-Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegia1e Toetsing (CBO)

BEHANDELING EN PREVENTIE VAN CORONAIRE HARTZIEKTEN DOOR VERLAGING V AN DE PLASMACHOLESTEROLCONCENTRATIE Consensus Cholesterol tweede herziening april 1998

ORGANISA TIE: -Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegia1e Toetsing (CBO) IN SAMENWERKING MET: -

Nederlandse Hartstichting Nederlands Huisartsen Genootschap Nederlandsche Intemisten Vereeniging Nederlandse Vereniging voor Cardiologie Nederlandse Vereniging van Dietisten Nederlandse Vereniging voor Klinische Chernie Nederlandse Vereniging voor Thora.xchifurgie , Nederlandse Vereniging voor Vaatchifurgie Vereniging voor Epiderniologie

Centraa1 egeleidingsorgaan voor de Intercollegia1e Toetsing Postbus 20064 3502 LB UTRECHT Tel.: 030 -29606 47 Fax : 030 -294 36 44

CIP.GEGEV NS KONINKLIJKE BIBLIOTHEEK, DEN HAAG Syllabus Beh~ndeljng en preventje van coronaire hartziekte do9r verlaging van de plasmacholesterolconcentratie. Centraal BegJleidingsorgaan voor de lntercollegiale Toetsing. jn s(1men~.erking met Nederlandse Hartstichting. et al. Utrechl : Cen~raal Begeleidingsorgaan ~'oor de Intercollegialt Toetsing. ISBN 90-691().211.0 CIP Trefw.: cholesterol. @ Copyright Alle recht~n voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden vermenigvuldigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wij~e, hetzij elektronisch, mechanisch door fatokapieen af enig andere manier, zander VO?rafgaande schriftelijke taestemming van de uitgever.

2

Behandeling en preventie van coronaire hartziekte door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie . tweede herziening. CBO/MWR. april1998

INHOUDSOPGAVE VOORBEREIDINGSWERKGROEP........................................................................................................................2 VERANTWOORDING EN CONCLUSIE................................................................................................................3 SAMENHANG TUSSEN DE CHOLESTEROL- .....................................................................................................6 CONCENTRA TIE EN HET OPTREDEN V AN CORONAIRE ..........................................................................6 HARTZIEKTEN EN ANDERE VORMEN V AN A THEROSCLEROSE ...........................................................6 OBSERVATIONELE ONDERZOEKEN ..............................................................................................................................7 TOTALE-CHOLESTEROL- EN LDLC-CONCENTRATIE .......................................................................................................7 RATIO VAN TOTALE-CHOLESTEROL- EN' HIGH-DENSITY'-LIPOPROTEFNECHOLESTEROLCONCENTRATIES ..........................7 TRI G LYCERIDECONCE NTRATIE ...................................................................................................................................8 ANGIOGRAFISCHE ONDERZOEKEN ..............................................................................................................................8 INTERVENTIEONDERZOEKEN; VOEDING ......................................................................................................................9 INTERVENTIEONDERZOEKEN; MEDICIJNEN ...............................................................................................................10 ANDERE VORMEN VAN ATHEROSCLEROSE ................................................................................................................13 EFTECTIVITEIT VAN CHOLESTEROLVERLAGENDE MEDICAMENTEUZE THERAPIE ......................................................14 Literatuur ............................................................................................................................................................16 KOSTENEFFECTIVITEITSANALYSEV AN BEHANDELING MET CHOLESTEROLSYNTHESE REMMENDE MIDDELEN ......................................................................................................................................19 EFFECTIVITEIT ..........................................................................................................................................................19 KOSTENEFFECTIVITEIT .............................................................................................................................................19 BEREKENING .............................................................................................................................................................19 RESULTATEN KOSTENEFFECTIVITEITSANALYSE ............................................................................................................21 KOSTENEFFECTIVITEIT ALS FUNCTIE VAN ABSOLUUT RISICO OP CORONAIRE HARTZIEKTEN OF STERFTE ........................23 'NUMBER NEEDED TO TREAT' ....................................................................................................................................24 GEVOELIGHEIDSANALYSE ........................................................................................................................................24 CONCLUSIE ...............................................................................................................................................................25 VOEDINGS. EN DIEET ADVIES TER PREVENTIE V AN CORONAIRE HARTZIEKTEN .......................28 VOEDINGSADVIES TER PREVENTIE VAN CORONAIRE HARTZIEKTEN ..........................................................................31 VOEDING , CHOLESTEROL EN CORONAIRE HARTZIEKTEN .............................................................................................31 OVERGEWICHT EN BLOEDLIPIDEN ..............................................................................................................................33 VOEDING EN PREVENTIE VAN CORONAIRE HARTZIEKTEN IN NEDERLAND ......................................................................33 DIEET BIJ BEHANDELING VAN HYPERCHOLESTEROLEMIE EN HYPERTRIGLYCERIDEMIE ..................................................35 INDICATIES VOOR CHOLESTEROL VERLAGENDE ....................................................................................38 MEDICAMENTEUZE THERAPIE ........................................................................................................................38 EFFECTIVITEIT EN KOSTENEFFECTIVITEIT VAN CHOLESTEROLVERLAGENDE MEDICAMENTEUZE THERAPIE ..............38 SECUNDAIRE PREVENTIE: MEDICAMENTEUZE CHOLESTEROLVERLAGENDE BEHANDELING BIJ PATIENTEN MET BEKEND VAATLIJDEN ................................................................................................................................................39 PRIMAIRE PREVENTIE: CHOLESTEROLVERLAGENDE BEHANDELING BIJ PERSONEN ZONDER BEKEND VAATLIJDEN ....44 CHOLESTEROL VERLAGENDE MEDICAMENTEUZE .................................................................................52 THERAPIE: EFFECTIVITEIT, KOSTENEFFECTIVITEIT EN.......................................................................52 KOSTEN IN DE PRAKTUK....................................................................................................................................52 3


AANTALLEN PERSONEN DIE VOOR BEHANDELING IN AANMERKING KOMEN IN NEDERLAND, KOSTEN VOOR DE GEZONDHEIDSZORG ..................................................................................................................................................53 SAMENVATTING EN ADVIEZEN........................................................................................................................56 SAMENVATTING .......................................................................................................................................................56 MEDICAMENTEUZE CHOLESTEROLVERLAGENDE THERAPIE IN DE PRAKTIJK .............................................................58 MOGELIJKE ONTWIKKELINGEN IN DE NABIJE TOEKOMST ..........................................................................................59 APPENDIX I. .............................................................................................................................................................61 PA THOFYSIOLOGIE V AN A THEROSCLEROSE..........................................................................................61 DYNAMIEK VAN BET ATBEROSCLEROTISCBE PROCES ...............................................................................................61 LIPOP ROTEIN EMETA BOL ISME ................................................................................................................................63 APPENDIX 2..............................................................................................................................................................66 CORONAIRE HARTZIEKTEN EN .......................................................................................................................66 CHOLESTEROL IN NEDERLAND .......................................................................................................................66 LNCIDENTIE EN PREVALENTIE VAN CORONAIRE HARTZIEKTEN IN DE NEDERLANDSE BEVOLKING ............................67 CHOLESTEROLNIVEAUS IN DE NEDERLANDSE BEVOLKING .......................................................................................68

APPENDIX 3..............................................................................................................................................................73 HYPERLIPDEMIEEN..............................................................................................................................................73 PRIMAIRE HYPERLIPIDEMIEEN ..................................................................................................................................73 SECUNDAIRE HYPERLIPIDEMIEEN .............................................................................................................................76 BEHANDELING VAN HYPERCHOLESTEROLEMIE .........................................................................................................78 APPENDIX 4..............................................................................................................................................................81 LABORA TORIUMASPECTEN MET ...................................................................................................................81 BETREKKING TOT DE BEP ALING V AN.........................................................................................................81 PLASMALIPMEN ....................................................................................................................................................81 BIOLOGISCHE VARIABILITEIT....................................................................................................................................81 PRE-ANALYTISCHE VARIATIE....................................................................................................................................81 ANALYTISCHE MEETFOUTEN ....................................................................................................................................82 SYSTEMATISCHE MEETFAUT ........................................................................................................................................82 TAEVA//IGE MEETFAUT...............................................................................................................................................82 KWALITEITSAANBEVELINGEN VOOR KLINISCH-CHEMJSCHE LABORATORIA..............................................................82 LABA RATA RI UMSTANDAARDISATIE ............................................................................................................................82 HUIDIGE SITUATIE IN NEDERLAND MET BETREKKING TOT STANDAARDISATIE VAN DE LIPIDEBEPA- LING ................83 T OTALE-C HOLESTE ROLCONCENTRATIE ....................................................................................................................83 HDLC-CONCENTRATIE...............................................................................................................................................84 WLC-CONCENTRATIE .................................................................................................................................................84 TRIGLYCERIDECONCENTRATIE....................................................................................................................................84 NOODZAAK VAN HERHAALDE METINGEN .....................................................................................................................84 CONCLUSIE ...............................................................................................................................................................85

4


VOORBEREIDINGSWERKGROEP Prof.dr. M.L. Simoons, voorzitter, cardioloog, Rotterdam. Prof.dr. A.F. Casparie, voorzitter, internist, Rotterdam. Mw.dr. A.J. Azar, secretaris, klinisch epidemioloog, Utrecht. Dr. J .J .E. van Everdingen, secretaris CBO/MWR, Utrecht. Mw. P. Bengel-ten Voorde, dietist, Roosendaa1. Mw .dr .C.M. Boersma-Cobbaert, klinisch chemicus, Rotterdam. Dr. H. Bruins Slot, vaatchirurg, Goes. Mw.ir. S.J. van Dis, voedingsdeskundige, Nederlandse Hartstichting, Den Haag. B.B. van Drenth, huisarts, Wychen. Prof.dr. D.W. Erkelens, internist, Utrecht (tot december 1995). A.F .M. Haverkort, huisarts, Beuningen. Dr. B.A. van Hout, econoom, Rotterdam. C. HoIst, directeur Hartezorg, Epe. Dr. L. W.M. Janssen, thoraxchirurg, Utrecht. Dr. J.W. Jukema, cardioloog, Leiden. Dr. J .J .P .Kastelein, internist, Amsterdam. Prof.dr. J.G.P. Tijssen, klinisch epidemioloog, Amsterdam. Prof.dr.ir. F.J. Kok, epidemioloog, Wageningen. Prof.dr.ir. D. Kromhoot, epidemioloog, Bilthoven. Mw. P .M. Rijke-van Zeijl, dietist, Waddinxveen. Dr. A.H.M. Smelt, internist, Leiden. Prof.dr. A.H.F. Stalenhoef, internist, Nijmegen. I. Stoel, cardioloog, Dordrecht. Prof.dr. S. Thomas, huisarts, Utrecht. Dr. N .J .Verhoef, klinisch chemicus, Oosterhout. Dr. L. Verschoor, internist, Amhem. Mw.dr. T. van der Weijden, arts-onderzoeker, Nijmegen.

Met dank aan dr.ir. B.P.M. Bloemberg, drs. R. van Domburg, drs. E. Goes, drs. H. Reitsma, mw. drs. M.K. Tuut, mw.dr.ir. W.MH. Verschuren en dr. J. Vos voor hun bijdragen aan deze consensustekst.

Behandeling en preventie van coronaire hartziekte door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie . tweede herziening. CBO/MWR. april1998 2

VERANTWOORDING EN CONCLUSIE

In de tweede helft van de twintigste eeuw is een duidelijk verband vastgesteld tussen de plasmac~olesterolconcentratie (totale-cholesterol en meer specifiek 'low-density'lipoprotelnecholesterol (LDLc)) en het optreden van coronaire hartziekten (CHZ). Dit verband leidde tot de hypothese dat verlaging van de gemiddelde plasmacholestero1concen- tratie in de bevolking zou leiden tot afname van de incidentie van CHZ en dat verlaging van de LDLcconcentratie en de totale-cholesterolconcentratie bij individuen het risico zou verrninderen op het optreden van CHZ (primaire preventie) en het optreden van recidief bij patienten met bekende CHZ (secundaire preventie). Deze hypothese werd ondersteund door epidemiologische bevindingen en door de resultaten van een aantal interventieonderzoeken. De eerste (1987) en herziene (1991) 'Consensus cholesterol', opgesteld onder auspicien van het Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing (CBO) en deels weergegeven in de standaard 'Cholesterol' (1991) van het Nederlands Huisartsen Genootschap, zijn gebaseerd op de gegevens die eind jaren tachtig beschikbaar waren. Deze gegevens zijn samengevat in diverse overzichtsartikelen.l-4 Ook de aanbevelingen van de European Society of Cardiology, de European Atherosclerosis Society en de European Society of Hypertension (1994) zijn op deze gegevens gebaseerd. De discussie in de jaren tachtig en begin jaren negentig werd gekleurd door bevindingen in een aantal interventieonderzoeken, waarbij verlaging van de cholesterolconcentratie enerzi jds leidde tot een verrnindering van hartinfarcten en cardiovasculaire sterfte, maar anderzijds de totale sterfte niet of nauwelijks werd belnvloed. Inmiddels zijn van twee kanten nieuwe onderzoeksresultaten beschikbaar gekomen die een herziening van de genoemde richtlijnen noodzakelijk maken. Allereersi is in een aantal 'angiografische' onderzoeken onomstotelijk aangetoond dat verlaging van de totale-cholesterol- en van de LDLc-concentratie leidde tot een verrnindering van de progressie van het vaatlijden.s Vervolgens is in 4 onderzoeken bij in totaal 24.000 personen een belangrijke verrnindering gerapporteerd van zowel de cardiovasculaire als de totale sterfte door behandeling met cholesterolsyntheseremrnende middelen ('Scandinavian Simvastatin Survival Study' (45),6 'West of Scotland coronary prevention study' (WOSCOPS),' 'Cholesterol and recurrent events trial' (CARE)8 en 'Long term intervention with pravastatin in ischemic heart disease' (LIPID))9, terwijl een vijfde onderzoek bij ruirn 6000 personen een verrnindering liet zien van het ontstaan van een hartinfarct of onstabiele angina pectoris (' Air force/ Texas coronary atherosclerosis prevention study' (AFCAPS)).lo De vraag of bij individuele personen verlaging van de cholesterolconcentratie (door middel van dieet en geneesmiddelen) leidt tot verrnindering van het risico op hart- en vaatziekten en overlijden kan nu onvoorwaardelijk met 'ja' worden beantwoord. De interventie vereist een verrnindering Behandeling en preventie van coronaire hartziekte door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie . tweede herziening. CBO/MWR. april1998 3

