18 • 4• 2008
Dabigatran MUDr. Radovan Malý, Ph.D. I. interní klinika FN a LF UK, Hradec Králové
Souhrn Dabigatran patří mezi nová antikoagulancia, která jsou indikována v terapii žilního tromboembolismu. Dabigatran je perorální přímý inhibitor trombinu s výbornými farmakodynamickými vlastnostmi, které umožňují jeho podávání jen jednou denně. Jeho předností je rovněž příznivý bezpečnostní profil bez prokázané hepatotoxicity a s nízkým rizikem výskytu lékových interakcí. Dabigatran výrazně rozšiřuje terapeutické možnosti v rámci prevence žilního tromboembolismu po elektivních náhradách kolenního a kyčelního kloubu, které jsou zatíženy vysokým rizikem výskytu venózního tromboembolismu včetně fatální plicní embolie.
Aktuality
Malý R. Dabigatran. Remedia 2008; 18: 331–336.
Klíčová slova: dabigatran – inhibitor trombinu – venózní tromboembolismus.
Summary Malý R. Dabigatran. Remedia 2008; 18: 331–336. Dabigatran, a novel anticoagulant indicated for use in the treatment of venous thromboembolism, is an oral direct thrombin inhibitor with excellent pharmacodynamic characteristics which can be given once daily, does not cause hepatotoxicity and shows a low incidence of drug interactions. Dabigatran considerably extends therapeutic options for the prevention of venous thromboembolism after elective knee and hip replacement surgery associated with a high risk of venous thromboembolism, including fatal pulmonary embolism. Key words: dabigatran – thrombin inhibitor – venous thromboembolism.
Úvod Dabigatran je nov˘ perorální pfiím˘ inhibitor trombinu. Dabigatran je jedním z nejprogresivnûj‰ích nov˘ch antikoagulancií v klinickém v˘zkumu. Zaãátkem roku 2008 vydala EMEA (European Medicines Agency) pozitivní doporuãení pro jeho pouÏití v prevenci venózního tromboembolismu (VTE) po totálních náhradách kolenního a kyãelního kloubu v Evropské unii. Dabigatran je vedle ximelagatranu, kter˘ nebyl pro svoji hepatotoxicitu doporuãen pro vyuÏití v klinické praxi, jedin˘m perorálnû podávan˘m inhibitorem trombinu (tab. 1). Dabigatran specificky a cílenû inhibuje voln˘ i vázan˘ trombin a zabraÀuje tvorbû krevní sraÏeniny (obr. 1).
Tab. 1 P¤ÍMÉ INHIBITORY TROMBINU vlastnosti
rekombinantní hirudiny*
bivalirudin
argatroban
ximelagatran a melagatran
dabigatran
zpÛsob podání
i.v., s.c.
i.v.
i.v.
i.v., s.c., p.o. (ximelagatran)
p.o.
plazmatick˘ poloãas
i.v. 60 min s.c. 120 min
25 min
45 min
i.v., s.c. 2–3 h p.o. 3–5 h
14–17 h
zpÛsob vyluãování
ledviny
ledviny, játra
játra
ledviny
ledviny
* rekombinantní hirudiny zahrnují lepirudin a desirudin i.v. – intravenózní, s.c. – subkutánní, p.o. – perorální
Tab. 2 POROVNÁNÍ VLASTNOSTÍ DABIGATRANU A XIMELAGATRANU
Farmakologick˘ profil Dabigatran etexilát (BIBR 1048, m. h. 628) je dvojité proléãivo, které se enzymatickou pfiemûnou (hydrolytické ‰tûpení katalyzované esterázou) po absorpci v trávicím traktu mûní na aktivní metabolit dabigatran (BIBR 953, m. h. 471) [1, 2]. Biologická pfiemûna dabigatran etexilátu na dabigatran zaãíná ve stfievû, do portální Ïíly vstupuje proléãivo i aktivní látka. V játrech je pfiemûna dokonãena (konjugace na farmakologicky aktivní acylglukuronid) a pfiibliÏnû 20 % léãiva je vylouãeno biliárním systémem. Systém cytochromu P-450 hraje v metabolismu dabigatranu jen malou roli, coÏ je v˘hodné – riziko lékov˘ch interakcí je tedy nízké. Biologická dostupnost dabigatranu (etexilátu) je jen kolem 4 %, k dosaÏení potfiebn˘ch plazmatick˘ch koncentrací léãiva je tedy nutno podávat
vlastnosti
dabigatran
ximelagatran
molekulová hmotnost
628
474
cíl úãinku
trombin
trombin
dvojité proléãivo
ano
ano
biologická dostupnost (%)
4
20
lékové forma
tobolky
tablety
metabolismus CYP-450
neovlivÀuje
neovlivÀuje
ãas k dosaÏení maximálních hladin tmax (h)
2
2
biologick˘ poloãas t1/2 (h)
14–17
4
renální eliminace (%)
80
80
hepatotoxicita
ne
ano
CYP-450 – systém cytochromu P-450 podle [4] – Weitz, 2006.
