\ PADA J(NUM LIM.LIIII

Hening Biodata Penulis Dr. Hening Laswati, dr., Sp.KFR-I( putri ketiga dari pasangan almarhum R. Joewono dan almarhumah Sri Hartati, lahir di Surabaya pada tanggal 13 November 1952. Setelah tamat dari SMA Negeri 2 Surabaya melaniutkan

AilcAltAt{

3 o = o

1979), penulis menjadi praktisi di pusat kesehatan masyarakat dan di rumah sakit daerah. Jiwa sebagai pendidik yang diturunkan dari ketuarga ibu kandung

ao o

(}srupono$spADA

menyebabkan penulis memilih untuk bekerja di RSUD Dr Soetomo sebagai rumah sakit pendidikan. penulis

lfiuu Llxl-Llm

kemudian melanjutkan pendidikan spesialis l(edokteran Fisik dan Rehabilitasi dan lutus pada tahun 1991. WaJrb

Mengenal Patofisiologi Dan Penanganannya

=

o

pendidihan di Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya. Selesai pendidikan sebagai dokter umum (tahun

o

! E o

-

c F o

kerja spesialis dijalani di daerah dan kemudian kembiti sebagai staf tetap di RSUD 0r Soetomo. Dorongan dari

suami semasa hidup beliau menyebabkan

tahun 2007. Desertasi mengenai

LIM.LIIII

Mengenal Patofisiologi Dan Penanganannya

= 2. o-

dengan

-4,

juga

PADA J(NUM

9l

osteoporosis menyebabkan sampai saat ini penulis banyak melakukan

penelitian lanjutan yang berhubungan

\

penulis

melanjuthan S3 di Program pascasar.jana Universitas Airlangga rlan berhasil memperoleh gelar Doktor pada

osteoporosis yang

AltcntrlAtl 0suopoRosts

menggugah penulis untuk menyusun buku ini. Saat ini penuils aktif sebagai pengalar D3 dan 04 Fisioterapi Fakuttas Vokasi Univeriiias Airlangga, pengajar Sl dan Dokter Muda Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, pengajar program studi

pendidihan

dokter spesialis Kedokteran Fisik

Rehabilitasi

di

dan

0r Soetomo/ Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga. penulis sampai saat ini aktif RSUD

sebagai anggota kotegium pB PERD0SR|.

€

{

\ ISBN:

lil

978-602-6930.04.C

illlillllll lll illi lj lil I lill

I

Y--l

ANCAMAN OSTEOPOROSIS PADA KAUM LAKI-LAKI MENGENAL PATOFISIOLOGI DAN PENANGANANNYA Oleh : Dr. Hening Laswati, dr., Sp.KFR-K

Ancaman Osteoporosis Pada Kaum Laki-Laki Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya Penulis : Dr. Hening Laswati, dr., Sp.KFR-K © 2016

Diterbitkan Oleh: Jl. Taman Pondok Jati J 3, Taman Sidoarjo Telp/fax : 031-7871090 Email : [email protected]

Diterbitkan pertama kali oleh Penerbit Zifatama Publisher, Anggota IKAPI No. 149/JTI/2014 Cetakan Pertama, Maret 2016

ISBN : 978-602-6930-04-0

Hak Cipta dilindungi undang-undang. Dilarang memperbanyak atau memindahkan sebagian atau seluruh isi buku ke dalam bentuk apapun, secara elektronis maupun mekanis, termasuk fotokopi, merekam, atau dengan teknik perekaman lainnya, tanpa izin tertulis dari Penerbit. Undang-Undang Nomor 19 Tahun 2000 tentang Hak Cipta, Bab XII Ketentuan Pidana, Pasal 72, Ayat (1), (2), dan (6)

KATA

PENGANTAR Puji syukur ke hadirat Allah SWT atas kekuatan dan kemudahan yang diberikan kepada penulis sehingga buku ke dua dengan judul “Ancaman osteoporosis pada kaum laki-laki. Mengenal patofisiologi dan penanganannya” dapat diselesaikan. Buku ini merupakan lanjutan dari buku yang pertama yang membahas tentang osteoporosis pada populasi perempuan. Kesadaran masyarakat terhadap risiko osteoporosis pada laki-laki sangat rendah, karena selama ini osteoporosis dikenal sebagai penyakit pada populasi perempuan. Berbagai publikasi ilmiah dan publikasi umum membahas osteoporosis dan hampir seluruhnya membahas osteoporosis pada populasi perempuan dan hanya sebagian kecil saja yang membahas osteoporosis pada populasi laki-laki. Sedangkan perubahan pola hidup dan berbagai penyakit berpengaruh terhadap risiko osteoporosis, tidak hanya pada populasi perempuan tetapi juga pada populasi laki-laki. Kesadaran untuk deteksi dini osteoporosis pada laki-laki dari masyarakat dan kalangan medis masih rendah, serta masih belum ada konsensus untuk pedoman diagnosis osteoporosis pada laki-laki menyebabkan penanganan osteoporosis pada laki-laki mengalami kendala. Buku ini diperuntukkan untuk semua kalangan baik masyarakat awam maupun kalangan akademisi yang mempunyai minat untuk mengetahui masalah osteoporosis pada populasi lakilaki, sehingga pencegahan dan penaganan osteoporosis pada populasi laki-laki dapat diketahui oleh semua kalangan. Akhir kata penulis mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu hingga tersusunnya buku ini. Kritik dan saran sangat penulis harapkan untuk menyempurnakan isi buku ini. Surabaya, Januari 2016 Hening Laswati

Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

iii

iv

Ancaman Osteoporosis pada Kaum Laki-Laki

DAFTAR ISI Kata Pengantar Daftar Isi Bab 1 Pendahuluan Bab 2 Homeostasis tulang pada laki-laki Metabolisme tulang pada laki-laki Peran androgen dan estrogen dalam homeostasis tulang pada laki-laki Peran vitamin D dalam homeostasis tulang Bab 3 Osteoporosis pada laki-laki Osteoporosis primer pada laki-laki Osteoporosis sekunder pada laki-laki Bab 4 Mekanisme molekular homeostasis tulang Peran reseptor androgen dan reseptor estrogen Cross talk antara fungsi testis dan fungsi tulang Regulasi fungsi osteoblas oleh INSL3 Bab 5 Penatalaksanaan osteoporosis pada laki-laki Diagnosis osteoporosis pada laki-laki Program pencegahan Pengobatan osteoporosis pada laki-laki Index


ii iii 1 7 7 10 17 23 23 28 47 47 50 53 57 57 59 60 67

v

vi


BAB 1

PENDAHULUAN Osteoporosis merupakan penyakit metabolik tulang yang paling sering dijumpai, ditandai dengan penurunan densitas mineral tulang (bone mineral density atau BMD), dan peningkatan risiko patah tulang. Saat ini osteoporosis menjadi masalah kesehatan masyarakat tidak hanya terbatas pada populasi perempuan tetapi juga populasi laki-laki. Pada laki-laki osteoporosis dapat dijumpai pada usia lanjut, terjadi fase aselerasi kehilangan masa tulang setelah usia 70 tahun. Penurunan masa tulang pada laki-laki tidak secepat seperti pada perempuan pascamenopause, tetapi morbiditas dan mortalitas pada patah tulang pangkal paha (hip) akibat osteoporosis lebih tinggi pada pasien laki-laki daripada pasien perempuan. Risiko meninggal dunia akibat patah tulang pangkal paha pada pasien laki-laki mencapai dua sampai tiga kali lebih tinggi daripada pasien perempuan. Kondisi ini menyebabkan 50% pasien lakilaki dengan patah tulang pangkal paha kehilangan fungsi dan memerlukan perawatan institusional dan biaya pengobatan yang tinggi. Pasien laki-laki dengan osteoporosis hanya mempunyai risiko patah tulang sepertiga daripada perempuan, karena usia harapan hidup lebih pendek daripada kaum perempuan, serta masa tulang puncak lebih tinggi. Walaupun demikian di Amerika dan Eropa dari tahun ke tahun terdapat kecenderungan risiko patah tulang pada laki-laki meningkat sedangkan pada Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

1

perempuan tetap atau tidak berubah. Studi epidemiologi di Amerika melaporkan bahwa 1,5 juta laki-laki usia lebih dari 65 tahun menderita osteoporosis dan 8-13 juta menderita osteopenia. Risiko patah tulang 13,5% pada laki-laki dan mencapai 25,6% pada usia 60 tahun. Di Indonesia, prevalensi pasien osteoporosis dan patah tulang akibat osteoporosis pada laki-laki belum diketahui. Terdapat kesamaan faktor yang menimbulkan patah tulang dengan pasien perempuan seperti masa tulang puncak yang rendah dan faktor risiko jatuh. Faktor yang berpengaruh terhadap masa tulang juga sama dengan pada perempuan seperti faktor genetik, aktivitas fisik dan kekuatan otot. Data mengenai berbagai masalah osteoporosis pada laki-laki hingga kini belum banyak tersedia. Di dunia 39% patah tulang terjadi pada kaum laki-laki, dan 1 dari 8 pasien dengan patah tulang adalah pasien dengan usia lebih dari 50 tahun. Patah tulang belakang (vertebra) sering terjadi pada lakilaki usia lanjut yang menyebabkan penurunan tinggi badan, gangguan fungsi respirasi, dan handicap sehingga disamping biaya pengobatan yang tinggi juga terjadi penurunan kualitas hidup. Pada usia lanjut lebih dari 65 tahun patah tulang belakang (vertebra) pada laki-laki mencapai separuh dari patah tulang belakang pada perempuan. Risiko patah tulang pada osteoporosis tidak hanya ditentukan oleh faktor skeletal tetapi juga oleh kondisi medis ekstraskeletal seperti gangguan visus, gangguan keseimbangan, koordinasi, dementia dan kelainan neurologis lainnya, pemakaian obat serta kondisi lingkungan sekitar yang memungkinkan pasien jatuh. Studi meta-analisis tahun 2012 mengenai faktor risiko osteoporosis yang berhubungan dengan dengan patah tulang pangkal paha (hip) pada laki-laki menunjukkan bahwa peningkatan usia, body miss index (BMI) yang rendah, komsumsi alkohol yang 2


berlebihan, perokok, pemakaian kortikosteroid jangka panjang, riwayat patah tulang sebelumnya, riwayat jatuh dalam satu tahun terakhir, hipogonadisme, stroke dan diabetes berhubungan secara bermakna dengan peningkatan risiko patah tulang pada laki-laki. Metabolisme tulang pada laki-laki berbeda dengan pada perempuan. Pada masa kanak-kanak tulang pada laki-laki lebih besar dan korteks lebih tebal. Pada usia lanjut terjadi penipisan dan penurunan jumlah trabekula, densitas tulang korteks menurun karena terjadi peningkatan resorpsi tulang di korteks. Peran hormon seks dalam metabolisme tulang pada perempuan sudah terbukti, tetapi studi mengenai hormon steroid seks dan fungsi gonadal pada laki-laki masih sangat sedikit dan masih fokus pada androgen. Terdapat korelasi yang bermakna antara hilangnya masa tulang dan penurunan kadar androgen. Reseptor androgen (RA) dijumpai lebih banyak di korteks dibandingkan tulang trabekula. Terjadi penipisan trabekula tetapi jumlah trabekula tetap sehingga risiko patah tulang lebih rendah dibandingkan pada pasien perempuan. Demikian pula studi peran testosteron dan estrogen pada densitas tulang laki-laki masih belum banyak dilaporkan. Suatu studi kasus melaporkan bahwa estrogen berperan pada penutupan epifisis dan masa tulang puncak pada laki-laki. Pada laki-laki usia 65 tahun keatas, penurunan densitas tulang lebih sering terjadi akibat defisiensi testosteron dan estrogen. Kadar testosteron sampai usia 55-60 tahun stabil dan baru setelah usia 60 tahun terjadi penurunan yang berarti. Testosteron bebas, dehydroepiandrosterone (DHEA) dan dehydroepiandrosterone sulphate (DHEA-S) kadarnya turun seiring dengan peningkatan usia. Meskipun kadar testosteron darah turun, keluhan tidak segera muncul dan secara fisik lakilaki menunjukkan kemampuan melakukan aktifitas yang prima. Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

3

Etiologi osteoporosis pada laki-laki bisa primer dan sekunder. Osteoprosis primer termasuk disini adalah osteoporosis karena usia lanjut (lebih dari 70 tahun) dan osteoporosis idiopatik ( terjadi patah tulang satu atau lebih, dan BMD yang rendah pada usia sebelum 65-70 tahun). Etiologi osteoporosis idiopatik disebabkan karena faktor genetik, terdapat riwayat keluarga dengan osteoporosis. Disamping karena usia lanjut, lebih kurang 50% osteoporosis pada lakilaki adalah osteoporosis sekunder. Etiologi osteoporosis sekunder pada laki-laki terbanyak disebabkan penggunaan glukokortikoid jangka panjang, konsumsi alkohol berlebihan, perokok, dan hipogandism. Pencegahan dan deteksi dini faktor risiko ini diperlukan untuk mencegah osteoporosis. Baik pada perempuan dan laki-laki terdapat faktor risiko yang bisa dimodifikasi dan tidak dapat dimodifikasi. Faktor risiko yang dapat dimodifikasi meliputi komsumsi alkohol, perokok, BMI yang rendah, menopause dan histerektomi, malnutrisi, gangguan menelan, aktifitas fisik yang rendah, asupan kalsium yang rendah, defisiensi vitamin D. Sedangkan faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi meliputi faktor usia, etnis, jenis kelamin dan riwayat keluarga yang mengalami patah tulang, status hormonal, terapi glukokortikoid jangka panjang, hipogonadisme primer dan sekunder pada laki-laki. Masih terdapat pemahaman dikalangan awam bahwa osteoporosis hanya terjadi pada perempuan, dan kalangan medis juga masih belum menyadari masalah osteoporosis pada laki-laki, ditambah dengan belum ada kesepakatan konsensus mengenai pedoman deteksi osteoporosis pada laki-laki menyebabkan peningkatan risiko patah tulang. Pada laki-laki kurang mendapat pencegahan primer, sekunder dan tersier sehingga jika terjadi patah tulang pangkal paha 4


menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi daripada pada perempuan dengan kata lain “underdiagnosed” dan “undertreated”. Pemahaman etiologi dan mekanisme osteoporosis pada laki-laki perlu diketahui oleh semua kalangan sehingga dapat dilakukan pencegahan dan terapi lebih awal. Pemeriksaan teliti untuk menentukan osteoporosis sekunder dan etiologinya perlu untuk mendapat perhatian. Disamping itu identifikasi faktor genetik akan menentukan patofisiologi osteoporosis, yang memberikan implikasi potensial terhadap kesehatan masyarakat, klinis dan terapeutis. Manajemen osteoporosis pada laki-laki mencakup edukasi dan memerlukan protokol standar untuk diagnosis dan terapi.

