifat kimia fisika Parameter tsb digunakan utk menghubung kan secara kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat (Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas = HKSA)
QSAR Merupakan bagian penting dari kimia medi sinal dlm usaha mendapatkan suatu obat baru : dengan aktivitas yang dikehendaki dengan biaya yg lbh ekonomis
Hub strukt, SKF, dgn proses ADE Obat mb
O
mb
O + P
mb
O + P
(OP) (OP) CIV CI.stial
O+R + P
(OR)
Respons biologis
(OP) CIS
Gambar 1. Proses penyerapan & distribusi obat
Permukaan sel hdp dikelilingi cairan sel bsft polar Mol obat yg tdk lrt dlm cairan tsb tdk dpt diangkut sec efektif ke permukaan reseptor shg tdk dpt menimbulkan respon biologis Oki mol obat need bbrp modifikasi kimia & enzimatik agar dpt lrt dlm c.e.s. Terpenting adalah hrs ada mol obat yg tetap utuh/tdk terdisosiasi reseptor & jmlnya cukup utk menimbulkan respon biologis
3 cara menetukan terjadinya aktivitas biologis 1. Fase farmasetis, farmasetis, meliputi proses pabrikasi, dosis, formulasi, btk sediaan, pemecahan btk sediaan, tlrtnya obat aktif. Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk dpt diserap ke tubuh 2. Fase farmakokinetik, farmakokinetik, meliputi proses ADME. Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk mencapai jaringan sasaran atau reseptor shg dpt menimbulkan respons biologis 3. Fase farmakodinamik, farmakodinamik, fase terjadinya interaksi obatobat-reseptor dlm jaringan sasaran. Fase ini berperan dlm timbulnya respons biologis
1. 2. 3. 4.
Stlh obat bebas msk ke peredaran darah, kemungkinan mengalami proses : Disimpan dlm depo jaringan Terikat dgn protein plasma, terutama albumin Aktif berinteraksi dgn reseptor r.b. Mengalami metabolisme : a. mulamula-mula tdk aktif metabolisme seny aktif interaksi dgn reseptor rb (bioaktivasi (bioaktivasi))
b. aktif metabolisme metabolit yg lbh polar & tdk aktif diekskresikan (bioinaktivasi (bioinaktivasi)) c. aktif metabolisme metabolit yg bsift toksik (biotoksifikasi biotoksifikasi)) 5. Dlm btk bebas lgsg diekskresikan Hanya sbgn kecil mol obat yg utuh reseptor Sbgn besar obat berubah atau terikat pd biopolimer Tempat dimana obat berubah atau terikat shg tdk dpt mencapai reseptor disebut sisi kehilangan (site of loss) Distribusi obat pd reseptor & sisi kehilangan tgtg dr SFK mol obat, spt : a. klrtn dlm lemak/air b. derajat ionisasi c. Kekuatan ikatan OO-R d. Kekuatan ikatan O – sisi kehilangan e. Sifat R atau sisi kehilangan
Contoh sisi kehilangan : Protein darah Depo penyimpanan Sistem enzim metabolisme obat aktif tidak aktif Proses ekskresi obat baik sblm atau ssdh metabolisme
Depo penyimpanan : sisi kehilangan yg berfungsi sbg tempat penyimpanan obat sblm berinteraksi dengan reseptor Ikatan Obat – depo penyimpanan bsft terpulihkan (reversible), bila kadar obat dlm darah menurun maka obat dilepas kembali ke cairan darah. Contoh depo penyimpanan : jaringan lemak, hati, ginjal dan otot
Hub strk, SKF dgn proses penyerapan obat Cara pemberian obat melalui : Oral Sublingual Rektal melibatkan proses penyerapan obat Intradermal yang berbedaberbeda-beda Intramuskular Subkutan Intraperitonial Intra vena tidak melibatkan proses penyerapan. Intra arteri obat langsung ke peredaran darah Intra spinal reseptor Intra serebral Inhalasi Kulit mata
Proses penyerapan merupakan dasar penting dalam menentukan aktivitas farmakologis obat Kegagalan atau kehilangan obat selama proses penyerapan akan mempengaruhi aktivitas obat & menyebabkan kegagalan pengobatan
Penyerapan obat melalui saluran cerna Faktor yg berpengaruh : A. bentuk sediaan kecepatan penyerapan intensitas r.b.o. B. Sifat Kimia Fisika Obat Bentuk : -asam -Basa - Ester - Garam - Kompleks dari bahan obat, mempengaruhi - Hidrat kelarutan & proses penyerapan obat - Kristal - Polimorf - Klrtn o/w - Derajat ionisasi
C. Faktor Biologis -
Variasi keasaman (pH) saluran cerna Sekresi cairan lambung Gerakan saluran cerna Luas permukaan saluran cerna Waktu pengosongan lambung Waktu transit dlm usus Banyaknya buluh darah pd tpt penyerapan
D. Faktor lain Umur Diet (makanan) Interaksi Obat – senyawa lain Adanya penyakit tertentu