Dabigatran
331
Aktuality
18 • 4• 2008
relativnû vysoké dávky [3]. Dabigatran se pomûrnû málo váÏe na plazmatické bílkoviny (34–35 %). Vstfiebávání dabigatranu v Ïaludku a v tenkém stfievû závisí na kyselém prostfiedí, je sníÏeno o cca 20–25 % u pacientÛ, ktefií jsou léãeni inhibitory protonové pumpy [4]. Naopak pfii souãasném podávání dabigatranu a amiodaronu je potfieba v˘znamnû redukovat dávky kvÛli nebezpeãí interakce s pfiena‰eãem glykoproteinu P. S ohledem na dlouh˘ poloãas amiodaronu mÛÏe potenciál pro lékovou interakci pfietrvávat t˘dny po ukonãení léãby amiodaronem. U pacientÛ, ktefií souãasnû uÏívají dabigatran a amiodaron, je nutno sníÏit dávku dabigatranu na 150 mg dennû. Je nutná opatrnost pfii podávání siln˘ch inhibitorÛ glykoproteinu P, jako je verapamil, klarithromycin a dal‰í. Léã-
Tab. 3 POROVNÁNÍ VLASTNOSTÍ DABIGATRANU, NÍZKOMOLEKULÁRNÍCH HEPARINÒ (LMWH) A WARFARINU dabigatran
LMWH
perorální podání
*
fixní dávkování
*
*
rychl˘ nástup a eliminace úãinku
*
*
pfiedvídatelná farmakokinetika
*
není nutné monitorování antikoagulace
*
nejsou známy závaÏné potravinové interakce, riziko lékov˘ch interakcí je nízké
*
není riziko HIT
*
warfarin
*
*
HIT – trombocytopenie indukovaná heparinem, LMWH – nízkomolekulární heparin
Obr. 1 Působení přímých inhibitorů trombinu v koagulační kaskádě; UFH – nefrakcionovaný heparin; LMWH – nízkomolekulární hepariny.
332
Dabigatran
18 • 4• 2008
Aktuality
Tab. 4 DABIGATRAN V KLINICK¯CH STUDIÍCH FÁZE II BISTRO I
BISTRO II
PETRO
PETRO-EX
indikace podání
THR
THR/TKR
fibrilace síní
fibrilace síní
poãet nemocn˘ch
314
200
502
353
testované dávky
25–600 mg
300 mg
komparátor sledovan˘ cíl
úãinnost/ bezpeãnost
100–450 mg
100–600 mg
enoxaparin 40 mg/den
warfarin (INR 2,0–3,0)
úãinnost/ bezpeãnost
úãinnost/ bezpeãnost
úãinnost/ bezpeãnost
THR – náhrada kyãelního kloubu; TKR – náhrada kolenního kloubu
Tab. 5 V¯SLEDKY STUDIE PETRO dávky dabigatranu (mg) 2krát dennû
warfarin
50
150
300
poãet nemocn˘ch
107
169
169
70
tromboembolické pfiíhody
2
0
0
0
závaÏné krvácení
0
0
4*
0
závaÏné nebo v˘znamné krvácení (poãet/%)
2 (1,9)
13 (7,7)
17 (10,1)
4 (5,7)
zv˘‰ení ALT > 3x ULN
0
1
2
0
ULN – horní hranice normálních hodnot * 1 krvácivá pfiíhoda pfii souãasném podávání 81 mg kyseliny acetylsalicylové (ASA) dennû a 3 krvácivé pfiíhody pfii souãasném podávání 325 mg ASA
Tab. 6 KLINICKÉ STUDIE S DABIGATRANEM V RÁMCI PROGRAMU RE-VOLUTION RE-VOLUTION klinické studie
indikace (sledování)
hodnocení
RE-MODEL
primární prevence VTE po TKR (Evropská unie, JiÏní Afrika, Austrálie)