van de inname van verzadigd vet. normalisatie van het gewicht en langdurige behandeling met medicamenten. Het effect van een dergelijke behandeling uitgedrukt als verrnindering van het aantal personen dat na bijvoorbeeld 10 jaar een hartinfarct of beroene krijgt dan wel overlijdt, is niet zozeer afhankelijk van de cholesterolconcenttatie als wel van de al dan niet aanwezigheid van meerdere risicofactoren van de betreffende persoon op ontwikkeling of verergering van CHZ. Uit de beschikbare gegevens blijkt dat het niet mogelijk is eenduidig een grens aan te geven van de cholesterolconcentratie waarboven behandeling met geneesmiddelen wel en waaronder dat niet effectief is. Dit betekent dat de ans voor ieder individu de vraag moet beantwoorden of een dergelijke behandeling zinvol en verantwoord is, afhankelijk van diens risico op ontwikkeling of verergering van CHZ. Aangezien behandeling zou kunnen worden voorgesteld bij grote groepen personen in de Nederlandse bevolking en de kosten van een dergelijke behandeling aanzienlijk zijn, moet de vraag worden gesteld en beantwoord bij welke personen de behandeling zowel medisch effectief is als aanvaardbaar vanuit het oogpunt van kosteneffectiviteit. Deze consensustekst beoogt antwoord op deze vraag te geven. De uitgangspunten van de voorliggende tekst verschillen in twee opzichten van die van . de consensusteksten uit 1987 en 1991. Allereerst worden behandelingsadviezen gegeven op '1i basis van een risicoschatting voor het ontstaan van (fatale en niet-fatale) CHZ en niet op basis van de cholesterolconcentratie aileen. De werkgroep benadrukt dat ook ;~)ij,:ir!d;vidue- le personen de hoogte van de cholesterolconcentratie moet worden beoordeeld in samen, hang met eventuele andere aanwezige risicofactoren. De keuze van de hoogte van het risico waarbij specifieke cholesterolverlagende therapie wordt aanbevolen (in het bijzonder behandeling met cholesterolsyntheserernmende middelen) als aanvulling op een voeding die weinig verzadigd vet bevat, is gebaseerd op een aantal verschillende overwegingen. Uitgegaan is van de aangetoonde effectiviteit van de behandeling gedurende ongeveer 5 jaar (de looptijd van de gerapporteerde studies) en rekening is gehouden met de onzeker- heid betreffende de effecten van langdurige behandeling (langer dan 5 a 10 jaar), het aantal personen dat behandeld moet worden om relevante gunstige effecten te bereiken en de kosteneffectiviteit van de behandeling. Dit heeft als consequentie dat de aanbevelingen kunnen worden herzien zodra nieuwe gegevens beschikbaar komen betreffende lange- terrnijn~ffecten en als de kosten dan wel de effectiviteit van de behandeling belangrijk veranderen. Kort samengevat adviseert de werkgroep dat alle patienten met manifest vaatlijden en alle personen met een verhoogd risico op het ontstaan van vaatlijden wordt aanbevolen een cholesterolverlagende voeding te gebruiken en een gezonde leefstijl te volgen (niet roken,


veel lichaamsbeweging). iMedicamenteuze behandeling, in het bijzonder behandeling met cholesterolsyntheseremme de middelen, moet worden overwogen bij (a) alle patienten met een voo!gaand hartinfarct of anderszins symptomatisch vaatlijden met een totale-cholesterolconcentratie > 5,0 mm ]/1 en met een levensverwachting van tenminste 5 jaar; (b) een beperkte groep personen et een combinatie van hypenensie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie en een hoog .sico op het ontstaan van manifest vaatlijden, oplopend van 25% per 10 jaar op 40-jarige 1 eftijd tot 40% per 10 jaar op 70-jarige leeftijd (zie tabel 4.3), en (c) patienten met fami1 aire hypercholesterolemie. Voor ai deze groepen geldt dat behande1ing met genees .delen aileen zinvol is als de levensverwachting tenminste 5 jaar is. Literatuur 1. Wald NI, Law MR. Ser m cholesterol and ischemic heart disease. Atherosclerosis 1995,. 118 (suppl): Sl-S5. 2. Truswell AS. Review of dietary intervention studies: effect on coronary events and on total mortality. Aust NZ I Me 1994,.24: 98-106. 3. Davey Smith G, Song Sheldon TA. Cholesterol lowering and mortality: the importance of considering initial level frisk. Br Med I 1993,.306: 1367-73. 4. Gould KL, Martucci IP Goldberg Dl, et al. Short-term cholesterol lowering decreases size and severity of perfusion abnormalities by positron emission tomography after dypyramidole in patients with coronary rtery disease. A potential non-invasive marker of healing coronary endothelium. Circulation, 1994,. 89: 1530-8. f "t' ' "' 5. Vos I. Retardation of iprogression of coronary atherosclerosis [proefschriftl. Rotterdam: Erasmus Universiteit,fe ruari 1997. ISBN 90-5166;.562---&. c\ 6. Scandinavian Simvastati Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with cor nary heart disease: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383- . 7. Shepherd I, Cobbe SM, ord I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholester lemia. N Engl I Med 1995,.333: 1301-7. 8. Sacks FM, Pasternak R , Gibson CM, et al. Effect on coronary atherosclerosis of decrease in plasma cholesterol conc ntrations in normocholesterolaemic patients. Lancet 1994,.344: 11826. 9. Tonkin A. Long-term int rvention with pravastatin in ischemic heart disease. American Heart Association, Scientific Se sion. Orlando, 1997. 10. Got to A. Air Force/Texa coronary atherosclerosis prevention study. American Heart Associati- on, Scientific Session. O lando, 1997. -*-*-*-*-*-


-1SAMENHANG TUSSEN DE CHOLESTEROLCONCENTRA TIE EN HET OPTREDEN V AN CORONAIRE HARTZIEKTEN EN ANDERE VORMEN V AN A THEROSCLEROSE

Het ontstaan van atherosclerotisch vaatlijden en in het bijzonder van coronaire hartziekten (CHZ) is multifactorieel bepaa1d. De pathofysiologie van het ontstaan en verergeren van CHZ is beschreven in appendix 1; de incidentie en prevalentie in appendix 2. Een verhoogde cholesterolconcentratie, vooral een verhoogde 'low-density'-1ipoproternecholesterol(LDLc)-concentratie en een verhoogde triglycerideconcentratie, een verlaagde t! , high-density , -lipoproternecholesterol(HDLc )-concentratie zi jn belangri jke risicofactoren voor het optreden van CHZ. Daarnaast spelen andere factoren een belangrijke rol, zoa1s genetische predispositie, diabetes mellitus (vooral type 2), hypertensie en roken. Het belang van de cholesterolconcentratie bij het ontstaan van CHZ is duidelijk aangetoond in een aantal grote observationele en interventieonderzoeken. Observationele onderzoeken met een langdurige follow-up geven inzicht in het verschil in risico voor sterfte aan CHZ tussen personen met een hogere cholesterolconcentratie ten opzichte van personen met een lagere cholesterolconcentratie. Wanneer gecorrigeerd wordt voor andere bekende variabelen, kan dit verschil in risico toegeschreven worden aan een langdurig verschil in blootstelling van de vaatwand aan cholesterol. In observationele onderzoeken kan niet worden uitgesloten dat er nog andere verschi1len zijn tussen de groep met een hoge en de groep met een lage cholesterolconcentratie, zoa1s onbekende verstorende variabelen of een genetische constitutie. De vraag blijft dan ook: in hoeverre kan het lagere risico dat waargenomen wordt bij de groep met een lagere cholesterolconcentratie ook bereikt worden, door verlaging van de cholesterolconcentratie via een bepaalde interventie, bij personen met een hogere cholesterolconcentratie. Interventieonderzoeken hebben inmiddels het definitieve bewijs geleverd dat cholesterolverlaging gepaard gaat met een verlaging van het risico op CHZ. De duur f.'e;., ~nt~rventieonderzoeken is echter vaak niet langer dan 5 jaar en de deelnemers zijn veela1 personen met een verhoogde cholesterolconcentratie (primaire preventie), dan wel patienten bij wie het atherosclerotisch proces a1 klinisch manifest is (secundaire preventie). Deze onderzoeken geven daarom een schatting van het effect van cholesterolverlaging op middellange termijn bij personen met een hoog risico. De resultaten van deze interventieonderzoeken kunnen slechts ten dele worden vertaald naar de tota1e bevolking. Effecten van langdurige behandeling, langer dan ongeveer 5 jaar, moeten worden geschat door middel van extrapolatie.


Observationele onderzoeken Totale-cholesterol- en LDLc-concentratie Uit een aantal grote longitudinale onderzoeken is naar voren gekomen dat de totalecbolesterolconcentratie in bet plasma een belangrijke risicofactor is voor bet ontstaan van CHZ.I-3 Het risico blijkt continu toe te nemen met de toename van de totale-cbolesterol- en van de LDLc-concentratie.1 Het meeste bewijs voor de samenbang tussen de cbolesterolconcentratie en sterfte aan CHZ is bescbikbaar voor mannen van middelbare leeftijd, die bet meest uitgebreid zijn onderzocbt. De laatste jaren is gebleken dat de relatieve risico' s voor vrouwen overeenkomen met die voor mannen; bet absolute risico is voor vrouwen ecbter een stuk lager dan voor mannen.4-6 Bij ouderen is bet relatieve risico lager dan op middelbare leeftijd, maar door bet boge absolute risico blijft de cbolesterolconcentratie een belangrijke risicofactor.s.7 i Ratio van totale-cholesterol- en' high-density'-lipoprotefnecholesterolconcentraties In meerdere prospectieve epidemiologiscbe onderzoeken is een sterk omgekeerd verband gevonden tussen de concentratie van HDLc en bet risico op bet ontstaan van CHZ.812 De HDLc-concentratie wordt bepaald door onder meer genetiscbe factoren, geslacbt, (over)gewicbt, roken, licbamelijke (in)activiteit en bet gebruik van oestrogenen. De HDLcconcentratie is afhankelijk van bet metabolisme van de triglyceriderijke deeltjes: bij een bogere triglycerideconcentratie is de HDLc-concentratie lager. Bij sterk verlaagde HDLc-concentraties ( < 0,6 mrno]Jl) kan er bypertriglyceridemie bestaan of een van de weinig frequent voorkomende bypo-alfa-lipoprotelnemieen. Vooral indien naast een verlaagde HDLc-concentratie de LDLc- en (of) de triglycerideconcentratie in bet bloed verboogd zijn, is bet risico op CHZ sterk verboogd.12.13 Een boge HDLc-concentratie in bet bloed bangt samen met een laag risico.1o De gescbiktste , , maat om bet risico op CHZ te scbatten is de ratio van de totale-cbolesterol- en HDLc- 't concentraties. Deze ratio reflecteert imrners bet boge risico bij de combinatie van een boge 1! totale-cbolesterolconcentratie of boge LDLc-concentratie met een lage HDLc-concentratie. ~ Om op ee~voudige wijze de tegengestelde effecten van totale- en HDLc-concentratie op bet ontstaan van CHZ te combineren, is dan ook voorgesteld om de totale-cbolesterol- HDLcconcentratieratio te banteren.1o Deze parameter is de beste effectscbatter voor bet lipidenspectrum in relatie tot bet risico op CHZ.1O Daarom beeft de werkgroep besloten deze parameter te banteren in de risicotabellen in boofdstuk 4.


Tri g lycerideconce ntratie Er bestaat, in tegenstelling tot de totale-cbolesterolconcentratie, geen (curvi)1ineaire samenhang tussen de triglycerideconcentratie en bet risico op CHZ. Epidemiologiscb onderzoek naar de samenbang van hypertriglyceridemie met CHZ is bemoeilijkt door de grote inter- en intra-individuele variatie in concentratie en samenstelling van triglyceriderijke deeltjes. Desondanks tonen de resultaten van 10 van 18 prospectieve onderzoeken bij mannen van middelbare leeftijd bij univariate analyse een samenbang van bypertriglyceridemie en CHZ.14 Bij multivariate analyse, na correctie voor de totale-cbolesterol- of LDLc-concentratie, werd nog bij 5 onderzoeken een verband met CHZ gevonden, zowel bij mannen als bij vrouwen (zie ook appendix 3).15 Hoewel de triglycerideconcentratie een onafhankelijke risicofactor is, is bepaling daarvan om praktiscbe redenen (onvoldoende standaardisatie van laboratoriumtechnieken en de noodzaak van bloedafname bij een patient in nucbtere toestand) nog niet gescbikt voor de risicoscbatting. Angiografische onderzoeken Door middel van coronairangiografie kan zowel progressie, stabiliteit als regressie van coronairvaatstenosen worden aangetoond.16.17 In verscbillende angiografische onderzoeken is dan ook onderzocht of interventies gericht op het verbeteren van het lipidenprofiel, in het bijzonder op verlaging van de LDLc-concentratie, leidden tot vermindering van progressie van CHZ. Deze zijn samengevat in een meta-analyse.16 In de eerste angiografische onderzoeken werd het angiogram visueel beoordeeld, terwijl in de recentere onderzoeken het kwantitatief geanalyseerd werd met behulp van een computersysteem.16.1g Verscbillende strategieen voor het verbeteren van bet lipidenprofiel werden toegepast: enkelvoudige medicamenteuze tberapie, combinatietherapie, ingrijpende leefstijlverandering en iliacale bypass-chirurgie. In de recentste onderzoeken paste men monotberapie met een cbolesterolsyntheseremmer toe. De gemiddelde duur van die onderzoeken was 3 jaar (uitersten: 1-10 jaar). Over het algemeen werden mannelijke patienten met bewezen CHZ en een verhoogde LDLc-concentratie gerncludeerd; slecbts een klein aantal vrouwen werd bestudeerd. In de angiografische onderzoeken werden circa 3700 patienten gerncludeerd. Gemid- deld daalde de totale-cholesterolconcentratie met 23%, de LDLc-concentratie met 31% en de triglycerideconcentratie met 8%. De HDLc-concentratie steeg gemiddeld met 8%. In de interventiegroep nam de angiografisch waargenomen coronaire vemauwing gemiddeld toe bij 32% van de patienten en in de controlegroep bij 44% (relatieve reductie: 28%). Regressie van coronaire vemauwing was te zien bij gemiddeld 18% van de patienten in de


