}w !"#$%&'()+,-./012345
M ASARYKOVA UNIVERZITA FAKULTA INFORMATIKY
Simulátor interakce glukózy a inzulínu u pacientu˚ s nemocí diabetes mellitus v kontextu diabetického deníku D IPLOMOVÁ PRÁCE
Jiˇrí Majer
Brno, 2007
Prohlášení Prohlašuji, že tato diplomová práce je mým puvodním ˚ autorským dílem, které jsem vypracoval samostatnˇe. Všechny zdroje, prameny a literaturu, které jsem pˇri vypracování používal nebo z nich cˇ erpal, v práci rˇ ádnˇe cituji s uvedením úplného odkazu na pˇríslušný zdroj.
Vedoucí práce: Ing. Petr Adámek ii
Podˇekování Chtˇel bych podˇekovat svému vedoucímu Ing. Petru Adámkovi za vedení této práce, MUDr. Darji Krusové, Ph.D. za pomoc v otázkách diabetologie, RNDr. Lence Pˇribylové, Ph.D. za konzultace matematických problému˚ a pˇredevším diabetiˇcce Katy Weissové, díky které tato práce vznikla.
iii
Shrnutí Poˇcet pacientu˚ s nemocí diabetes mellitus v dnešní dobˇe stále roste a tento trend je dlouhodobý. Tato práce se zabývá minimálním modelem interakce glukózy a inzulínu v tˇele pacienta s nemocí diabetes mellitus 1. typu. Model byl implementován v rámci diabetického deníku, programu sloužícího diabetikovi pro evidenci údaju˚ souvisejících s jeho onemocnˇením. Jedna kapitola se navíc zabývá glykozylovaným hemoglobinem a možností jeho odhadu na základˇe stˇrední hodnoty glykémie. V práci jsou také diskutovány nedostatky a možná vylepšení minimálního modelu. Vytvoˇrený program by mˇel pomoci diabetikum ˚ lépe pochopit jejich nemoc a složité metabolické dˇeje v jejich tˇele, a tím pˇrispˇet k lepší kompenzaci diabetu. Systém je implementován v jazyce Java a je dostupný pod licencí GPL verze 21 .
1. GNU General Public License –
iv
Klíˇcová slova diabetes mellitus, cukrovka, simulátor, matematický model, minimální model, inzulín-glukózový model, glykozylovaný hemoglobin, diabetický deník
v
Obsah 1
2
3
4
5 6
7
Diabetes není nemoc, ale životní styl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.1 Komplikace diabetu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.1.1 Akutní komplikace diabetu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.1.2 Pozdní komplikace diabetu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2 Motivace práce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Matematický model interakce inzulínu a glukózy v tˇele diabetika . . . . . . . . . 2.1 Pˇrehled . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Inzulín . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.1 Druhy inzulínu˚ podle délky pusobnosti ˚ . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.2 Rovnováha inzulínu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3 Glukóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.1 Pˇríjem glukózy v potravˇe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.2 Vyrovnávací mechanizmus jater NHGB (Net Hepatic Glucose Balance) 2.3.3 Spotˇreba glukózy pro funkci svalu˚ a dalších bunˇek . . . . . . . . . . . 2.3.4 Vyluˇcování glukózy do moˇci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4 Použité konstanty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5 Postup výpoˇctu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Glykozylovaný hemoglobin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.1 Úvaha . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 Odhad stˇrední hodnoty normálního rozložení . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3 Koneˇcný výpoˇcet glykozylovaného hemoglobinu . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4 Praktické ovˇerˇ ení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5 Další možná zlepšení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Implementace modelu v rámci diabetického deníku . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.1 Diabetický deník . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2 Netbeans platform . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.1 System Filesystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.2 Akce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.3 Okna v aplikaci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3 Perzistence dat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.1 Datový model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4 Jazykové verze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.5 Implementace minimálního modelu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6 Možná vylepšení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.7 Použité nástroje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Srovnání metod výpoˇctu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Možná vylepšení minimálního modelu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.1 Fyzická aktivita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.2 Menstruaˇcní cyklus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Závˇer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1 1 2 2 2 3 3 3 5 5 6 7 8 9 10 10 11 12 12 12 13 13 13 15 15 15 17 18 18 19 20 21 22 22 23 24 27 27 28 30 vi
Literatura . . . . . . . . . . . Rejstˇrík . . . . . . . . . . . . A Obrázkové pˇrílohy . . . B Instalace systému . . . . Slovníˇcek lékaˇrských pojmu˚
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
32 33 34 38 41
vii
Kapitola 1
Diabetes není nemoc, ale životní styl Pomˇernˇe známé a výstižné pozitivní heslo mnoha diabetiku. ˚ Úspˇešná léˇcba diabetu spocˇ ívá pˇredevším ve zdravém životním stylu. Co jiného se také dá rˇ íct o životˇe bez kouˇrení, témˇerˇ bez alkoholu, pˇrísné dietˇe, dostateˇcném a pravidelném pohybu? To všechno je nutné dodržovat nad rámec klasické léˇcby, pokud chce cˇ lovˇek zvládnout diabetes. Nemocí diabetes mellitus neboli cukrovkou trpí ve svˇetˇe skoro 200 miliónu˚ lidí a podle ˇ patˇrí mezi zemˇe, kde výskyt cukrovky [19] se jejich poˇcet do roku 2030 zdvojnásobí. CR typu 2 dosahuje rozmˇeru˚ epidemie – trpí jí asi 600 tisíc obyvatel. Tato nemoc si jistˇe zaslouží velkou pozornost nejen vˇedcu˚ a pacientu, ˚ ale i ostatních zatím zdravých lidí. Diabetes mellitus je chronické onemocnˇení metabolismu cukru˚ v tˇele, které provází pacienta vetšinou po celý život. Dˇelí se na dva typy. Typ jedna se vyskytuje pˇrevážnˇe u dˇetí a mladých dospˇelých a jeho hlavním rysem je úplná neschopnost slinivky tvoˇrit inzulín. Druhý typ vzniká hlavnˇe proto, že tˇelo neumí na inzulín dobˇre reagovat a ztrácí k nˇemu vnímavost. Trpí jím vˇetšinou starší obézní lidé [1]. I když se 1. typ diabetu vyskytuje ménˇe cˇ asto, je závažnˇejší a komplikovanˇejší než druhý typ. Poprvé se projeví nejˇcastˇeji do patnáctého roku života [8]. Mladý diabetik se spolu se svými rodiˇci musí nauˇcit a pochopit metabolické dˇeje ve svém tˇele, které se pak snaží inzulínovou léˇcbou a správnou dietou rˇ ídit. Hlavním cílem léˇcby je co nejvíce se pˇriblížit hladinˇe cukru zdravého cˇ lovˇeka. V mé práci se zabývám inzulín-glukózovým modelem pro diabetes 1. typu, u kterého slinivka pacientu˚ neprodukuje žádný inzulín. Z tohoto duvodu ˚ budu dále v prácí hovoˇrit pouze o tomto typu, pokud nebude výslovnˇe uvedeno jinak. Inzulín-glukózový model je matematický model, který poˇcítá se základními vstupními parametry, jako jsou dávky inzulínu, dávky konzumovaných sacharidu˚ a parametry popisující pacienta, a na jejich základˇe spoˇcítá pˇredpokládaný prubˇ ˚ eh hladiny inzulínu a glykémie v tˇele. Jeho smyslem není pˇresné rˇ ízení a úprava léˇcby, ale názorný studijní materiál urˇcený pacientum ˚ a lidem, kteˇrí se zajímají o diabetes.
1.1
Komplikace diabetu
Diabetes jako nemoc zasahuje zdraví cˇ lovˇeka dvˇema základními okruhy problému. ˚ První jsou akutní komplikace související s aktuální hodnotou glykémie a bezprostˇrednˇe ohrožující život pacienta. Druhým okruhem komplikací jsou tzv. pozdní komplikace diabetu, které jsou zpusobeny ˚ dlouhodobým stavem pacienta a jejichž rozvoj je spíše pozvolný. 1
1.2. MOTIVACE PRÁCE 1.1.1 Akutní komplikace diabetu Klesne-li pacientovi glykémie pod dolní hranici, jeho mozek není dostateˇcnˇe zásoben glukózou, a pokud nedostane vˇcas dávku sacharidu, ˚ muže ˚ dojít k nezvratnému poškození organizmu, nebo úmrtí. Naopak vysoká hladina muže ˚ vyvolat tzv. diabetickou ketoacidózu nebo hyperglykemický hyperosmolální stav. V obou pˇrípadech jde o závažné akutní onemocnˇení, které podle [14] konˇcí až v 9,3 % smrtí. 1.1.2 Pozdní komplikace diabetu Pokud není kompenzace pacienta dlouhodobˇe uspokojující, tj. jeho hodnoty glykémie se cˇ asto a hodnˇe vychylují od normálu, mužou ˚ se objevit vážné komplikace postihující celý organizmus. Chronické komplikace diabetu mohou postihovat rˇ adu orgánu˚ a tˇelních systému. ˚ Mají speciální názvy, jež souvisejí s tím, která cˇ ást tˇela je postižena. Rozlišujeme tak postižení oˇcí, které vede ke slepotˇe, postižení ledvin, postižení nervových vláken zajišt’ujících dobrou funkci útrobních orgánu, ˚ zvláštˇe trávícího ústrojí cˇ i nervových vláken zajišt’ujících vnímání dotyku, tlaku, tepla a bolesti, postižení srdce a velkých cév[1]. Výskyt impotence je u diabetiku˚ ve všech vˇekových skupinách asi dvojnásobný ve srovnání s nediabetickou populací.