dabigatran byl stejnû úãinn˘ a bezpeãn˘ jako enoxaparin (40 mg) v prevenci VTE a pfii sniÏování celkové mortality [12]
RE-NOVATE
primární prevence VTE po THR
dabigatran byl stejnû úãinn˘ a bezpeãn˘ jako enoxaparin (40 mg) v prevenci VTE a pfii sniÏování celkové mortality [13]
RE-MOBILIZE
primární prevence VTE po TKR (Severní Amerika)
primární cíl: dabigatran vs. enoxaparin (60 mg) v prevenci VTE a celkové mortality selhal (rozdíly byly pfieváÏnû ve v˘skytu asymptomatick˘ch distálních DVT, ale v˘skyt v˘znamn˘ch VTE byl u v‰ech léãebn˘ch skupin podobn˘ pfii nízké frekvenci krvácení) [14]
RE-COVER
léãba akutního VTE
nábor probíhá (v plánu cca 2550 pacientÛ)
RE-MEDY
sekundární prevence VTE
nábor probíhá (v plánu cca 2000 pacientÛ)
RE-SONATE
sekundární prevence VTE
nábor probíhá
RE-LY
prevence mozkové pfiíhody pfii fibrilaci síní
nábor je ukonãen
RE-DEEM
sekundární prevence srdeãních pfiíhod u akutního koronárního syndromu
fáze II klinického zkou‰ení, nábor probíhá
Klinické studie
VTE – venózní tromboembolismus, THR – náhrada kyãelního kloubu, TKR – náhrada kolenního kloubu
334
Dabigatran
ba inhibitorem glykoproteinu P chinidinem je pfii podávání dabigatranu kontraindikována [5]. Dabigatran má rychl˘ nástup úãinku (pfiibliÏnû do 2 hodin po podání u zdrav˘ch dobrovolníkÛ), poloãas úãinku je kolem 8 hodin po jednorázovém podání a zvy‰uje se na 14–17 hodin bûhem opakovaného podávání [6, 7]. Pro tento dlouh˘ poloãas úãinku je moÏné v nûkter˘ch indikacích podávat dabigatran jen jednou dennû. Dabigatran je v nezmûnûné formû z 80 % vyluãován ledvinami [1, 2]. V dÛsledku toho se mÛÏe zvy‰ovat jeho plazmatická koncentrace pfii renální insuficienci. Dabigatran by nemûl b˘t podáván pacientÛm s clearance kreatininu niωí neÏ 30 ml/min; je dialyzovateln˘. Dabigatran prodluÏuje aktivovan˘ parciální tromboplastinov˘ test (aPTT), ale toto ovlivnûní není závislé na dávce. Naopak minimálnû ovlivÀuje tromboplastinov˘ test (protrombinov˘ ãas, INR). Pfiesto není nutné úãinek léku laboratornû monitorovat [4]. Na základû omezen˘ch klinick˘ch zku‰eností [8, 9] bylo zji‰tûno pouze minimální zv˘‰ení hodnot jaterních testÛ (≥ 3násobné zv˘‰ení sérové hladiny alanin aminotransferázy a ≥ 2násobné zv˘‰ení hladiny bilirubinu) ve srovnání s léãbou ximelagatranem. Pfiesto se nedoporuãuje podávat dabigatran nemocn˘m s poruchami funkce jater, ktefií dosahují více neÏ dvojnásobku horní hranice normálních hodnot jaterních testÛ. Tab. 2 a tab. 3 porovnávají a rozli‰ují vlastnosti a úãinky dabigatranu a ximelagatranu, resp. warfarinu a nízkomolekulárních heparinÛ (LMWH).