Rujukan Audran M. Bone health is also for men. Medicographia 2010; 32(4): 417-421 Barrett-Connor E, Mueller JE, von Muhlen DG, Laughlin GA, Schneider DL and Sartoris DJ. Low levels of estradiol are associated with vertebral fractures in older men, but not women: The Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 219-223. Baziad A. Menopause dan Andropause.2003. Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo. Jakarta : 196-205 Dy CJ, LaMont LE, Ton QV and Lane JM. Sex and Gender Considerations in Male patients with Osteoporosis. Clin Orthop Relat Res 2011.; 469: 1906-1912 Ebeling PR. Osteoporosis in Men. N Engl J Med 2008; 358: 1474-82 Frost M, Wraae K, Abrahamsen B, Horberg M, Hagen C et al. Osteoporosis and vertebral fractures in men aged 60-74 years. Age Ageing 2012; 41: 171-7 Genari L,and Bilezikian JP. Osteoporosis in Men. Endocrinol Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

5

Metab Clin N Am 2007; 36: 399-419 Johnell O and Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006; 1726-33 Laurent M, Antonio L, Sinnesael M, Dubois V, Gielen E, Classens F and Vanderschueren D. Androgens and estrogens in skeletal sexual dimorphism. Asian Journal of Andrology 2014;16: 213-222 Laurent M, Gielen E, Claessens F, Boonen S, Vanderschueren D. Osteoporosis in older men: recent advances in pathophysiology and treatment. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013; 27: 527-39 Prelevic GM. Osteoporosis in Men. J R Soc Med 2001: 94:620623 Sim I-W and Ebeling PR. Treatment of osteoporosis in men with bisphosphonates: rationale and latest evidence. Ther Adv Musculoskel Dis 2013; 5(5):259-267 Slemenda CW, Longcope C, Zhou L, Hui SL, Peacock M and Johnston CC. Sex Steroids and Bone Mass in Older Men. J.Clin.Invest 1997;100(7):1755-1759 Vanderschueren D, Vandenput L, Boonen S, Lindberg MK, Bouillon R et al. Androgen and bone. Endocr Rev 2004; 25: 389-425 Waring AC, Harrison S, Fink HA, Samuels MH, Cawthon PM et al. Osteoporotic fractures in Men (MrOS) Study. J Bone Miner Res 2013; 28 : 472-9 Willson T, Nelson SD, Newbold J, Nelson RE and LaFleur J. The clinical epidemiology of male oseteoporosis: a review of the recent literature. Clinical epidemiology 2015; 7: 65-76

6


BAB 2

HOMEOSTASIS TULANG PADA LAKI-LAKI Metabolisme tulang pada laki-laki Pada masa anak-anak, perkembangan tulang dipengaruhi oleh hormon seks dan tingkat aktivitas fisik. Laki-laki masa pubertas terjadi lebih lambat daripada perempuan, tetapi masa pubertasnya berlangsung lebih lama, sehingga terjadi perbedaan anatomis pada laki-laki dan perempuan. Laki-laki mempunyai tulang lebih panjang daripada perempuan karena fusi epifisis lebih akhir daripada perempuan. Pada masa pubertas testosteron (T) menstimulasi perkembangan besar tulang dan mencegah resorpsi tulang melalui konversi testosteron menjadi estrogen. Estrogen mencegah resorpsi tulang sehingga berperan untuk mempertahankan masa tulang. Seperti pada perempuan, densitas tulang kortikal dan trabekular bertambah secara bermakna selama masa pubertas sebagai respon testosteron dan estradiol (E2). Testosteron diproduksi oleh sel Leydig di testis sedangkan E2 dihasilkan dari aromatisasi androgen melalui enzim aromatase suatu enzim cytochrome P450 yang disandi oleh gen CYP19A1. Enzim aromatase ini mengkatalisir konversi ∆4-androstenedion menjadi estron dan T menjadi E2. Aromatase terdapat di jaringan testis (sel Sertoli dan Leydig), ovarium (sel granulosa dan korpus luteum), jaringan otak Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

7

termasuk hipotalamus, plasenta, folikel rambut, kulit, endotel, fibroblas jaringan lemak dan sel tulang. Estradiol pada laki-laki diproduksi terutama oleh testis dan disamping oleh jaringan lemak. Pada laki-laki seperti pada perempuan, steroid seks penting untuk pertumbuhan selama masa pertumbuhan dan mempertahankan peak bone masa (PBM) atau masa tulang puncak. Masa tulang puncak pada laki-laki dicapai pada usia 33 tahun dan pada perempuan pada usia 40 tahun. Pertumbuhan tulang panjang terjadi di lempeng pertumbuhan (growth plate ) yang terletak antara epifisis dan metafisis. Lempeng ini terdiri dari lapisan yang statik (stem cell-like), khondrosit proliferatif dan hipertropik. Steroid seks akan menstimulasi pertumbuhan dan maturasi epifisis selama pubertas, baik pada laki-laki maupun pada perempuan. Anak laki-laki memiliki tulang yang lebih panjang, besar dan lebar, tulang korteks lebih tebal tetapi pola trabekularnya sama dengan anak perempuan pada akhir masa remaja. Morfologi tulang pada laki-laki menunjukkan bahwa diameter tulang lebih besar, sehingga moment of inertia lebih tinggi yang merupakan determinan untuk torque strength. Masa otot pada laki-laki lebih besar sehingga lebih kuat dan tangkas, selain itu dapat berperan sebagai protektor untuk mencegah patah tulang waktu jatuh. Penutupan epifisis yang menentukan panjang tulang atau tinggi badan di modulasi oleh estrogen dan testosteron melalui aromatisasi. Kecepatan pertumbuhan tulang dipengaruhi oleh androgen yang tidak mengalami aromatisasi melalui reseptor androgen (RA) di khondrosit dan sinyal IGF-1 lokal di epifisis. Terdapat perbedaan pada jumlah sel osteoprogenitor, respon dan regulasi hormon pada jenis kelamin laki-laki dan perempuan. Estrogen (konsenrasi rendah) pada masa awal pubertas berperan untuk pertumbuhan panjang 8


tulang, sedangkan pada akhir pubertas (konsentrasi tinggi) berperan untuk maturasi tulang, pencapaian PBM, fusi epifisis dan penghentian pertumbuhan, sedangkan pada masa dewasa untuk mempertahankan masa tulang serta mencegah kehilangan masa tulang pada usia lanjut. Pada awal pubertas estrogen menstimulasi khondrosit di lempeng pertumbuhan (growth plate) yang menyebabkan aselerasi pertumbuhan panjang tulang. Estrogen yang melebihi 20 pg/ml diperlukan untuk fusi kartilago epifisis dengan menurunkan jumlah sel khondrosit dan sel progenitor. Terdapat reseptor estrogen α (REα), reseptor estrogen β (RE β) dan membranous-G-protein-coupled estrogen receptor (GPR30) pada sel khondrosit di epifisis. Aromatase juga diekspresikan di khondrosit, sehingga dapat disimpulkan baik estrogen di sirkulasi maupun lokal berpengaruh di lempeng pertumbuhan. Dalam kondisi konsentrasi estrogen tinggi di sirkulasi ekspresi GPR30 menurun, dan REβ lebih berperan untuk induksi fusi lempeng pertumbuhan. Growth hormone(GH) dan Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) mempunyai efek anabolik pada tulang terutama untuk pertumbuhan longitudinal tulang dan percepatan pertumbuhan secara tidak langsung melalui stimulasi sekresi GH dan IGF-1 oleh estrogen. Penurunan densitas tulang dimulai setelah PBM tercapai. Studi longitudinal menunjukkan pada laki-laki terjadi aselerasi kecepatan penurunan densitas tulang setelah usia 70 tahun. Pada usia lanjut, biomarker pembentukan tulang tetap stabil atau sedikit menurun, tetapi biomarker resorpsi tulang meningkat terutama setelah usia 70 tahun. Peningkatan biomarker resorpsi tulang berhubungan dengan kadar estrogen dan testosteron yang rendah. Tulang merupakan jaringan endokrin yang mengekspresikan reseptor androgen (RA), REα dan REβ, yang sensitif terhadap androgen dan estrogen. Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

9

Reseptor ini diekspresikan di sel osteoblas, osteoklas, osteosit dan khondrosit pada epifisis. Berbeda dengan osteoporosis pada pascamenopause, penurunan densitas tulang pada laki-laki tidak secepat pada perempuan. Pada pascamenopause terjadi penipisan trabekula dan peningkatan ruang trabekula oleh karena penurunan pembentukan tulang pada tiap basic multicellular unit disebabkan peningkatan proses remodeling tulang, dan ketidakseimbangan proses resorpsi dan pembentukan tulang. Pada laki-laki penurunan masa tulang lebih disebabkan karena penurunan pembentukan tulang daripada resorpsi, terjadi penipisan trabekula tetapi perforasi trabekula tidak berat dan tidak terputus-putus, hal ini yang menyebabkan risiko patah tulang pada laki-laki lebih rendah daripada pada perempuan. Masa tulang tulang kortikal perempuan menurun pada pertengahan usia, sedangkan pada laki laki terjadi setelah usia 75 tahun. Pada laki-laki dan perempuan penurunan masa tulang trabekula mulai segera setelah masa tulang puncak dicapai. Penurunan 42% trabekula terjadi sebelum usia 50 tahun dan setelah usia 50 tahun tulang kortikal berkurang hingga 85%. Pada usia lanjut penurunan IGF-1 sebagai inhibitor sintesis sex-hormone binding globulin (SHBG) akan mempengaruhi metabolisme dan mikroarsitektur tulang.

Peran androgen dan estrogen dalam homeostasis tulang pada laki-laki Testosteron (T) adalah androgen dalam sirkulasi terpenting pada laki-laki, disekersi 95% oleh testis dan sisanya oleh adrenal. Androgen yang tidak terlalu aktif disekresi oleh korteks adrenal. Testosteron diikat oleh sex hormone binding globuline (SHBG ) dan albumin. Ikatan dengan albumin lemah 10


sedangkan dengan SHBG kuat. Ikatan yang kuat dengan SHBG menyebabkan hambatan T masuk ke sel target. Bioaktivitas hormon tersebut dimodulasi oleh SHBG dan konversi lokal di jaringan tulang. Lebih kurang 45% hormon testosteron terikat pada SHBG dan yang tidak terikat mengindikasikan yang aktif. Testosteron dikonversi oleh 5α-reductase enzymes menjadi 5α-dihydrotestosterone (DHT) yang akan berikatan dengan reseptor androgen (RA) . Testosteron dikatalisasi oleh aromatase cytochrome P450 produk gen CYP19 menjadi 17β-estradiol (E2), yang dapat mengikat dan mengaktifkan reseptor estrogen alpha (REα) dan beta (REβ) menjadi estradiol. Aromatase terdapat di sel tulang seperti di osteoblas, osteosit, khondrosit dan adiposit dekat trabekula, tetapi tidak dapat ditemukan di sel osteoklas. Ekspresi terbanyak di osteoblas dan khondrosit, sehingga aromatase lokal mempunyai peran penting untuk menghasilkan E2. Jaringan lain juga mengekspresikan aromatase yaitu di testis, ovarium, jaringan lemak dan otak. Sumber biosintesis E2 eksternal gonadal dari kelenjar adrenal adalah dehydroepiandrosterone (DHEA) dan dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS). Pada awalnya DHEA di sirkulasi harus dikonversi menjadi androstenedion sebelum proses aromatisasi. Dengan demikian T dan androstenedion di sirkulasi sangat penting sebagai sumber biosintesis E2. Lebih kurang 20% E2 berasal dari produksi langsung dari testis, 60% E2 di sirkulasi dari proses aromatisasi testosteron dan 20% dari konversi estron. Estron merupakan hasil dari aromatisasi androstenedion dan sebagian langsung dari produk adrenal. Produksi estradiol dari testis lebih besar daripada dari kelenjar adrenal. Hanya sekitar 2% E2, 2% T serta kurang dari 1% dihydrotestosterone (DHT) bebas dalam sirkulasi pada laki-laki, yang menentukan bioaktif dari hormon tersebut. Testosteron dan DHT berikatan dengan Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

11

reseptor androgen (RA). Baik RA dan RE terlibat dalam proses remodeling tulang skeletal yang membuktikan pada tulang laki-laki terdapat dua cara aktivasi T secara langsung pada RA dan tidak langsung pada RE melalui aromatisasi. Baik testosteron dan estrogen keduanya diperlukan untuk pertumbuhan dan mempertahankan integritas tulang skeletal. Androgen pada studi in vitro meningkatkan proliferasi dan menurunkan apoptosis osteoblas melalui regulasi protein kinase B. Androgen juga mencegah PTH induksi pembentukan osteoklas dan menurunkan aktivasi osteoklas untuk resorpsi tulang melalui deaktivasi enzim lysosom. Androgen menghambat produksi IL-1 dan prostaglandin E-2 (PGE-2). Estrogen berperan menurunkan apoptosis ostoblas, menurunkan stres oksidatif dan nuclear factor kappa B (NF-κB). Sintesis hormon steroid seks ini dibawah kontrol umpan balik hypothalamic-pituitary melalui gonadotropin follicle stimulating hormone (FSH) dan luteinizing hormone (LH). Penelitian cohort di Amerika Serikat menunjukkan bahwa laki-laki usia lanjut yang mempunyai kadar estradiol yang rendah dan kadar SHBG yang tinggi mempunyai risiko fraktur.

12


e

Gambar 1. Biosintesis estrogen pada laki-laki melalui aktivitas enzim aromatase Keterangan: DHEA: dehydroepiandrosterone; DHEA-S : dehydroepiandrosteronesulphate; 17β-HSD: 17β-hydroxy steroid dehydrogenase; 5α-red: 5α-reductase; DHT: dihydrotestosterone, AR: androgen receptor; ER: estrogen receptor

Peningkatan produksi steroid seks terjadi pada awal masa pubertas berhubungan dengan peningkatan mineralisasi tulang yang membedakan tulang pada jenis kelamin perempuan dan laki-laki. Pada masa pertengahan pubertas, anak lakilaki menunjukkan perimeter periosteal lebih besar daripada anak perempuan, dimana anak perempuan menunjukkan aposisi endokortikal lebih besar. Pada laki-laki, besar masa tulang lebih cepat tercapai selama masa pertumbuhan dan pada usia tua kehilangan masa tulang lebih sedikit daripada perempuan. Androgen melalui jaras RA efektif menstimulasi tulang trabekula, dengan meningkatkan dan mempertahankan jumlah trabekula melalui supresi resorpsi trabekula. Percobaan pada tikus dan mencit mutasi gen RA atau manipulasi gen RA untuk menurunkan ekspresi RA, menunjukkan aposisi tulang periosteal berkurang dan resorpsi tulang trabekula meningkat. Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

13

Peran testosteron penting dalam maturasi pada akhir pubertas untuk mencapai masa tulang puncak dan pada masa dewasa untuk mempertahankan masa tulang. Pada dekade akhir ini fakta menunjukkan bahwa pada laki-laki yang mengalami mutasi gen yang menyandi enzim cytochrome P450 19A1 menunjukkan osteopenia berat dan epifisis terbuka walau kadar testosteron normal atau meningkat. Hal ini menunjukkan bahwa terdapat peran testosteron yang bergantung pada aromatisasi menjadi estrogen untuk pertumbuhan periosteal dan tulang korteks. Peran testosteron dan estrogen pada metabolism tulang pada laki-laki masih kontroversial. Beberapa studi pada lakilaki usia lanjut menunjukkan bahwa BMD sangat berkorelasi terhadap kadar estrogen dibandingkan dengan kadar testosteron. Suatu studi pada kelompok laki-laki usia lebih dari 65 tahun menunjukkan terdapat korelasi positif yang bermakna antara densitas tulang dan konsentrasi 17β-estradiol (E2), tetapi terdapat korelasi tidak bermakna antara testosteron serum dan BMD, sedangkan SHBG menunjukkan korelasi negatif yang bermakna dengan BMD. Suatu studi melaporkan bahwa pada laki-laki dengan defek reseptor estrogen (RE) dan pada kasus lain dengan defisiensi aromatase menunjukkan osteopenia. Walaupun demikian testosteron tetap berperan dalam mempertahankan integritas tulang pada laki-laki dengan hipogonadisme yang mempunyai faktor risiko osteoporosis. Pada laki-laki dengan hipogonadisme yang mendapat terapi testosteron menunjukkan perbaikan BMD, lebih berhubungan dengan penurunan kecepatan remodeling tulang daripada peningkatan pembentukan tulang. Hal ini menunjukkan peran testosteron dalam mekanisme antiresorpsi, seperti halnya pada terapi sulih hormon estrogen pada perempuan. Prevalensi hipogonadisme pada laki-laki dengan osteoporosis tidak 14


diketahui tetapi 20% laki-laki mengalami patah tulang belakang (vertebra ) dan 50% mengalami patah tulang pangkal paha. Testosteron meningkatkan masa dan kekuatan tulang yang merupakan dasar dari tulang sehat. Pada perempuan peran androgen pada metabolism tulang belum diketahui dengan jelas. Studi pada kelompok laki-laki sehat usia diatas 70 tahun menunjukkan bahwa BMD yang rendah pada leher tulang paha (collum femoris), secara bermakna berhubungan dengan berat badan yang rendah dan masa lemak yang rendah. Baik pada perempuan dan laki- laki, pada usia lanjut menunjukkan penurunan kadar estrogen. Porositas tulang kortikal setelah usia 50 tahun pada laki-laki sama dengan perempuan. Penurunan BMD tulang kortikal pada laki-laki terjadi setelah usia 75 tahun, sedangkan hilangnya tulang trabekular dimulai setelah mencapai PBM. Regulasi osteoblas dan osteoklas sangat penting dalam remodeling tulang. Gangguan keseimbangan proses remodeling tulang menyebabkan osteoporosis, ditandai penurunan densitas tulang dan risiko patah tulang. Pada osteoporosis pascamenopause (osteoporosis tipe I) resorpsi tulang berlebihan, sedangkan pada senile osteoporosis (osteoporosis tipe II) formasi tulang menurun tetapi resorpsi tulang tetap stabil. Hubungan estrogen dan patah tulang pada perempuan sudah dibuktikan. Beberapa studi juga telah membuktikan peran estrogen pada metabolism tulang pada laki-laki. Studi cross–sectional menunjukkan terdapat hubungan positif dan bermakna antara konsentrasi E2 dan BMD pada populasi laki-laki usia lanjut (Caucasian). Aromatisasi androgen ekstraglandular di sirkulasi merupakan sumber terbesar estrogen pada laki-laki. Aktivitas aromatase dan produksi estrogen diperlukan pada laki-laki untuk pertumbuhan longitudinal tulang, percepatan Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