1.2
Motivace práce
Komplikací a problému˚ u diabetu je opravdu mnoho a není možné je všechny popsat. Výše uvedené jsou jen ty nejduležitˇ ˚ ejší z nich a ne každého pacienta musí postihnout. Pˇri dobré kompenzaci lze totiž všem vážným problémum ˚ pˇredejít a žít normální plnohodnotný život jako zdraví lidé. Každý diabetik si svou nemoc rˇ ídí sám a musí zastat roli pacienta a z velké cˇ ásti i lékaˇre. Udržení normální hladiny glykémie se dá pˇrirovnat k chuzi ˚ na rukou. Stojí hodnˇe usílí a cˇ lovˇek musí neustále vyvažovat, aby nepˇrepadl na jednu cˇ i druhou stranu. Pokud je diabetik rozumný a chce být zdravý, jak jen diabetik muže ˚ být, tak se neustále vzdˇelává a snaží se pochopit sám sebe a své tˇelo. Každý cˇ lovˇek je jiný a každý organismus vyžaduje trochu nˇeco jiného. Ne nadarmo lékaˇri rˇ íkají, že edukace je základním kamenem léˇcby diabetu. Pouze dobˇre edukovaný diabetik muže ˚ zvládnout samostatnˇe upravovat léˇcebný režim. Vtip, že k rodiˇcum ˚ diabetiku˚ chodí na konzultaci studenti medicíny pˇred zkouškou z endokrynologie, není tedy daleko od pravdy. Mezi silné nástroje vlastní edukace patˇrí bezesporu diabetický deník, kde si pacient zaznamenává nejduležitˇ ˚ ejší údaje, které sleduje v delším cˇ asovém horizontu, a na jejich základˇe upravuje spolu s diabetologem svoji léˇcbu. Papírová podoba deníku však neumožnuje ˇ to, co by dokázalo poˇcítaˇcové zpracování. Statistické zpracování záznamu, ˚ kreslení grafu˚ a propojení se simulátorem metabolismu cukru˚ v tˇele diabetika. Takový nástroj by mohl pˇrispˇet k lepší edukaci a tím i kompenzaci diabetu a zdraví pacienta. O nˇem pojednává následující cˇ ást mé práce.
2
Kapitola 2
Matematický model interakce inzulínu a glukózy v tˇele diabetika 2.1
Pˇrehled
Pro lepší pochopení mechanismu glukózo-inzulínové regulace v tˇele bylo vyvinuto již mnoho matematických modelu. ˚ Za pozornost jistˇe stojí tzv. minimální model, který obsahuje minimální poˇcet parametru˚ a je široce používán ve výzkumu pro urˇcení efektivnosti glukózy (Sg) a citlivosti na inzulín (Si) pˇri nitrožilním toleranˇcním testu na glukózu (IVGTT). Toleranˇcní test je zamˇerˇ en na metabolismus glukózy v krátkých cˇ asových úsecích od infuze velké dávky glukózy. Model sleduje sekreci inzulínu. Dosud známé modely se dají matematicky roztˇrídit na: obyˇcejné diferenciální rovnice, diferenciální rovnice se zpoždˇením, parciální diferenciální rovnice, Fredholmovy integrální rovnice, stochastické diferenciální rovnice a integro-diferenciální rovnice [15]. Pro použití v programu, který má sloužit širší diabetické veˇrejnosti, ale pˇredevším zvídavým diabetikum, ˚ jsem si vybral minimální model AIDA od doktoru˚ Lehmanna a Deutsche.
2.2
Inzulín
Hladina glukózy v krvi se pohybuje u zdravého cˇ lovˇeka pˇribližnˇe od 4 do 6 mmol/l. Vnˇejší faktory jako je pˇríjem potravy, rychlost trávení, cviˇcení nebo tˇreba menstruaˇcní cyklus u žen tuto hladinu nejvíce ovlivnují. ˇ O udržení normální hladiny glykémie se starají hormony slinivky bˇrisní inzulín a glukagon. Oba vznikají v Langerhansových ostruvcích, ˚ inzulín v tzv. beta bunkách ˇ a glukagon v alfa bunkách. ˇ Když je hladina glykémie vysoká, zaˇcne se vylucˇ ovat inzulín, který umožní pˇrijmout glukózu játry a svaly a tím sníží její hustotu v krvi. Pˇri nízké glykémii se naopak vyluˇcuje glukagon, který uvolnuje ˇ glukózu z jater a tím zvyšuje glykémii. Zmˇena koncentrace inzulínu v plazmˇe je dána následující diferenciální rovnicí 2.2.1. Rovnice je uvedena v technické dokumentaci Aidy [3] nepˇresnˇe. Konstantu Vi je ještˇe nutné vynásobit tˇelesnou hmotností m[kg]. dI dT
=
Iabs Vi m
− ke I
Rovnice 2.2.1: Zmˇena koncentrace inzulínu v plazmˇe I udává hladinu inzulínu v plazmˇe, Iabs udává míru absorbce inzulínu, Vi je konstanta 3
2.2. INZULÍN
Obrázek 2.1: Systém regulace glukózy
udávající míru distribuce inzulínu a ke je konstanta eliminace inzulínu prvního rˇ ádu. dIa dT
= k1 I − k2 Ia
Rovnice 2.2.2: Zmˇena koncentrace aktivního inzulínu Aktivní inzulín Ia v rovnici 2.2.2 popisuje zpoždˇení pusobení ˚ inzulínu v plazmˇe I. Další rovnice 2.2.3 udává míru absorbce inzulínu. T50 je cˇ as, kdy dojde k absorbování poloviny objemu pˇrijmuté dávky inzulínu D. Dávka D se udává ve standardních inzulínových jednotkách U. Rychlost absorbce záleží na druhu inzulínu a platí následující vztah. T50 = aD +b, kde a a b jsou parametry specifické pro daný typ inzulínu. Spolu s parametrem ˇ s jsou pˇrevzaty z práce dr. Bergera a dr. Rodbarda [4]. Casto se ve výpoˇctu modelu pˇrekrývá pusobnost ˚ jednotlivých dávek inzulínu. ˚ Nezávisle na jejich druhu nebo dobˇe vpichu se celková hladina inzulínu vypoˇcítá ze sumy rovnic 2.2.3 pro jednotlivé vpichy, která se dosadí do rovnice 2.2.1. Iabs (t) =
s D sts T50 s +ts )2 t(T50
Rovnice 2.2.3: Míra absorbce inzulínu.
4
2.2. INZULÍN 2.2.1 Druhy inzulínu˚ podle délky pusobnosti ˚ Umˇele vyrobený inzulín pro léˇcbu diabetu se rozdˇeluje podle puvodu ˚ na zvíˇrecí, lidský a inzulínová analoga. Pro potˇreby výpoˇctu je ale duležitˇ ˚ ejší rozdˇelení podle rychlosti nástupu úˇcinku, vrcholu pusobení ˚ a jeho trvání po aplikaci. Podle toho dˇelíme inzulíny na •
krátce pusobící ˚ se zaˇcátkem pusobení ˚ za 1/2 hodiny, maximálním úˇcinkem za 1–3 hodiny a dobou pusobení ˚ 4–6 hodin
•
stˇrednˇe dlouho pusobící ˚ se zaˇcátkem pusobení ˚ za 1–2,5 hodiny, maximálním úˇcinkem za 4–12 hodin a dobou pusobení ˚ 12–16 hodin
•
stˇrednˇe dlouho pusobící ˚ s delším dopadem se zaˇcátkem pusobení ˚ za 1–2,5 hodiny, maximálním úˇcinkem za 4–12 hodin a dobou pusobení ˚ 12–16 hodin
•
velmi dlouho pusobící ˚ se zaˇcátkem pusobení ˚ za 2–3 hodiny, maximálním úˇcinkem za 10–18 hodin a dobou pusobení ˚ 24–36 hodin
V tabulce 2.1 jsou uvedeny parametry pro jednotlivé druhy inzulínu˚ uvedené v modelu. Výjimku z tˇechto druhu˚ tvoˇrí inzulínová analoga, která sice patˇrí mezi krátce pusobící ˚ inzulíny, ale na rozdíl od humánních inzulínu˚ se liší na urˇcitých pozicích aminokyselin a díky tomu mají nástup úˇcinku zkrácený na 0–15 minut. V dobˇe vzniku matematického modelu se tento druh ještˇe bˇežnˇe nepoužíval, a proto pro nˇej nejsou parametry uvedeny. Vzhledem k nepˇresnostem minimálního modelu lze pro výpoˇcet použít parametry pro krátce pusobící ˚ inzulín. druh inzulínu krátce pusobící ˚ stˇrednˇe dlouho p. stˇrednˇe d. p. s delším dopadem velmi dlouho p.