interventie- en bij 10% van de patienten in de controlegroep (relatieve toename: 84% ). Deze verbetering van het angiografische beloop ging gepaard met een verrnindering van het percentage patienten die overleden of een hartinfarct doormaakten: 5,4% in de interventie- en 7,3% in de controlegroep (reductie: 26%). Wanneer alle cardiale gebeurtenissen gecombineerd werden (sterfte, acuut hartinfarct, coronaire bypass-chirurgie, percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA», werd een reductie met een derde (van 22 naar 15%) gevonden. 8ehandeling. met cholesterolsyntheseremmende middelen in een deel van deze onderzoeken resulteerde in een even grote statistisch significante reductie van progressie van coronaire atherosclerose en;van;(cardiale) sterfte. Zeer recentelijk zijn de resultaten van nog 3 angiografische onderzoeken bekend geworden, namelijk de 'Multicenter coronary intervention study', de 'Lipoprotein and coronary atherosclerosis study' en de 'Post-coronary artery bypass- graft trial ' (PCA8G).19- 21 Deze onderzoeken bevestigen de resultaten van de genoemde meta-analyse.16 Uit de PCA8G is gebleken dat agressieve lipidenverlagende therapie ook de progressie van atherosclerose in veneuze omleidingen na een coronaire bypass-operatie tegengaat. Met de resultaten van de angiografische onderzoeken is het inzicht in de dynamiek en de pathofysiologie van CHZ vergroot.16.22-24 De gunstige effecten van lipidenverlaging op klinische gebeurtenissen kunnen voor een belangrijk deel worden verklaard door remming van progressie van atherosclerose. Wellicht spelen daarnaast andere processen een rol, zoals verbetering van de endotheelfunctie, plaquestabilisatie, gunstige effecten op stollingsparameters en modulatie van het immuunsysteem.25-27 Interventieonderzoeken; voeding Truswell heeft in een meta-analyse van 17 gerandorniseerde voedingsinterventieonderzoeken met ruim 90.000 personen aangetoond dat een cholesterolverlaging van 10% niet aileen leidde tot reductie in het optreden van CHZ (fataal en niet-fataal, 'odds-ratio' (OR): 0,87; 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-81): 0,83-0,91), maar ook tot een daling van de totale sterfte (OR: 0,94; 95%-81: 0,89-0,99).28 In de interventiegroep waren 2205 (4,8%) personen overleden of getroffen door CHZ en in de controlegroep 2541 (5,5%). Deze dalingen waren nog sterker indien aileen de gegevens geanalyseerd werden van de 5 onderzoeken waarin een gemiddelde cholesteroldaling van 13% werd bereikt (30% minder CHZ en 11% minder sterfte). De voedingsinterventies bestonden vooral uit een verrnindering van de consumptie van verzadigd vet en een toename van de consumptie van meervoudig onverzadigd vet. In sommige onderzoeken werden ook gewichtsverrnindering en andere veranderingen in de leefstijl geadviseerd. In 4 voedingsonderzoeken bij personen


met angina pectoris of een anderszins stabiele vorm van CHZ werd angiografisch enige regressie of minder progressie van vemauwde coronairarterien aangetoond. Interventieonderzoeken; medicijnen Een meta-analyse van onderzoeken met cholesterolverlagende middelen van de eerste generatie liet zien dat een reductie van 10% van de cholesterolconcentratie op de lange termijn samenhing met een reductie in sterfte aan CHZ van 30%, wanneer gecorrigeerd werd voor de zogenaamde 'regression-dilution bias'.29 In veel onderzoeken werd echter wel een dating gevonden in de sterfte aan CHZ, maar geen daling in de totale sterfte. Hierdoor ontstond verontrusting over een mogelijk ongunstig effect van cholestero1ver- laging op nietcardiovasculaire sterfte.3o Onlangs zijn echter de resultaten beschikbaar gekomen van 5 tweede-generatie- onderzoeken die behalve van een dieet gebruik hebben gemaakt van de nieuwe cholesterolverlagende medicijnen, de cholesterolsyntheseremmende middelen, remmers van het hydroxymethylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA)-reductase, ook wel ' statines ' genoemd. De statines die in deze trials zijn gebruikt, verlagen de LDLc-concentratie drastisch, in de orde van 20-40%, terwijl de HDLc-concentratie met 5-10% stijgt. De resultaten van deze onderzoeken geven inzicht in het effect van cholesterolverlaging bij hartinfarctpatienten met hypercholesterolemie ('Scandinavian simvastatine survival study' (4S)31), bij hartinfarctpatienten zonder hypercholesterolemie ('Cholesterol and recurrent events trial' (CARE)32 en 'Long term intervention with pravas~tin in ischemic heart disease' (LIPID» en bij personen met een matige hypercholesterolemie die nog geen hartinfarct hebben gehad ('West of Scotland coronary prevention study' (WOSCOPS)33 en' Air forcerrexas coronary atherosclerosis prevention study' (AFCAPS34». Er zijn drie onderzoeken gepubliceerd (tabel 1.1) en twee (LIPID3s, AFCAPS34) onlangs gepresenteerd, maar nog niet gepubliceerd.


S


De 4S was een onderzoek naar bet effect van secundaire preventie.31 Deelnemers waren 4444 mannen en vrouwen in de leeftijd van 35- 70 jaar met een bartinfarct of stabiele angina pectoris en een totale-cbolesterolconcentratie tussen de 5,5 en 8,0 mrnol/l. De mediane follow-up was 5,4 jaar. In de interventiegroep (simvastatine) daalde de totalecbolesterolconcentratie gemiddeld met 25%, de LDLc-concentratie met 35% en steeg de HDLcconcentratie gemiddeld met 8% ten opzicbte van de placebogroep. Het bebandelingseffect was een daling in de totale sterfte met 29% (van 11,5% naar 8,2%) en een daling in bet optreden van fatale en niet-fatale ~~nf¥cten met 35%. Stratificatie naar leeftijd liet zien dat ook in de groep patienten van 60- 70 jaar bebandeling een statistisch significant effect bad. Vanwege bet relatief geringe aantal vrouwen in dit onderzoek en bet geringe aantal vrouwen dat een bartinfarct bad of dat was overleden kon er geen uitspraak worden gedaan over een eventueel verscbil in effect bij vrouwen versus mannen. In bet CARE-onderzoek werd bet effect van cbolesterolverlaging onderzocbt bij patienten die een bartinfarct badden doorgemaakt en een 'gemiddelde' cbolesterolconcentratie badden,32 De 4159 patienten (85% mannen) badden een totale-cbolesterolconcentratie < 6,2 mrnol/l en een LDLc-concentratie tussen de 3,0 en 4,5 mrnol/l. Deze patientengroep zou representatiever zijn voor de Nederlandse praktijk dan de patienten in de 4S, omdat in de praktijk de meerderbeid van de patienten met een bartinfarct of angina pectoris geen verboogde cbolesterolconcentratie beeft. De mediane follow-up was 5 jaar. Er werd een verlaging van 24% geconstateerd (van 13,2% naar 10,2%) voor bet ontstaan van CHZ en niet-fatale baninfarcten na bebandeling met pravastatine (zie tabel 1.1). De verlaging was bij vrouwen groter dan bij mannen. Het bebandelingseffect op fatale CHZ, niet-fataal baninfarct, coronaire bypasscbirurgie of PTCA was afhankelijk van bet LDLc-niveau bij bet begin van bet onderzoek. Het bebandelingseffect was bet sterkst in de groep met een LDLc-concentratie van ~ 3,9 mrnol/l (36% ) en de groep met een LDLc-concentratie van 3,2-3,8 mrnol/l (-26%). Geen bebandelingseffect werd waargenomen in de groep met een LDLc-concentratie < 3,2 mrnol/l. Dit resultaat wijst erop dat cbolesterolverlaging niet zinvol is bij patienten met een LDLcconcentratie < 3,2 mrnol/l, betgeen ongeveer j~ overeenkomt met een totalecbolesterolconcentratie < 5,0 mrnol/l. In dit onderzoek werd geen verrnindering van de totale sterfte waargenomen, boewel er ook geen significante verboging van de niet-cardiovasculaire sterfte aangetoond kon worden. De WOSCOPS werd uitgevoerd om de vraag te beantwoorden of bebandeling met pravastatine als primaire preventie ook een gunstig effect beeft op coronaire en totale sterfte bij personen met een matig verboogde cbolesterolconcentratie zonder voorgescbie- denis met CHZ.33 De gemiddelde totale-cbolesterolconcentratie was 7,0 mrnol/l (SD: 0,6);


de gerniddelde follow-up was 4,9 jaar. In de interventiegroep daalde de totale-cholesterolconcenttatie met gerniddeld 20% en de LDLc-concenttatie met gerniddeld 26% ten opzicbte van oe conttolegroep. De totale sterfte in de interventiegroep was 22% lager dan in de placebogroep. Het ontstaan van een niet-fataal hartinfarct en (of) overlijden aan CHZ was 29% lager (9,0% versus 6,5%) (zie tabel 1.1). Er werd geen toegenomen sterfte aan nietcardiovasculaire oorzaken waargenomen. In LIPID bestudeerde men het effect van pravastatine bij 9014 patienten met een recent bartinfarct of onstabiele angina pectoris.3s De gerniddelde totale-cholesterolconcenttatie was 5,6 mmol/l en daalde in de interventiegroep tot 4,9 mmol/l. Na een periode van gerniddeld 6 jaar had 18% van de patienten de onderzoeksmedicatie gestaakt en was 13% van de placebogroep alsnog een statine gaan gebruiken. De sterfte ten gevolge van CHZ daalde van 8,3% naar 6,4%, een relatieve verrnindering van 24%. De totale sterfte daalde met 22% van 14,1% naar 11,0%. Er waren geen belangrijke bijwerkingen. Het effect van de behandeling was ongeveer gelijk in de belangrijkste subgroepen waaronder mannen, vrouwen en patienten met diabetesmedicatie. In de AFCAPS bebandelde men mannen tussen 45 en 73 jaar en vrouwen tussen 55 en 73 jaar met lovastine (gerniddeld 30 mg per dag) of placebo.34 De LDLc-concenttatie was 3,4 tot 4,9 mmol/l, de HDLc-concentratie < 1,16 mmol/l (~) of < 1,22 mmol/l ($) en de LDLc-HDLcratio < 5. Na gerniddeld 4,8 jaar werd het onderzoek gestopt. Er was geen verschi1 in totale sterfte (1,8% in beide groepen) of cardiovasculaire sterfte. Wel was er een verrninde~ing met eenderde van het aantal patienten dat een hartinfarct ontwikkelde (van 2,7% naar 1,6%) of opgenomen werd met onstabiele angina pectoris (van 2,1% naar 1,4%). Het primaire eindpunt: plotse cardiale dood, fataal of niet-fataal hartinfarct of opname wegens onstabiele angina pectoris, verrninderde van 5,5% naar 3,2%. Andere vormen van atherosclerose Uit observ"ationeel epiderniologisch onderzoek is geen verband bekend tussen de totale- cholesterolconcenttatie en bet ontstaan van perifeer vaatlijden of beroertes. Voor een uitgebreid overzicbt van bet verband tussen cholesterolconcenttatie en beroertes wordt verwezen naar het overzichtsartikel van de Prospective Studies Collaboration.36 Wel is in verschillende interventiestudies bij patienten met CHZ ook een verrnindering van het aantal beroertes gerapporteerd na cholesterolverlagende behandeling. Bij patienten met perifeer vaatlijden en cerebrovasculaire aandoeningen zijn CHZ een belangrijke doodsoorzaak. Het risico op CHZ in deze populaties is even hoog als het risico op een recidief infarct bij patienten met een eerder hartinfarct 37 De werkgroep acht het dan ook logisch en


redelijk om patienten met perifeer of cerebraa1 vaatlijden op overeenkomstige wijze te benaderen en te behandelen a1s patienten met CHZ. EfTectiviteit van cholesterolverlagende medicamenteuze therapie Op grond van de consistentie tussen de resultaten van de angiografische onderzoeken enerzijds en van de 5 grotere recente interventieonderzoeken anderzijds kan, naast een dieet, behandeling met een cholesterolverlagend geneesmiddel effectief worden genoemd bij a1le patienten met CHZ en andere vormen van atherosclerose, tenzij de LDLc-concentratie < 3,2 mmol/l is (hetgeen ongeveer overeenkomt met een totale-cholesterolconcentratie < 5,0 mmol/l). Bij patienten met CHZ en een LDLc-concentratie dan wel totale-cholesterolconcentratie boven deze niveaus kan een vermindering in sterfte en het optreden van een (tweede) hartinfarct worden bereikt door de cholesterolconcentratie te verlagen, onafhankelijk van het precieze (LDL- )cholesterolniveau. Bij deze effectiviteit moet echter een aantal kanttekeningen worden gemaakt. Allereerst zijn de effecten van behandeling in relatieve termen groot, een vermindering van fatale en nietfata1e CHZ met 24-34%, maar in absolute zin slechts beperkt: per 100 behandelde patienten worden bij slechts 2,5-8,6 patienten fatale en niet-fata1e CHZ voorkomen na ongeveer 5 jaar behandeling (tabell.l). De gegevens uit gerandomiseerde studies hebben betrekking op een behandelperiode van slechts ongeveer 5 jaar (tabel 1.1). Veronderst~:-d r.'lag worden dat dit effect in gelijke mate aanwezig blijft bij langer durende behandeling, maar hierover zijn geen directe gegevens beschikbaar. Bij de kosteneffectiviteitsanalyse in hoofdstuk 2 zijn de gegevens van de drie gepubliceerde grotere studies (4S, WOSCOPS, CARE)31.33 geextrapoleerd naar een behandelingsduur van 10 jaar, dan wellevenslange behandeling. Op deze wijze is een schatting verkregen van de gemiddelde winst in overleving. Voor de 4S studie,31 waarin het grootste behandeleffect werd waargenomen, komt de gemiddelde overlevingswinst na 5 jaar overeen met 0.05 jaar oftewel ongeveer 20 dagen. De geextrapoleerde gemiddelde overlevingswinst na 10 jaar bedraagt 0,3 jaar (4 maanden) en na levenslange behandeling 1,9 jaar. Bij personen die voldoen aan de inclusiecriteria van WOSCOPS33 zou dit slechts 0,8 jaar zijn bij levenslange behandeling (tabel 2.2). In 'de gerapporteerde studies zijn geen belangrijke bijwerkingen waargenomen van behandeling met cholesterolsyntheseremmers. Er zijn echter nog geen gegevens beschikbaar over de eventuele bijwerkingen als grote groepen personen (honderdduizenden in Nederland) gedurende tienta1len jaren met dergelijke middelen zouden worden behandeld. Ook bij personen zonder manifeste CHZ kan met cholesterolverlagende genees-