V klinick˘ch studiích fáze II s dabigatranem byla stanovována dávka a také bezpeãnost a úãinnost léãiva. Byly provádûny studie v rámci prevence VTE po totální náhradû kolenního a kyãelního kloubu (BISTRO I a BISTRO II) [8, 9] v porovnání s enoxaparinem a také bylo sledováno vyuÏití dabigatranu v prevenci tromboembolie u nemocn˘ch s fibrilací síní ve srovnání s warfarinem (PETRO a PETRO-EX) [10, 11] (tab. 4). Ve studii BISTRO II byla prokázána úãinnost a bezpeãnost dabigatranu (byl podáván 1–4 hodiny po operaci po dobu 6–10 dní) u obou sledovan˘ch skupin (elektivní náhrada kolenního a kyãelního kloubu) v závislosti na dávce. Dávka 300 mg a 450 mg dennû byla úãinnûj‰í, ale její podávání bylo provázeno vy‰‰ím v˘skytem závaÏn˘ch krvácení ve srovnání s enoxaparinem podávan˘m v dávce 40 mg dennû. Optimální denní dávka dabigatranu byla stanovena v rozmezí 100–300 mg dennû [9]. Ve studiích PETRO a PETRO-EX byl dabigatran v dávce 150 mg dvakrát dennû stejnû úãinn˘
18 • 4• 2008
domizovan˘ch studií (RE-NOVATE a RE-MODEL) [12, 13]. K potvrzení vhodné dávky bylo vyuÏito paralelního uspofiádání skupin. Pacienti podstupující v˘znamnûj‰í elektivní ortopedické operace (náhrada kolenního nebo kyãelního kloubu) dostávali dabigatran v dávce 75 mg nebo 110 mg bûhem 1–4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg nebo 220 mg dennû pfii zabezpeãené hemostáze nebo enoxaparin 40 mg den pfied operací a poté dennû. Ve studii RE-MODEL (s náhradou kolenního kloubu) trvala léãba 6–10 dní, ve studii RE-NOVATE (s náhradou kyãelního kloubu) 28–35 dní. Celkov˘ poãet pacientÛ byl 2076 (koleno), respektive 3494 (kyãel). V˘sledky obou studií ukázaly, Ïe antitrombotick˘ úãinek dabigatranu v dávce 220 mg a 150 mg nebyl statisticky slab‰í
Tab. 7 HLAVNÍ V¯SLEDKY STUDIE RE-MODEL sledované cíle
dabigatran 220 mg (%)
dabigatran 150 mg (%)
enoxaparin 40 mg (%)
celkem VTE/mortalita ze v‰ech pfiíãin
37,4
40,5
37,7
proximální DVT a/nebo PE
3,8
2,6
3,5
v˘znamné krvácení
1,3
1,5
1,3
zv˘‰ení ALT > 3x ULN
3,7
2,8
4,0
VTE – venózní tromboembolismus, DVT – hluboká Ïilní trombóza, PE – plicní embolie, ULN – horní hranice normálních hodnot
Tab. 8 HLAVNÍ V¯SLEDKY STUDIE RE-NOVATE sledované cíle
dabigatran 220 mg (%)
dabigatran 150 mg (%)
enoxaparin 40 mg (%)
celkem VTE/mortalita
6,0
8,6
6,7
v˘znamné krvácení
2,0
1,3
1,6
VTE – venózní tromboembolismus
Tab. 9 KOMBINOVANÁ ANAL¯ZA STUDIÍ S DABIGATRANEM PO VELK¯CH ORTOPEDICK¯CH OPERACÍCH sledované cíle
dabigatran 220 mg (%)
dabigatran 150 mg (%)
enoxaparin 40 mg (%)
v˘znamné VTE a VTE spojené s úmrtím 3,8
3,0
3,3
v˘znamné krvácení
1,4
1,4
1,1
VTE – venózní tromboembolismus
neÏ úãinek enoxaparinu, pokud jde o celkov˘ poãet VTE a mortalitu ze v‰ech pfiíãin. Bodov˘ odhad v˘skytu v˘znamn˘ch VTE a mortality spojené s VTE byl u dabigatranu v dávce 150 mg mírnû hor‰í neÏ pfii podávání enoxaparinu. Lep‰í v˘sledky byly pozorovány pfii podávání dávky 220 mg, u které byl bodov˘ odhad v˘skytu v˘znamn˘ch VTE mírnû lep‰í neÏ u enoxaparinu (tab. 7, 8) [12, 13]. Pfii kombinované anal˘ze v‰ech 3 studií (RE-MODEL, RE-MOBILIZE, RE-NOVATE), které sledovaly úãinnost a bezpeãnost dabigatranu v primární prevenci VTE u více neÏ 8000 pacientÛ po náhradû kyãelního nebo kolenního kloubu, nebyl prokázán zv˘‰en˘ v˘skyt v˘znamn˘ch VTE, mortality spojené s VTE ani zv˘‰en˘ v˘skyt v˘znamného krvácení v porovnání s enoxaparinem (tab. 9) [15]. Na základû v˘‰e uveden˘ch klinick˘ch studií je dabigatran indikován v prevenci VTE po elektivní náhradû kolenního a kyãelního kloubu. Doporuãená dávka je 220 mg jednou dennû. UÏívají se 2 tobolky s obsahem 110 mg léãiva. Perorální léãbu je tfieba zahájit bûhem 1–4 hodin po ukonãení operace podáním jedné tobolky, poté je nutno pokraãovat 2 tobolkami jednou dennû po celkovou dobu 10 dní po elektivní náhradû kolenního a 28–35 dní po elektivní náhradû kyãelního kloubu, pokud nejsou krvácivé komplikace a je zabezpeãena hemostáza.