angl. oznaˇcení Regular NPH Lente Ultralente
parametr s 2,0 2,0 2,4 2,5
parametr a 0,05 0,18 0,15 0
parametr b 1,7 4,9 6,2 13
Tabulka 2.1: Parametry pro ruzné ˚ druhy inzulínu˚ Na obrázku 2.2 vidíme jednotlivé druhy inzulínu˚ a rychlost vstˇrebávání v závislosti na cˇ ase. Nejrychleji se vstˇrebává inzulín rychlý, potom NPH, pomalý a nakonec velmi pomalý. s Graf vykresluje funkci A%(t) = 100 − T100t enné závislé na typu s s , kde s a T50 jsou promˇ 50 +t inzulínu. 2.2.2 Rovnováha inzulínu Rovnováha inzulínu je hladina inzulínu, která se podílí na funkci jater a svalu˚ a je v rovnovážném stavu s hladinou aktivního inzulínu. Vypoˇcítá se z rovnice 2.2.4 z aktivního inzulínu. Jeho hodnota je duležitá ˚ pro výpoˇcet NHGB 2.3.2 a využití glukózy svalovými bunˇ kami 2.3.3. 5
2.3. GLUKÓZA
Obrázek 2.2: Absorbce inzulínu. Svislá osa udává množství dávky v procentech, vodorovná ˇ dobu od pˇríjmu dávky. Císla oznaˇcují jednotlivé druhy inzulínu. ˚ 1 - rychlý, 2 - stˇrednˇe d. p., 3 - stˇrednˇe d. p. s prodlouženým ú., 4 - velmi dlouho p. I#eq (t) = k2 Ia(t) k1 Rovnice 2.2.4: Rovnováha inzulínu
2.3
Glukóza
Z hlediska lidského organismu jde o základní cukr, který mohou orgány využít k získání energie. Pro nˇekteré z nich (zejména mozek, cˇ ervené krvinky) je glukóza zcela nezbytná. Zdrojem v potravˇe je ovoce, med a složené cukry, jejichž je souˇcástí (sacharóza, laktóza, škrob). Glukóza se muže ˚ v tˇele uložit do zásoby v podobˇe glykogenu a pˇri nedostatku se z nˇej uvolnuje ˇ [17]. Z rovnice 2.3.1 lze poznat, s kterými faktory se v minimálním modelu poˇcítá. Zmˇena hladiny glykémie v krvi je poˇcítána z glukózy pˇrijaté potravou Gin (t), N HGB(t) vyjadˇruje schopnost jater ovlivnovat ˇ glykémii. Játra hladinu zvyšují pˇremˇenou glykogenu uloženého v játrech na glukózu nebo naopak snižují pˇremˇenou glukózy na glykogen, který se v játrech ukládá. Dalším faktorem Gout (t) je spotˇreba glukózy jako zdroj energie pro svaly a další 6
2.3. GLUKÓZA
Obrázek 2.3: Množství inzulínu v krvi po pˇríjmu 24 jednotek inzulínu. Svislá osa udává ˇ množství inzulínu v mU na litr krve, vodorovná osa cˇ as uplynutý od vpichu. Císla oznaˇcují jednotlivé druhy inzulínu. ˚ 1 - rychlý, 2 - stˇrednˇe d. p., 3 - stˇrednˇe d. p. s prodlouženým ú., 4 - velmi dlouho p. bunky, ˇ které dokáží využívat glukózu nezávisle na inzulínu. A nakonec Gren (t) vyjadˇruje vyluˇcování glukózy ledvinami do moˇci. Podobnˇe jako v rovnici 2.2.1 pro výpoˇcet inzulínu musíme vydˇelit celou rovnici hmotností pacienta, aby nám rovnice vyšla ve správných jednotkách mmol/l. 2.3.1 Pˇríjem glukózy v potravˇe Všechny sacharidy pˇrijaté v potravˇe se v tˇele štˇepí na glukózu. Jelikož rovnice poˇcítají s látkovým množstvím glukózy v jednotkách mmol, musíme nejprve pˇrepoˇcítat množství sa. charidu˚ z gramu˚ do mmol. 1 g glukózy se rovná Ch = 100 18 = 5, 56 mmol. Gempt je míra vyprazdnování ˇ žaludku a dˇelí se na tˇri fáze1 . •
Rostoucí – množství glukózy, které se vstˇrebává ze stˇrev roste. Pokud množství sa-
1. V poslední, klesající, fázi jsem opravil chybu ve znaménku. Poslední Tmaxge se musí odeˇcíst, aby mˇela rovnice smysl.
7
2.3. GLUKÓZA dG dt
=
Gin (t)+N HGB(t)−Gout (t)−Gren (t) Vg m
Rovnice 2.3.1: Základní rovnice zmˇeny glykémie v krvi Gin = kgabs Ggut Rovnice 2.3.2: Vstˇrebávání glukózy z potravy do krve charidu˚ pˇrijatých v potravˇe je vˇetší než 10 g, tak délka rostoucí fáze Tascge = 0, 5 h. V 2Ch V opaˇcném pˇrípadˇe Tascge = Vmaxge . Platí, že Gempt = Tmaxge t pro t < Tascge . ascge •
Maximální – množství glukózy, které se vstˇrebává ze stˇrev, je maximální. Míra maximálního vstˇrebávání je dána konstantou Vmaxge = 120 mmol/h. Její délka se vypoˇcítá Ch−V
(
Tascge +Tdescge
)
maxge 2 . V dokumentaci je tento vzorec uveden ze vztahu Tmaxge = Vmaxge chybnˇe, ale díky znalosti prubˇ ˚ ehu této funkce jsem mohl výše uvedený vztah odvodit. Platí, že Gempt = Vmaxge pro Tascge < t ≤ Tascge + Tmaxge .
•
Klesající – množství glukózy, které se vstˇrebává ze stˇrev, klesá. Pokud množství sacharidu˚ pˇrijatých v potravˇe je vˇetší než 10 g, tak délka klesající fáze Tdescge = 0, 5 h. 2Ch V opaˇcném pˇrípadˇe Tdescge = Vmaxge . Tedy trvá stejnˇe dlouho jako rostoucí fáze. Platí, že Gempt = Vmaxge − Tmaxge + Tdescge .
Vmaxge Tdescge (t
− Tascge − Tmaxge ) pro Tascge + Tmaxge ≤ t < Tascge +
Kvuli ˚ konstantˇe Vmaxge , která udává maximální míru vyluˇcování glukózy, je model omezen na pˇríjem maximálnˇe 80 g sacharidu˚ v jedné dávce. Tento nedostatek lze jednoduše vyˇrešit tak, že vˇetší dávky sacharidu˚ se rozdˇelí do menších pˇrijatých ve stejný cˇ as. Gempt se potom poˇcítá samostatnˇe pro každou z nich. Do rovnice 2.3.1 vstupuje Gempt jako suma ze všech jednotlivých jídel. 2.3.2 Vyrovnávací mechanizmus jater NHGB (Net Hepatic Glucose Balance) Játra mají schopnost zadržovat nebo naopak vyluˇcovat glukózu. Tato schopnost je závislá na množství inzulínu a glukózy v krvi. Z množství inzulínu I, citlivosti pacienta na inzulín Sh a bazální hladiny inzulínu, která je dána konstantou Ibasal = 10 mU/l, spoˇcítáme efektivní inzulín v plazmˇe. V tabulce 2.2 jsou hodnoty, které byly experimentálnˇe zmˇerˇ eny pro tˇri hodnoty glykémie. Puvodní ˚ model poˇcítá výslednou hodnotu NHGB lineární interpolací dat v tabulce. Lze ale na první pohled vidˇet, že pokles NHGB s vyšší hladinou inzulínu je spíše exponenciální než lineární. Vhodnˇejší by tedy bylo proložit každým sloupcem dat exponenciálu. Výsledná hodnota tedy bude exponenciálnˇe interpolovaná ve sloupcích a lineárnˇe v rˇ ádcích. Programem Statistica spoˇcítáme regresní funkce pro jednotlivé hladiny glykémie z tabulky 2.2 a dostaneme odpovídající exponenciální rovnice. 8
2.3. GLUKÓZA dGgut dt
= Gempt − kgabs Ggut
Rovnice 2.3.3: Množství glukózy ve stˇrevech •
y = 50, 2161 + e5,48162−0,5173x pro glykémii 1,1
•
y = −78, 745 + e5,46974−0,21711x pro glykémii 3,3
•
y = −117, 4 + e5,34136−0,3414x pro glykémii 4,4
Grafy pro jednotlivé exponenciály A.2, A.3 a A.4 jsou v pˇríloze. Na obrázku 2.4 jsou vidˇet exponenciály pro základní hodnoty glykémie. Výpoˇcet hodnoty v bodˇe C získáme nejprve vypoˇctením hodnot na exponenciálách A a B a následnˇe lineární interpolací mezi body A a B.
Obrázek 2.4: Pˇríklad výpoˇctu NHGB pro glykémii 2,2 a ShI/Ibasal=5,5 Kladná hodnota zvyšuje glykémii v krvi, záporná naopak snižuje. Na první pohled je vidˇet, že cˇ ím vyšší glykémie, tím se játra více snaží glukózu z krve odˇcerpávat. Tato schopnost je však pˇrímo závislá na množství inzulínu. Pokud jeho efektivní množství v krvi není dostateˇcné, muže ˚ docházet k dalšímu zvyšování glykémie, což muže ˚ vést až k diabetické ketoacidóze. 2.3.3 Spotˇreba glukózy pro funkci svalu˚ a dalších bunˇek Využití glukózy je závislé pˇredevším na inzulínu. Díky nˇemu se glukóza muže ˚ dostat do bunky, ˇ kde se chemicky spálí oxidací, a bunka ˇ tak získá energii. 9
2.4. POUŽITÉ KONSTANTY Ef. plazma inzulín ShI/Ibasal 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
G ≤ 1, 1 mmol/l 291,6 194,6 129,3 95,7 85,0 76,3 69,0 62,0 52,0 48,0 41,7
G = 3, 3 mmol/l 160,0 114,6 66,0 46,3 22,6 4,3 -10,0 -25,3 -43,3 -47,3 -49,3
G ≥ 4, 4 mmol/l 78,3 53,3 -1,7 -54,3 -76,0 -85,0 -92,0 -97,3 -101,0 -104,0 -106,7
Tabulka 2.2: NHGB Gout (G, I#eq ) =
G(cSp I#eq +GI)(Km +GX) m GX(Km +G)
Rovnice 2.3.4: Spotˇreba glukózy V této rovnici jsem opˇet opravil chybu. V technické dokumentaci [3] Aidy není v rovnici uvedena tˇelesná hmotnost m, kterou je rovnici nutné vynásobit, aby jednotkovˇe sedˇela pro dosazení do celkové rovnice pro výpoˇcet glukózy v krvi 2.3.1. 2.3.4 Vyluˇcování glukózy do moˇci Každý cˇ lovˇek má ledvinový práh. Jde o jakousi pomyslnou hráz, která zadržuje glukózu v krvi pˇri filtraci krve v ledvinách. Jakmile je tato hranice pˇrekroˇcena, pak ledviny zaˇcnou vyluˇcovat glukózu do moˇci. V modelu se poˇcítá s prahem 9,0 mmol/l. Tato hranice se muže ˚ však mírnˇe mˇenit v závislosti na funkci ledvin u jednotlivých pacientu. ˚ Gren = GF R(G − RT G) Rovnice 2.3.5: Vyluˇcování glukózy do moˇci. RTG udává ledvinový práh, G je hladina glykémie a GFR je rychlost vyluˇcování. Standardnˇe GFR = 100 ml/min = 6 l/h.