middelen een vermindering van het optreden van CHZ worden bereikt (prirnaire preventie), met name bij patienten met familiaire hyperlipidenmie, en bij anderen indien het risico voor de ontwikkeling van CHZ belangrijk is verhoogd. De werkgroep wijst erop dat bij primaire preventie slechts een klein aantal personen achteraf gezien baat zal hebben bij de behandeling, terwijl de overgrote meerderheid van personen die worden behandeld, ook zonder deze behandeling geen CHZ zouden ontwikkelen. Uitgaande van bijvoorbeeld de gegevens van WOSCOPS resulteert 5 jaar behandeling van 100 personen in een extra overleving van 1 persoon, terwijl er 3 toch overlijden, en 96 personen behandeld zijn die ook zonder behandeling in die periode niet zouden zijn overleden. Als ook rekening wordt gehouden met niet fatale manifestaties van CHZ wordt middels behandeling van 100 personen gedurende 5 jaar het aantal personen dat manifeste CHZ krijgt, met 3 verrninderd, terwijl er 6 ondanks de behandeling toch CHZ ontwikkelen, en 91 ook zonder behandeling geen CHZ zouden hebben ontwikkeld. De hier genoemde onzekerheden en het beperkte effect van de behandeling in absolute zin vereisen terughoudendheid bij het voorschrijven van deze geneesmiddelen, met name bij personen die geen manifest CHZ hebben (primaire preventie). Ongelimiteerd voorschrijven van cholesterolverlagende medicatie aan personen met een matig verhoogd cholesterolconcentratie zonder manifeste CHZ is niet zinvol en zou leiden tot onnodige en ongewenste medicalisering. De werkgroep is dan ook van mening dat primair~ 'fJr~..~ntie middels medicamenteuze behandeling zinvol is bij personen met een belangrijk verhoogd -., , risico op het ontstaan van CHZ, bij benadering even groot a1s het risico bij personen met bestaande hart- en vaatziekten. Het 10-jaarsrisico op sterfte, hartinfarct en beroerte bij patienten in 4S31 was 50%, en in de CARE studie32 37%. De werkgroep is van mening dat primaire preventie met cholesterolverlagende medicatie in ieder geva1 gelndiceerd is bij personen zonder manifest vaatlijden met een vergelijkbaar risico, en dat de indicatie bij laatstgenoemde personen wat ruimer zou kunnen worden gesteld. Op grond van de te verwachten gezondheidswinst stelt de werkgroep voor om behandeling met cholesterolverlagende geneesmiddelen te overwegen bij personen zonder manifeste vaatlijden met een 10jaarsrisico voor CHZ van ongeveer 25% op 40-jarige leeftijd, oplopend tot 40% op 70- jarige leeftijd. In de hoofdstukken 3 en 4 wordt nader ingegaan op de indicaties voor cholesteralverlagende voeding, dieet en medicatie.


Literatuur 1. Stamler I, Wentworth D, Neaton ID. Is relalionship between serum choleslerol and risk of premalure dealh from coronary heart disease conlinuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of lhe Multiple Risk Faclor Inlervention Trial (MRFIT). IAMA 1986,. 256: 2823-8. 2. Anderson KM, Caslelli WP, Levy D. Choleslerol and mortality: 30 years offollow-upfrom lhe Framingham Study. IAMA 1987,.257: 2176-80. 3. Nealon ID, Blackburn H, Iacobs DR, el al. Serum choleslerollevel and morlalityfindingsfor men screened in lhe multiple riskfaclOr inlervention lrial. Arch Inlern Med 1992; 152: 14901500. 4. Isles CG, Hole Dl, Hawlhorne VM, Lever AF. Relation between coronary risk and coronary morlality in women of lhe Renfrew and Paisley survey: comparison with men. Lancel 1992,. 339: 702-6. 5. Manolio TA, Pearson TA, Wenger NK, el al. Choleslerol and hearl disease in older persons and women. Review of NHLBI workshop. Annals EpidemioI1992,. 2(1-2): 161-76. 6. Verschuren WMM, Kromhoul D. Tolal choleslerol and morlality al a relalively young age: do men and women differ? The Nelherlands Consultalion Bureau Projecl on Cardiovascular Diseases. BMI 1995,.311: 779-83. 7. Weijenberg MP, Feskens ElM, Kromhoul D. Tolal and high density lipoprolein choleslerol as a risk faclOr for coronary hearl disease in elderly men during 5 years of follow-up. The Zulphen Elderly Sludy. Am I EpidemioI1996,.143: 151-8. 8. Multiple Risk Faclor Inlervenlion Trial Research Group. Relalionship between baseline risk and coronary heart disease and lolal morlality in the Multiple Risk Faclor Intervenlion Trial (MRFIT). Prev Med 1986; 254-73. 9. Gordon Dl, Knoke I, Probstfield I, el al. High density lipoprolein choleslerol and coronary hearl disease in hypercholeslerolemic men: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevenlion Trial. Circulalion 1986; 74: 1217-25. 10. Caslelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, el al. Incidence of coronary heart disease and lipoprolein choleslerollevels: The Framingham Sludy. IAMA 1986,.256: 2835-8. 11. I acobs DR, M ebane IL, Bangdiwala SI, Criqui MH, Tyroler HA, for lhe Lipid Research Clinics Program. High density lipoprolein choleslerol as a prediclor of cardiovascular disease morlality in men and women: lhe follow-up Sludy of lhe lipid research clinics prevalence sludy. Am I EpidemioI1990,. 131: 32-47. 12. Assmann G, Schulte H. Relalion of high density lipoprolein choleslerol and ~..ig/)1.elides lO incidence ofalherosclerolic coronary artery disease (lhe PROCAM experience). Am I Cardiol 1992,.70: 733-7. 13. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P, el al. Ioinl effecls of serum lriglyceride and LDL choleslerol and HDL choleslerol concenlrations on coronary hearl disease risk in lhe Helsinki Heart Sludy. Implicalions for lrealmenl. Circulalion 1992,.85: 37-45. 14. Auslin MA. Plasma lriglyceride and coronary hearl disease. Arlerios Thromb 1991,.11 : 2-14. 15. Hokanson IE, Auslin MA. Plasma lriglyceride level is a risk faclOr for cardiovascular disease independenl of high-density lipoprolein choleslerollevel: a mela-analysis of populalion based prospeclive sludies. I Ca;diovasc Risk 1996,.3: 213-9. 16. Vos I. Relardalion of progression of coronary alherosclerosis [proefschrift]. Rotterdam:


Erasmus Universiteit, februari 1997. 17. Iukema JW, Bruschke AVG, Reiber IHC, et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The REgression GRowth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995; 91: 2528-40. 18. Reiber IHC, Serruys PW, Kooyman IC, et al. Assessment of short, medium and long term variations in arterial dimensions from computer assisted quantitation of coronary cineangiograms. Circulation 1985; 71: 280-8. 19. Bestehorn HP, Rensing UFE, Roskamm P, et al. The effect of simvastatin on progression of coronary artery disease. The Multicenter Coronary Intervention Study (CIS). Eur Heart I 1997; 18: 226-34. 20. Herd LA, Ballantyne CM, Farmer IA, et al. Effect of fluvastatin on coronary atherosclerosis in patients with mild to moderate cholesterol elevations (lipoprotein and Coronary Atheros- clerosis Study [LCASJ. Am I Cardiol1997; 80: 278-86. 21. The Post Coronary Artery Bypass Graft trial Investigators. The effect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in sapheneous-vein coronary artery bypass grafts. N Engl I Med 1997; 336: 153-62. 22. Buchwald H, Matts IP, Fitch LL, et al. Changes in sequential coronary arteriograms and subsequent coronary events. Surgical control of the Hyperlipidemias (POSCH) Group. IAMA 1992; 268: 1429-33. 23. Waters D, Craven TE, Lesperance I. Prognostic significance of progression of coronary atherosclerosis. Circulation 1993; 87: 1067-75. 24. Azen SP, Mack WI, Cashin-Hemphill L, et al. Progression of coronary artery disease predicts clinical coronary events. Long-term follow-up for the Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study. Circulation 1996; 93: 34-41. 25. Chiloeches A, Lasa M, Brihuega F, et al. Effects oflovastatin on adenylyl cyclase activity and G proteins in GH4CJ cells. FEBS lett. 1995; 361: 46-50. . 26. Massy ZA, Keane WF, Kasiske BL. Inhibition of the mevolate pathway: benefits beyond cholesterol reduction? Lancet 1996; 347: 102-3. 27. Vaughan CI, Murphy MB, Buckley BM. Statins do more than just lower cholesterol. Lancet 1996; 348: 1079-82. 28. Truswell AS. Review of dietary intervention studies: effect on coronary events and on total mortality. Aust NZ I Med 1994; 24: 98-106. 29. Law MR, Wald NI, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk ofischaemic heart disease? BMI 1994; 308: 367-72. 30. Davey Smith G, Pekkanen I. Should there be a moratorium on cholesterol lowering drugs? Br Med I 1992; 304: 431-4. 31. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9. 32. Shepherd I, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl I Med 1995; 333: 1301-7. 33. Sacks FM, Pasternak RC, Gibson CM, et al. Effect on coronary atherosclerosis of decrease in plasma cholesterol concentrations in normocholesterolaemic patients. Lancet 1994; 344: 1182-6.


34. Got to A. Air Force/Texas coronary atherosclerosis prevention study. Orlando,. American Heart Association, 1997. 35. Tonkin A. Long-term intervention with pravastatin in ischemic heart disease. Orlando,. American Heart Associations, 1997. 36. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995; 346: 1647-53. 37. Antiplatelet Trialists C ollaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 1994,.308: 81-106. -*-*-*-*-*-


-2-

KOSTENEFFECTIVITEITSANALYSE V AN BEHANDELING MET CHOLESTEROLSYNTHESEREMMENDE MIDDELEN Effectiviteit

De resultaten van 5 recente onderzoeken, 'Scandinavian Simvastatin Survival Study' (45),1 'Cholesterol and recurrent events trial' (CAREt en 'Long term intervention with pravastatin in ischemic heart disease' (LIPID) '3 bij patienten met bekende coronaire hartziekten (CHZ), en 'West of Scotland coronary p~ev;enti9n study' (WOSCOPS)4 en' Air forcerrexas coronary atherosclerosis prevention study' (AFCAPSt bij personen met een verhoogd risico, maar nog zonder manifeste CHZ, hebben bevestigd dat behandeling met cholesterolsyntheseremrnende middelen (statines) na ongeveer 5 jaar leidt tot een duidelijke en statistisch significante vermindering van het aantal patienten dat overlijdt, een recidiefhartinfarct krijgt of een beroerte, dan wel een revascularisatieprocedure ondergaat (percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) of coronaire bypass-chirurgie (CABG». Direct na aanvang van de behandeling treedt een aanzienlijke daling op in de totale-cholesterol- en 'low-density'lipoprotelnecholesterol(LDLc)-concentratie, maar de verschillen in genoemde cardiovasculaire ' eindpunten ' worden pas zichtbaar na gemiddeld 1 jaar behandeling (uitersten: 0,5-2 jaar). De behandelingseffecten zijn in relatieve termen groot (de gemiddelde reductie van het aantal personen met sterfte of een hartinfarct was 24% tot 31 %), maar in absolute zin beperkt (zie tabel 1.1, blz. 11). De daling in totale sterfte na ongeveer 5 jaar was 0,9% tot 3,3%. In AFCAPS werd geen vermindering in sterfte waargenomen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van eventuele langere behandeling dan 5 a 6 jaar. Kosteneffectiviteit Berekening De beperkte effectiviteit in absolute zin {relatief grote verandering van lage absolute risico's) betekent dat een groot aantal personen gedurende langere tijd behandeld moet worden om bij enkelen van hen cardiovasculaire complicaties te voorkomen. Aangezien de kosten van de behandeling niet verwaarloosd mogen worden, is het van belang de kosteneffectiviteit van deze behandeling nader te omschrijven. Gegevens uit Nederland zijn slechts in beperkte mate beschikbaar.6.7 Daarom heeft de werkgroep de kosteneffectiviteit van cholesterolverlaging door behandeling met statines bepaald aan de hand van 3 onderzoeken waarvan de gegevens zijn gepubliceerd: 45,


CARE en WOSCOPS. Van LIPID en AFCAPS, die voor het eerst werden gepresenteerd in november 1997, waren tijdens de voorbereiding van dit rappon niet vo1doende gedetai11eerde gegevens beschikbaar voor een soonge1ijke analyse. Aan de gerapporteerde gebeunenissen werden voor deze analyse Neder1andse kosten toegerekend. Deze kosten, beperkt tot de medische kosten tijdens ziekenhuisopname en de kosten van de medicatie, " zijn samengevat in tabe1 2.1. Tabel 2.1. Kosten per cardiovasculaire behandeling of complicatie behandeling of complicatie simvastatine (20 mg per dag) (kosten per jaar) 1 pravastatine (40 mg per dag) (kosten per jaar) coronaire bypass-chirurgie PTCA niet-fatale beroerte fatale beroerte niet-fataal hartinfarct fataal hartinfarct andere cardiovascu1aire dood andere dood

kosten in f

bron

.020 Farmacotherapeutisch kompas 19978 1.820 Farmacotherapeutisch kompas 19978 30.820 REGRESS, 19956 12.890 REGRESS, 19956 24.600 Limburg. 19969 x 0,75* 7.980 Limburg, 19969 x 0.75* 14.450 REGRESS. 19956 , 3.320 Jonsson, 19961° 2.000 schatting 2.000 schatting

PTCA= percutane coronaire angioplastiek (ballondilatatie) * Uitgaande van de veronderstelling dat 75% van de patienten met een beroerte wordt opgenomen in het ziekenhuis.