Aktuality
jako warfarin v terapii rizikov˘ch pacientÛ s fibrilací síní, léãba byla dobfie sná‰ena a bez projevÛ hepatotoxicity [10, 11] (tab. 5). V rámci rozsáhlého (více neÏ 34 000 pacientÛ) programu klinick˘ch studií RE-VOLUTION je sledována bezpeãnost a úãinnost dabigatranu v pûti hlavních léãebn˘ch oblastech (viz také tab. 6): 1. Primární prevence VTE (studie jsou ukonãeny) 2. Léãba akutního VTE (probíhá nábor) 3. Sekundární prevence VTE (probíhá nábor) 4. Prevence mozkové pfiíhody u fibrilace síní (nábor je ukonãen) 5. Sekundární prevence srdeãních pfiíhod u nemocn˘ch s akutním koronárním syndromem (probíhá nábor) V roce 2007 byly publikovány v˘sledky dvou rozsáhl˘ch dvojitû slep˘ch ran-
Závûr Dabigatran v˘raznû roz‰ifiuje terapeutické moÏnosti (vedle pouÏití LMWH, warfarinu a nepfiímého inhibitoru faktoru Xa fondaparinuxu) v rámci prevence VTE po elektivních náhradách kolenního a kyãelního kloubu, které jsou zatíÏeny vysok˘m rizikem v˘skytu VTE vãetnû fatální plicní embolie. Dabigatran pfiedstavuje perorálnû podávan˘ pfiím˘ reverzibilní kompetitivní inhibitor trombinu, jehoÏ pfiedností je pohodlné a pravidelné dávkování jednou dennû bez nutnosti titrace, rychl˘ nástup a pokles úãinku. K v˘hodám patfií rovnûÏ pfiízniv˘ bezpeãnostní profil bez známek hepatotoxicity, nízk˘ potenciál lékov˘ch interakcí a fakt, Ïe dabigatran neinteraguje v˘znamnû s potravinami. Bûhem léãby není nutná laboratorní kontrola krvácivosti a sráÏlivosti. Dabigatran je vyluãován pfieváÏnû ledvinami, a proto je léãba kontraindikována u nemocn˘ch s tûÏkou renální nedostateãností. Práce je podporována v˘zkumn˘m zámûrem MZO 00179906.
Literatura [1] Gustafsson D. Oral direct thrombin inhibitors in clinical development. J Intern Med 2003; 254: 322–334. [2] Mungall D. BIBR-1048 Boehringer Ingelheim. Curr Opin Investig Drugs 2002; 3: 905–907.
[3] Stangier J, Eriksson BI, Dahl OE, et al. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement. J Clin Pharmacol 2005; 45: 555–563.
[4] Weitz JI. Emerging anticoagulants for the treatment of venous thromboembolism. Thromb Haemost 2006; 96: 274–284. [5] Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhi-
Dabigatran
335
18 • 4• 2008 bitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 285–95.
Aktuality
[6] Stangier J, Stähle H, Rathgen K, Fuhr R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct oral thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 47–59. [7] Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 292–303. [8] Eriksson BI, Dahl OE, Ahnfelt L, et al. Dose escalating safety study of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I. J Thromb Haemost 2004; 2: 1573–1580.
336
Dabigatran
[9] Eriksson BI, Dahl OE, Buller HR, et al. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial. J Thromb Haemost 2005; 3: 103–111. [10] Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, et al. Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). Am J Cardiol 2007; 100: 1419–1426. [11] The Petro-ex Investigators. Safety and efficacy of extended exposure to several doses of a new oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in atrial fibrillation. Cerebrovasc Dis 2006; 21 (Suppl. 4): 2 Abstr 5. [12] Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboem-
bolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178–2185. [13] Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370: 949–956. [14] Friedman RJ, Caprini JA, Comp PC, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin in preventing venous thromboembolism following total knee arthroplasty. J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 2): OC051. [15] Caprini JA, Hwang E, Hantel S, et al. The oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate is effective and safe for prevention of major venous thromboembolism following orthopaedic surgery. J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 2): O-W-050.