2.4
Použité konstanty
•
ke = 5, 4
•
k1 = 0, 025 h−1 – parametr pro inzulínová farmakodynamika 1
l h
– míra vyluˇcování inzulínu
10
ˇ 2.5. POSTUP VÝPO CTU •
k2 = 1, 25 h−1 – parametr pro inzulínová farmakodynamika 2
•
Ibasal = 10
•
Km = 10
•
GI = 0, 54
mmol h·kg
– využití glukózy nezávisle na inzulínu na kilogram tˇelesné hmotnosti
•
GX = 5, 3
mmol l
– referenˇcní hodnota pro využití glukózy
•
c = 0, 015
mmol·l h·kg·mU
•
kgabs = 1 h−1 – absorbce glukózy ze stˇrev
•
Vmaxge = 120
•
V I = 0, 142
•
V g = 0, 22
•
Gmmol =
2.5
Postup výpoˇctu
mU l
mmol l
100 18
– Michaelisova konstanta pro pˇríjem glukózy zprostˇredkovaný enzymy
– využití glukózy svaly vs. inzulín
mmol h
l kg
l kg
– referenˇcní hodnota bazální hladiny iznulínu
– maximální míra vyluˇcování glukózy ze stˇrev
– míra distribuce inzulínu na kilogram tˇelesné hmotnosti
– míra distribuce glukózy na kilogram tˇelesné hmotnosti – konstanta udává množství glukózy v jednom gramu v jednotce mmol
Jednotlivé diferenciální rovnice mají pouze numerické rˇ ešení. Zvolíme si vhodný cˇ asový interval dT, který je blízký 0, a vhodnou numerickou metodou poˇcítáme pˇribližné hodnoty. Rovnice pro inzulín není závislá na ostatních rovnicích a je možné ji poˇcítat zvlášt’. Ostatní rovnice jsou vzájemnˇe provázané a je nutné je poˇcítat souˇcasnˇe. Jelikož model je založen tak, aby nepotˇreboval poˇcáteˇcní hodnoty hladiny glykémie a inzulínu, je nutné opakovat výpocˇ et do ustálení hladiny. Výsledkem modelu jsou kˇrivky rozložení jednotlivých promˇenných bˇehem jednoho dne, pˇri aplikaci stejné léˇcby opakující se každý den. K ustálení hladiny dochází bezpeˇcnˇe až tˇretí den výpoˇctu v závislosti na typech a velikosti dávek inzulínu, ˚ které mužou ˚ ovlivnit výpoˇcet daleko dopˇredu. Vstupními parametry výpoˇctu jsou jednotlivé dávky inzulínu˚ (typ, množství v inzulínových jednotkách, cˇ as dávky) a pˇríjmu sacharidu˚ (množství v gramech, cˇ as pˇríjmu). Dalšími parametry se týkají pacienta. Jde o jeho hmotnost, citlivost na inzulín (jater a ostatních bunˇek) v intervalu 0–1, ledvinový práh (9 – normální, 11 – zvýšený) a funkce ledvin (100 – normální, 60 – snížená). Nejprve se vypoˇcte prubˇ ˚ eh inzulínu I, Ia a Ieq a potom pˇredpokládaný prubˇ ˚ eh glykémie, který používá pouze Ieq.
11
Kapitola 3
Glykozylovaný hemoglobin Hemoglobin je cˇ ervené krevní barvivo a právˇe jeho glykozylovaná forma (HbA1c) hraje významnou roli pˇri dlouhodobém sledování pacientu˚ s nemocí diabetes mellitus. Hemoglobin je bílkovina a jako každá jiná na sebe váže glukózu, cˇ ímž vzniká glykozylovaný hemoglobin, jehož množství se udává v procentech a dá se zjistit krevním rozborem. Životnost hemoglobinu je asi 4 mˇesíce, poloˇcas životnosti je 6 týdnu. ˚ Díky této vlastnosti byl vybrán jako ukazatel dlouhodobˇejšího ukazatele dobré kompenzace diabetu. Témˇerˇ pˇresnˇe nám rˇ ekne, jestli byla kompenzace za poslední 2 mˇesíce dobrá cˇ i nikoli. Míra kompenzace HbA1c v %
dobrá < 6,5
pˇrijatelná, prumˇ ˚ erná 6,5–7,5
špatná > 7,5
Tabulka 3.1: Glykovaný hemoglobin jako ukazatel dlouhodobé kompenzace cukrovky
3.1
Úvaha
V každém cˇ asovém okamžiku se glykozyluje urˇcité množství hemoglobinu v závislosti na hladinˇe glykémie. Okamžitá hodnota HbA1c je pˇrímo úmˇerná prumˇ ˚ erné glykémii za posledních cca 6 týdnu. ˚ Odhadneme-li stˇrední hodnotu glykémie, mužeme ˚ z ní pˇribližnˇe urˇcit množství glykozylovaného hemoglobinu. Hodnoty glykémie u zdravého cˇ lovˇeka se nejˇcastˇeji pohybují od 4–6 mmol/l. Jenom po ˇ e subjektivnˇe pˇredpokládejme, že rozložení hlajídle krátkodobˇeji pˇrekroˇcí tuto hranici. Cistˇ diny glykémie v tˇele má Gaussovo normální rozložení. Víme sice, že od stˇrední hodnoty glykémie klesá k vyšším hodnotám pomaleji než k nižším, ale pro tento pˇríklad to zanedbáme.
3.2
Odhad stˇrední hodnoty normálního rozložení
Každý diabetik si nˇekolikrát dennˇe kontroluje svou glykémii. Mˇejme tedy náhodný výbˇer z normálního rozložení, což je právˇe soubor mˇerˇ ení v inkriminovaných šesti týdnech. X ∼ N (µ, σ 2 ) P n
Xi
n 1 2 Pomocí výbˇerového prumˇ ˚ eru M = i=1 , výbˇerového rozptylu S 2 = n−1 i=1 (Xi − M ) , √ n výbˇerové smˇerodatné odchylky S = S 2 a intervalového odhadu stˇrední hodnoty pro ne-
P
12
ˇ ˇ 3.3. KONE CNÝ VÝPO CET GLYKOZYLOVANÉHO HEMOGLOBINU známý rozptyl T =
M −µ S √ n
∼ t(n − 1) [21] vypoˇcteme dolní a horní odhad stˇrední hodnoty
glykémie. V našem konkrétním pˇrípadˇe budeme pracovat s chybou prvního druhu α = 0, 05 a kvantilem pro normální rozložení µ0,975 = 1, 95996 = −µ0,025 . Vycházíme totiž z pˇredpokladu, že poˇcet mˇerˇ ení bude rˇ ádovˇe ve stovkách a pro velké n konverguje Studentovo rozložení k normálnímu. Úpravou rovnice 0, 95 = P (µ0,025 ≤ M√S−µ ≤ µ0,975 ) dostaneme n
dolní a horní odhad stˇrední hodnoty 3.2.1. µlow = M +
√S µ0,975 , µheigh n
=M−
√S µ0,975 n
Rovnice 3.2.1: Horní a dolní odhad stˇrední hodnoty glykémie
3.3
Koneˇcný výpoˇcet glykozylovaného hemoglobinu
V roce 2002 byla zveˇrejnˇena práce nˇekolika vˇedcu, ˚ kteˇrí se zabývali souvislostí mezi hodnotami glyk. hemoglobinu a hladinou glykémie. Celkem byly použity data od 1439 pacientu˚ a pomocí lineární regrese se vypoˇcítala nejpravdˇepodobnˇejší závislost mezi glykémií a glyk. hemoglobinem [20]. Jak vidíme na obrázku 3.1, rozptyl namˇerˇ ených hodnot od pˇrímky, která udává závislost, je pomˇernˇe veliký. Koneˇcný výsledek bude vždy hodnˇe závislý na konkrétním pacientovi. HbA1c (%) = (P G + 4, 29)/1, 98 Rovnice 3.3.1: Výpoˇcet glyk. hemoglobinu v procentech. PG udává množství glukózy v plazmˇe v mmol/l. Výsledkem výpoˇctu je interval I = (HbA1clow , HbA1cheigh ), v kterém na 95 % leží skuteˇcná hodnota.
3.4
Praktické ovˇerˇení
Zkusil jsem provést výpoˇcet pro pacienta s DM typu I z dat za období 1.12.2002 až 27.1.2003. ˇ Cetnosti jednotlivých glykémií pacienta jsou vidˇet na obrázku A.1. Dolní odhad HbA1 vyšel 7,58 % a horní odhad 8,17 %. Namˇerˇ ená hodnota rozborem krve byla dne 28.1.2003 8,9 %. Spoˇctená hodnota glyk. hemoglobinu se liší asi o 1 % oproti namˇerˇ ené.
3.5
Další možná zlepšení
Urˇcitˇe by bylo vhodné ovˇerˇ it tento model pro více pacientu˚ a tˇreba i upˇresnit reálné rozložení glykémie v krvi, aby odpovídalo lépe skuteˇcnosti, a spoˇcítat pˇresnˇejší hodnotu stˇrední hodnoty glykémie. Tímto postupem by se urˇcitˇe dalo dosáhnout ještˇe pˇresnˇejších odhadu. ˚ 13
3.5. DALŠÍ MOŽNÁ ZLEPŠENÍ
ˇ Obrázek 3.1: Glukóza v plazmˇe vs. HbA1c: n=1439; r=0,82. Cárkovaná cˇ ára udává regresní pˇrímku. Období 1.10.–3.12. 1.12.–27.1. 1.1.–23.2.
Dolní odhad 7,16 7,58 7,94
Horní odhad 7,65 8,17 8,58
Rozbor krve 4.12.2002 28.1.2003 11.3.2003
Skuteˇcná HbA1c 8,4 8,9 9,3
Tabulka 3.2: Porovnání výsledku˚ mˇerˇ ení a výpoˇctených hodnot HbA1c v procentech Podle výsledku˚ výpoˇctu˚ v tabulce 3.2 lze vidˇet, že odhad glyk. hemoglobinu je vždy o nˇeco menší než reálná hodnota. Dá se pˇredpokládat, že každý pacient má tuto závislost trochu jinou. Vzhledem k lineární regresní funkci a velkému rozptylu hodnot by stálo za úvahu výpoˇcet upˇresnit pro každého pacienta zvlášt’. Porovnáním skuteˇcné a spoˇcítané hodnoty by se dal výpoˇcet pro konkrétního pacienta vylepšit posunutím regresní funkce nahoru nebo dolu˚ po ose y.
14
Kapitola 4
Implementace modelu v rámci diabetického deníku 4.1
Diabetický deník
Diabetes je nemoc, která trvá celý život. Pacienti si proto musí dennˇe evidovat údaje s ním spojené, aby vˇedˇeli, jak se jejich onemocnˇení vyvíjí, a mohli spolu s lékaˇrem sledovat dlouhodobou kompenzaci diabetu. V souˇcasnosti si diabetici zaznamenávají údaje do papírového diabetického deníku, viz 4.1. Existují i programy, které zastanou hlavní funkce, ale zpravidla jsou nedostateˇcné. Do elektronického deníku se budou ukládat hlavní údaje jako je glykémie, dávky inzulínu a pˇríjem sacharidu. ˚ Tato data bude možno zobrazit do grafu. Dále bude možné naˇcíst data z deníku do simulátoru inzulín-glukózové interakce, který bude v rámci deníku implementován.