Bij de berekening van de kosteneffectiviteit is veronderste1d, op basis van de in de pub1icaties opgenomen grafieken, dat in de 451 gedurende het le jaar, in CARE2 gedurende de eerste 2 jaar en in WOSCOPS3 gedurende het le ha1fjaar geen effect werd waargenomen. Voor de berekeningen na 10 jaar is veronderste1d dat de waargenomen verschi1- 1en over de 1aatste 3 jaren van de behande1ing kunnen worden geextrapo1eerd naar de daaropvo1gende jaren, mits de behandeling wordt voongezet Dit houdt in dat het effect per jaar constant wordt veronderste1d en dat het cumu1atieve effect toeneemt. De kosteneffectiviteitsratio's (tabe1 2.2) zijn eerst berekend ten aanzien van de toename in 1evensverwachting en daarna ten aanzien van de toename in 1evensverwachting zonder tussentijds hartinfarct of beroene. In de verschi11ende onderzoeken is ook een vermindering waargenomen in het aanta1 bypass-operaties en PTCA-procedures tijdens


behandeling met statines. De besparingen die hiermee samenhangen, zijn in de berekening van de kosteneffectiviteit opgenomen. In de berekening zijn zowel de kosten als de effecteri conform de richtlijnen voor dit type berekeningen gedisconteerd met 5% per jaar. Resultaten kosteneffectiviteitsanalyse

De berekende kosteneffectiviteit in termen van kosten per gewonnen levensjaar ligt ~a 5 jaar tussen f 70.000 (45) en f 429.000 (CARE, afgerond). Na behandeling gedurende 10 jaar is de raming op basis van de 45-gegevens circa f 23.000, de raIning op basis van de gegevens van het CARE-onderzoek is dan ongeveer f 113.000 en die op basis van de WO5COP5gegevens ongeveer f 131.000. Indien in het CARE-onderzoek aIleen de patienten worden betrokken met een LDLc-concentratie > 3,2 mmol/l, daa1t de kosteneffectiviteit van 5 jaar behande1en tot f 242.000 en van 10 jaar tot f 60.000. De hier gepresenteerde resultaten liggen minder gunstig dan de resultaten die eerder werden gepubliceerd, vooral op basis van de 45.1°.11 Dit wordt voor een groot deel verklaard door de lagere prijs van simvastatine in 5candinavie en doordat (in tabel 2.2) overlevingswinst is berekend gedurende de tijd die behandeld wordt (5 jaar, 10 jaar of levenslang). In de eerdere artikelen werd de langetermijnoverleving als uitgangspunt opgenomen, waarbij werd verondersteld dat de behandeling na 5 jaar wordt gestopt. Wanneer wordt uitgegaan van levenslange behandeling, is de kosteneffectiviteit ongeveer f 12.000, f 23.000 en f 60.000 voor respectievelijk 45, CARE en WO5COP5. Wanneer men in plaats van 'kosten per gewonnen levensjaar' uitgaat van de raming van 'kosten per gewonnen levensjaar zonder hartinfarct of zonder hartinfarct en beroerte' (zie tabel 2.2) resulteren lagere bedragen. Een nog lag ere raming wordt verkregen voor de 'kosten per gewonnen levensjaar londer hartinfarct, beroerte, CABG of PTCA' en wel tussen f 9.000 en f 47.000 bij behandeling gedurende 10 jaar. Dele cijfers zijn gemiddelden; gunstiger ratio's worden verkregen wanneer bepaalde deelpopulaties uit de groep onderzochte patienten worden geYdentificeerd en wanneer de kosten die samenhangen met bijvoorbeeld .tQe~e~olJ1en arbeidsverzuim in de berekeningen worden betrokken.


Tabel 2.2. KostenetTectiviteit van beh~ndeling met cholesterolsyntheseremmende middelen 1 2 3 4S CARE WOSCOPS simvastatine placebo pravastatine placebo pravastatine placebo aantal

2221

2223

2081

2078

3302

3293

4,80

4,75

4,76

4,75

4,92

4,89

behandeling gedurende 5 jaar gemiddelde overleving (in ' jaren) gemiddelde overleving londer 4,47 of beroerte (in jaren) kosten (in f) extra gewonnen

70.011

4,30

4,52

4,46

12.005 8.253 13.918 241.805*

kostenperextragewonnen i' haninfarct , of beroene (in f)

23.698

4,79

4,72 hartinfarct

7.687 8.722 1.906 kosten per 325.229 levensJaar (in f) 108.716*

110.659 levensJaar londer

behandeling gedurende 10 jaar gemiddelde overleving (in 9,24 jaren)

8,94

9,04

8,94

9,65

9,54

7,84

9,14

8,85

gemiddelde overleving londer 8,06 7,28 8,23 haninfarct of beroene (in jaren) kosten (in f) 22.626 16.639 25.476

15.407 16.391

4.090

kosten per extra gewonnen

59.989*

131.074

23.285

levensJaar (in f) kosten per extra gewonnen

8.885

30.269

46.858

levensJaar londer haninfarct of beroene (in f) levenslange behandeling gemiddelde overleving (in 20,19 jaren)

18.29

18.66

17.34

23.71

22.97

gemiddelde overleving zonder 13,28 of beroene (in jaren)

10.37

14.47

12.94

19.68

17.66 hartinfarct

kosten (in f) kosten per extra gewonnen

57.560 41.244 54.859 11.804

2.700

45.115 15.681

19.570

56.936

levensJaar (In f) kosten per extra gewonnen haninfarct of beroene (in f)

7.363

12.866.

19.418 levensJaar londer

* kosteneffectiviteit in het CARE-onderzoek berekend voor patienten met een LDLc-concentratie > 3,2 mmol/l, dus londer patienten met een LDLc-concentratie < 3,2 mmol/l bij wie de behandeling met pravastatine niet effectief was


Kosteneffectiviteit als functie van absoluut risico op coronaire hartziekten of sterfte Uit de bovenstaande gegevens blijkt dat de kosteneffectiviteit niet voor alle patienten gelijk is en~dat er wellicht grote groepen personen zijn voor wie behandeling niet kosteneffectief moet worden geacht. Het effect van de behandeling uitgedrukt in absolute vermindering van sterfte, en eventueel vermindering van het ontstaan van een hartinfarct of een beroerte, hangt samen met het initiele risico van de betreffende personen (zie tabel 1.1, blz. 11). Teneinde de kosteneffectiviteit bij behandeling van verschillende groepen te vergelijken, is een eenvoudig mathematisch model ontwikkeld. Hierin wordt de kosteneffectiviteit van de behandeling bepaald door het initiele risico van de patient, de extra kosten ten gevolge van de medicatie, de bezuinigingen ten gevolge van de minder voorkomende daling in het ontstaan van CHZ en de daling in sterfte. Hierbij vertonen de 3 grote onderzoeken opvallend veel overeenkomsten. In alle 3 genoemde onderzoeken werd -na een eerste periode zonder merkbaar klinisch effect -een daling waargenomen van ongeveer 35% in sterfte en het ontstaan van CHZ. De kosten van medicatie zijn ongeveer f 1.400 per jaar per patient De kosten van sterfte zijn ongeveer f 2.600, van een hartinfarct of beroerte ongeveer f 17.000 en van een revascularisatieprocedure ongeveer f 21.000. Wanneer de ratio tussen cardiale sterfte en het ontstaan van een hartinfarct of een beroerte constant wordt gehouden als 1 : 2,27 (het gemiddelde over de 3 onderzoeken) en de ratio tussen totale sterfte en het verrichten van een CABG of een PTCA op 1 : 2,58 (idem), en wanneer ervan wordt uitgegaan dat het een jaar duurt alvorens de behandeling een klinisch merkbaar effect heeft, kan de kostene(fectiviteit van behandeling met een statine worden weergegeven als een eenvoudige functie van het initiele risico van de patient. Hierbij is ervan uitgegaan dat het risico op cardiovasculaire sterfte, hartinfarct of beroerte met de leeftijd toeneemt met 5% per jaar en dat de kans op overige sterfte na 5 jaar met 10% per jaar toeneemt. Figuur 2.1 geeft de functies weer tussen het risico op hartinfarct, beroerte of overlijden gedurende de eerstvolgende 10 jaar en de kosteneffectiviteit, wanneer wordt uitgegaan van een tijdshorizon (behandelingsduur) van 25 jaar. De resulterende kosteneffectiviteit voor 4S, CARE en WOSCOPS kan worden afgelezen door uit te gaan van de initiele risico' s uit deze onderzoeken. Gegeven de veronderstellin- gen van het model en het aantal sterfgevallen, hartinfarcten en beroertes, zoals gerapporteerd in de artikelen, worden deze 10-jaarsrisico's hier geschat op respectievelijk 50,0 voor de 4S, 36,5 voor CARE en 19,6 voor WOSCOPS (zie ook tabel 1.1.). Bij personen met een kans van 25% in 10 jaar op sterfte, hartinfarct of beroerte is de kosteneffectiviteit ongeveer f 40.000,-.


'Number needed to treat' Het verschi1 in effectiviteit van behande1ing bij verschi11ende groepen personen kan ook worden gei1lustreerd door een berekening van het aantal personen dat gedurende meerdere jaren moet worden behande1d om bij een van hen een cardiovascu1aire comp1icatie te voorkomen. Bij de patienten die vo1deden aan de toe1atingscriteria van het CAREonderzoek met een LDLc-concentratie > 3,2 mrnol/l of de personen die vo1deden aan de criteria voor de WOSCOPS, moeten respectieve1ijk 33 en 41 gedurende 5 jaar worden behande1d om een hartinfarct, beroerte of sterftegeval te voorkomen. Voor de 4S-popu1atie ge1dt dit voor 12 patienten. Om een infarct, bypass-operatie, PTCA of sterftegeval te voorkomen zouden 7 (4S), 9 (CARE), 30 (WOSCOPS) patienten gedurende 5 jaar moeten worden behande1d. Behande1ing van personen zonder manifeste CHZ, maar met een hoog risico hierop is even kosteneffectief a1s behande1ing van patienten met manifeste CHZ. De werkgroep is van mening dat beide groepen personen op verge1ijkbare wijze in aanmerking komen voor cho1estero1ver1agende therapie. Met andere woorden, zowe1 een effectieve als kosteneffectieve secundaire en primaire preventie met cho1estero1ver1agende geneesrnidde1en kan worden bereikt als het risico op over1ijden, beroerte of een (nieuw) hartinfarct groter is dan 25% in 10 jaar voor personen op rnidde1bare 1eeftijd (zie hoofdstuk 1). Een verge1ijkbare effectiviteit wordt bereikt bij 70-jarigen bij een risico van 35% (vrouwen) of 40% (mannen), zoals aar'f6t!g~ven in hoofdstuk 4. Gevoeligheidsanalyse Door rnidde1 van een zogenaamde gevociigheidsana1yse is voor het scenario met de gernidde1de 1eeftijd nagegaan we1ke factoren een belangrijke invloed hebben op de berekende kosteneffectiviteitratio.s. Hierbij is steeds uitgegaan van de kosteneffectiviteit zoals eerder berekend van f 40.000,- per gewonnen levensjaar. De kosteneffectiviteitsrati- o's bleken vooral samen te hangen met de kostprijs toegerekend aan de behandeling, de effectiviteit van de behandeling, de behandelingsduur en de tijdshorizon die in acht wordt genomen. Als wordt uitgegaan van een halvering van de kosten van statines, wordt -voor de gerni?delde leeftijdsgroep uit de grote onderzoeken -een kosteneffectiviteitsniveau van t f 40.0,00,- per gewonnen 1evensjaar bereikt bij een 10-jaarsrisico van 12,7%. Wanneer ~ wordt uitgegaan van een effectiviteit van 25% in plaats van 35%, wordt het niveau van f 40.000,- bereikt bij een 10jaarsrisico van 33,6%. Wanneer ervan wordt uitgegaan dat na 5 jaar met de behande1ing wordt gestopt, wordt de grens bereikt bij een 10-jaarsrisico van 28,4%. Wanneer een tijdshorizon wordt gekozen van 10 in p1aats van 25 jaar, wordt de grens bereikt bij een 10-jaarsrisico van 45,7%. A11e overige factoren, zoals de kosten van


gebeurtenissen (zie tabel 2.1), zijn binnen hun onzekerheidsmarges van veel minder belang. De -hier gepresenteerde resultaten zijn gebaseerd op de gemiddelde 1evensverwachting van de personen in de 4S, CARE en WOSCOPS. Figuur 2.2 geeft voor elke leeftijdscate- gorie aan bij welk risico de grens van f 40.000,- per gewonnen levensjaar wordt bereikt voor mannen en vrouwen. Bierbij is uitgegaan van een constant blijvende effectiviteit bij voortgaande behande1ing (dat is een b1ijvende reductie van 35% van cardiovascu1aire sterfte, het ontstaan van hartinfarct en het ontstaan van een beroerte). Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar met betrekking tot het behandeleffect boven 70 jaar. Bet is echter waarschijnlijk dat het effect van behandeling op oudere leeftijd kleiner is dan op middelbare leeftijd. Immers, de relatie tussen cholesterolconcentratie en sterfte verloopt op oudere 1eeftijd vlakker,12 en is bij hoogbejaarden afwezig of wellicht omgekeerd.13 Dit heeft uiteraard gevolgen voor de kosteneffectiviteit. Wanneer op basis van de meta-ana1yse van Law wordt verondersteld dat de risicoreductie na I jaar varieert van 60% voor een 30-jarige tot 20% voor een 70-jarige patient, wordt de grens van f 40.000,- voor de 30-jarige al bereikt bij een 10-jaarsrisico van ongeveer 15%. Bij een 70-jarige patient ligt deze grens ruim boven de 40%. Rekening houdend met deze gegevens adviseert de werkgroep behande1ing met cholesterolverlagende geneesmidde1en kan worden aanbevolen bij 40- en 50-jarigen met een risico op over1ijden of een hartinfarct van 25% in 10 jaar, bij 60-jarigen met een risico van 30% en bij 70-jarig~~~ ~et een risico van 35% (vrouwen) of 40% (mannen), mits de'Z~ ec'fi levensverwachting hebben van tenminste 5 jaar . Conclusie In hoofdstuk 1 is beargumenteerd welke personen in aanmerking komen voor medicamenteuze behandeling met cho1estero1verlagende geneesmidde1en, op grond van effectiviteitsoverwegingen. De kosteneffectiviteit van deze behandeling bij de genoemde populatie kan worden berekend als fl 40.000,- per gewonnen 1evensjaar. Bet ontwikke1de model kan worden gebruikt om groepen personen te identificeren met overeenkomstige kosteneffectiviteit.