15

pertumbuhan masa pubertas, penutupan epifisis, remodeling tulang dan pencapaian PBM. Disamping itu, juga diperlukan untuk mempertahankan masa tulang dan mencegah penurunan masa tulang pada usia lanjut. Sumber utama estrogen pada lakilaki adalah aromatisasi androgen ekstragonadal di sirkulasi (85%) sedangkan dari testis hanya 15%. Aktivitas aromatase adalah regulasi konsentrasi estrogen yang memberikan efek endokrin, parakrin, dan autokrin pada jaringan target termasuk tulang. Aromatase berperan baik pada laki-laki muda maupun usia lanjut. Kelainan genetik pada aromatase mengakibatkan penurunan masa tulang. Pada studi cross-sectional, konsentrasi estrogen yang tinggi dan bukan testosteron berhubungan secara bermakna dengan BMD pada tulang belakang (vertebra) dan leher tulang paha (collum femoris) baik pada kelompok perempuan dan laki-laki usia muda dan usia lanjut. Kehilangan masa tulang pada laki-laki terutama lebih berhubungan dengan defisiensi estrogen. Secara biomolekular estrogen menginhibisi apoptosis osteosit baik di tulang trabekular maupun korteks, inhibisisi apoptosis osteoblas dan stimulasi diferensiasi osteoblas, inhibisi diferensiasi osteoklas dan stimulasi apoptosis osteoklas, melakukan regulasi remodeling tulang. Jadi kehilangan masa tulang pada laki-laki terutama lebih berhubungan dengan defisiensi estrogen, sedangkan peran androgen lebih kecil, hal ini telah dibuktikan dengan beberapa studi. Studi telah membuktikan bahwa E2 merupakan prediktor homeostasis tulang laki-laki daripada tetstosteron. Pada usia lanjut terjadi penurunan testosteron yang juga mengakibatkan penurunan estrogen. Studi longitudinal menunjukkan terjadi relatif defisensi estrogen pada laki-laki dengan testosteron yang rendah.

16


Pada laki-laki resorpsi endokortikal lebih kecil daripada perempuan usia lanjut. Penurunan BMD berhubungan dengan penipisan tulang trabula, bukan karena penurunan jumlah tulang trabekula seperti pada perempuan. Penurunan masa otot akibat penurunan androgen lebih memperburuk nilai BMD dan meningkatkan risiko jatuh pada laki-laki usia lanjut. Masa tulang puncak dan tulang pada kondisi usia lanjut keduanya selain dipengaruhi oleh estrogen dan androgen juga oleh TGF-β, IGF-1, IGF-1 binding protein, PTH, vitamin D, hormon tiroid, faktor imun, CRP, RANK/RANKL/OPG, stres oksidatif, dan jaras klasik proses penuaan. Cathecol-O-methyltransferase (COMT) suatu enzim katabolik untuk degradasi estrogen dan uridine diphosphate glucuronosyltransferase 2B7 yang menginaktifkan androgen dan estrogen juga berpengaruh terhadap tulang laki-laki usia muda.

Peran vitamin D dalam homeostasis tulang Vitamin D merupakan faktor kunci regulasi mineralisasi dan homeostasis kalsium baik pada perempuan dan lakilaki. Untuk fungsi aktif biologis, vitamin D harus dikonversi menjadi bentuk aktif 1,25-dihydroxyvitamin D3 melalui 2 tahap hidroksilasi yang berurutan yang dikatalisir oleh 25-hydroxylase dan 1α-hydroxylase. Enzim 25-hydroxylase disandi oleh gen CYP2R1 dan ekspresi CYP2R1 mRNA relatif tinggi di testis. Mutasi gen CYP2R1 menyebabkan defisiensi 25-hydroxyvitamin D, defek homeostasis kalsium dan Ricket. Testikulopati oleh karena bermacam-macam sebab akan menyebabkan gangguan aktivitas 25-hydroxylase dan defisiensi vitamin D. Seperti halnya enzim cytochrome P450, CYP2R1 distimulasi di sel Leydig oleh LH dan human chorionic gonadotropin (hCG). Studi akhirMengenal Patofisiologi dan Penanganannya

17

akhir ini melaporkan hubungan konsentrasi plasma testosteron dan 25-hydroxyvitmamin D. Satu studi membuktikan bahwa suplementasi vitamin D meningkatkan konsentrasi testosteron. Diduga reseptor vitamin D memediasi efek pada sel Leydig atau efek pada glandula pituitary, oleh karena itu terapi sulih testosteron pada laki-laki hipogonadisme dan osteoporosis tidak cukup untuk memperbaiki BMD. Rujukan Amin S, Zhang Y, Sawn CT, Evans SR, Hannan MT, Kiel DP, Wilson PW and Felson DT. Association of hypogonadism and estradiol levels with bone mineral density in elderly men from the Framingham study. Ann Inter Med 2000; 133(12) : 951-963 Almeida M, Han L, Martin-Millan M, Plotkin Li, Stewart SA et al. Skeletal involution by age-associated oxidative stress and its acceleration by loss of sex steroids. J Biol Chem 2007; 282: 27285-97 Audran M. Bone health is also for men. Medicographia 2010; 32(4): 417-421 Barrett-Connor E, Mueller JE, von Muhlen DG, Laughlin GA, Schneider DL and Sartoris DJ. Low levels of estradiol are associated with vertebral fractures in older men, but not women: The Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 219-223. Bellido T, Jilka RL, Boyce BF, Girasole G, Broxmeyer H, et al. Regulation of interleukin-6, osteoclastogenesis, and bone mass by androgens. The role of the androgen receptor. J Clin Invest 1995; 95: 2886-95 Caldwell JD and Jirikowski GF. Sex hormone binding globuline and aging. Horm Metab Res 2009; 41: 173-82. Callewaert F, Boonen S, Vanderschueren D. Sex steroids and the male skeleton: a tale of two hormones. Trends Endocrinol 18


Metab 2010; 21: 89-95 Carani C, Qin K, Simoni M, Faustini-Fustini M, Serpente S et al. Effect of testosterone and estradiol in a man with aromatase deficiency. N Engl J Med 1997; 337: 91-5 Chin K-Y and Ima-Nirwana S. Sex Steroids and Bone Health Status in Men. International Journal of Endocrinology 2012; Article ID 208719 Clarke BL and Khosla S. Androgen and Bone. Steroids 2009; 74(3):296-305 De Ronde W, Pols HAP, van Leeuwen JPTM and de Jong FH. The importance of oestrogens in males. Clinical Endocrinology 2003; 58: 529-542 Dy CJ, LaMont LE, Ton QV and Lane JM. Sex and Gender Considerations in Male patients with Osteoporosis. Clin Orthop Relat Res 2011.; 469: 1906-1912 Enmark E and Gustafsson. Oestrogen receptors-an overview. Journal of Internal Medicine 1999; 246(2): 133-138 Falahati NA, Rigg BL, Atkinson EJ, OFallon WM, Eastell R,and Khosla S. Relative contributions of testosterone and estrogen in regulating bone resorption and formation in normal elderly men. J Clin Invest 2000; 106 (12): 15531560 Faustini-Fustini M, Rochira V and Carani C. Oestrogen deficiency in men : where are we today ? Europian Journal of Endocrinology 1999;140(2): 111-129 Ferlin A, Selice R, Carraro U and Foresta C. Testicular function and bone metabolism-beyond testosterone. Nat.Rev. Endocrinol 2013; 8: 548-554 Gennari L, Nuti R dan Bilezikian JP. Aromatase activity and Bone Homeostasis in Men. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004; 89(12): 5898-5907 Heinlein CA and Chang E. Androgen receptor (AR) coregulator an overview. Endocrinol.Rev 2002; 23: 175-200 Ho-Pham LT, Nguyen ND and Nguyen TV. Quantification of relative contribution of estrogen to bone mineral density Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

19

in men and and women. BMC Musculoskeletal Disorder 2013; 14-366 Kang H-Y, Shyr C-R, Huang C-K, Tsai M-Y, Orimo H, Lin P-C, Chang C and Huang K-E. Altered TNSALP Expression and Phosphate Regulation Contribute to Reduced Mineralization in Mice Lacking Androgen Receptor. Molecular and Cellular Biology 2008; 28(24) : 7354-7367 Khosla S. Update on estrogens and the skeleton. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2010; 95(8): 3569-3577 Khosla S, Melton LJ, Atkinson EJ, and OFallon WM. Relationship of serum sex steroid levels to longitudinal changes in bone density in young versus elderly men. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(8): 3555-3561 Laurent M, Antonio L, Sinnesael M, Dubois V, Gielen E, Classens F and Vanderschueren D. Androgens and estrogens in skeletal sexual dimorphism. Asian Journal of Andrology 2014;16: 213-222 Manolagas SC. From estrogen-centric to aging and oxidative stress: a revised perspective of the pathogenesis of osteoporosis. Endocr Rev 2010; 31: 266-300 Manolagas SC, Konsteni S and Jilka RL. Sex steroids and bone. Recent Prog. Horm Res 2002; 57: 385- 409 Manolagas SC, O’Brien CA and Almeida M. The role of estrogen and androgen receptors in bone health and disease. Nature Reviews Endocrinology 2013; 9(12): 699-712 Mellstrom D, Vandenput L, Mallmin et al. Older men with low serum estradiol and high serum SHBG have an increased risk of fractures. Journal of Bone and Mineral Research 2008; 23(10): 1552-1560 Merlotti D, Gennari L, Stolakis K and Nuti R. Aromatase activity and bone loss in men. J Osteoporosis 2011; 2011:230671 Ohlsson C and Vandenput L. The role of estrogens for male bone health. European Journal of Endocrinology 2009; 20


160: 883-889 Prelevic GM. Osteoporosis in Men. J R Soc Med 2001: 94:620623 Rochira V, Granata ARM, Madeo B, Zirilli I, Rossi G and Carani . Estrogens in males : what have we learned in the last 10 years? Asian Journal of Andrology 2005; 7(1): 3-20. Rochira V, Kara E and Carani C. The Endocrine Role of Estrogens on Human Male Skeleton.International Journal of Endocrinology 2015; article ID 165215 Sanyal A, Hoey KA, Modder UI, Lamsam JL, MCCready LK, Peterson JM, Achenbach SJ, Oursler MJ and Khosla S. Regulation of Bone Turnover by Sex Steroids in Men. J Bone Miner Res 2008; 23:705-714. Simpson ER and Davis SR. Aromatase and the Regulation of Estrogen Biosynthesis-Some New Perspectives. Endocrinology 2001; 142(11): 4589-4594 Sim Ie-Wen and Ebeling PR. Treatment of osteoporosis in men with bisphosphonates: rationale and latest evidence. Ther Adv Musculoskel Dis 2013; 5(5):259-267 Sinnesael M, Boonen S, Claessens F, Gielen E and Vanderschueren D. Testosterone and the Male Skeleton: A Dual Mode of Action. Journal of Osteoporosis 2011; Article ID 240328 Slemenda CW, Longcope C, Zhou L, Hui SL, Peacock M and Johnston CC. Sex Steroids and Bone Mass in Older Men. J.Clin.Invest 1997;100(7):1755-1759 Sun L, Peng Y, Sharrow AC, Iqbal J, Zhang Z et al. FSH directly regulates bone mass. Cell 2006; 125:247-60 Vanderschueren D, Laurent MR, Claessens F et al. Sex steroid actions in male bone. Endocrine reviews 2014 Vanderschueren DL, Vandenput S, Boonen M K, Lindberg R, Bomillon and Ohlsson C. Androgen and Bone. Endocrinol Rev 2004; 25: 389-425


21

22


BAB 3

OSTEOPOROSIS PADA LAKI-LAKI Osteoporosis primer pada laki-laki Proses osteoporosis ditandai dengan ketidakseimbangan remodeling tulang. Beberapa penyakit menyebabkan ketidakseimbangan pembentukan tulang oleh osteoblas dan resorpsi tulang oleh osteoklas yang meningkatkan risiko patah tulang. Lebih kurang 20-40% osteoporosis pada perempuan adalah osteoporosis sekunder, tetapi pada laki-laki lebih tinggi yaitu sekitar 65% adalah osteoporosis sekunder. Osteoporosis primer pada laki-laki dapat disebabkan perubahan fungsi hormonal dan disfungsi osteoblas akibat proses penuaan dan osteoporosis idiopatik. Faktor genetik, hormonal, biokimiawi dan faktor lingkungan menjadi dasar dari patofisiologinya. Penurunan masa tulang karena proses penuaan merupakan proses yang kompleks. Proses penuaan berhubungan dengan peningkatan reactive oxygen species (ROS) yang berpengaruh terhadap pembentukan dan lama hidup sel osteoblas, osteoklas dan osteosit. Pada usia lanjut terjadi pengalihan dari osteoblastogenesis menjadi predominan adipogenesis di sumsum tulang belakang. Kondisi ini memberikan efek lipotoksik yang mempengaruhi pembentukan matriks tulang dan mineralisasi. Diferensiasi mesenchymal stem cell (MSC) menjadi osteoblas membutuhkan banyak faktor dan Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

23

proses seperti pengerahan MSC, pelepasan faktor pertumbuhan, aktivasi faktor transkripsi, oxygen tension yang cukup, suplai aliran darah dalam sumsum tulang. Proses penuaan akan mempengaruhi faktor tersebut yang memfasilitasi MSC menjadi adiposit. Pada proses penuaan ekspresi peroxisome proliferatoractivator gamma 2 (PPARγ2) untuk adipogenesis lebih dominan daripada faktor transkripsi runt-related transcription factor2 (Runx2), sehingga terjadi penurunan diferensiasi osteoblas. Telah dibuktikan bahwa PPARγ2 juga berperan sebagai regulator untuk osteoklastogenesis. Terdapat intermediate filament protein yaitu lamin A/C suatu protein nuclear envelope yang penting untuk regulasi diferensiasi osteoblas yang berperan untuk regulasi diferensiasi osteogenik MSC. Dengan bertambahnya usia ekspresi lamin A di osteoblas menurun sehingga terjadi penurunan proses pembentukan tulang. Pada proses penuaan terjadi penurunan kadar testosteron akibat degenerasi sel Leydig dan peningkatan SHBG. Degenerasi sel Leydig akibat kegagalan barier terhadap stres oksidatif yang menyebabkan supresi cAMP dan kerusakan enzim untuk menghasilkan T. Kondisi ini menyebabkan penurunan respon terhadap stimulasi LH dan penurunan produksi T. Hipogonadisme pada laki-laki mengakibatkan terjadi osteopenia atau osteoporosis. Pada usia lanjut terjadi penurunan sekresi growth hormone (GH) dari hipofisis anterior (anterior pituitary), terjadi penurunan GH 14-15% per dekade yang mengakibatkan penurunan produksi IGF -1 dan IGF-2 dari hepar. Peningkatan SHBG berhubungan dengan penurunan GH dan IGF-1 Penurunan IGF-1 dan IGF-2 sistemik dan lokal mengakibatkan penurunan masa tulang, demikian pula jika terjadi peningkatan IGF-binding protein serum (IGFBP-2). 24