4.2
Netbeans platform
Jako programovací jazyk jsem si vybral jazyk Java [13] s tím, že budu vyvíjet s využitím frameworku Netbeans platform [16]. Jde o pˇredprogramované torzo aplikace, které obsahuje zázemí pro cˇ asto používané funkce. Napˇr. menu, panel nástroju, ˚ lokalizace. Na zaˇcátku sice stojí hodnˇe usílí tento velký framework pochopit a nastudovat, ale pozdˇeji se investovaný cˇ as vrátí zpˇet. Celá platforma je maximálnˇe modulární. Závislosti mezi moduly tvoˇrí acyklicky orientovaný graf. V bˇežné aplikaci napsané v jazyce Java jsou všechny používané knihovny na stejné úrovni s aplikací a všechny veˇrejné tˇrídy jsou vzájemnˇe dostupné. Na rozdíl od toho aplikace postavená na Netbeans platform je v tomhle smˇeru mnohem robustnˇejší a dostupnost je dána explicitnˇe zadanými závislostmi, které musí tvoˇrit acyklický orientovaný graf. Na obrázku 4.2 vidíme závislosti hlavních modulu˚ v aplikaci. •
Calendar – obsahuje hlavní cˇ ást aplikace zabývající se evidencí a zobrazováním dat pacientu. ˚
•
Simulator – obsahuje implementaci simulátoru interakce inzulínu a glukózy.
•
Datamodel – obsahuje objekty mapované pˇres ORM1 nástroj Hibernate do databáze. Obsahuje tˇrídy a metody, které ukládají, mažou a vybírají data z databáze.
1. objektovˇe relaˇcní mapování
15
4.2. NETBEANS PLATFORM
ˇ Obrázek 4.1: Papírový deník používaný diabetiky v Ceské republice.
•
Hibernate – vrstva mezi úložištˇem dat a aplikací.
•
HSQLDB – databáze využívaná v aplikaci.
•
Cglib [6] – jde o jednu z knihoven, kterou využívá Hibernate. Zámˇernˇe jsem ji ale vykreslil zvlášt’, abych upozornil na nutnou vazbu do modulu Datamodel. Tato knihovna umožnuje ˇ rozšiˇrovat Java tˇrídy a implementovat rozhraní, a to vše dynamicky za bˇehu aplikace. Hibernate ji používá pro rozšíˇrení mapovaných objektu˚ a vytvoˇrení k nim pˇríslušných proxy objektu. ˚
•
Ostatní knihovny – sem patˇrí asi desítka knihoven, které využívá Hibernate, a nˇekteré další, které jsou použity v jiných modulech.
16
4.2. NETBEANS PLATFORM
Obrázek 4.2: Závislosti hlavních modulu˚ v aplikaci. 4.2.1 System Filesystem System Filesystem je registr obsahující konfiguraˇcní informace aplikace založené na Netbeans platform. Skládá se z jednotlivých souboru˚ layer.xml. Každý modul musí obsahovat právˇe jeden uložený v základním balíˇcku modulu. Tento XML soubor obsahuje tˇri základní elementy: folder, file a attr. Jsou v nˇem napˇríklad uloženy informace o menu, klávesových zkratkách, panelu nástroju˚ nebo nastavení hlavních oken aplikace. Pˇri sestavování aplikace se ze všech souboru˚ z jednotlivých modulu˚ vytvoˇrí jeden a z nˇej se vygeneruje požadovaná funkcionalita.
17
4.2. NETBEANS PLATFORM
Ve výpisu výše vidíme jednoduchý pˇríklad takového souboru. Ve složce Menu/Window je nastavena akce, která otevˇre okno s grafem. Odkazuje se do složky Actions, kde jsou uloženy všechny akce, které lze volat. Ve složce Shortcuts je uloženo nastavení zkratky, která toto okno otevˇre. 4.2.2 Akce Netbeans platform má standardní nástroje i na volání akcí. Kromˇe klasických akcí jazyka Java lze použít tˇrídy Netbeans paltform. Akce se dˇelí na dva základní typy. •
CallbackSystemAction – jde o globální akce, které lze volat kdekoli z aplikace, ale mužou ˚ mít ruzné ˚ implementace v závislosti na kontextu. Každý modul si muže ˚ implementovat své chování jako reakci na danou akci a zaregistrovat ji pomocí tˇrídy SystemAction. Spouštˇení dané akce vˇcetnˇe umístˇení v menu a nastavení klavesové zkratky je nastaveno v souboru layer.xml. Programátor se tedy nemusí starat o volání akce. Pˇridání dalšího modulu, který chce zmˇenit pro svuj ˚ kontext chování po spuštˇení akce, lze zajistit bez dalších zmˇen v jiných modulech.
•
CookieAction – používá se pro akce, které mají být pˇrístupné nebo nepˇrístupné v závislosti na kontextu.
4.2.3 Okna v aplikaci Netbeans platform má vlastní tˇrídu, kterou používá pro okna – TopComponent. Jde o rozšíˇrení standardní tˇrídy jazyka Java javax.swing.JFrame. Tˇrída TopComponent umožnuje ˇ definování základní pozici okna v aplikaci, pˇriˇrazení ikonky nebo kotvení okna na ruzné ˚ strany hlavního okna aplikace. Vlastnosti jsou opˇet definovány v souboru layer. xml. Tˇrída zajišt’uje, že bude v aplikaci existovat maximálnˇe jedna instance od daného okna a je možné ji získat kdekoliv z aplikace pomocí tˇrídy LookUp. Pˇri ukonˇcení a znovuspuštˇení aplikace jsou pozice oken zachována. Okno muže ˚ mít 4 módy pro umístˇení v aplikaci. •
explorer – okno ukotvené na levou stranu aplikace. V deníku použito pro editor záznamu. ˚ 18
4.3. PERZISTENCE DAT •
editor – mód používaný pro hlavní editaˇcní okna. V deníku použito pro zobrazení mˇesíˇcního kalendáˇre a simulátoru. Více komponent s tímto módem je zobrazeno pomocí záložek.
•
bottomSlidingSide – okno ukotvené na dolní okraj aplikace. V deníku použit pro okno, kde se vykreslují grafy.
Další možné módy jsou: commonpalette, properties, leftSlidingSide, navigator, rightSlidingSide, bottomSlidingSide, debugger a output.
4.3
Perzistence dat
Jednou z nejduležitˇ ˚ ejších cˇ ástí nižší vrstvy je u aplikace evidující velké množství dat jejich ukládání do trvalého úložištˇe. V deníku se o to stará modul Datamodel. Pˇrístup k Datamodelu probíhá z celé cˇ asti aplikace pˇres API, které tento modul implementuje. Netbeans platform má nástroje pro hledání tˇríd v modulech, které implementují nˇejaké API (rozhraní). Uved’me si pˇríklad pro rozhraní FoodAdministrator, které specifikuje metody pro pˇrístup k potravinám v databázi, jejich naˇcítání a editaci. Do modulu implementující toto rozhraní musíme pˇridat do adresáˇre META-INF/services soubor pojmenovaný stejnˇe jako rozhraní (vˇcetnˇe názvu balíˇcku). V našem pˇrípadˇe org.diabetesdiary.datamodel. api.FoodAdministrator. Ten bude obsahovat pouze textový rˇ etˇezec s názvem implementující tˇrídy opˇet vˇcetnˇe balíˇcku. V našem konkrétním pˇrípadˇe org.diabetesdiary. datamodel.FoodAdministratorImpl. Tˇrída LookUp, která je souˇcástí Netbeans platform, nám zajistí vyhledání implementace v rámci projektu kdekoliv v kódu. Díky tomu mužeme ˚ jednoduše mˇenit implementace nˇekterých pˇredem pˇripravených rozhraní bez nutnosti zmˇen v jiných modulech, kde se konkrétní implementace využívá. Použití naší tˇrídy pak vypadá následovnˇe. Lookup lookup = Lookup.getDefault(); FoodAdministrator foodAdmin = (FoodAdministrator)lookup.lookup(FoodAdministrator.class); for(Food food : foodAdmin.getFoods()){ ... }
Ve svém programu jsem se rozhodl použít pro implementaci Datamodelu ORM nástroj Hibernate [11]. Hibernate tvoˇrí jakousi mezivrstvu mezi databází (úložištˇem dat) a aplikací. Na rozdíl od pˇrístupu pˇres standardní rozhraní JDBC umí spoustu užiteˇcných vˇecí. Napˇr. odložené nahrávání dat, odstínˇení od konkrétní implementace úložištˇe, jednoduché vytvoˇrení a modifikace struktury databáze. V ideálním pˇrípadˇe nás nemusí zajímat, jakou databázi použijeme, dokonce ani nemusíme umˇet jazyk SQL pro pˇrístup k databázi. Vše za nás obstará Hibernate. Staˇcí namapovat objekty a rˇ íct Hibernatu, jak s nimi pracovat. Podobnˇe jako u Netbeans platform jde o silný nástroj se spoustou užiteˇcných funkcí, který ale na zaˇcátku stojí velké množství cˇ asu na pochopení a nastudování práce s ním. 19
4.3. PERZISTENCE DAT V deníku jsem použil databázi HSQLDB [10]. Jde o jednoduchou databázi, která je napsaná v jazyce Java. Data ukládá do souboru nebo pamˇeti. Po jejím ukonˇcení ukládá svá data na disk jako sérii SQL pˇríkazu, ˚ vˇcetnˇe pˇríkazu˚ pro vytvoˇrení struktury databáze. V deníku se data ukládají do domovského adresáˇre do složky .diabetesdiary. Pro svou rychlost a jednoduchost se tato databáze jeví jako nejlepší pro vývoj, ale cˇ asto se používá i v ostrých menších projektech. 4.3.1 Datový model
Obrázek 4.3: Schéma databáze na úrovni klíˇcu. ˚ Na obrázku 4.3 vidíme schéma databáze na úrovni klíˇcu. ˚ Celkové schéma vˇcetnˇe všech atributu˚ je v pˇríloze A.5. •
Patient – tabulka obsahující základní informace o pacientovi. Obsahuje dvˇe vazby do tabulky insulin reprezentující používaný typ bazálního a bolusového inzulínu. Dále 20
4.4. JAZYKOVÉ VERZE obsahuje parametry, které se používají v simulátoru. •
Food – tabulka obsahující cˇ íselník potravin vˇcetnˇe jejich základního složení. Potraviny jsou dˇeleny do skupin a podskupin reprezentovaných tabulkou food_group. Na tabulku food se váže food_group, která umožnuje ˇ ukládání potravin v ruzných ˚ jednotkách a zajišt’uje správný pˇrepoˇcet do gramu. ˚ Atribut koef udává množstív gramu˚ na jednotku.