Literatuur 1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9. 2. Sacks FM, Pasternak RC, Gibson CM, et al. Effect on coronary atherosclerosis of decrease in plasma cholesterol concentrations in normocholesterolaemic patients. Lancet 1994,. 344: 1182-6. 3. Tonkin A. Long-term intervention with pravastatin in ischemic heart disease. American Heart Association, Scientific Session. Orlando, 1997. 4. Shepherd I, Cobbe SM, Ford I, etoal. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl I Med 1995,.333: 1301-7. 5. Got to A. Air Force/Texas coronary atherosclerosis prevention study. American Heart Association, Scientific Session. Orlando, 1997. 6. lukema JW, Bruschke AVG, Reiber IHC, et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The REgression GRowth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995,.91 : 2528-40. 7. MAAS investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre AntiAtheroma Study (MAAS). Lancet 1994,.344: 633-8 (erratum in Lancet 1994; 344: 762). 8. Farmacotherapeutisch kompas. Amstelveen: Ziekenfondsraad, 1997. 9. Kunnen patienten met een CVA beter worden behandeld? Eindverslag ontwikkelingsgeneeskunde project OG 91-037. Amsterdam: Academisch Medisch Centrum, 1996. 10. Jjjnsson B, lohannesson M, Kjekshus J, et al. Cost-effectiveness of cholesterol lowering: results from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Eur Heart 11996,. 17: 1001-07. 11. Johannesson M, Jjjnsson B, Kjekshus I, Olsson AG, Pedersen TR, Wedel H. Cost effectiveness of simvastatin treatment to lower cholesterol levels in patients with coronary heart disease. NEJM 1997,.336: 332-6. 12. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? Brit Med I 1994; 308: 367- 73. 13. Weverling-Rijnsburger AWE, Blauw GI, Lagaay AM, Knook DL, Meinders AE. Total cholesterol and risk of mortality in the oldest old. Lancet 1997; 350: 1119-23. -*-*-*-*-*-


-3.

VOEDINGS. EN DIEET ADVIES TER PREVENTIE V AN CORONAIRE HARTZIEKTEN

Preventieve maatregelen zijn aangewezen bij a1le patienten met manifest vaatlijden (secundaire preventie) en bij persanen zander manifest vaatlijden met een verhaagd absaluut risica ap caranaire hartziekten (CHZ) (primaire preventie). Deze benadering wardt de hage risicabenadering genaemd amdat in de tatale papulatie de persanen warden gerdentificeerd met een verhaagd -absaluut risica vaor CHZ. Beha1ve deze hage risicabenadering is aak een papulatiebenadering magelijk. Deze gaat er van uit dat a1s de verdeling van een risicafactar in de beva1king verschuift naar een lager niveau het aptreden van caranaire hanziekten afneemt. Het risica ap CHZ stijgt met het taenemen van het chalesteralgehalte (fig. 3.1).

Figuur 3.1. Verwacht aantal CHZ gevallen per jaar (op een totale populatie van 100.000 personen) bij mannen van 40-60 jaar, bij verschillende cholesterolverdelingen. Het linkse, middelste en rechtse paar kolommen representeren het aantal gevallen bij mannen met een cholesterolgehalte van respectievelijk < 5 mmol/l, 5-8 mmol/l en > 8 mmol/l. De linker (zwarte) kolom behoort bij de cholesterolverdeling met de dikke lijn, de gestippelde kolommen bij de dunne lijn. verwacht aantal gevallen 1000


Een hoog cholesterolgehalte, bijvoorbeeld ~ 8 mrnol/l komt in Nederland slechts bij 2% van de bevolking van 40-60 jaar voor. Behandeling van deze personen is van groot individueel belang maar voor de populatie van betrekkelijk gering belang omdat CBZ het meeste voorkomt bij personen met een matig verhoogde cholesterolconcentratie van 5-8 mrnol/l. Bet verschuiven van de totale-cholesterolverdeling naar een lager niveau leidt er toe dat de totale bevolking een lager risico op CBZ krijgt. Daardoor is impact van een verschuiving van de cholesterolverdeling groter dan die van behandeling van personen met een hoge cholesterolconcentratie. Bet effect van be1idb benaderingen wordt gei1lustreerd door een berekening op basis van gegevens van het MORGEN-project dat door het RNM in samenwerking met de GGD:en van Amsterdam, Doetinchem en Maastricht bij ongeveer 13.000 personen van 40-60 jaar in de periode 19931997 is uitgevoerd (Verschuren en Kromhout, 1998 persoonlijke mededeling). De populatiebenadering kan gei11ustreerd worden aan de hand van figuur 3.1. Tussen 1992 en 1997 daalde de gemiddelde totale-cholesterol-concentratie in de Nederlandse bevolking met bijna 0,5 mrnol/l (ongeveer 10%), waarschijnlijk ais gevolg van een afname van de inname van verzadigde vetzuren en transvetzuren. In deze figuur is de cholesterolverdeling weergegeven voor 40-60-jarige mannen, gebaseerd op gegevens van het MORGEN-project 1993-1995 (dunne curve). Deze mannen zijn ingedeeld in 3 verschillende cholesterolklassen ( < 5 mrnol/l, 5-8 mrnol/l en ~ 8 mrnol/l) en voor iedere klasse is het aantal gevallen van CBZ voorspeld, op grond van het risicoprofiel van de personen behorend tot deze categorie. Dit aantal gevallen is in de figum uitgedrukt als aantal gevallen op een totale populatie van 100.000 mannen. Bet totaai aantal gevailen in de 3 categorieen is 1160/100.000 mannen. Vervolgens is eenzelfde berekening uitgevoerd voor het scenario dat het gemiddelde cholesterolniveau 0,5 mrnol/l minder zou zijn (dikke curve). Biervoor is voor iedereen het cholesterol 0,5 mrnol/l verlaagd, waarna men weer is ingedeeld in een van de 3 cholesterolklassen. Vervolgens is weer het totaal aantal gevallen in iedere klasse voorspeld, dat in deze situatie uitkomt op een totaai van 1043/100.000 mannen. Een verschuiving in het cholesterolniveau met 0,5 mrnol/lleven dus voor de 40- 60-jarige ~annen een reductie van het aantal gevailen op van 117/100.000. Bet totaal aantal mannen in deze leeftijdsgroep in Nederland bedraagt 2 miljoen, wat dus neer zou komen op een totale reductie van het aantal gevallen bij mannen in deze leeftijdsgroep met ruim 2300. Uit deze figuur blijkt ook duidelijk dat aileen het behandelen van personen met een sterk verhoogde totale-cholesterolconcentratie nooit afdoende kan zijn, omdat slechts een zeer gering aantal gevallen uit deze (kleine) groep afkomstig is.


Door~de werkgroep is besloten dat identificatie van een hoog risico bij een persoon plaats dient te vinden op basis van het absolute risico voor manifeste CHZ in de eerst volgende 10 jaar (Hoofdstuk 4). Dit risico kan worden berekend met de Framingham- risicofunctie voor de combinatie van fatale en niet-fatale CHZ. op basis van leeftijd. geslacht, systolische bloeddruk. totale-cholesterol- en .high-density'lipoproteYne cholesterol (HDLc)-concentratie. roken en diabetes mellitus. Als bijvoorbeeld bij aile mannen van 40- 60 jaar met een risico op CHZ van ~ 3% jaar de totale-cholesterolconcentratie effectief verlaagd zou worden. op een manier zoals dat in de statine-onderzoeken is gebeurd. dan zouden per jaar circa 250 gevailen van CHZ kunnen worden voorkomen in deze leeftijdsgroep. Het succes van de populatiebenadering is gebleken in Finland1. Dit land had in de zestiger jaren de hoogste sterfte aan coronaire hartziekten in Europa. Vanwege voorlichtingsprogramma's gericht op vermindering van het percentage rokers en verbetering van voedingsgewoontes. o.a. minder verzadigd vet en meer groenten en fruit. zijn het gemiddelde totale-cholesterolgehalte en de gemiddelde bloeddruk sterk gedaald. Deze veranderingen in risicofactoren hebben geleid tot een meer dan 50% reductie in de sterfte aan CHZ. In Nederland kunnen dus veel gevallen van CHZ worden voorkomen door zowel een verlaging van de totale-cholesterolconcentratie in de bevolking met 0.5 mmo1/1 als door een effectieve verlaging van de totale-cholestero}concentratie bij aile mannen met een belangrijk verhoogd absoluut risico voor CHZ. Beide benaderingen samen zouden naar verwachting kunnen leiden tot een vermindering van het aantal nieuwe gevallen van CHZ van meer dan 2500 per jaar. aileen ai voor mannen in de leeftijdsgroep 40-60 jaar. Adequate behandeling van personen met een hoog absoluut risico is voor het individu wenselijk. maar vanuit het oogpunt van de volksgezondheid onvoldoende. De last van frequent voorkomende CHZ kan aIleen substantieel worden verminderd door het verschuiven van het gemiddelde van de totalecholesterolconcentratie in de bevolking naar een lager niveau.


Voedingsadvies ter preventie van coronaire hartziekten Voeding , cholesterol en coronaire hartziekten Het is gebleken dat niet de totale hoeveelheid vet, maar de hoeveelheid verzadigd vet in de voeding de belangrijkste determinant is van de cholesterolconcentratie in het bloed 2-4. Isocalorische vervanging van verzadigd vet door onverzadigd vet verbetert de ratio van Ilowdensity'-lipoproteYnecholesterol (LDLc)- en HDLc. De effecten van enkelvoudig en meervoudig onverzadigde vetzuren zijn ongeveer even groot. Bij vervanging van verzadigd vet door complexe koolhydraten worden weliswaar de totale-cholesterol- en de LDLc- concentratie verlaagd, maar ook de HDLc-concentratie daalt enigszins, terwijl de triglycerideconcentratie stijgt. Voor de theorie dat een voeding met veel complexe koolhydraten de kans op overgewicht en daarmee (indirect) de kans op CHZ gunstig belnvloedt, is onvoldoende bewijss. Het effect van verzadigd vet op de cholesterolconcentratie is sterker dan dat van voedingscholesterol, hoewel er aanwijzingen zijn dat het effect van voedingscholesterol op de cholesterolconcentratie in het bloed groter is indien de voeding tevens rijk aan verzadigd vet is2.. Subklassen van enkelvoudig en meervoudig onverzadigde vetten, de onverzadigde transvetzuren, hebben een vergelijkbaar effect op de totale-cholesterolconcentratie als de verzadigde vetzuren6. Daarnaast verlagen ze de HDLc-concentratie en verhogen ze het ongunstige alfa-lipoproteYne (Lp(a)). Deze transvetzuren komen in kleine hoeveelheden voor in producten van dierlijke afkomst (herkauwers) en ontstaan bij harding van olien. Vanaf 1995 is dit bereidingsproces gewijzigd en zijn enkelvoudig onverzadigde transvetzuren uit margarines verwijderd. Aanbevolen wordt onverzadigde vetten in de cis-cisvorm te nuttigen 7. In de IRichtlijnen Goede Voeding' wordt aanbevolen de hoeveelheid vet te beperken tot 30-35 energieprocent. Inrniddels is gebleken dat de belangrijkste stap voor preventie van CHZ een daling is van de opname van verzadigd vet (inclusief onverzadigde ttatsvet- zuren) tot < 10 energieprocent. De beperking van de totale vetconsumptie naar 30-35 energieproc-ent ter preventie van CHZ wordt in feite niet door wetenschappelijk onderzoek ondersteund. Een klassiek voorbeeld in deze is dat de Grieken de laagste sterfte aan CHZ in Europa hebben, maar > 40 energieprocent vet gebruiken en < 10 energieprocent verzadigd vet. Ook is uit de IZevenlandenstudie' naar voren gekomen dat de hoeveelheid verzadigd vet de cholesterolconcentratie en de sterfte aan CHZ sterker beYnvloedt dan de totale hoeveelheid vet in de voeding8.