Gambar 2. Diferensiasi mesenchymal stem cell Keterangan: MSC : mesenchymal stem cell, PPARγ2 : peroxisome proliferatoractivator gamma 2 , Runx2: runt related transcription factor2

Peningkatan glukokortikoid endogenous dan eksogenous menurunkan fungsi osteoblas. Pada usia lanjut ekspresi enzim 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase isoenzyme mengakibatkan konversi kortison menjadi kortisol aktif dan kondisi ini menyebabkan terjadi hiperkortikolisme relatif dan penurunan masa tulang. Penurunan kekuatan otot pada usia lanjut disertai penurunan BMD menyebabkan osteoporosis dan peningkatan risiko patah tulang. Usia lanjut berhubungan dengan penurunan aktifitas fisik dan pembebanan mekanik. Penurunan pembebanan mekanik menyebabkan penurunan fungsi osteoblas, penurunan sekresi OPG dan peningkatan ekspresi dan sekresi RANKL, IL-1, IL-6, IL-11 dan TNFα. Proses ikatan RANKL ke RANK memfasilitasi osteoklastogenesis. Proses penuaan disertai faktor intrinsik dan ekstrinsik berpengaruh terhadap penurunan masa tulang. Faktor intrinsik seperti faktor genetik, PBM, kelainan komponen selular tulang, faktor hormonal, biokimiawi dan status vaskularisasi. Sedangkan faktor ekstrinsik meliputi nutrisi, aktifitas fisik, kondisi medis komorbid, dan pemakaian obat-obatan. Setelah dekade ke empat dari kehidupan terjadi penurunan pembentukan tulang periosteal dan pada saat yang bersamaan terjadi peningkatan jumlah unit remodeling di tulang endosteal yang menigkatkan Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

25

resorpsi tulang endosteal sehingga hasil akhir dari proses ini adalah penipisan tulang kortikal, peningkatan porositas kortikal, penipisan dan hilangnya hubungan antar tulang trabekula, dengan akibat kualitas dan kekuatan tulang menurun. Pada laki-laki pembentukan tulang periosteal lebih besar dan tidak bergantung pada resorpsi tulang endosteal, sehingga penurunan masa tulang kortikal pada laki-laki lebih kecil daripada perempuan. Studi cross-sectional dan observasional pada lakilaki usia lanjut menunjukkan bahwa korelasi estrogen dan BMD lebih kuat daripada korelasi testosteron dan BMD dan defisiensi estrogen lebih berperan untuk terjadinya penurunan masa tulang daripada defisiensi testosteron. Beberapa studi telah dibuktikan penurunan estradiol meningkatkan risiko patah tulang. Hipovitaminosis D meningkat dengan bertambahnya usia, akibat perubahan pola hidup dan penurunan sintesis kutaneus. Lebih dari 80% vitamin D berasal dari sintesis di kulit, cholecalciferol dikonversi menjadi bentuk aktif 1,25-dihydroxyvitamin D3 atau 1,25(OH)D3 di hepar dan ginjal. Di sel organ ginjal terjadi hidroksilasi vitamin D dengan enzim 1- α hydroxylase dibawah regulasi PTH. Bentuk aktif vitamin D ini berikatan dengan reseptor nuklear vitamin D (VDR), dan di sel intestin atau usus kecil aktivasi VDR akan meningkatkan absorpsi kalsium dan mempertahankan kadar kalsium sehingga dapat memperbaiki mineralsisasi tulang. Penurunan asupan kalsium meningkatkan PTH dan lebih banyak vitamin D dikonversi menjadi 1,25(OH)D3 yang akan mestimulasi aktivitas osteoklas untuk resorpsi, sehingga kalsium dan fosfor darah akan meningkat. Pada usia lanjut osteoblas memodifikasi lingkungan dengan stimulasi peningkatan sitokin pro-inflamasi, faktor 26


pertumbuhan dan protease yang meningkatkan aktifitas osteoklas. Fungsi osteosit juga menurun pada proses penuaan, sehingga fungsi osteosit sebagai mekanosensor untuk deteksi perubahan aliran cairan interstisial dalam kanalikuli akibat pembebanan mekanik dan deteksi perubahan kadar hormon pembebanan mekanik mengalami penurunan. Osteosit mensekresi sclerostin (SOST) glikoprotein, inhibitor poten osteoblastogenesis. Pada proses penuaan terjadi peningkatan sekresi SOST yang mengikat ko-reseptor LRP5 dan LRP6 yang akan mencegah ko lokalisasi frizzled protein dan sinyal Wnt, sehingga osteoblastogenesis menurun. Selain itu SOST juga berperan untuk regulasi efek latihan fisik. Osteoporosis idiopatik terjadi pada usia muda, sampai saat ini patogenesisnya belum diketahui dengan jelas tetapi faktor genetik berperan. Akhir-akhir ini para ahli menyadari bahwa osteoporosis merupakan kelainan multifaktorial yang kompleks disebabkan interaksi faktor lingkungan dan faktor genetik. Contoh faktor genetik yang menyebabkan osteoporosis diantaranya mutasi gen aromatase, gen RE, gen RA, gen VDR , gen reseptor PTH, gen IL-6, TGF-β dan IGF-1, gen lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5), gen RANK, gen protein matrik tulang (Col1A1). Pada osteoporosis idiopatik ditandai dengan keterlambatan masa pubertas, yang menunjukkan bahwa waktu pubertas merupakan determinan PBM yang dapat memprediksi densitas tulang pada kehidupan berikutnya. Osteoporosis idiopatik terjadi pada 50% kasus osteoporosis pada laki-laki, ditandai dengan hilangnya fungsi osteoblas, konsentrasi IGF1 dan IGFBP-3 yang rendah. Disamping itu juga ditemukan defisiensi parsial atau relatif hormon estrogen. Jika terjadi terjadi defek ekspresi RE, terjadi gangguan respon pada sel osteoblas.


27

Osteoporosis Sekunder pada Laki-Laki Lebih dari 50% kasus osteoporosis pada laki-laki adalah osteoporosis sekunder. Tiga penyebab terbesar osteoporosis sekunder adalah : pemakaian glukokortikoid jangka panjang; hipogonadisme ( sering terjadi pada terapi supresif hormon dengan gonadotropin-releasing hormone atau GnRH pada kanker prostat ) dan asupan alkohol berlebihan. Tabel 1 menunjukkan beberapa etiologi osteoporosis sekunder pada laki-laki yang merupakan faktor risiko tinggi terjadinya patah tulang. Tabel 1. Penyebab osteoporosis sekunder pada laki-laki Terapi glukokortikoid jangka panjang (>5mg/hari selama > 3 bulan) Cushing’s disease Konsumsi alkohol berlebihan dan perokok berat Hipogonadisme primer atau sekunder Asupan kalsium yang rendah (<600 mg/hari) Defisiensi vitamin D Berat badan rendah (BMI <20) Pemakaian obat: antiepilepsi (phentyoin, phenobarbitone, primidone, carbamazepine) terapi imunosupresif (cyclosporine, tacrolimus), terapi dengan protease inhibitor (tenofir), proton pump inhibitor Hiperparatiroid primer, hipertiroid Diabetes melitus tipe 1 dan 2 Penyakit kronik hati dan ginjal Sindroma malabsorpsi, Coeliac disease, gluten enterophaty, kelainan gastrointestinal pascagastrektomi, primary biliary cirrhosis Hiperkalsiuria Rheumatoid arthritis dan Ankylosing spondylosis Human immunodeficiency virus infection (HIV) 28


Keganasan (myeloma, lymphoma) Mastocytosis Thalassemia Monoclonal gammopathy Osteogenesis imperfecta Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) Kelainan neuromuskular Imobilisasi atau tirah baring lama Pola hidup sedentary Latihan fisik berlebihan Transplantasi organ Glucocorticoid banyak dipreskripsikan untuk penyakit alergi dan inflamasi. Glucocorticoid induced osteoporosis (GIO) merupakan penyebab terbanyak dari osteoporosis sekunder, mencapai 30-50% pasien yang mendapat terapi dengan glukokortikoid, dan efek samping terbanyak adalah patah tulang yang menimbulkan disabilitas pada pasien. Studi cohort yang melibatkan pasien usia 18 hingga 64 tahun menunjukkan bahwa pemakaian prednison 1mg setiap hari selama lebih dari 90 hari dari berbagai macam indikasi, menunjukkan hubungan dengan peningkatan patah tulang pangkal paha (hip) dan peningkatan patah tulang belakang (vertebra). Terjadi penurunan masa tulang lebih kurang 3% dalam setahun. Efek utama glukokortikoid pada osteoblas, menurunkan replikasi dan menghambat diferensiasi dan maturasi sel tulang, sehingga pembentukan tulang terhambat. Glukokortikoid meningkatkan diferensiasi adiposit, inhibisi proliferasi dan diferensiasi osteoblas, meningkatkan apoptosis osteoblas, menurunkan fungsi osteoblas dengan menghambat sintesis kolagen tipe 1. Efek pada osteosit adalah meningkatkan apoptosis sel osteosit sehingga terjadi penurunan kemampuan untuk deteksi dan perbaikan kerusakan mikro tulang. Glukokortikoid meningkatkan pembentukan osteoklas, Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

29

tetapi masa hidup osteoklas diperpanjang dan masa hidup osteoblas dipersingkat, disamping secara tidak langsung melalui sel T dan osteoblas, menurunkan OPG, meningkatkan RANKL dan TNF-α sehingga terjadi peningkatan osteoklastogenesis. Glukokortikoid menekan atau mensupresi pembentukan tulang melalui inhibisi sinyal Wnt/β-catenin yang mengakibatkan inhibisi fungsi osteoblastik secara langsung dan melalui inhibisi sintesis IGF-1. Glukokortikoid juga meningkatkan ekspresi dan aktivitas sinyal β2-adrenergic receptor (β2AR) yang diekspresikan di sel osteoblas sehingga terjadi respon katabolik tulang dan antianabolik dari neuron simpatetik. Efek lain adalah menurunkan absorpsi kalsium di gastrointestinal dan meningkatkan pengeluaran kalsium dari ginjal. Glukokortikoid menurunkan testosteron serum melalui supresi sekresi hypothalamic gonadotropin-releasing hormone dan efek langsung terhadap produksi testosteron di testis. Pada usia lanjut risiko GIO akan meningkat akibat peningkatan enzim 11β-HSD1 yaitu enzim yang mengkonversi glukokortikoid menjadi bentuk aktif kortisol dan prednison . Pada pemakaian jangka panjang, disamping osteoporosis efek samping yang lain adalah osteonekrosis, katarak, glaukoma,hipokalemia, hiperglikemia, hipertensi, hiperlipidemia, peningkatan berat badan, retensi cairan, rentan terhadap infeksi, gangguan proses penyembuhan, miopati, insufiensi adrenal dan glucocorticoid withdrawal syndrome. Pada pemakaian glukokortikoid risiko patah tulang punggung lebih tinggi daripada patah tulang pangkal paha dan faktor risiko untuk osteoporosis pascamenopause tidak dapat diaplikasikan pada GIO, sehingga tidak dianjurkan memakai fracture risk assessment tool (FRAX).

30


Sel imun dan sitokin pada penyakit inflamatori, sangat penting perannya terhadap resorpsi dan formasi tulang. Kondisi ini terdapat pada penyakit rheumatoid arthritis ,spondylarthropathy ( ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis dan inflammatory bowel disease), systemic lupus erythematosis (SLE), juvenile rheumatoid arthritis, dan periodontal disease. Aktivasi limfosit T berperan dalam patogenesis penyakit rheumatoid arthritis dan sel-sel inflamatori dapat memproduksi RANKL yang menstimulasi diferensiasi dan aktivasi osteoklas. Terdapat hubungan antara tulang dan sistem imun dan tulang merupakan target dari rheumatoid arthritis dan ankylosing spondylitis. Pada rheumatoid arthritis, kehilangan masa tulang dan destruksi tulang tergantung pada ketidakseimbangan antara osteoklastogenesis dan osteoblastogenesis. Pada rheumatoid arthritis terjadi infiltrasi selT yang prominen di sinovium. Sel TH17 memproduksi transforming growth factor-β (TGF-β), IL-6 dan IL-23 dan sekresi IL-17 yang menginduksi RANKL di fibroblas serta mengaktivasi makrofag di sinovial untuk sekresi TNF-α, IL-1 dan IL-6 yang secara langsung atau tidak langsung mengaktivasi osteoklastogenesis. Pada ankylosing spondylitis terjadi penurunan Dikkoppf (DKK) dan sclerostin sebagai inhibitor pembentukan tulang, terjadi penurunan bone morphogenetic protein (BMP) yang berperan untuk pembentukan tulang enchondral, dan CTX-II yang merefleksikan destruksi kartilago waktu pembentukan pembentukan tulang enchondral pada syndesmophyte Asupan alkohol berlebihan menyebabkan osteopenia dan osteoporosis serta patah tulang, diduga melalui penurunan pembentukan tulang karena efek langsung pada sel osteoblas. Pada alkoholik, dijumpai defisiensi vitamin D dan testosteron serum yang rendah. Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

31

Salah satu faktor risiko osteoporosis pada pasien HIV/ AIDS adalah penurunan masa otot skeletal (wasting syndrome) dan penurunan aktifitas fisik. Terdapat hubungan antara wasting syndrome dan penurunan BMD. Pada pasien HIV dengan wasting syndrome sering terjadi hipogonadisme, dan kondisi hipogonadisme menyebabkan penurunan osteocalcin. Penurunan osteocalcin ini berhubungan positif dengan jumlah sel CD4. Defisiensi hormon seks ini disebabkan banyak faktor komorbid antara lain kegagalan hipotalamus dan pituitary, destruksi gonad akibat HIV-related opportunistic infection, disfungsi sel Leydig akibat produksi sitokin, efek samping obat (ketoconazole, ganciclovir, obat kemoterapi), serta kondisi penyakit kronik HIV (febris, stres , penurunan berat badan, malnutrisi). Hipogonadisme lebih sering dijumpai pada pasien HIV usia lanjut. Pemberian highly active antiretroviral therapy (HAART) memperpanjang usia harapan hidup pasien, tetapi terdapat efek samping akibat toksiksitas obat yaitu lactic acidosis yang mengakibatkan kerusakan mitochondria, hyperglycemia, hyperlipidaemia, lipodystrophy dan osteopenia/osteoporosis. Faktor lain yang menjadi risiko osteoporosis adalah BMI yang rendah, penurunan kadar testosteron, perokok, imobilisasi, terapi kortikosteroid jangka panjang, penyakit kronik seperti gagal ginjal, dan hiperparatiroid, hipertiroid, asupan alkohol lebih dari 16 g/hari,pemakaian opioid dan heroin. Defisiensi vtamin D terjadi hampir pada semua pasien HIV, dihubungkan dengan kondisi malnutrisi dan malabsorpsi. Risiko osteopenia dan osteoporosis pada pasien HIV juga disebabkan oleh virus HIV secara langsung memberikan efek ke sel osteogenik, dan aktivitas sitokin pro-inflamasi persisten terutama TNF-α dan IL-1, disamping berkembangnya penyakit oportunistik.