•
Insulin – tabulka obsahující konkrétní druhy inzulínu. ˚ Inzulíny jsou dˇeleny podle pu˚ sobnosti do 4 typu, ˚ tj. stejnˇe, jak jsou používány v simulátoru. Typy jsou uloženy v tabulce insulin_type a obsahují parametry potˇrebné v simulátoru.
•
Investigation – tabulka obsahující informace o jednotlivých typech vyšetˇrení. Napˇríklad vyšetˇrení krve nebo tˇelesná hmotnost. Vyšetˇrení jsou dˇelena do skupin tabulkou investigation_group.
•
Activity – tabulka pro uložení ruzných ˚ druhu˚ fyzických aktivit s informací o jejich nároˇcnosti. Aktivity jsou dˇeleny do skupin, tabulka activity_group.
•
Record_ – tabulky s tímto prefixem slouží pro ukládání jednotlivých záznamu˚ do deníku. Obsahují vždy složený klíˇc z id_patient, date a id ukládaných dat, napˇr. id_food pro konkrétní potravinu.
4.4
Jazykové verze
Pro práci s ruznými ˚ jazykovými mutacemi textu˚ má Netbeans platform další standardizované postupy. Idea je taková, že každý balíˇcek obsahuje právˇe jeden soubor s texty, který se jmenuje Bundle.properties pro výchozí jazyk a napˇr. pro cˇ eštinu Bundle_cs.properties. Jde v podstatˇe o rozšíˇrení funkcionality tˇrídy ResourceBundle. Obsahují klíˇce a hodnoty oddˇelené oddˇelovaˇci. Znaky, které nejsou obsaženy v ASCII sadˇe znaku, ˚ se píší jako unicode escape sekvence. Pˇrístup k jednotlivým hodnotám pak probíhá pˇres tˇrídu NbBundle pomocí pˇretížené metody getMessage(...). String title = NbBundle.getMessage(CalendarPanel.class,"calendar.title");
V uvedeném pˇríkladˇe se získá požadovaný rˇ etˇezec tak, že se nejprve urˇcí soubor, kde je rˇ etˇezec uložený. Na základˇe umístˇení tˇrídy CalendarPanel a požadované jazykové verze se najde soubor s texty. Pokud jazyková verze není zadána, hledá se na základˇe jazyka zadaného v systému. Pokud soubor s danou jazykovou mutací neexistuje, vezme se výchozí soubor Bundle.properties, kde bývá zpravidla uložena anglická verze. Deník je v cˇ eské a anglické verzi. Pokud je spuštˇen v systému s nastaveným cˇ eským jazykem, bude program v cˇ eštine. V jiném pˇrípadˇe v anglickém. 21
4.5. IMPLEMENTACE MINIMÁLNÍHO MODELU
4.5
Implementace minimálního modelu
Implementace modelu odpovídá teoretické cˇ ásti uvedené v kapitole 2. Po nalezení všech chyb uvedených v dokumentaci vychází výsledky dle oˇcekávání.
Obrázek 4.4: Výsledný program s vyplnˇenými daty. Dole je mˇesíˇcní zobrazení glykémií v grafu a vlevo je editor pˇrijatých potravin. V tabulce je nˇekolik skupin, jejichž zobrazení mužeme ˚ libovolnˇe nastavovat a tím zpˇrehlednit editaci. Pro zobrazení grafu˚ jsem použil knihovnu JFreeChart [12]. Samotný výpoˇcet využívá pˇredevším standardní metody jazyka Java pro matematiku, které jsou implementovány ve tˇrídˇe java.lang.Math. Pouze u statistického odhadu glykozylovaného hemoglobinu používám knihovnu Commons-Math [7].
4.6
Možná vylepšení
Diabetický deník nyní zvládne zaznamenávat glykémie, inzulín a pˇrijímané jídlo. Záznam dalších vyšetˇrení kromˇe glykémie je možný, ale není ještˇe doˇrešeno jeho zobrazovaní. Jde 22
4.7. POUŽITÉ NÁSTROJE
Obrázek 4.5: Okno se simulátorem. pˇredevším o vyšetˇrení moˇci na pˇrítomnost ketolátek a cukru˚ a také tˇelesné hmotnosti – velice duležitým ˚ údajem, který musí diabetici držet v rozumné míˇre. Dalším údajem, který se sice bˇežnˇe nezaznamenává, ale pro diabetes je velice duležitý, ˚ je fyzická aktivita. Tˇelesný pohyb dokáže velice pozitivnˇe ovlivnit glykémii a potˇrebu inzulínu. Také kvuli ˚ možnosti rozšíˇrení minimálního modelu o výdej energie poˇcítám s jeho budoucí implementací do deníku. O tom více pojednává sekce s nápady na vylepšení modelu 6.1.
4.7
Použité nástroje
Celý projekt jsem vytvoˇril ve vývojovém prostˇredí Netbeans 5.5, které je rovnˇež založené na Netbeans platform a má silnou podporu pro programy v jazyce Java, vˇcetnˇe aplikací založených na Netbeans platform. Pro úložištˇe a správu verzí zdrojových souboru˚ jsem používal systém Subversion [18]. Pˇri návrhu databáze potom program Case studio [5].
23
Kapitola 5
Srovnání metod výpoˇctu Jelikož model Aida [3] sestavili vˇedci, kteˇrí se tím dlouhou dobu zabývali a testovali na nˇekolika desítkách pacientu, ˚ nesnažil jsem se porovnat své výsledky na dalším výbˇeru pacientu. ˚ Místo toho jsem bral jako referenci již zmínˇený model. ˇ Rešení soustavy diferenciálních rovnic minimálního modelu není vhodné hledat analytickou cestou, ale jednotlivé hodnoty lze pˇribližnˇe vypoˇcítat nˇekterou numerickou metodou. Já jsem pro rˇ ešení používal metodu Runge-Kutta. Postupuje se po malém iteraˇcním kroku h, jehož hodnota by se mˇela blížit 0 a každá další hodnota se vypoˇcítá z rovnice 5.0.1, kde a = f (tn , xn ), b = f (tn + h2 , xn + h2 a), c = f (tn + h2 , xn + h2 b), d = f (tn + h, xn + hc) a x0 = f (t, x). xn+1 = xn + h6 (a + 2b + 2c + d) Rovnice 5.0.1: Runge-Kuttova metoda Iteraˇcní krok v systému Aida byl zvolen h = 0,25 hod. Výpoˇcet tedy skáˇce po patnácti minutách. Tˇežko rˇ íct, jaká numerická metoda byla pro výpoˇcet použita, ale pˇri stejném iteraˇcním kroku a stejných vstupních hodnotách obdržím témˇerˇ shodné výsledky. Mnohem zajímavˇejší je ale srovnání s výsledky, které obdržíme zmˇenou iteraˇcního kroku a pak ještˇe v kombinaci s pˇresnˇejším výpoˇctem NHGB, jak je uvedeno v kapitole 2.3.2. Pro všechny výpoˇcty použijeme stejné vstupní podmínky a zmˇeníme jen zpusob ˚ výpocˇ tu. •
Tˇelesné parametry Funkce ledvin: 100 ml/min Ledvinový práh: 9 mmol/l Citlivost na inzulín (obˇe): 0,5 Hmotnost: 70 Kg
•
Pˇríjem sacharidu˚ 8:00 – 30 g 10:00 – 20 g 12:00 – 40 g 24
ˇ 5. S ROVNÁNÍ METOD VÝPO CTU
15:50 – 10 g 18:00 – 30 g •
Bolusové dávky inzulínu (Actrapid) 7:45 – 3 U 17:30 – 4 U
•
Bazální dávky inzulínu (Isophane NPH) 7:45 – 12 U 22:30 – 18 U
Všechny následující obrázky udávají zmˇenu hladiny glykémie v mmol/l v prubˇ ˚ ehu jednoho dne. Na obrázku 5.1 vidíme standardní výpoˇcet pro iteraˇcní krok 15 minut. Pokud zmenšíme iteraˇcní krok na 10 sekund, mˇeli bychom dostat pˇresnˇejší hodnoty odpovídající zadaným rovnicím. Mužeme ˚ porovnat s grafem na obrázku 5.2. I když jsou patrné drobné zmˇeny, nejde o nic zásadního a vzhledem k povaze modelu je stále postaˇcující výpoˇcet po 15 minutách, který probˇehne rychle a nezatíží tolik poˇcítaˇc.
Obrázek 5.1: Iteraˇcní krok 15 min, standardní metoda výpoˇctu NHGB.
Obrázek 5.2: Iteraˇcní krok 10 sekund, standardní metoda výpoˇctu NHGB. 25
ˇ 5. S ROVNÁNÍ METOD VÝPO CTU
Spustíme-li ale výpoˇcet s matematicky pˇresnˇejším výpoˇctem NHGB, jak je uveden v kapitole 2.3.2, dostaneme již úplnˇe jiný výsledek. Viz 5.3. Rozdíly jsou pˇríliš velké na to, aby se mohla brát obˇe rˇ ešení jako pˇribližnˇe správná. Pokud je stávající model dostateˇcnˇe propracovaný a ovˇerˇ ený, pak se dá mluvit o tom, že to, co pˇridali vˇedci v téhle rovnici, museli ubrat nˇekde jinde. Pouze pro ilustraci uvádím ještˇe poslední simulaci, kde je výpoˇcet NHGB ještˇe progresivnˇejší. Lineární interpolace není omezena hranicí glykémie 4,4, ale pokraˇcuje bez omezení i do vyšších hodnot. Dostaneme ještˇe markantnˇejší rozdíly. Viz 5.4
Obrázek 5.3: Iteraˇcní krok 15 min, pˇresnˇejší metoda výpoˇctu NHGB s lineární interpolací pouze po hodnotu glykémie 4,4.