In de hier aanbevolen advielen wordt geen onderscheid meer gemaakt tussen enkelvoudig onverladigde en meeIVoudige onverladigde vetzuren. Bij veIVanging van verzadigd vet door meeIVoudig onverzadigde vetzuren lijkt het lipidenprofiel weliswaar iets sterker te verbeteren dan bij veIVanging door enkelvoudig onverladigde vetzuren, maar bij gebruikelijke innamen is er bijna geen verschir-4. De resultaten van onderzoeken naar de effecten van de verschillende vetzuren op de trombogenese laten geen eenduidige conclusie toe9. Aanwijlingen uit in-vitro-experi::n~nten: dat lipoprotelnen met een hoge concentratie aan meeIVoudig onverzadigde vetzuren gemakkelijker geoxideerd worden en daardoor het atheroscleroseproces louden kunnen bevorderen, zijn niet bevestigd1O. Bij aanweligheid van voldoende antioxidanten in het bloed, wordt dit effect niet waargenomen. Bovendien bevatten voedingsmiddelen met een hoge concentratie aan meeIVoudig onverzadigde vetzuren over het algemeen ook een hoge concentratie aan antioxidanten. Het meeIVoudig onverladigd vetzuur alfa-linoleenluur (voorloper van n-3-langketige vetzuren die vooral in vette vis voorkomen) staat momenteel erg in de belangstelling omdat bij hartinfarctpatienten is aangetoond dat een hoge consumptie van dit vetzuur in een mediterrane voeding (die tevens laag in verzadigd v.et is) een gunstig effect heeft op het optreden van nieuwe infarcten en sterfte11. Dele bevindingen moeten nader worden . bevestigd in grotere onderloeken alvorens voedingsadvielen hierop kunnen worden gebaseerd. Voor het gunstige effect van meeIVoudig onverzadigde n-3 vetzuren, voorko- mend in vis, is bewijs uit lowel cohortonderloekl2,13 patient-controleonderzoek14 als experimenteel onderzoek1S. Resultaten van recente onderloeken wijlen op een mogelijk beschermend effect van eicosapentaeenluur en docosahexaeenluur op het voorkomen van hartritrnestoomissen en fatale hartinfarcten16. Behalve vetzuren lijn ook antioxidanten die LDLc-oxidatie kunnen voorkomen van groot belang. Antioxidantvitamines lOa1S vitamine E, vitamine C en 13-caroteen komen voor in plantaardige voedingsmiddelen, lOa1S olien, groenten en fruit. Een hoge consumptie van groenten en fruit heeft een preventief effect op het ontstaan van cardiovasculaire liekten en vooral op herseninfarcten17. Dit .korte overzicht laat lien dat behalve belnvloeding van de totale-cholesterolconcentratie door verlaging van de inname van verzadigd vet, een gelonde voeding met volop groenten en fruit en meer aandacht voor vis, nog vele andere positieve effecten op de cardiovasculaire gelondheid kan hebben. Het effect van voeding op CHZ kan dan ook niet beperkt worden tot een effect op totale-cholesterol. Het is daarom van belang voor lowel CHZpatienten a1s voor de totale bevo1king niet aIleen een cholesterolverlagende,


maar oak een gebalanceerde voeding te gebruiken. Overgewicht en bloedlipiden Behalve de voeding is overgewicht een belangrijke determinant van de bloedlipiden. Overgewicht verhoogt het totale- en LDL-cholesterolgehalte en het triglyceridengehalte en verlaagt het HDLc-gehalte en verhoogt het risico op CHZ, vooral als er sprake is van vetophoping in de buikholteI8.19. Gewichtsreductie kan bijdragen aan de normalisatie van de bloedlipiden. Om vast te stellen of en in welke mate overgewicht voorkomt, wordt de Quetelet Index (QI) gebruikt eventueel aangevuld met meting van de rniddel-heupomtrek. Men spreekt bij volwassenen met een QI ~ 25 kg/m2 van overgewicht en bij een QI ~ 30 kg/m2 van obesitas. Naar schatting 45% van de volwassen mannen en 35% van de volwassen vrouwen heeft overgewicht. Volwassenen met overgewicht wordt geadviseerd voldoende lichaamsbeweging te nemen, de Richtlijnen Goede Voeding te volgen en te streven naar een gewichtsverlies van 510 kg. Voor volwassenen met obesitas is een sterker gewichtsverlies gelndiceerd door voldoende lichaamsbeweging en een energiebe- perkt dieet Individuele begeleiding door o.a. een dietist en/of een psycholoog kan bijdragen tot succesvolle gewichtsvermindering. Voeding en preventie van coronaire hartziekten in Nederland In tabel.3.1 is aangegeven hoe de richtlijnen voor een gezonde voeding en het dieet bij een verhoogde cholesterolconcentratie overeenkom'en met de huidige inname in Neder- land. In de voedselconsumptiepeilingen van 1987 en 1992 is bij circa 6000 Nederlanders onder andere de totale vetconsumptie, de concentratie aan verzadigd vet en cholesterol en de consumptie van voedingsrniddelen als groenten en fruit bepaald 20.21. De waargenomen daling in vetconsumptie tussen 1987 en 1992, van 40 naar 37 energieprocent, is enerzijds het gevolg van een verlaging van de vetconcentratie in voedingsrniddelen door de levensrniddelenindustrie (1,9 energieprocent), anderzijds een daadwerkelijke verschuiving in aankoop van vette naar rninder vette voedingsrniddelen (1,3 energieprocent). Deze daling is ~ede een gevolg van de campagne 'Let op vet' die sinds 1990 jaarlijks gevoerd wordt op initiatief van de overheid en die gesteund wordt door de Nederlandse Hartstich- ting, het Voorlichtingsbureau voor de Voeding, de Nederlandse Vereniging van Dietisten, de detailhandel, de productschappen en de levensrniddelenindustrie. De doelstelling voor de hele bevolking (vetinname van 30-35 energieprocent) is echter nog niet bereikt Ook de daling van inname van verzadigd vet van 16 naar 14 energieprocent dient nog doorgezet te


worden naar minder dan 10 energieprocent. De actie wordt derhalve voortgezet in de campagne 'Goede voeding, wat let je?' (1996-2001). Het accent zal daarbij 1iggen op vermindering van de consumptie van verzadigd vet; daarnaast za1 meer aandacht worden besteed aan de consumptie van complexe koolhydraten en vezels in groenten, fruit, aardap- pelen, pasta's, rijst en peu1vruchten. Tabel 3.1. Gemiddelde consumptie per persoon per dag van vet, cholesterol, vetzuren en enkele voedingsmiddelen in de Nederlandse bevolking in 1987 en 1992 in vergelijking met de 'Richtlijnen Goede Voeding' en dieetadvies

Verzadigde vetzuren zijn vooral atkomstig van dierlijke producten en voedingsmiddelen waarin grondstoffen van dier1ijke atkolT'.5t zijn verwerkt Daarnaast kunnen verzadigde vetten ontstaan bij het harden van plantaardige olien. Deze vetten komen vooral voor in (plantaardige) margarines in pakjes. Van nature bevatten kokos- en palmolie veel verzadigde vetten. Deze producten worden vooral verwerkt in koek, gebak en snacks. De belangrijkste .bronnen van verzadigd vet in de Nederlandse voeding zijn: vetten (23% ), v lees en vleeswaren (20%), kaas (14%), melk en melkproducten (14%), gebak en koek (9%), snacks (6% )6 Onverzadigde vetzuren komen voora1 voor in plantaardige olien, dieetbak- en braadvet, dieetmargarine, dieethalvarine, noten, vette vis en hartige sauzen op basis van olie, zoals slasaus.


Dieet bij behandeling van hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie Hypercholesterolemie wordt in de eerste plaats behandeld met een vaeding conform de 'Richtlijnen Gaede Vaeding', zaals hierboven aangegeven. Daarnaast kan een individueel voedingsadvies (dieet) worden gegeven en kan behandeling met geneesmiddelen warden voorgeschreven. Steeds wordt aan patienten met hypercholesterolemie een gezonde leefstijl aangeraden: niet roken, voorkomen dat overgewicht ontstaat en voldoende beweging (minimaal 30 minuten per dag op licht inspanningsniveau). Een dieet met maximaal 10 energieprocent verzadigd vet en laag in voedingscholesterol kan gepaard gaan met een gemiddelde daling van de totale cholesterolconcentratie van 10%2-4. Het dieet bestaat uit maximaal 10 energieprocent verzadigd vet (inc1usief onverzadigde transvetzuren) en 140 mg per 1000 kcal tot een maximum van 300 mg cholesterol per dag. De cansumptie van groenten (200 9 per dag), fruit (2 stuks per dag) en vis (1-2 keer per week) dient gestimuleerd te worden. Het aantal alcaholische con- sumpties zou niet meer dan 2-3 per dag maeten zijn. Daamaast is gewichtsvermindering gerndiceerd bij personen met QI van ~ 25 kg/m2. Bij de behandeling van hypertriglyceridemie is eveneens een voeding conform de 'Richtlijnen Goede Voeding' of een dieet aangewezen. Belangrijk is de inname van alcohol te beperken en een gratere cansumptie van (vette) vis te stimuleren. Da~nraast is gewichtsvermindering gelndiceerd bij een QI van ~ 25 kg/m2. Gezien de camplexiteit van het dieet moet verwijzing naar de dietist warden averwogen. Het dieet is een inbreuk ap het dagelijkse eet- en leefpatraon en vraagt am begrip en begeleiding. Het inspelen ap de persoonlijke leefomstandigheden is onontbeerlijk om het dieet vol te houden en zo het gewenste resultaat te behalen en vaaral te behauden. Mativeren en stimuleren van de patient om deze tot de gewenste gedragsverandering te laten komen is een belangrijk onderdeel in de begeleiding. Uiteraard is het verwijzen van de patient naar de dietist mede afuankelijk van de persaonlijke omstandigheden van de patient en de praktische arganisatie van de voedings- en dieetvoorlichting in de regio.


Literatuur 1. Vartiainen E, Puska P, Pekkanen I, Tuomilehto I, Iousilakti P. Changes in riskfactors explain changes in mortality from ischaemic heart disease in Finland. BMII994;309:23-27. 2. Mensink RP, Katan MB. Effect of dietary fatty acids on serum lipids and lipoproteins. A metaanalysis of 27 trials. Arterioscler Thromb 1992; 12: 911-9. . 3. Gardner CD, Kraemer HC. Mono-unsaturated versus poly-unsaturated dietary fat and serum lipids. A meta-analysis. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 1995; 15: 1917-27. 4. Clarke R, Frost C, Collins R, et al. Dietary lipids and blood cholesterol: quantitative metaanalysis ofmetabolic ward studies. BMI 1997,.314: 112-7. 5. Katan MB, Grundy SM, Willett WC. Beyond low fats. Clinical debate. N Engl I Med 1997,. 337: 563-7. 6. Zock PL. Dietary fatty acids and risk factors for coronary heart disease: controlled studies in health volunteers [proefschrift]. Wageningen: Landbouwuniversiteit, januari 1995. 7. Katan MB. Exit transfatty acids. Lancet 1995,.346: 1245-6. 8. Kromhout D, Menotti A, Bloemberg B, et al. Dietary saturated and trans-fatty acids, cholesterol and 25-year mortality from coronary heart disease: the Seven Countries Studies. Prev Med 1995; 24: 308-15. 9. Knapp HR. Dietary fatty acids in human thrombosis and hemostasis. Am I Clin Nutr 1997; 65 (suppl): 1687S-98S. 10. Vijver LPL van de. Low-density lipoprotein oxidation, antioxidants and risk of atherosclerosis [proefschrift] .Rotterdam: Erasmus Universiteit, juni 1997. 11. Lorgeril M de, Renaud S, Mamelle N, et al. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet 1994 ,. 343: 1454-9. 12. Kromhout D, Bosschieter EB, De Lezenne Coulander C. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl I Med 1985; 312: 12059. 13. Daviglus ML, Stamler I, Orencia AJ, et al. Fish consumption and the 30 year risk of fatal myocardial infarction. N Engl I Med 1997; 336: 1046-53. 14. Siscovick DS, Raghunafthan TE, King I, et al. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 polyunsaturated fatty-acids and the risk of primary cardiac arrest. IAMA 1995; 274: 1363-7. 15. Burr ML, Fehily AM, Gilbert IF, et al. Effects of changes in fat, fish and fibre intakes on death and myocardial re-infarction: diet and re-infarction trial (DART). Lance,- j'9o~; ii: 757- 61. 16. Kang IX, Leaf A. Antiarrhythmic effects of polyunsaturated fatty acids. Recent studies. Circulation 1996; 94: 1774-80. 17. Ness A, Powles JW. Fruit and vegetables, and cardiovascular disease: a review. Int I Epidemiol1997; 26: 1-13. 18. Datillo AM, Kris-Etherton PM. Effects of weight reduction on blood lipids and lipoproteins: a meta-analysis. Am I Clin Nutr 1992;56:320-328. 19. Berns MPH. Over gewicht en hart- en vaatziekten. Den Haag: Nederlandse Hartstichting, 1995. 20. Wat eet Nederland? Resultaten van de voedselconsumptiepeiling 1987-1988. Rijswijk:


ministerie van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur en ministerie van Landbouw en Visserij. 1988. ISBN 890-346-1710-6. 21. Zo eet Nederland. 1992. Resultaten van de Voedselconsumptiepeiling 1992. Den Haag: Voorlichtingsbureau voor de Voeding. 1993. 22. Nederlandse Voedingsnormen 1989/ Commissie Voedingsnonnen Voedingsraad, 2e druk. Den Haag: Voorlichtingsbureau voor de Voeding, 1992. ISBN 90-72110-03-X. 23. Herziening Consensus Cholesterol. Utrecht: Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercol/egi- ale Toetsing, 1991. 24. Truswel/ AS. Review of dietary intervention studies: effect on coronary events and on total mortality. Aust NZ J Med 1994..24:98-106. -*-*-*-*-*-


-4-

INDICATIES VOOR CHOLESTEROL VERLAGENDE MEDICAMENTEUZE THERAPIE Effectiviteit en kosteneffectiviteit van cholesterolverlagende medicamenteuze therapie