32


Pasien PPOK mempunyai risiko tinggi untuk terjadi osteoporosis, insidennya mencapai 36-60%. Patah tulang pangkal paha (hip) dan tulang belakang (vertebra) akibat osteoporosis ini menyebabkan peningkatan rasa nyeri dan disabilitas dengan akibat menurunkan kualitas hidup dan meningkatkan risiko kematian hingga 2-3 kali. Terdapat beberapa faktor risiko osteoporosis yang spesifik pada PPOK yaitu perokok yang mencapai 80-90% pasien, jenis kelamin perempuan, defisiensi vitamin D dan pemakaian kortikosteroid, hipogonadisme, penyakit inflamasi sistemik yang kronik dan dekondisi fisik. Pada kasus PPOK yang berat, keluhan sesak menyebabkan penurunan berat badan, pembatasan aktifitas fisik dan mobilitas dan disabilitas yang meningkatkan risiko osteoporosis dan patah tulang. Patah tulang punggung (vertebra) mengakibatkan kiposis yang akan mengganggu fungsi paru, sedangkan patah tulang pangkal paha (hip) akan berakibat penurunan mobilitas, meningkatkan predisposisi deep vein thrombosis (DVT) dan emboli paru sehingga meningkatkan risiko mortalitas. Patah tulang kosta menyebabkan nyeri dada yang menstimulasi terjadinya hipoventilasi dan penurunan kemampuan mengeluarkan dahak, sehingga mengakibatkan eksaserbasi. Komorbiditas ekstra-pulmonal yang lain pada kasus PPOK yang berat adalah penyakit kardiovaskular, penurunan masa otot skeletal, kanker paru, diabetes dan kecemasan/depresi. Terdapat hubungan antara penurunan masa otot skeletal dan BMD, diduga akibat efek sistemik proteolitik. Pada pasien dengan PPOK dengan berat badan yang rendah, terjadi peningkatan TNF-α sebagai suatu stimulator poten osteoklastik, seperti halnya yang terjadi pada rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease dan ankylosing spondylitis. Pada PPOK juga terjadi penurunan


33

leptin. In vitro, leptin stimulasi pembentukan tulang melalui sel stromal sumsum tulang untuk meningkatkan diferensiasi sel osteoblas dan menekan diferensiasi sel adiposit. Leptin juga menghambat osteoklastogenesis dengan menurunkan pembentukan RANK dan RANKL serta meningkatkan pembentukan osteoprotegerin (OPG). Terdapat korelasi positif antara leptin dan BMD. Penurunan berat badan pada pasien PPOK meningkatkan sintesis adiponectin. Adiponectin berkorelasi dengan BMI, peningkatan TNF-α dan hiperinflasi pada pasien PPOK. Adiponectin akan meningkatkan RANKL dan menekan produksi OPG sehingga menyebabkan osteoporosis. Ekspresi reseptor hormon tiroid yaitu RTα dan β terdapat di sel osteoblas, kondrosit dan osteoklas, dan ekspresi RTα lebih tinggi daripada RTβ. Demikian pula ekspresi reseptor thyroid stimulating hormone (TSHR) terdapat di osteoblas dan osteoklas. Pada kondisi hipertiroid, siklus remodeling tulang terjadi lebih cepat hingga dua kalinya, peningkatan rempodeling tulang ini menyebabkan peningkatan tempat resorpsi tulang oleh osteoklas, terjadi peningkatan rasio resorpsi terhadap formasi sehingga terjadi penurunan masa tulang lebih kurang 1% per tahun. Penurunan masa tulang kortikal lebih berat daripada tulang trabekular. Peningkatan resorpsi tulang meningkatkan pelepasan kalsium dalam sirkulasi yang menghambat sekresi PTH. Penurunan PTH menyebabkan vitamin D tidak dikonversi menjadi bentuk aktif, menyebabkan penurunan absorpsi kalsium dan fosfor di intestin. Pada diabetes melitus tipe 2, terjadi gangguan metabolism glukosa dan penurunan kadar testosteron. Penurunan kadar testosteron ini menurunkan masa tulang. Osteocalcin merupakan protein kecil γ-carboxyglutamate yang 34


di ekspresikan oleh osteoblas yang matur. Terdapat dua bentuk yaitu carboxylated dan undercarboxylated. Bentuk carboxylated akan mengikat ion kalsium setelah dilepas di matriks tulang. Osteocalcin yang di produksi oleh osteoblas merupakan faktor penting untuk crosstalk antara tulang dan metabolism energi. Bentuk undercarboxylated osteocalcin (ucOC) mampu meningkatkan sekresi insulin dari sel β pankreas, sensitivitas insulin dan metabolism energi. Terdapat efek ucOC terhadap kadar testosteron karena ucOC menginduksi produksi testosteron di testis, ada korelasi positif antara tetstoteron dan ucOC. Pada diabetes melitus tipe 2 perubahan sistemik seperti faktor inflamasi, akumulasi advanced glycatin endproduct dan reactive oxygen species (ROS) mempengaruhi remodeling tulang. Kadar gula darah yang tinggi akan menghambat sintesis dan pelepasan IGF-1 sehingga menghambat perkembangan osteoblas dan pembentukan matriks tulang. Beberapa faktor yang meningkatkan risiko osteoporosis pada pasien diabetes tipe 2 adalah inaktifitas fisik atau pola hidup sedenter, konsumsi kalsium yang rendah, merokok serta komplikasi penyakit kronik akibat diabetes. Prevalensi osteoporosis dan osteopenia tinggi pada hepatic cirrhosis, dan lebih terjadi pada tulang trabekular daripada tulang kortikal. Diduga terjadi defek α-hydroxylation vitamin D oleh ginjal akibat penurunan 25-OHD3 yang diproduksi hepar. Beberapa faktor yang menyebabkan defisiensi vitamin D pada hepatic cirrhosis gangguan konversi vitamin D menjadi 25-OHD3, peningkatan metabolism 25-OHD3, pengeluaran melalui urin bersama transpor protein. Faktor lain karena absorpsi yang rendah, asupan yang kurang terutama pada kasus cholestasis dan malabsorpsi vitamin yang larut dalam


35

lemak atau penurunan paparan sinar matahari akibat gangguan mobilitas dan penurunan keadaan umum. Pada hepatic cirrhosis terjadi peningkatan SHBG sebagai akibat dari penurunan supresi androgen dan peningkatan stimulasi estrogenik untuk produksi SHBG di hepar sehingga bioviabilitas dari testosteron menurun. Proses penuaan ditandai dengan aterosklerosis dan penurunan aliran darah yang akan menyebabkan penurunan glomerular filtration rate (GFR). Chronic disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD) terjadi akibat chronic renal disease (CKD). Pada CKD terdapat dua bentuk penyakit tulang yaitu renal osteodystrophia yang ditentukan secara kuantitatif histomorfometri dan yang lain adalah CKD-MBD suatu systemic bone-vascular disease yang ditandai dengan hiperfosfatemia yang persisten, peningkatan PTH endogen atau peningkatan osteocyte-derived fibroblast growth factor 23 (FGF-23). Renal adynamic bone disease ditandai dengan rendahnya atau tidak adanya remodeling atau bone turnover, diduga akibat PTH dan bone-specific alkaline phosphatase (BSAP) yang rendah terutama terjadi pada CKD stadium 3B kebawah menurut National Kidney Foundation (NKF) Standar baku untuk diagnosis penyakit tulang akibat kelainan ginjal adalah dengan pemeriksaan double tetracycline-labeled quantitative bone histomorphometry yang dapat membedakan secara obyektif antara adynamic bone disease, osteomalacia, mixed renal osteodystrophy dan hyperparathyroid bone disease. Studi epidemiologis mendukung adanya korelasi antara osteoporosis dan penyakit kardiovaskular. Dilaporkan bahwa BMD yang rendah meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas penyakit kardiovaskular. Proses kalsifikasi 36


pada jaringan arterial bukanlah suatu proses pasif presipitasi atau adsorpsi pada stadium akhir proses aterosklerosis, tetapi merupakan proses organisasi yang kompleks yang diregulasi seperti pada proses mineralisasi tulang. Yang menarik pada kalsifikasi aterosklerosis terdapat komposisi biokimiawi kristal hydroxyapatite suatu matriks tulang inorganik. Plak kalsifikasi tersebut mengekspresikan protein matriks tulang seperti kolagen tipe 1, gamma carboxyglutamate (gla) yang terdiri dari bone-gla protein atau osteocalcin dan matrix-gla protein, bone morphogenetic protein-2 dan 4 (BMP2 dan 4), osteopontin, osteonectin dan bone sialoprotein. Pada plak aterosklerosis juga ditemukan sel osteogenik yaitu calcifying vascular cell (CVC), suatu subpopulasi dari vascular smooth muscle cells (VSMC) yang mampu untuk diferensiasi menjadi osteoblas. Stimulasi dengan BMP2 dan 4, VSMC mengekspresikan gen osteoblas termasuk fosfatase, kolagen tipe 1, dan osteocalcin. Sel lain yang ditemukan pada plak adalah sel yang berperan pada metabolism tulang yaitu osteoblast-like cell, chondrocyte-like cell dan hematopoietic bone marrow cell. Mekanisme hubungan antara osteoporosis dan penyakit kardiovaskular masih belum diketahui dengan jelas. Beberapa hipotesis dikemukakan antara lain adalah faktor risiko yang mendasari sama seperti merokok, inaktifitas, asupan alkohol, menopause dan hipertensi. Mekanisme patofisilogi yang mendasari yaitu sitokin pro-inflamasi seperti IL-1, TNF-α dan IL-6. Marker ini untuk memprediksi penyakit kardiovaskular subklinis dan pada studi cohort berhubungan dengan risiko patah tulang akibat osteoporosis. Triad OPG/RANK/RANKL yang berperan untuk regulasi resorpsi tulang juga berperan dalam kalsifikasi arteri. Peningkatan OPG berhubungan


37

dengan prevalensi coronary arthery disease (CAD) yang tinggi. Dilaporkan pada studi dengan hewan coba bahwa OPG adalah inhibitor poten warfarin dan vitamin D yang menyebabkan proses kalsifikasi arteri. Asupan vitamin K yang rendah berhubungan dengan BMD yang rendah. Gangguan status vitamin K berhubungan dengan peningkatan aterosklerosis pada pascamenopuase. Defisiensi vitamin D berhubungan dengan osteoporosis dan meningkatkan insiden penyakit kardiovaskular. Peningkatan PTH juga berhubungan dengan osteoporosis dan risiko patah tulang, serta kalsifikasi vaskular. Peningkatan homocysteine menyebabkan osteoporosis dan aterosklerosis. Homocysteine meningkatkan proliferasi sel otot polos vaskular, menghambat regenerasi sel endotel, meningkatkan oksidasi lemak. Disamping itu juga menghambat mineralisasi tulang, dan menghambat pembentukan collagen cross-linking. Estrogen dan androgen berperan dalam patogenesis aterogenesis dan penurunan masa tulang, secara langsung melalui RE di sel tulang dan endotel dan sel otot polos vaskular. Secara tidak langsung melalui modulasi sitokin dan oksidasi lipid. Estrogen mencegah disfungsi endotel dengan meningkatkan proliferasi sel endotel, regulasi produksi endothelium-derived factors seperti nitrix oxide, dan menurunkan ekspresi leucocyte adhesion molecule. Lipid yang teroksidasi menstimulasi diferensiasi calcifying vascular cell (CVC) menjadi osteoblas, induksi alkaline phosphatase, dan menstimulasi kalsifikasi luas di CVC. Sebaliknya lipid tersebut menginhibisi diferensiasi osteoblas di tulang, menurunkan induksi aktivitas alkaline phosphatase dan mineralissai di sel pre-osteoblas. Penyakit keganasan seperti kanker prostat menimbulkan komplikasi pada tulang, akibat peningkatan aktivitas osteoklas akibat metastasis. Disamping itu, androgen deprivation therapy 38


pada penyakit ini juga menyebabkan penurunan masa tulang. Penyakit kronik seperti epilepsi memerlukan pemakaian obat anti epilepsi atau anti epileptic drug (AED) jangka panjang. Obat antiepilepsi meningkatkan katabolisme vitamin D, hipokalsemia dan meningkatkan PTH. Efek lain adalah inhibisi respon selular terhadap PTH. Beberapa studi melaporkan AED terutama phentyoin (DPH), carbamazepine (CBZ) dan phenobarbital (PB) menstimulasi enzim cytochrome P450 di hepar yang meningkatkan katabolisme vitamin D yang menyebabkan hipokalsemia dan hipofosfatemia. Demikian pula valporoate (VPA) menstimulasi hepatic enzyme inhibitor yang meningkatkan aktivitas osteoklas. Efek AED yang menimbulkan defisiensi vitamin D diduga juga melalui mediasi pregnane X receptor (PXR) suatu orphan nuclear receptor, mempunyai homologi DNA binding domain sebesar 60% dengan reseptor vitamin D (VDR) yang diekspresikan di intestin, hepar dan ginjal. Diketahui bahwa PXR menginduksi CYP2 dan CYP3 suatu enzim cytochrome P450 yang terlibat dalam metabolism obat. Studi akhir akhir ini melaporkan bahwa PXR meningkatkan ekspresi CYP24 suatu enzim yang mengkonversi 25(OH)2D3 menjadi produk akhir carboxylic acid (calcitroic acid), yang tidak aktif, sehingga konsentrasi selular vitamin D yang aktif menjadi rendah.


39

Gambar 3. Mekanisme katabolisme vitamin D akibat obat anti epilepsi Keterangan : AED : Anti epilectic drug; DPH : phentyoin; CBZ : carbamazepine PB: Phenobarbital;PXR: pregnane X receptor; CYP24 : 24-hydroxylase

Disamping itu AED menginhibisi respon selular dari PTH. Enzim DPH menurunkan transpor kation di intestin, menurunkan absorpsi kalsium sehingga menyebabkan hipokalsemia. Pasien epilepsi juga menunjukkan peningkatan risiko defisiensi vitamin D akibat kurang paparan sinar matahari. Defisiensi vitamin D berhubungan dengan hiperparatiroid sekunder yang meningkatkan bone turn over. Peningkatan risiko osteoporosis pada pasien epilepsi juga akibat faktor lain seperti imobilitas atau kondisi bedridden, inaktifitas, kurang aktivitas pembebanan mekanik, yang semuanya disebabkan adanya komorbid penyakit neurologis lain. Risiko patah tulang akibat osteoporosis pada pasien epilepsi mencapai 2-6 kali daripada populasi normal. Kondisi ini disebabkan obat-obatan seperti benzodiazepine dan antidepresan meningkatkan risiko jatuh disamping akibat epilepsinya sendiri. Vitamin D juga sebagai regulator aktivitas aromatase dan mempertahankan 40


aktivitas aromatase di sel osteoblas yang penting untuk konversi androgen menjadi estrogen. Induksi enzim hepatik oleh AED mempengaruhi sintesis dan metabolism hormon seks dan kadar SHBG. Pada studi in vivo, CBZ, DPH dan VPA menginhibisi biosintesis testosteron di sel Leydig. Jangka panjang pemakaian CBZ dan DPH meningkatkan kadar SHBG sehingga menurunkan kadar testosteron bebas dan androstenedion. Efek lain dari DPH adalah meningkatkan metabolism vitamin K sehingga menyebabkan defisiensi vitamin K. Vitamin K diperlukan sebagai kofaktor esensial dari post translational carboxylation bermacam-macam protein Gla tulang termasuk osteocalcin.