Obrázek 5.4: Iteraˇcní krok 15 min, pˇresnˇejší metoda výpoˇctu NHGB s lineární interpolací bez omezení. I když je vylepšený výpoˇcet NHGB matematicky pˇresnˇejší, nelze jej použít bez další vˇetší práce na modelu jako celku a jeho celkovém otestování na vˇetším množství pacientu. ˚
26
Kapitola 6
Možná vylepšení minimálního modelu 6.1
Fyzická aktivita
Cviˇcení pˇrináší výhody v mnoha smˇerech. Snižuje hladinu cukru v krvi i potˇrebu inzulinu. Inzulín úˇcinkuje efektivnˇeji a muže ˚ dojít i ke snížení tˇelesné hmotnosti. V dusledku ˚ cviˇcení dochází také ke snížení krevního tlaku, což je pˇríznivé pro cévy a srdce, a také k posilování svalu˚ a zlepšení funkce kloubu. ˚ Pˇred cviˇcením je nezbytné, aby diabetes byl dobˇre kompenzován. Když hladina cukru v krvi pˇresáhne 15 mmol/l a v moˇci je prokázána pˇrítomnost ketolátek, nemˇel by diabetik ani zaˇcít cviˇcit. V takovém pˇrípadˇe tˇelo postrádá inzulin a hladina cukru v krvi roste bez ohledu na to, zda cviˇcí nebo ne. V játrech dochází k produkci cukru a ketolátek a svalové bunky ˇ nemohou využívat cukr tak, jak by mˇely. Fyzická aktivita pusobí ˚ v rámci modelu dvˇema základními zpusoby. ˚ 1. Snižuje hladinu glykémie bˇehem cviˇcení a po nˇem 2. Zvyšuje využití inzulínu bunkami, ˇ což není nic jiného než zvýšení citlivosti na inzulín. Pusobením ˚ fyzické aktivity na glykémii a využití inzulínu se zabývali vˇedci M. Derouich a A. Boutayeb [2]. Ve své práci vytvoˇrili model, který zachycuje toto pusobení. ˚ Jde o soustavu nˇekolika diferenciálních rovnic. Bohužel se zamˇerˇ ili hlavnˇe na fyzickou aktivitu a ostatní faktory nejsou v modelu zahrnuty. Spojením tohoto modelu s Aidou by byly obsaženy všechny hlavní faktory a dalo by se mluvit o úplném minimálním modelu. Stávající model použitý v této práci by se upravil následovnˇe. Citlivost na inzulín by už nebyla konstantní od 0 do 1 po celou dobu výpoˇctu, ale byla by modelována samostatnou diferenciální rovnicí. Do hlavní rovnice glykémie by se musel zahrnout faktor fyzické aktivity. Vzhledem ale k tomu, že je v ní souˇcasnˇe obsažena už citlivost na inzulín, by to mohlo být postaˇcující. Na následujících obrázcích vidíme model pusobení ˚ fyzické aktivity na glykémii uvedený ve výše zmínˇené práci [2]. Na obrázku 6.1 je vidˇet, jak fyzická aktivita ovlivnuje ˇ glykémii ještˇe v závislosti na dávce inzulínu1 . Pˇri malé dávce je hladina glykémie zvýšená a fyzická aktivita nemá takový vliv jako pˇri dávce vˇetší, kdy dosáhneme normální hladiny glykémie. Hladina glykémie je uvedena na obrázcích v mg/dl. Hodnotu v mmol/l dostaneme jednoduše tak, že mg/dl vydˇelíme 18. 100 mg/dl odpovídá tedy pˇribližnˇe 5,6 mmol/l. 1. Oznaˇcení IDD znamená insulin-dependent diabetes. Tedy diabetes mellitus typu 1.
27
ˇ 6.2. MENSTRUA CNÍ CYKLUS
Obrázek 6.1: Pusobení ˚ fyzické aktivity na glykémii a využití inzulínu pro ruznˇ ˚ e velké poˇcáteˇcní dávky inzulínu. Na druhém obrázku 6.2 je simulováno cviˇcení pˇri aplikaci velké dávky inzulínu. Tˇesnˇe pˇred uplynutím 60 minut dojde k tˇežké hypoglykémii a výpoˇcet konˇcí.
6.2
Menstruaˇcní cyklus
Zmˇena hladiny hormonu˚ v tˇele ovlivnuje ˇ velkou mˇerou i využití inzulinu, které se logicky promítne i do glykémie. Spotˇreba inzulinu kolem menstruace u 40 % diabetiˇcek vzrustá, ˚ ale u 10 % muže ˚ i tˇesnˇe pˇred menstruací poklesnout [8]. U každé je potˇreba inzulínu (citlivost) v závislosti na menstruaˇcním cyklu znaˇcnˇe individuální. Ze znalosti dat z deníku a možnosti srovnání s hodnotami vypoˇcítanými na základˇe inzulín-glukózovému modelu mužeme ˚ zpˇetnˇe dopoˇcítat citlivost na inzulín. Z vˇetšího množství dat by se dalo statistickými metodami pˇribližnˇe urˇcit kolísání citlivosti na inzulín v zá28
ˇ 6.2. MENSTRUA CNÍ CYKLUS
Obrázek 6.2: Pusobení ˚ fyzické aktivity na glykémii a využití inzulínu pˇri aplikaci velké dávky inzulínu. vislosti na menstruaˇcním cyklu. Tato informace by byla jistˇe pro diabetiˇcky velice pˇrínosná a za pˇredpokladu korektních dat ze simulátoru by pomohla lépe se pˇripravit na možné vˇetší cˇ i menší potˇreby inzulínu v dané fázi cyklu.
29
Kapitola 7
Závˇer Bez zahrnutí všech faktoru˚ do modelu je témˇerˇ nemožné model otestovat na pacientech tak, aby pˇresnˇe odpovídal realitˇe. Jak už bylo rˇ eˇceno, jde o minimální model, který zahrnuje pouze hlavní faktory. Metabolické dˇeje v tˇele jsou pˇríliš složité a individuální pro každého pacienta. Simulátor nemá za cíl ordinovat pacientovi léˇcbu ani poˇcítat pˇresné hodnoty glykémie. Jde spíše o sofistikovanou hraˇcku, která má pˇredevším zachytit hlavní trendy vývoje inzulínu a glykémie v cˇ ase na základˇe nejduležitˇ ˚ ejších faktoru. ˚ Pacienti si díky tomu mužou ˚ lépe pˇredstavit, jak se navzájem jednotlivé dˇeje v jejich tˇele ovlivnují ˇ a co se dˇeje v tˇele po jídle, aplikaci inzulínu, nebo jak se dostává cukr do moˇci pˇri vysoké glykémii. Podaˇrilo se vytvoˇrit program, který v souˇcasné dobˇe testuje nˇekolik diabetiku˚ a na základˇe dalších požadavku˚ se bude vylepšovat tak, aby co nejvíce usnadnil evidenci dat pacientu˚ a byl jim dobrým pomocníkem. V rámci deníku byl implementován inzulín-glukózový simulátor, ve kterém si mužou ˚ pacienti zkoušet vliv ruzné ˚ léˇcby diabetu na hladinu inzulínu. Celý program má pˇrispˇet k lepší edukaci diabetiku˚ a tím i lepší kompenzaci jejich nemoci. Program funguje v cˇ eské a anglické lokalizaci a je dostupný vˇcetnˇe zdrojových souboru˚ pod licencí GPL [9].
30
Literatura [1] Lebl, J. a Pruhová, ˚ Š.: Abeceda diabetu, 80-7345-022-4, Maxdorf, 2004. 1, 1.1.2 [2] Derouich, M. a Boutayeb, A.: The effect of physical exercise on the dynamics of glucose and insulin, Elsevier B. V., Journal of Biomechanics, 5.3.2002, 911—917. 6.1 [3] Lehmann, E. a Deutsch, T.: Aida Technical guide, . 2.2, 2.3.3, 5 [4] Berger, M. a Rodbard, D.: Computer Simulation of Plasma Insulin and Glucose Dynamics After Subcutaneous Insulin Injection, The American Diabetes Association, Diabetes Care Vol. 12, No. 10, November/December 1989, 725–736. 2.2 [5] CASE Studio, . 4.7 [6] Code generation library, . 4.2 [7] Commons-Math, The Apache Software Foundation, . 4.5 [8] Bartoš, V. a Pelikánová, T.: Praktická diabetologie, 80-85912-69-4, 2003. 1, 6.2 [9] Majer, J.: Diabetický deník, . 7 [10] HSQLDB, The hsqldb Development Group, . 4.3 [11] Hibernate, Red Hat Middleware, . 4.3 [12] JFreeChart, Object Refinery Limited, . 4.5 [13] Java, . 4.2 [14] Šmahelová, A.: Akutní komplikace diabetu, 80-7254-812-3. 1.1.1 [15] Makroglou, A. a Li, J. a Kuang, Y.: Mathematical models and software tools for the glucose-insulin regulatory system and diabetes: an overview, Elsevier B. V., Applied Numerical Mathematics, 31.5.2005, 559–573. 2.1 [16] Netbeans Platform, . 4.2 [17] Vokurka, M. a Hugo, J.: Praktický slovník medicíny, 80-85800-81-0, 1998. 2.3, B [18] Subversion, . 4.7 [19] Poˇcet diabetiku˚ se do roku 2030 zdvojnásobí, Mladá fronta, 27.4.2004, Zdravotnické noviny . 1 31
[20] RohlFing, C. a WiedMeyer, H. a Little, R. a England, J. a Tennil, A. a Goldstein, D.: Defining the Relationship Between Plasma Glucose and HbA1c, The American Diabetes Association, Diabetes Care Vol. 25, No. 2, February 2002, 275–278. 3.3 [21] Budíková, M. a Mikoláš, Š. a Osecký, P.: Teorie pravdˇepodobnosti a matematická statistika, 8073450224. 3.2
32
Rejstˇrík diabetes mellitus, 1, 39 typ I, 1 typ II, 1 diabetický deník, 2 funkce exponenciální, 9 regresní, 8 fyzická aktivita, 27 glukóza, 6, 39 v moˇci, 10 glukagon, 3, 39 glykémie, 3, 39 glykogen, 40 glykosurie, 39 glykozylovaný hemoglobin, 12 hemoglobin glykozylovaný (glykovaný), 40 hyperglykémie, 40 hypoglykémie, 40 inzulín, 3, 40 citlivost, 3, 8, 27, 28 druhy podle pusobnosti, ˚ 5 komplikace diabetu, 1 akutní, 2 pozdní, 2 Langerhansovy ostruvky, ˚ 3, 41 alfa bunky, ˇ 3 beta bunky, ˇ 3 minimální model, 3 Netbeans IDE, 23 platform, 15 NHGB, 8 Runge-Kuttova metoda, 24 toleranˇcní test, 3 33
Pˇríloha A
Obrázkové pˇrílohy
ˇ Obrázek A.1: Cetnosti namˇerˇ ených glykémií. Tyto glykémie byly namˇerˇ eny u pacienta s diabetem mellitus typu I v období záˇrí 2002 až únor 2003. Na první pohled jde o velice špatnˇe kompenzovaný diabetes.