Rujukan Burnett JR, and Vasikaran SD. Cardiovascular disease and osteoporosis: is there a link between lipids and bone? Ann Clin Biochem 2002; 39;2003 Canalis E, Bilezikian JP, Angeli A and Giustina A. Perspectives on glucocorticoid-induced osteoporosis. Bone 2004; 593-598 Cannata-Andia JB, Rodriguez GN and Gomez AC. Osteoporosis and adynamic bone in chronic kidney disease. J Nephrol 2013; 26: 73-78 Chen HA, Chen CH, Lin YJ, Chen PC, Chen WS, Lu CL and Chou CT. Association of bone morphogenetic proteins with spinal fusion in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2010; 37: 2126-2132 Chen H-L, Deng L-L and Li J-F. Prevalence of Osteoporosis and Its Associated Factors among Older Men with Type 2 Diabetes. International Journal of Endocrinology 2013; Volume 2013, Article ID 285729 Clay PG and Lam AI. Testosterone Replacement Therapy for Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

41

Bone Loss Prevention in HIV-Infected Males. Ann Pharmacother 2003; 37: 582-5 Cui R, Su B, Sheng C, Cheng X, Yang P, Bu Le, Li H, Wang J, Sheng H and Qu S. Total osteocalcin in serum predicts testosterone level in male type 2 diabetes mellitus. Int J Clin Exp Med 2014; 7(4): 1145-1149 Duckers JM, Evans BAJ, Fraser WD, Stone MD, Bolton CE and Shale DJ. Low bone mineral density in men with chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory research 2011: 12: 101 Dy CJ, LaMont LE, Ton QV and Lane JM. Sex and Gender Considerations in Male patients with Osteoporosis. Clin Orthop Relat Res 2011.; 469: 1906-1912 Faifield WP, Finkelstein JS, Klibanski A, and Grinspoon SK. Osteopenia in eugonadal men with acquired immune deficiency syndrome wasting syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2020-6 Farhat GN and Cauley JA. The link between osteoporosis and cardiovascular disease. Clinical cases in Mineral and Bone Metabolism 2008; 5(1): 19-34 Ferron M, Wei J, Yoshizawa T, Del Fattore DA, De Pinho RA, Teti A, Ducy P and Karsenty G. Insulin signaling in osteoblasts integrates bonbe remodeling and energy metabolism. Cell 2010; 142: 296-308 Fraser L and Adachi JD. Glucocorticoid-induced osteoporosis update and review. Ther Adv Musculoskelet Dis 2009; 1(2):71-85 Fukumoto S and Martin TJ. Bone as an endocrine organ .Trends Endocrine Metab 2009; 20: 230-236 Gal-Moscovid A and Sprague SM. Osteoporosis and chronic kidney disease. Semin Diat 2007; 20: 423-430 Geusens P and Lema WF. Osteoimmunology and osteoporosis. Arthritis Research 2011; 13: 242 Gorka J, Taylor-Gjevre RM and Arnason T. Metabolic and Clinical Consequences of Hyperthyroidism on Bone 42


Density. International Journal of Endocrinology 2013. Article ID 638727 Jamal SA, West SL and Miller PD. Bone and kidney disease: diagnostic and therapeutic implications. Curr Rheumatol Rep 2012; 14: 217-223 Karan MA, Erten N, Tascioglu C, Karan A, Sindel D, and Dilsen G. Osteodystrophi in posthepatitic cirrhosis. Yonsei Med J 2001; 42: 547-52 Kuhne CA, Heufelder AE and Hofbauer LC. Bone and mineral metabolism in human immunodeficiency virus infection. J Bone mineral Res 2001; 6: 2-9 Licata A. Osteoporosis in men: Suspect secondary disease first. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2003; 70(3): 247254 Lima ALLM, de Oliveira PRD, Plapler PG, Marcolino AFM, Meirelles EdS, Sugawara A, Gobbi RG, Does Santos ALG, Camanho GL.Osteopenia and osteoporosis in people living with HIV: multiprofessional approach. HIV/ AIDS-Research and palliative Care 2013; 3: 117-124 Lorenzo J, Horowitz M and Choi Y. Osteoimmunology: Interactions of the bone and immune system. Endocr Rev 2008; 29: 403-40 Ma Y, Nyman JS, Tao H, Moss HH, Yang X and Elefteriou F. β2-Adrenergic Receptor Signaling in Osteoblasts Contributes to the Catabolic Effect of Glucocorticoids on Bone. Endocrinology 2011; 152(4): 1412-1422 Miller PD. Chronic kidney disease and osteoporosis: evaluation and management. BoneKey Reports 3, article number 542 (2014) doi: 10.1038/bonekey.2014.37. www.nature. com/bonekey-Mo Murphy E and Williams GR. The thyroid and the skeleton. Clinical Endocrinology 2004; 61(3): 285-298 Neve A, Corrado A and Cantatore FP. Osteocalcin skeletal and extra-skeletal effects. J Cell Physiol 2013; 228: 1149-1153 Nicholls JJ, Brassill MJ, Williams GR and Bassett JHD. The Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

43

skeletal consequences of thyrotoxicosis. The Journal of Endocrinology 2012; 213: 209- 221 Pack AM, Gidal B and Vazquez B. Bone disease associated with antiepileptic medications. Neurology 2004;63: S24-9 Pack AM and Morrell MJ. Adverse effects of antiepileptic drugs on bone structure: epidemiology, mechanisms and therapeutic implications. CNS Drugs 2001; 15: 633- 642 Pack AM and Morrell MJ. Epilepsy and bone health in adults. Epilepsy Behav 2004; 5 Suppl 2: S 24-9 Prelevic GM. Osteoporosis in Men. J R Soc Med 2001: 94:620623 Sarkar M, Bhardwaj R, Madabhavi I and Khatana J. Osteoporosis in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Clinical Medicine Insight: Circulatory, Respiratory and Pulmonary Medicine 2015; 9:5-21 Saylor PJ.Bone targeted therapies for the prevention of skeletal morbidity in men with prostate cancer. Asian journal of Andrology 2014; 16: 341-347 Suzuki K, Arakawa Y, Chino S, Yagi K. Hepatic osteodystrophy. Nippon Rinsho 1998; 56: 1604-8 Szulc P, Samelson EJ, Kiel DP and Delmas PD. Increased Bone Resorption is Associated with Increased Risk of Cardiovascular Events in men: The MINOS Study. Journal of Bone and mineral research 2009; 24(12): 2023-2031 Tanko LB, Bagger YZ, Alexandersen P, Christiansen C. Osteoporotic and Cardiovascular Disease are Highly Correlated Co-morbidities in Elderly Women. JBMR 2004; 19(Suppl1): S91 Turkeli M, Dursun H, Albayrak F, Okcu N, Uyanik MH, Uyanik A, Yildirim R, Keles M and Yilmaz O. Effects of Cirrhosis on Bone Mineral Density and Bone Metabolism. EAJM 2008;40:18-24 Valsamis HA, Arora SK, Labban B and McFarlane SI. Antiepileptic drugs and bone metabolism. Nutrition & 44


Metabolism 2006; 3: 36 Vondracek SF, Voelkel NF, McDermott MT and Valdez C. The relationship between adipokines, body composition, and bone density in men with chronic obstructive pulmonary disesase. International Journal of COPD 2009; 4: 267-277 Walsh NC, Reinwald S, Manning CA, Condon KW, Iwata K, Burr DB and Gravallese EM. Osteoblast function is compromised at sites of focal bone erosion in inflammatory arthritis. J Bone Miner Res 2009; 24: 15721585 Weinstein RS. Glucocorticoid-Induced Bone Disease. NEngl J Med 2011;365; 62-70 Wexler JA and Sharretts J. Thyroid and Bone. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 2007; 36: 673705


45

46


BAB 4

MEKANISME MOLEKULAR HOMEOSTASIS TULANG Peran reseptor androgen dan reseptor estrogen Reseptor androgen (RA) terdapat di sel stromal di sumsum tulang, dan konsentrasi reseptor androgen di sumsum tulang sama dengan di sel osteoblas. Androgen melalui RA in vitro dibuktikan dapat menginhibisi ekspresi gen IL-6. Telah dibuktikan pula bahwa RA terdapat di sel osteoblas, osteosit dan osteoklas. Ekspresi RA di osteosit tinggi, seperti diketahui osteosit terdapat dalam jumlah yang terbanyak di tulang, berperan penting dalam regulasi remodeling tulang, juga dalam respon terhadap pembebanana mekanik. Osteosit mengekspresikan receptor activator of NF-κB ligand (RANKL) yang berperan dalam remodeling tulang dan diregulasi androgen. Diduga pada proses penuaan terjadi inaktivasi RA di osteosit yang menyebabkan penurunan integritas tulang trabekula. In vitro dihydrotestosterone DHT tidak berpengaruh terhadap human osteoclast-like cell, diduga efek tersebut melalui RA di sel stromal ( hematopoetic cell) dan atau osteoblas. Seperti estrogen, androgen in vitro mensupresi osteoklas melalui sel stromal, menghambat ekspresi faktor transkripsi c-Jun dan JNK1 suatu komponen sinyal RANKL yang diperlukan untuk diferensiasi osteoklas. In vitro juga menunjukkan bahwa 5α-DHT dan T memodulasi ekspresi dan sekresi sitokin dan Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

47

faktor pertumbuhan dari osteoblas dan AR-positive mesenchymal OB precursor, dan inhibisi RANKL dan macrophage-colony stimulating factor (M-CSF) yang berperan untuk pembentukan osteoklas. Selain itu DHT dan T juga berperan dalam regulasi reseptor OPG. Testosteron memberikan efek inhibisi langsung dan tidak langsung terhadap pembentukan osteoklas dan resorpsi tulang, sedangkan efek estrogen terhadap osteoklas melalui mediasi sel osteoblastik, dengan stimulasi sekresi OPG. Androgen in vitro menginhibisi resorpsi tulang melalui penurunan produksi IL-6, inhibisi efek PTH terhadap osteoblas, inhibisi prostaglandin E2 dan osteoklastogenesis. Reseptor androgen diekspresikan lebih banyak ditulang kortikal daripada tulang trabekular, ekspresi di sel osteoblas aktif tinggi, juga di ekspresikan di sel sumsum tulang. Ekspresi RA di regulasi oleh androgen. Androgen menstimulasi pertumbuhan dan diferensiasi sel osteoblastik melalui RA, menurunkan apoptosis osteoblas dan osteosit serta stimulasi sintesis kolagen, osteocalcin, osteonectin dan mineralisasi matriks. Estrogen melalui RE-α menstimulasi ekspresi Fas ligand/ FasL dan induksi apoptosis osteoklas. Efek estrogen in vitro terutama di sel osteoblas melalui reseptor estrogen (RE), meregulasi produksi transforming growth factor-β (TGF-β), meningkatkan ekspresi reseptor 1,25-dihydroxyvitamin D, GH dan memodulasi respon PTH di osteoblas, meningkatkan ekspresi IGF-BP dan menurunkan pemecahan proteolitik. Di osteosit E2 mencegah apoptosis, meningkatkan produksi TGF-β dan menginhibisi resorpsi tulang oleh osteoklas dengan menurunkan IL-1β, IL-6, M-CSF, TNF-α, prostaglandin E2 dan meningkatkan IL-1 receptor antagonist, TGF-β dan OPG. Pada 48


waktu proses resorpsi, komponen matriks tulang didegradasi oleh enzim metalloproteinase dan cathepsin K (CTSK). Ekspresi protein dan CTSK mRNA di sel osteoklas distimulasi oleh RANK. Faktor lain yang menstimulasi osteoklas untuk produksi CTSK adalah nuclear factor of activated T cell ( NFAT), TNF, IL1, PPAR∆/β, stretching dan extracellular matrix protein (ECM). Inhibitor ekspresi CTSK adalah estrogen, interferon-γ (IFN-γ) serta OPG. Baik RA dan REα dibutuhkan untuk perkembangan tulang periosteal. Disamping RA berperan di tulang kortikal, juga berperan untuk perkembangan tulang trabekular, sedangkan untuk pertumbuhan longitudinal tulang RE lebih berperan. Walaupun demikian beberapa studi membuktikan bahwa REα berperan untuk pembentukan tulang trabekula. Reseptor estrogen-α terdapat di preosteoklas mononuklear, tidak di osteoklas yang sudah matur. Tampaknya RA berperan di seluruh garis perkembangan (lineage) osteoblas, baik di sel osteoblas dan osteosit. Belum diketahui dengan jelas peran RA di sel osteoklas. Sinyal RA berperan secara tidak langsung di sel osteoklas dengan kontrol produksi sitokin di sel stromal sumsum tulang belakang. Hormon androgen menstimulasi perkembangan tulang trabekular dan ketebalan tulang pada masa dewasa muda, konsolidasi tulang kortikal pada usia pertengahan serta mempertahankan ketebalan tulang kortikal dan volume tulang trabekula pada usia lanjut dengan cara stimulasi aposisi periosteal dan formasi tulang trabekula. Penurunan kadar estrogen dan androgen di sirkulasi pada usia lanjut akan menurunkan ekspresi RE dan RA di sel tulang, menurunkan respon strain mekanik akibat pembebanan mekanik yang akan berpengaruh terhadap masa tulang dan arsitektur tulang. Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

49

Cross talk antara testis dan fungsi tulang Sel Leydig disamping produksi testosteron, mempunyai fungsi untuk mempertahankan homeostasis tulang melalui produksi Insulin-like 3 (INSL3) untuk fungsi osteoblas dan hidroksilasi cholecalciferol menjadi 25-hydroxyvitamin D oleh enzim CYP2R1. Sudah lama diketahui terdapat cross talk antara testis dan tulang. Sel Leydig memproduksi INSL3 yang mempunyai peran pada fungsi osteoblas dan berkontribusi pada 25-hydroxyvitamin D. Gangguan fungsi testis menyebabkan penurunan kadar testosteron, INSL3 dan 25-hydroxyvitamin D yang menyebabkan osteopenia dan osteoporosis. Tetapi penurunan kadar INSL3 dan 25-hydroxyvitamin D tidak hanya pada kasus hipogonadisme tetapi juga terjadi pada hipogonadisme subklinis dengan kadar testosteron normal dan luteinizing hormone (LH) yang tinggi, dimana kondisi ini juga berhubungan dengan penurunan BMD. Data ini menunjukkan bahwa disamping testosteron, INSL3 dan 25-hydroxyvitamin D3 merupakan marker fungsi sel Leydig yang berpengaruh terhadap fungsi testis pada metabolism tulang.

50


Gambar 4. Skema crosstalk antara testis dan tulang Keterangan: LH: Luteinizing hormone, T: Testosterone, DHT: dihydrotestosterone, E2:17β-estradiol, AR: androgen receptor, ER: estrogen receptor, CYP2R1 gene: , INSL3: insulin-like 3, RXFP2 receptor, OB: osteoblast

Relaxin-like factor atau yang sekarang dikenal sebagai Insulin-like3 suatu hormon peptida anggota dari relaxin-insulin hormone family, yang diproduksi oleh sel Leydig dibawah regulasi LH dan chorionic gonadotropin hormone, sebagai marker fungsi sel Leydig. Hormon ini mengikat reseptor spesifik RXFP2 yang mengaktifkan adenylate cyclase dan produksi cAMP melalui Gs protein. Pada manusia dan mencit INSL3 melakukan regulasi metabolism tulang dengan cara modulasi aktivitas osteoblas. Pada gangguan sel Leydig, seperti pada kasus anorchid, hipogonadisme, infertilitas, obesitas dan Klinefelter syndrome dan usia lanjut, terjadi penurunan INSL3. Kadar INSL3 mencapai kadar normal 500-1000 pg/ml pada usia dewasa dan secara progresif menurun. Pada usia 70-80 Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

51

tahun konsentrasinya berkurang 40% dari konsentrasi pada usia 35-40 tahun. Fungsi INSL3 merupakan marker sensitif status diferensiasi dan fungsi sel Leydig sedangkan konsentrasi testosteron merefleksikan aktivitas steroidogenik yang sensitif terhadap LH. Peran lain sel Leydig adalah adalah mengekspresikan gen CYP2R1 yang mengkoding enzim yang terlibat dalam hidroksilasi vitamin D. Enzim CYP2R1 melakukan aktivitas hidroksilasi cholecalciferol menjadi 25-hydroxyvitamin D. Testosteron secara langsung atau melalui konversi oleh enzim aromatase (yang disandi gen cytochrome P459 19A1) menjadi 17β-estradiol (E2) dan konversi menjadi dihydrotestosterone (DHT) mempengaruhi osteoblas dan osteoklas melalui RA dan RE, sedangkan INSL3 hanya berpengaruh di sel osteoblas melalui reseptor RXFP2. Fungsi 1,25-dihydroxyvitamin D melakukan regulasi homeostasis kalsium dan metabolism tulang di ginjal (menurunkan ekskresi kalsium), intestin (meningkatkan absorpsi) dan di osteoblas. Protein osteoblas, osteocalcin, menstimulasi produksi testosteron di sel Leydig dengan mengaktifkan enzim steroidogenesis. Terdapat korelasi positif antara kadar serum testosteron dan osteocalcin. Osteocalcin , biomarker pembentukan tulang, diproduksi oleh sel osteoblas, merupakan hormon yang berperan untuk stereogenesis dan produksi testosteron dengan cara berikatan dengan G-Protein-coupled receptor (GPRC6A) di sel Leydig. Reseptor ini (GPRC6A) adalah suatu putative membraneassociated receptor untuk androgen. Pada mencit dengan defisien osteocalcin dan GPRC6A menunjukkan pengurangan ukuran testis, fertilitas dan penurunan kadar testosteron. Akhirakhir ini diketahui bahwa osteocalcin merupakan hormon yang 52


memberikan kontrol umpan balik dari tulang ke testis, sehingga tulang telah dianggap sebagai organ endokrin.

Regulasi fungsi osteoblas oleh INSL3 Efek anabolik INSL3 adalah di sel osteoblas mengaktivasi G-protein coupled receptor RXFP2 yang menginduksi peningkatan cAMP, aktivasi kaskade MAP kinase, ekspresi gen osteoblas yang terlibat dalam diferensiasi osteoblas, deposisi matriks, osteoklastogenesis dan stimulasi mineralisasi. Pemeriksaan densitometri pasien laki-laki 27-41 tahun dengan mutasi gen yang menyandi reseptor INSL3 RXFP2 dimana terjadi pengurangan ekspresi permukaan reseptor sehingga fungsi reseptor tidak aktif), menunjukkan risiko BMD yang rendah, dan 64% pasien menunjukkan osteopenia atau osteoporosis. Pada pasien ini baik konsentrasi testosteron dan fungsi gonadal normal. Osteoblas pada manusia dan mencit mengekspresikan RXFP2, stimulasi in vitro pada human primary osteoblast dengan INSL3 menginduksi peningkatan cAMP dan proliferasi yang tergantung dosis dan waktu. Pada studi mencit Rxfp2/menunjukkan gangguan fungsi osteoblas yaitu penurunan pembentukan tulang dan mineralisasi, keseimbangan negatif pembentukan dan resorpsi tulang. Histomorfometri tulang dan analisis micro-CT imaging menunjukkan penurunan volume tulang, kelainan organisasi trabekular, penurunan mineralisasi permukaan tulang serta penurunan kecepatan pembentukan tulang. Penurunan konsentrasi plasma INSL3 ditemukan pada pada individu dengan kelainan sel Leydig seperti pada kasus hipogonadisme. Laki-laki dan mencit dengan mutasi RXFP2 menunjukkan konsentrasi testosteron yang normal sehingga mengindikasikan bahwa defisiensi INSL3 mutlak dan Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

53

tidak dapat dikompensasi dengan testosteron. Efek stimulasi INSL3 mengekspresikan bermacam-macam gen osteoblas yang menjadi protein yang terlibat dalam proliferasi osteoblas dan deposisi matriks seperti alkaline phosphatase, COL1A1, COL6A1, osteonectin, osteopontin dan TGFβ Pada kasus hipogonadisme yang klasik, metabolism tulang terganggu karena kombinasi konsentrasi yang rendah dari testosteron, INSL3 dan 25-hydroxyvitamin D, tetapi INSL3 dan 25-hydroxyvitamin D lebih rentan terhadap kelainan sel Leydig daripada steroidogenesis. Jika konsentrasi testosteron normal dan konsentrasi LH mulai meningkat, INSL3 dan 25-hydroxyvitaminD adalah marker dini untuk fungsi sel Leydig. Pasien dengan disfungsi testis ringan, juga mempunyai risiko gangguan metabolism tulang meskipun konsentrasi testosteron masih normal, dalam kondisi ini produksi INSL3 dan ekspresi CYP2R1 menurun sehingga INSL3 merupakan biomarker ideal untuk fungsi testis karena tidak seperti testosteron marker ini tidak bergantung pada aksis hipotalamus-pituitari-testiskular, tidak mempunyai variasi diurnal dan mempunyai konsistensi tinggi dalam periode beberapa minggu sampai bulan. Walaupun demikian belum ada standarisasi penentuan konsentrasi serum INSL3 dan untuk penggunaan klinis masih diperdebatkan.

Rujukan Bellido T, Jilka RL, Boyce, BF, Girasole G, Broxmeyer H, Dalrymple SA, Murray R and Manolagas SC. Regulation of Interleukin-6, Osteoclastogenesis and Bone Mass by Androgens. The Role of the Androgen Receptor. The Journal of Clinical Investigation 1995; 95: 2886-2895 Dy CJ, LaMont LE, Ton QV and Lane JM. Sex and Gender Considerations in Male patients with Osteoporosis. Clin 54


Orthop Relat Res 2011.; 469: 1906-1912 Enmark E and Gustafsson. Oestrogen receptors-an overview. Journal of Internal Medicine 1999; 246(2): 133-138 Ferlin A, Selice R, Carraro U and Foresta C. Testicular function and bone metabolism-beyond testosterone. Nat.Rev. Endocrinol 2013; 8: 548-554 Hannemann A et al. Osteocalcin is associated with testosterone in the general population and selected patients with bone disorders. Andrology 2013; 1: 469-474 Heinlein CA and Chang E. Androgen receptor (AR) coregulator an overview. Endocrinol Rev 2002; 23: 175-200 Huber DM, Bendixen AC, Pathrose P et al. Androgens suppress osteoclast formation induced by RANKL and macrophage-colony stimulating factor. Endocrinology 2001; 142(9): 3800-8 Ivell R and Anand-Ivell R. Biological role and clinical significance of insulin-like peptide 3. Curr.Opin. Endocrinol. Diabetes Obes 2011; 18: 210-216 Ivell R and Anad-Ivell R. Biology of insulin-like factor 3 in human reproduction. Hum.Reprod.Update 2009; 15: 463-476 Karsenty G. The mutual dependence between bone and gonads. J Endocrinol 2012; 213: 107-114 Nakamura T, Imai Y, Matsumoto T, Sato S, Takeuchi K, Igarashi K, Harada Y, Azuma Y, Krust A, Yamamoto Y, Nishina H, Takeda S, Takayanagi H, Metzger D, Kanno J, Takaoka K, Martin TJ, Chambon P and Kato S. Estrogen Prevents Bone Loss via Estrogen Receptor α and Induction of Fas Ligand in Osteoclasts. Cell 2007;130:811-823 Nimptsch K, Platz EA, Willett WC and Giovanni E. Association between plasma 25-OH vitamin D and testosterone levels in men. Clin Endocrinol 2012;77: 106-112 Rochira V, Kara E and Carani C. The Endocrine Role of Estrogens on Human Male Skeleton.International Journal of Endocrinology 2015; article ID 165215 Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

55

Roshandel D, Holliday KL, Pye SR, Boonen S, Borghs H et al. EMAS Study Group. Genetic variation in the RANKL/ RANK/OPG signaling pathaw is associated with bone turnover and bone mineral density in men. J Bone Miner Res 2010; 25: 1830-8 Sinnesael M, Claessens F, Laurent M, Dubois V, Boonen S,Deboel L and Vanderschueren D. Androgen Receptor (AR) in Osteocytes is Important for the maintenace of male Skeletal Integrity : Evidence From targeted AR Disruption in Mouse Osteocytes. Journal of Bone and Mineral research 2012; 27: 2535-2543 Turner AG, Notini AJ, Chiu WSM, Hodge J, Nicholson G, Zajac JD and Davey RA. Androgen Receptor Expression and Function in Osteoclasts. The Open Physiology Journal 2008; 1: 28-33 Vanderschueren D, Vandenput L, Boonen S, Lindberg MK, Bouillon R, Ohlsson C. Androgens and bone. Endocr Rev 2004; 25(3): 389-425

56


BAB 5

PENATALAKSANAAN OSTEOPOROSIS PADA

LAKI-LAKI

Diagnosis osteoporosis pada laki-laki Diagnosis klinis osteoporosis pada laki-laki berdasarkan kriteria T-score dari BMD yang sudah direkomendasikan oleh World Health Organization (WHO). Normal jika T-score lebih besar daripada -1,0; osteopenia (masa tulang rendah) bila T-score antara -1,0 dan -2,5; osteoporosis jika T-score -2,5 atau kurang. Osteoporosis berat jika T-score -2,5 atau kurang dan terdapat satu atau lebih patah tulang fragil (mudah patah). Masih terdapat kontroversi mengenai bagian tulang skeletal mana yang dapat disepakati pada evaluasi BMD untuk mengetahui T-score pada laki-laki. Belum ada konsensus rekomendasi untuk deteksi osteoporosis pada laki-laki. National Osteoporosis Foundation (NOF) dan International Society for Clinical Densitometry (ISCD), merekomendasikan penggunaan densitometri untuk deteksi osteoporosis pada lakilaki dengan usia lebih dari 70 tahun atau laki laki usia lebih dari 50 tahun jika ada faktor risiko. Pedoman terakhir dari WHO Collaborating Centre dan International Osteoporosis Foundation (IOF) merekomendasikan pemeriksaan BMD menggunakan DXA pada leher tulang paha (collum femuris) untuk laki-laki usia sama dan lebih dari 50 tahun sebagai standar diagnosis Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

57

osteoporosis pada laki-laki. Di Amerika National Osteoporosis Foundation (NOF), dan Endocrine Society serta International Society for Clinical Densitometry (ISCD) merekomendasikan pemeriksaan DXA untuk laki-laki 70 tahun atau lebih, dan pada laki-laki lebih muda jika ada patah tulang sebelumnya atau faktor risiko lain. Sedangkan National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) merekomendasikan untuk menggunakan UK Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) dan BMD untuk laki-laki usia 50 tahun atau lebih. Disini tampak belum ada konsensus pedoman untuk deteksi osteoporosis pada laki-laki. Hal ini disebabkan masih sedikit studi mengenai efektifitas deteksi osteoporosis pada laki-laki dengan DXA terhadap kecepatan terjadinya patah tulang yang berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas serta studi dengan randomisasi mengenai efek obat terhadap risiko terjadinya patah tulang. Diperlukan cara untuk prediksi risiko patah tulang secara independent sebagai pelengkap pemeriksaan BMD. Nilai BMD yang rendah saja merupakan prediktor patah tulang yang lemah pada laki-laki, dilaporkan bahwa hanya 21% laki-laki usia lanjut mengalami patah tulang bukan tulang punggung (vertebra) dan 39% yang mengalami patah tulang pangkal paha (hip). Faktor risiko di dalam algoritma fracture risk assessment tool (FRAX) meliputi umur, jenis kelamin, berat badan, tinggi badan, patah tulang sebelumnya, riwayat orang tua mengalami patah tulang, merokok dalam periode akhir ini, osteoporosis sekunder, pemakaian glukokortikosteroid, rheumatoid arthritis, konsumsi alkohol tiga atau lebih unit alkohol per hari, BMD pada tulang pangkal paha (hip) menggunakan DXA bila memungkinkan. Diperlukan evaluasi yang cermat untuk menegakkan diagnosis osteoporosis pada laki-laki, melalui anamnesis riwayat penyakit keluarga, penyakit sebelumnya, faktor risiko yang 58


mungkin ada serta penggunanaan obat. Pemeriksaan fisik yang menggambarkan kondisi klinis osteoporosis, serta penyakit spesifik yang diderita yang mengidentifikasikan osteoporosis sekunder. Pemeriksaan penunjang yang diperlukan antara lain pemeriksaan laboratoris seperti kortisol urin, ekskresi kalsium dan fosfor urin, kadar testosteron serum, hormon paratiroid, hormon tiroid, GH, LH, IGF-1, petanda biokimiawi pembentukan dan resorpsi tulang, kadar 25(OH)D serum, serta elektrolit lainnya, fungsi hati dan ginjal dan pemeriksaan lainnya untuk menegakkan diagnosis penyakit yang mendasari osteoporosis sekunder. Pemeriksaan foto polos (x-ray), pemeriksaan BMD dengan DXA merupakan “gold standar” untuk menegakkan diagnosis osteoporosis.

Program pencegahan Program pencegahan osteoporosis pada laki-laki meliputi diet dan perubahan gaya hidup untuk merubah faktor risiko yang dapat dimodifikasi. Direkomendasikan untuk asupan kalsium yang cukup pada usia muda sampai usia lanjut. Paparan sinar matahari pagi yang cukup untuk menghindari terjadi defisiensi vitamin D. Upaya menghindari dan menghentikan merokok serta minum alkohol berlebihan, strategi mencegah jatuh serta latihan pembebanan mekanik dan latihan penguatan secara teratur. Studi di Denmark dari CHAMPS ( Childhood Health, Activity, and Motor Performance School) menunjukkan ada hubungan antara aktifitas fisik intensitas sedang dan tinggi dengan BMD, bone mineral content dan besar area tulang pada masa remaja. Hal ini menunjukkan bahwa pembebanan mekanik dengan cara aktivitas fisik berpengaruh terhadap perkembangan pada masa kanak-kanak dan remaja. Usia lanjut berhubungan Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

59

dengan penurunan aktifitas fisik dan pembebanan mekanik. Penurunan pembebanan mekanik menyebabkan penurunan fungsi osteoblas, penurunan sekresi OPG dan peningkatan ekspresi dan sekresi RANKL, IL-1, IL-6, IL-11 dan TNFα. Pengikatan RANKL ke RANK memfasilitasi osteoklastogenesis. Latihan fisik mempunyai efek anabolik, berhubungan dengan lamin A/C. Studi pada mencit haploinsufficient lamin A/C menunjukkan penurunan sel osteoblas dan osteosit. Latihan fisik mencegah penurunan masa tulang 1% per tahun pada tulang pinggang (vertebra lumbalis) dan leher femur (collum femoris) pada perempuan pre dan pascamenopause. Faktor lain yang penting untuk pencegahan osteoporosis pada laki-laki adalah diagnosis dini penyebab osteoporosis terutama penyebab osteoporosis sekunder. Rekomendasi untuk mempertahankan kondisi sehat sistem muskuloskeletal pada laki-laki usia lanjut adalah latihan dengan pembebanan mekanik seperti berjalan, jogging, aerobik 30 menit, 3 kali dalam 1 minggu; asupan kalsium 1200-1500 mg/hari; vitamin D ≥800 IU/hari; menghentikan merokok dan menghindari minum alkohol.