34
ˇ A. O BRÁZKOVÉ P RÍLOHY
Obrázek A.2: NHGB pro hladinu glykémie <= 1,1
Obrázek A.3: NHGB pro hladinu glykémie = 3,3
35
ˇ A. O BRÁZKOVÉ P RÍLOHY
Obrázek A.4: NHGB pro hladinu glykémie >= 4,4
36
ˇ A. O BRÁZKOVÉ P RÍLOHY
Obrázek A.5: Schéma databáze. 37
Pˇríloha B
Instalace systému Celý systém vˇcetnˇe zdrojových souboru˚ je dostupný zdarma na internetu pod licencí GPL1 . Na poˇcítaˇci je potˇreba mít nainstalovanou Javu minimálnˇe verze 1.52 . Systém se jednoduše spustí z adresáˇre bin souborem diabetesdiary.exe pod Windows a souborem diabetesdiary pod Linuxem. Systém si pˇri prvním spuštˇení vytvoˇrí v domovském adresáˇri složku .diabetesdiary, kde bude uložena databáze. Testováno pro Windows XP Professional a Linux Fedora Core 6.
1. 2. .
38
Slovníˇcek lékaˇrských pojmu˚ Pojmy jsou uvedeny pˇrevážnˇe na základˇe Praktického slovníku medicíny [17].
D diabetes mellitus ( DM ) – lat. cukrovka, úplavice cukrová. Onemocnˇení zpusobené ˚ nedostatkem inzulínu nebo jeho malou úˇcinností. Dochází pˇri nˇem k špatnému využití glukózy v organismu. Glukóza se dostává do bunˇek v nedostateˇcné míˇre (ty pak trpí nedostatkem energie), hromadí se v krvi (hyperglykémie) a dostává se do moˇci (glykosurie). Moˇcí se ztrácí a strhává s sebou vodu, což vede k cˇ astˇejšímu moˇcení a vylouˇcení vˇetšího množství moˇci. Ztráta vody se spolu s nadmˇerným množstvím glukózy v krvi podílí na vzniku žíznˇe. Nedostatek inzulínu zpusobuje ˚ i poruchy metabolismu tuku˚ a bílkovin. Pacient obvykle pˇrichází k lékaˇri s nˇekterým z uvedených pˇríznaku˚ (zejm. žízenˇ a cˇ asté mocˇ ení), nˇekdy je cukrovka zjištˇena náhodnˇe pˇri vyšetˇrení z jiného duvodu ˚ nebo v souvislosti s jinou nemocí. K diagnóze obv. staˇcí vyšetˇrení cukru v krvi.
G glukagon – peptidový hormon tvoˇrený v Langerhansových ostruvcích ˚ ve slinivce bˇrišní. Má opaˇcné úˇcinky než inzulín: zvyšuje napˇr. hladinu cukru v krvi. Lze jej podat pˇri hypoglykémii. glukóza – jednoduchý cukr se 6 uhlíky, cˇ es. nˇekdy nazývaný "hroznový cukr". Z hlediska lidského organismu jde o základní cukr, který mohou orgány využít k získání energie. Pro nˇekteré z nich (zejm. mozek, cˇ ervené krvinky) je gl. zcela nezbytná. Zdrojem v potravˇe je ovoce, med a složené cukry, jejichž je souˇcástí. G. se v tˇele muže ˚ uložit do zásoby v podobˇe glykogenu a pˇri nedostatku se z nˇej uvolnuje. ˇ Pˇri delším hladovˇení si tˇelo umí v játrech g. samo vyrobit. glykémie – hladina cukru (glukózy) v krvi. Je udržována v pomˇernˇe stálém rozmezí, protože pˇrísun cukru˚ je duležitý ˚ pro rˇ adu orgánu, ˚ zejm. mozek. Na jejím rˇ ízení se podílejí hormony slinivky bˇrišní a nadledvin. Inzulín ji snižuje, zatímco glukagon, glukokortikoidy, adreanalin ji zvyšují, podobnˇe jako sympatické nervy (uplatnuje ˇ se napˇr. u stresu, kdy je tˇreba zabezpeˇcit dodání energie všem orgánum). ˚ Pokles pod dolní hranici normy se nazývá hypoglykémie a zvýšená hladina se oznaˇcuje jako hyperglykémie. Obˇe patˇrí k závažným stavum ˚ a vyskytují se zejména u cukrovky. Ke stanovení g. staˇcí krev z prstu. glykosurie – pˇrítomnost cukru v moˇci, nejˇc. glukózy jako následek vyšší hladiny cukru v krvi (hyperglykémie) pˇri cukrovce. 39
ˇ ˇ ˚ SLOVNÍ CEK LÉKA RSKÝCH POJM U glykogen – zásobní sacharid (cukr) v lidském tˇele. Chem. jde o dlouhý vˇetvený rˇ etˇezec tvorˇ ený molekulami glukózy, která se štˇepením muže ˚ uvolnit k rychlému získání energie. Naopak v klidu po jídle se zásoby g. obnovují. Vyskytuje se v játrech a ve svalech a jeho zásoby vystaˇcí jen na nˇekolik hodin fyzické cˇ innosti. glykozylovaný (glykovaný) hemoglobin ( HbA1c ) – hemoglobin s navázanou glukózou na své molekule. Míra glykozylace, tj. množství navázané glukózy, odráží dlouhodobˇe koncentraci glukózy v krvi, glykémii. G. h. se proto vyšetˇruje u diabetiku. ˚
H hyperglykémie – vysoká hladina (koncentrace) cukru v krvi. Nejˇcastˇejší pˇríˇcinou je cukrovka (diabetes mellitus), pˇri níž bunky ˇ nejsou schopny pˇri nedostatku inzulínu glukózu zpracovat a využít jako zdroj energie. Glukóza se pˇri pˇrekroˇcení urˇcité hladiny v krvi dostává do moˇci (glykosurie) a tím dochází u diabetiku˚ ke znaˇcným ztrátám energie a tekutin (spolu s glukózou dochází ke ztrátám vody, která se na glukózu váže) a v tˇežkých pˇrípadech pak až k zahuštˇení krve (zvýšení osmolality) s výraznou žízní, popˇr. i nervovými poruchami (závratˇe, bolesti hlavy, poruchy vˇedomí až hyperosmolární kóma). Místo glukózy bunky ˇ využívají k zisku energie tuky, jejichž spalováním muže ˚ vzniknout nadmˇerné množství ketolátek s ketoacidózou. hypoglykémie – nízká hladina krevního cukru. Vede k závažným poruchám cˇ innosti mozku, který je na pˇrívodu cukru krví závislý. K pˇríznakum ˚ patˇrí slabost, hlad, tˇres, studený pot, zmatenost až bezvˇedomí, nˇekdy i s kˇreˇcemi. Nejˇc. k h. dochází pˇri léˇcbˇe cukrovky pˇredávkováním inzulínu nebo perorálních antidiabetik. První pomocí i léˇcbou, která zlepší stav takˇrka okamžitˇe je podání glukózy v cˇ aji ev. nitrožilnˇe. Duležitá ˚ je prevence: správné dávkování léku˚ a dodržování jejich užívání, pˇrimˇerˇ ený pˇrívod potravy podle rady lékaˇre. K h. muže ˚ dojít i pˇri vytrvalostním sportu, po požití velkého množství alkoholu, u vzácného nádoru slinivky produkujícího velká množství inzulínu.
I inzulín – hormon slinivky bˇrišní bílkovinného charakteru tvoˇrený v Langerhansových ostruvcích ˚ (v tzv. beta bunkách). ˇ Je duležitý ˚ pro udržování pˇrimˇerˇ ené hladiny krevního cukru a pro správný prubˇ ˚ eh látkové pˇremˇeny. Jeho vyluˇcování stoupá po jídle jako odpovˇed’ na vzestup glukózy v krvi, umožnuje ˇ její vstup do bunˇek a její další využití (zisk energie, uložení do zásoby). Má celkovˇe anabolické úˇcinky. Pˇri jeho nedostatku nebo nedostateˇcném úˇcinku vzniká cukrovka (diabetes mellitus). I. existuje i jako lék. Existuje nˇekolik druhu˚ inzulínu˚ pro léˇcebné použití, které se liší podle rychlosti nástupu úˇcinku a délky pusobení ˚ a jsou oznaˇceny ruznými ˚ barvami na ampulkách. Podávají se vˇetšinou pod kuži, ˚ nˇekdy v kombinaci, a je nutné je opatrnˇe dávkovat, aby 40
ˇ ˇ ˚ SLOVNÍ CEK LÉKA RSKÝCH POJM U nedošlo k pˇredávkování s následným nadmˇerným poklesem krevního cukru (hypoglykémii).
L Langerhansovy ostruvky ˚ – malé ostruvky ˚ bunˇek roztroušené uvnitˇr slinivky bˇrišní, která jich obsahuje cca 1–2 miliony. Existují v nich tˇri typy bunˇek (alfa, beta, delta). L. o. produkují nˇekolik hormonu, ˚ zejm. inzulín (beta bunky), ˇ glukagon (alfa bunky), ˇ somatostatin (delta bunky). ˇ
41