Pengobatan osteoporosis pada laki-laki Beberapa perhimpunan seperti NOF, NOGG, Endocrine Society, Osteoporosis Canada Guidelines menggunakan FRAX sebagai pedoman untuk terapi pada osteoporosis pada lakilaki. Endocrine Society dan NOF merekomendasikan terapi pada laki-laki di atas usia 50 tahun dengan riwayat patah tulang sebelumnya, T-score mengindikasikan osteoporosis, dan osteopenia dengan kemungkinan 10 tahun patah tulang pangkal paha ≥3% atau 10 tahun kemungkinan patah tulang mayor ≥20% berdasarkan US-adapted FRAX. 60


Diagnosis hipovitaminosis D pada laki-laki usia lanjut harus ditegakkan, sehingga dapat dikoreksi dengan suplemen vitamin D. Studi meta-analisis menunjukkan bahwa suplemen 700-800 IU vitamin D (calcitriol) per oral yaitu bentuk aktif metabolit vitamin D ( 1,25 dihydroxyvitamin D), menurunkan risiko patah tulang pangkal paha (hip) dan bukan tulang punggung (vertebra). Asupan kalsium 1200-1500 mg/hari diperlukan untuk mencegah patah tulang. Pengobatan terhadap penyakit penyebab osteoporosis sekunder merupakan hal yang penting dalam penatalaksanaan osteoporosis pada laki-laki. Calcitonin suatu 32 amino acid peptide merupakan inhibitor aktivitas osteoklas, dan menginhibisi reabsorpsi kalsium dan fosfat di tubular ginjal sehingga dapat meregulasi metabolism kalsium dan fosfat. Berdasarkan mekanisme proses osteoporosis, sasaran utama pengobatan pada osteoporosis mencakup inhibisi / membatasi aktivitas osteoklas, meningkatkan aktivitas osteoblas dan regulasi adipogenesis di sumsum tulang. Food and Drug Administration (FDA) merekomendasikan terapi farmakologi pada laki-laki dengan osteoporosis. Terapi farmakologi yang direkomendasikan meliputi golongan antiresorpsi seperti bisphosphonate (aledronate, residronate dan zoledronate), yang merupakan first-line agent untuk pencegahan dan pengobatan osteoporosis. Obat ini mencegah resorpsi tulang dengan cara induksi apoptosis osteoklas, menekan fungsi resorpsi osteoklas melalui modifikasi kapasitas enzim dan juga meningkatkan mineralisasi sekunder. Telah dibuktikan juga bahwa alendronate menstimulasi proliferasi dan maturasi osteoblas. Bisphosphonate memiliki efektifitas anti-patah tulang yang telah dibuktikan dengan beberapa studi.


61

Satu-satunya obat anabolik yang direkomendasikan oleh FDA adalah PTH teriparatide untuk pengobatan GIO dan osteoporosis yang berat pada laki-laki. Golongan anabolik ini meningkatkan pengerahan MSC, stimulasi osteoblastogenesis, meningkatkan maturitas dan lama hidup osteoblas, menurunkan produksi sclerostin oleh osteosit. Teriparatide secara bermakna menurunkan insiden patah tulang punggung (vertebra). Direkomendasikan pemakainnya tidak melebihi 2 tahun. Dibandingkan dengan biphosphonate, PTH lebih cepat meningkatkan BMD serta peningkatannya lebih tinggi, disamping lebih efektif mencegah patah tulang baru pada tulang punggung (vertebra). Denosumab suatu antibodi monoklonal RANKL, menghambat RANKL untuk berikatan dengan RANK sehingga dapat menginhibisi perkembangan osteoklas. Secara bermakna meningkatkan BMD pada tulang pinggang ( vertebra lumbalis ), tulang pangkal paha (hip) , leher tulang femur (collum femoris) , trochanter dan tulang radius. Beberapa keuntungan denosumab dibandingkan dengan bisphosphonate adalah dapat diberikan secara subkutan, efek samping gastrointestinal rendah, efek tidak menetap karena tidak terlibat pada proses mineralisasi tulang, dapat diberikan pada gangguan fungsi ginjal karena tidak dieliminasi di ginjal. Strontium ranelate mempunyai efek ganda yaitu meningkatkan pembentukan tulang dan menurunkan resorpsi tulang. Mekanisme kerja dari strontium ranelate adalah meningkatkan replikasi, diferensiasi dan aktivitas osteoblas, menurunkan diferensiasi dan aktivitas osteoklas, meningkatkan rasio OPG/RANKL secara langsung dan secara tidak langsung melalui calcium-sensing receptor, serta meningkatkan apoptosis 62


osteoklas. Osteoporosis pada laki-laki, strontium ranelate meningkatkan BMD pada tulang pinggang (vertebra lumbalis), leher femur (collum femoris), dan tulang pangkal paha (hip). Pemberian terapi sulih hormon dengan testosteron, direkomendasikan jika kadar testosteron dibawah kadar fisiologis (<300ng/mL) pada laki-laki dengan hipogonadal, jika tidak ada kontraindikasi absolut seperti kanker prostat. Obat baru yang masih dalam proses studi klinis meliputi antibodi SOST, inhibitor sclerostin, cathepsin K inhibitor (odanacatib) dan protein yang berperan sebagai anabolik seperti bone morphogenetic protein (BMP). Calcilytic, menstimulasi sekresi PTH endogenus menggunakan calcium receptor agonist sebagai alternatif pemberian teriparatide. Disamping pemberian obat, program rehabilitasi bagi pasien yang telah mengalami osteoporosis diperlukan untuk mempertahankan dan meningkatkan fungsi sehingga tidak terjadi disabilitas dan handicap. Latihan terapeutik meliputi latihan penguatan, daya tahan, dan keseimbangan diperlukan untuk mencegah jatuh yang dapat berakibat meningkatkan risiko patah tulang. Diperlukan latihan dengan dosis individual yang tepat yang dapat menstimulasi keseimbangan proses remodeling tulang, dapat meningkatkan BMD dan aman bagi pasien, disesuaikan dengan kondisi medis dan status fungsi pasien, mengingat etiologi osteoporosis pada laki-laki begitu kompleks. Pemberian ortesa dan alat bantu jalan juga dipreskripsikan atas indikasi medis dan fungsi. Diperlukan evaluasi medis dan fungsi yang cermat untuk memberikan program rehabilitasi yang komprehensif sehingga dapat mencapai sasaran program peningkatan fungsi dan kualitas hidup pasien. Penatalaksanaan multidisiplin diperlukan untuk dapat memberikan hasil Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

63

perbaikan kondisi medis dan fungsi yang lebih maksimal. Masih diperlukan penelitian untuk menentukan jenis latihan penguatan dan dosis yang tepat, yang spesifik untuk pencegahan osteoporosis dan patah tulang di tulang belakang (vertebra), tulang pangkal paha (hip) dan tulang pergelangan tangan.

Rujukan American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Recommendations for Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. 2001 Update. Arthritis & Rheumatism 2001; 44(7): 1496-1503 Banu J. Causes, consequences, and treatment of osteoporosis in men. Drug Design, Development and Therapy 2013;7: 849-860 Cusano NE, Costa AG, Silva BC and Bilezikin JP. Therapy of osteoporosis in men with teriparatide. J Osteoporos 2011; 2011:463675 Demontiero O, Vidal C and Duque G. Aging and bone loss: new insights for the clinician. Ther Adv Musculoskel Dis 4(2) :61-76 Drake MT and Khosla S. Male osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am 2012;41(3): 629-641 Giusti A and Bianchi G. Treatment of primary osteoporosis in men. Clinical Interventions in Aging 2015; 10: 105-115 Kanis JA, Oden A, Johansson H, Borgstrom F, Strom O, McCloskey E. FRAX and its applications to clinical practice. Bone 2009; 44(5): 734-743 Kaufman JM, Audran M, Bianchi G et al. Efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of osteoporosis in men. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(2): 592-601 Kaufman JM, Reginster JY, Boonen S, Brandi ML, Cooper 64


C, Dere W, Devogelaer JP, Diez-Perez A, Kanis JA, McCloskey E, Mitlak B, Orwoll E, Ringe JD, Ringe JD, Weryha G and Rizzolli R. Treatment of osteoporosis in men. Bone 2013; 53(1): 134-144 Lewiecki EM. Role of sclerostin in bone and cartilage and its potential as a therapeutic target in bone disease. Ther Adv Musculoskl Dis 2014; 6(2): 48-57 Licata A. Osteoporosis in men: Suspect secondary disease first. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2003; 70(3): 247254 Rahmani P and Morin S. Prevention of osteoporosis-related fractures among postmenopausal women and older men. CMAJ 2009; 181(11) : 815-820 Rochefort GY. The osteocyte as a therapeutic target in the treatment of osteoporosis. The Adv Musculoskel Dis 2014; 6(3):79-91 Sim IeW and Ebeling PR. Treatment of osteoporosis in men with bisphosphonate: rationale and latest evidence. Ther Adv Musculoskelet Dis 2013; 5(5):259-267 Smith MR, Egerdie B, Hernandez TN et al. Denosumab HALT Prostate Cancer Study Group. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009; 361(8): 745-755 Tuck SP and Datta HK. Osteoporosis in the aging male : Treatment options. Clinical Interventions in Aging 2007; 2(4): 521-536 Wilson T, Nelson SD, Newbold J, Nelson RE and LaFleur J.The clinical epidemiology of male osteoporosis : a review of the recent literature. Clinical Epidemiology 2015: 7: 6576


65

66


INDEKS A adenylate cyclase 51 adiponectin 34 adiposit 11,24 advanced glycatin endproduct 35 adynamic bone disease 36 AED 39,40,41 aledronate 61 alkaline phosphatase 36,38,54 5-α DHT 47 1-α hydroxylase 17,26 androgen 8,10,12,13 androstenedion 11 anorchid 51 androgen 3,7,8,9,10,15,38 Ankylosing spondylosis 28,31,33 apoptosis 12,29,62 aromatase 7,8,11,40,41

C CAD 38 cAMP 51,53,54 calcium-sensing receptor 62 calcitonin 61 calcitriol 61 calcitroic acid 39 calcilytic 63 CBZ 39 CD4 32 cholecalciferol 50,52,53 chorionic gonadotropin hormone 51 CKD 36 CKD-MBD 36 c-Jun 47 carbamazepine 28,39 CHAMPS 59 cholecalciferol 26,50,52 B chondrocyte-like cell 37 basic multicellular unit 10 Coeliac disease 28 β2AR 30 Col1A1 27,54 11 β-hydroxysteroid COL6A1 54 dehydrogenase isoenzyme 25 collagen cross-linking 38 11β-HSD1 30 COMT 17 benzodiazepine 40 CRP 17 bisphosphonate 61 CTSK 49 BMD 1,4,14,15,16,17,18,25,26,32, CTX-II 31 57,58,62,63 Cushing’ syndrome 28 BMP 31,63 CVC 37,38 cyclosporine 28 bone-gla protein 37 CYP 19A1 7,11 bone histomorphometry 36 CYP24 39,40 bone sialoprotein 37 CYP2R1 17,50,52,54 BSAP 36 cytochrome P450 7,11,14,17,39, 53 Mengenal Patofisiologi dan Penanganannya

67

D DHEA, DHEA-S 3,11 DHT 11,47,48,52,53 Diabetes melitus 28,34 disabilitas 29,33,63 1,25-dihydroxyvitaminD 17,26,48,52,53,61 DKK 31 DPH 39,40,41 DVT 33 DXA 57,58

glucocorticoid withdrawal syndrome 30 gluten enteropathy 28 GPR30 9 GPRC6A 52 Gs protein 51

H HAART 32 handicap 2,63 hCG 17 hematopoetic cell 47 hematopoietic bone marrow E cell 37 ECM 49 heroin 32 enchondral 31 endothelium-derived factors 38 hepatic cirrhosis 35,36 hipokalsemia 39,40 estradiol 7,8,11,12,26 hiperkalsiuria 28 estron 7,11 estrogen 3,7,8,9,10,11,12,14,15,1 hiperfosfatemia 36 hiperparatiroid 28,40 6,17,26,27,36,47,48, hipertiroid 28,32,24 hipogonadisme 3,14,18,28,32,33 F FasL 48 hipovitaminosis D 26,61 FDA 61 HIV 28,32 FGF-23 36 25-hydroxyvitamin D3 17,18,50, FRAX 30,58,60 52,54 frizzled protein 27 25-hydroxylase 17 FSH 12 1α-hydroxylase 17 homocysteine 38 G hormon tiroid 17,34 gamma-carboxyglutamate 37 hyperglycemia 32 ganciclovir 32 hyperlipidaemia 32 gen CYP2R1 17,52 hyperparathyroid bone disease 36 GFR 36 hypothalamic gonadotropinGH 9,24,48,59 releasing hormone 30 GIO 29,30,62 Gla 37,41 I GnRH 28 idiopathic osteoporosis 4,23,27 glukokortikoid 4,25,28,29,30 IFN-γ 48

68


IGF-1 8,9,10,17,24,27,30,35,59 IGFBP-2 24 inflammatory bowel disease 31,33 insulin-like3 51 IL-1 12,25,31,32,37,48,49,60 IL-6 25,27,31,37,47 IL-11 25,60 IL-17 31 IL-23 31 INSL3 50,51,52,53,54 IOF 57 ISCD 57

M MAP kinase 53 Mastocytosis 29 matrix-gla protein 37 M-CSF 48 metalloproteinase 49 mixed renal osteodystrophy 36 Monoclonal gammopathy 29 MSC 23,24,63 myeloma 29

K Ketoconazole 32 khondrosit 8,9,10,11 Klinefelter syndrome 51 Kolagen tipe 1 29,31 kortikosteroid 3,32,33,58 kortisol 25,30,59 kortison 19

O odanacatib 63 25-(OH)D3 26,59 25(OH)2D3 39 OPG 17,25,30,34,37,38,48 orphan nuclear receptor 39 osteoblas 10,11,12,15,23,24,25,26, 27,29,30,31,34,37,41,47, 49,50,51,52,53,61 osteoblast-like cell 37 osteocalcin 32,34,35,37,41,48,52, 53 osteogenesis imperfecta 29 osteoklas 10,11,12,15,16,23,24,26, 27,30,31,34,38,39,47,48, 49,53,61,62 osteoklastogenesis 30,34,53 osteomalacia 36 osteonectin 37,48,54 osteopenia 2,14,24,31,32,35,53 osteopontin 37,54 osteoporosis 1,2,4,5,10,14,15,23,2

N NFAT 49 nitrix oxide 38 J NF-κB 12,47 JNK1 47 NOF 57,58,60 Juvenile rheumatoid arthritis 31 NOGG 58,60

L lamin A/C 24,60 lactic acidosis 32 leptin 34 leucocyte adhesion molecule 38 LH 12,17,24,50,51,52,54,59 limfosit T 31 lipodystrophy 32 LRP5 dan 6 27 lymphoma 29 lysosom 12


69

8,30,32,27,40,57,59, 60,63 osteoprogenitor 8 osteosit 10,11,16,23,27,29,47,49, 60 P PB 39 PBM 8,9,15,16 periodontal disease 31 PGE-2 12 phenobarbitone 28,29 phentyoin 28,39 PPAR∆/β 49 PPARγ2 24,25 PPOK 29,33,34 prednison 29,30 Primary biliary cirrhosis 28 primidone 28, protease 27,28 protein Gla 41 proton pump inhibitor 28 psoriatic arthritis 31 PTH 12,17,26,27,34,36,38,39,40, 46,62,63 PXR 39,40

Rheumatoid arthritis 28,31,33,58 Ricket 17 ROS 23,35 RT 35 Runx2 24 RXFP2 51,52,53,54 S sclerostin 62,63 Sel Leydig 7,17,18,24,32,41,51, 52,53,54 Sel T 30 SLE 31 SHBG 1011,12,14,24,36,41 SOST 27,62 spondyloarthropathy 31 stem cell-like 8 stres oksidatif 12,17,24 strontium ranelate 62,63 T tacrolimus 28, tenofir 28, teriparatide 62,63 testosteron 3,4,7,8,9,10,11,12,14, 15,16,24,26,30,31,32, 34,35,36,50,52,53 TGFβ 16,31,48,54 TH17 31 Thalassemia 29 TNFα 25,30,31,32,33,60 T-score 57,60 TSHR 34

R RANK/RANKL 17,37 5α-reductase enzymes 11 relaxin-like factor 51 relaxin-insulin hormone family 51 remodeling 10,12,14,15,16,23 renal adynamic bone disease 36 U renal osteodystrophia 36 ucOC 35,38 reseptor androgen 3,8,9,11,12,47,48 uridine diphosphate reseptor estrogen 9,11,14,47,48,49 glucuronosyltransferase2B7 17 reseptor PTH 27 residronate 61

70


V VDR 26,27,39 VPA 39,41 vitamin D 17,26,28,33,34,35,38, 39,40,52,59,60,61 vitamin K 38,41 VSMC 37 W Wasting syndrome 32 WHO 57 Wnt 27,30 Z Zoledronate 61


71

\ PADA J(NUM LIM.LIIII

Recommend Documents