In hoofdstuk 1 zijn verschillende grote studies beschreven waaruit hlijkt dat behandeling met cholesterolverlagende geneesmiddelen effectief de kans op nieuwe cardiovasculaire complicaties verlaagt hij patienten met bekend vaatlijden, en tevens hij personen zonder vaatlijden de kans op manifest CHZ kan verminderen. Rekening houdend met de onzekerheden, met name wat betreft de effecten van jarenlange behandeling, adviseert de werkgroep behandeling te overwegen bij aIle patienten met bekend vaatlijden (CHZ en perifeer of cerehraal vaatlijden) en een cholesterolconcentratie > 5,0 mrnol/l, aIsmede hij personen zonder manifest vaatlijden en een 10-jaars risico op overlijden of een hartinfarct > 25% op middelhare leeftijd of 35-40% op oudere leeftijd (hoofdstuk 1 en 2). Aangezien naast patienten met bekend vaatlijden, grote groepen personen zonder manifest CHZ in aanmerking zouden kunnen komen voor preventieve medicamenteuze behandeling en deze behandeling met aanzienlijke kosten gepaard gaat, is de werkgroep van mening dat hij de indicatiestelling overwegingen van kosteneffectiviteit moeten worden hetrokken. De hierhoven genoemde grens van een 10-jaarsrisico op sterfte, hartinfarct of heroerte van 25-40% hlijkt, met de huidige kosten van de statines, overeen te komen met een kosteneffectiviteit van ongeveer f 40.000,- per gewonnen levensjaar (hoofdstuk 2). In vergelijking met andere programma's lijkt dit een aIleszins aanvaardbaar bedrag. Zo zijn de kosten per gewonnen levensjaar voor harttransplaritatie ongeveer f 60.000,-- en voor levertransplantatie ongeveer f 80.000,--. Voor screening op haarmoe- derhaIskanker en horstkanker zijn screeningsschema's met kosteneffectiviteitsratio's hoven de fl 30.000,- niet geaccepteerd. Omdat het hij preventieve behandeling van CHZ om relatief grote groepen gaat, evenals de hiervoor genoemde screeningsprogramma's, nemen met het verruimen van de indicatiestelling en de daarmee gepaard gaande verhoging van de kosten per extra gewonnen jaar de werkelijke kosten enorm toe. Toch acht de werkgroep vooralsnog een kosteneffectiviteit van f 40.000,- per levensjaar acceptabel, temeer omdat verlaging van de cholesterolconcentratie niet aIleen een vermindering in sterfte tot resultaat heeft, maar ook gepaard gaat met een belangrijke daling van niet-fatale hartinfarcten en beroertes. Men moet zich reaIiseren dat richtlijnen bedoeld zijn aIs aanbevelingen om artsen en patienten te ondersteunen bij het nemen van beslissingen in specifieke omstandigheden. Behalve overwegingen, gehaseerd op effectiviteit en kosten die van toepassing zijn op het groepsniveau, zullen er ook individuele omstandigheden zijn die bepaIen of een patient


al dan niet met statines moet worden behandeld. Zo za1 bij een te verwachten lage compliance van de patient de arts zeer terughoudend moeten zijn om de medicatie voor te schrijvei1, omdat de effectiviteit dan veel lager zal zijn en verwaarloosbaar kan worden, ook al is op groepsniveau de kosteneffectiviteit bij een optimale compliance nog zo gunstig. Daarnaast moet bij de vraag of deze medicatie al dan niet moet worden voorgeschreven ook een rol spelen dat het om een preventieve behandeling gaat: bij patienten zonder klachten die door het voorschrijven van geneesmiddelen teveel gepreoccupeerd zouden raken met hun gezondheid moet terughoudendheid betracht worden met de behandeling. Secundaire preventie: medicamenteuze cholesterolverlagende behandeling bij patienten met bekend vaatlijden Ter voorkoming van nieuwe complicaties wordt bij patienten met bekend coronair, perifeer en (of) cerebraal vaatlijden een aantal maatregelen aangeraden: niet roken; voeding of een dieet laag in verzadigd vet (hoofdstuk 3); behandeling van eventueel aanwezige hypertensie; behandeling van eventueel aanwezige diabetes mellitus; streven naar een normaallichaamsgewicht; regelmatige lichamelijke activiteit. Daarnaast moet bij deze patienten worden overwogen medicamenteuze behandeling in te stellen met acetylsalicylzuur, een betablokker (na hartinfarct), een angiotensine- 'converting'enzym(ACE)-remrner (bij verminderde hartfunctie of hartfalen) en (of) een cholesterolsyntheseremrner. De werkgroep heeft zich beperkt tot nadere omschrijving van de indicaties voor de laatstgenoemde groep medicamenten. De grotere onderzoeken zijn verricht bij patienten met bekende coronaire hartziekten (CHZ) ('Scandinavian Simvastatin Survival Study' (4S)1, 'Cholesterol and recurrent events trial' (CARE)2, 'Long term intervention with pravastatin in ischemic heart disease' (LIPID)') en niet bij patienten met andere vormen van vaatlijden. Toch adviseert de werkgroep ook patienten met perifeer en (of) cerebraal yaatlijden op vergelijkbare wijze te behandelen. Ook bij deze patienten is de kans op overlijden als gevolg van een fataal dan wel niet-fataal verlopend hartinfarct imrners belangrijk verhoogd. Bovendien bleek behandeling met statines van patienten met CHZ het risico op een ischemisch herseninfarct met ruim 30% te verrninderen.3 In de .grote onderzoeken met cholesterolsyntheseremrnende middelen (simvastatine, pravastatine en lovastatine -dit laatste geneesmiddel is in Nederland niet geregistreerd) is aangetoond dat hiermee een verbetering van de prognose kan worden verkregen en dat een verrnindering optreedt van het aantal patienten dat overlijdt, een niet-fataal recidiefinfarct krijgt dan wel een revascularisatieprocedure ondergaat. Omdat in de angiografische onderzoeken cholesterolverlaging ook werd bereikt met


andere vormen van behandeling (zie hoofdstuk 1) meent de werkgroep dat het effect bereikt met bovengenoemde statines een groepseffect is. Dit wil zeggen dat een vergelijkbare effectiviteit wordt verwacht bij gebruik van andere cholesterolsyntheseremmers (fluvastatine, atorvastatine, cerivastatine), ook a1 zijn voor de nieuwere statines (nog) geen resultaten van grootscha1ig vergelijkend onderzoek bekend en is de veiligheid van deze middelen nog onvoldoende aangetoond in grote groepen langdurig behandelde patienten. De effecten zijn waargenomen bij gebruik van simvastatine en pravastatine met een gemiddelde dosering van 20-40 mg per dag. Effecten bij andere doseringen zijn onzeker en het is niet duidelijk of een sterkere da1ing van de LDLc-concentratie za1 resulteren in een overeenkomstig grotere effectiviteit. De werkgroep beveelt daarom aan om in de praktijk bij de behandeling de dosering te gebruiken waarvan effecten zijn gerapporteerd in de onderzoeken. In 4S, CARE en LIPm en verschillende angiografische onderzoeken bleek het klinische effect uitgedrukt in relatief risico of relatieve risicoreductie niet afhankelijk te zijn van de tota1echolesterol- of 'low-density'-lipoprotelne cholesterol(LDLc)-concentratie bij het begin van het onderzoek, hoewel geen effect werd aangetoond bij patienten met een LDLc-concentratie < 125 mg/dl (3,2 mmol/l) in het CARE- onderzoek, hetgeen ongeveer overeenkomt met een tota1e-cholesterolconcentratie < 5,0 mmol/l. Medicamenteuze behandeling van hartinfarctpatienten en van patienten met ander atherosclerotisch vaatlijden moet dan ook worden overwogen als de totale-cholesterolconcentratie ~ 5,0 mmol/l is (tabel 4.1). Secundaire preventieve behandeling met een cholesterolsyntheseremmer is vooral zinvol, indien de patient een levensverwachting heeft van 5 jaar of langer. AIleen bij een zodanig lange behandeling is deze immers kosteneffectief (zie hoofdstuk 2). Er zijn geen onderzoeken verricht naar de effectiviteit van cholesterolverlaging ter preventie van CHZ bij patienten ouder dan 70 jaar. Wel zijn er aanwijzingen dat bij bejaarden verlaging van de cholesterolconcentratie op zich minder effectief en dus ook minder kosteneffectief is. Dit betekent dat de behandeling niet gelndiceerd is bij mannen ouder dan 70 jaar, bij vrouwen ouder dan 75 jaar en bij patienten met een belangrijk verminderde linkerkamerfunctie of met manifest hartfa1en (zie tabel 4.1). Voor vrouwen is een hogere leeftijdsgrens aangenomen dan voor mannen, omdat deze gemiddeld een langere levensverwachting hebben. De werkgroep acht het wenselijk a1snog placebogecontroleerde onderzoeken uit te voeren bij personen op oudere leeftijd.


Tabel 4.1. Behandeling met cholesterolverlagende geneesrniddelen moet worden overwogen bij a"e patienten met bekend coronair, cerebraal or perireer arterieel vaatlijden, behalve indien: cholesterolconcentratie < 5,0 mmol/l of LDLc-concentratie < 3,2 mmol/l levensverwachting < 5 jaar leeftijd ≥ 70 jaar (♂) of ≥75 jaar (♀) manifest hartfalen belangrijk verminderde linkerkamerfunctie andere ernstige ziekte LDLc =’low density’ - lipopreteinecholesterol

De gemiddelde prognose van verschillende groepen patienten met bekende CHZ is gei1lustreerd in tabel 4.2 en figuur 4.1. Steeds blijkt in het eerste jaar na een hartinfarct, na opname wegens onstabiele angina pectoris of na een revascularisatieprocedure, een verhoogde kans op sterfte en (recidief)infarct te bestaan. In de daaropvolgende 2-10 jaar is de kans op cardiovasculaire complicaties min of meer stabiel. In die periode is de sterftekans in de verschillende onderzoeken 1,0-4,1% pet jaar en de kans op een niet-fataa1 (recidief) hartinfarct 1,0-2,7% per jaar. Beroertes zijn relatief zeldzaam. De gemiddelde kans op overlijden, een (niet-fataa1) hartinfarct dan wel een beroerte is voor alle patienten met CHZ in genoemde onderzoeken groter dan de grens van 25-40% per 10 jaar (tabel 4.2). Dit irnpliceert dat bij a1 deze patienten medicamenteuze cholesterolverlagende therapie een kosteneffectiviteitsratio heeft van < f 40.000,- per jaar zodat een dergelijke therapie moet worden overwogen. De effectiviteit en kosteneffectiviteit nemen af bij patienten met een laag risico voor nieuwe manifestaties van CHZ, met name bij patienten met geringe vaatafwijkingen, bijvoorbeeld na een met succes uitgevoerde behandeling met percutane translumina1e coronaire angioplastiek (PTCA) of na een beperkt (klein) hartinfarct met een goede resterende linkerkamerfunctie en zonder tekenen van coronairinsufficientie. Deze ;o'p~ti~nt~n hebben in de eerste 5-10 jaar een sterftekans die gelijk is aan of niet vee1 hoger dan de gezonde referentiepopulatie. Toch is de kans op een (recidief)hartinfarct ook bij deze patienten duide1ijk verhoogd en de behande1ing met statines zinvol. Bij patienten met bekend vaat1ijden (zie tabel 4.1) kan een groot aantal preventieve maatregelen overwogen worden: plaatjesaggregatierernrnelS, coumarinederivaten, betablokkers, ACE-rernrners en cholesterolsyntheserernrners (statines). Van a1 deze groepen medicamenten is een belangrijke verbetering van de prognose aangetoond. In de recentste


onderzoeken (met de statines) was deze prognoseverbetering onafhankelijk van het al dan niet .gebruiken van andere medicamenten, zoals acetylsalicylzuur, betablokkers en ACE- remmers. Bij iedere individuele patient moet de arts een rationele keuze maken welke (combinatie van) medicamenten (wordt) worden voorgeschreven. Deze keuze wordt mede bernvloed door de eventuele aanwezigheid van klachten (die behandeling vragen), de eventuele bijwerkingen van de genoemde geneesmiddelen bij de betreffende patient, de geschatte prognose, de cholesterolconcentratie, de hartfrequentie en de bloeddruk. Tabel 4.2. De prevalentie van sterfte en hartinfarct per jaar ~edurende een follow-up van 10 jaar bij onderzoeken van coronaire hartziekten, naar cardiovasculaire aandoening


Figuur 4.1. Optreden van niet-fataal hartinfarct, beroerte, sterfte en oversterfte ten opzichte van de leeftijdspecitieke sterfte in de populatie, bij 4 groepen patienten in Nederlands follow- up onderzoek na een hartinfarct (ICIN4, ASPECTs), na coronaire bypass-chirurgiel2,13 en na percutane traBsluminale coronaire angioplastiek1°.11 (zie ook tabel 4.2)


Primaire preventie: cholesterolverlagende behandeling bij personen zonder bekend vaatlijden Nadere evaIuatie en behandeling van een sterk verhoogde cholesterolconcentratie (?:; 8 rnrnol/l) dan wel anderszins afwijkend lipidenspectrum (triglyceriden ~ 4 rnrnol/l; Ihigh- densitylipoproternecholesterol (BDLc)-concentratie .$. 0,6 rnrnol/l) is in eerste instantie gerndiceerd bij patienten met familiaire hyperlipidemie, zoaIs beschreven in appendix 3. Bet verdient aanbeveling dergelijke patienten met een belangrijk verhoogd absoluut risico op vroegtijdige CBZ te verwijzen naar een in dit onderwerp gernteresseerde arts dan wel naar een specifieke preventiepolikliniek voor nader diagnostisch onderzoek en een op de specifieke patient gericht behandelingsadvies, waar een dieetadvies onderdeel vanuit maakt De werkgroep benadrukt dat de kans op het ontstaan van een hartinfarct, van andere vormen van CBZ of ander vaatlijden multifactorieel is bepaaId. Naast de totale-cholesterolconcentratie of de LDLc-concentratie is de BDLc-concentratie een belangrijke risicofactor voor het optreden van CBZ bij mannenlS-l7 en ook bij vrouwenl7.18. Met aileen het meten van de totale-cholesterolconcentratie kan het risico op CBZ slechts zeer ten dele worden geschat. Een lage totale-cholesterolconcentratie ( < 5,2 rnrnol/l) werd bij 35% van de CBZ-populatie van het Framinghamonderzoek waargenomen. Ook bleek dat slechts de minderheid van de mensen met een hoge cholesterolconcentratie CBZ ~'T,P~t1. cAnders gezegd, bij personen met en zonder ontwikkeling van CBZ in de eerstvolgende 10 jaar overlappen de verdelingen van de totale-cholesterolconcentraties elkaar sterk. Bet verschil tussen de gemiddelde waarden van beide groepen bedroeg slechts 0,7 rnrnol/1. Een cholesterolwaarde krijgt aIleen betekenis, als ook de andere risicofactoren voor CBZ worden meegewogen, zoals hoge bloeddruk, diabetes mellitus, lage BDLc-concentratie en roken. Een uitzondering hierop is de groep mensen met een van de erfelijke vormen van hyperlipoproternemie, bij wie de cholesterol- en triglyceridewaarden veel hoger kunnen zijn, waard-oor een aanmerkelijk hoger risico op CBZ bestaat. De schatting van iemands risico op CBZ is met de huidige richtlijnen op basis van de totaie-cholesterolconcentratie weinig betrouwbaar (sensitiviteit 47%, specificiteit 76%).19 De totale-cholesterol/HDLc-ratio he eft een betere sensitiviteit (58% ) en een vergelijkbare specificiteit (76% ). Door additionele risicofactoren toe te voegen aan de risicoschatting kan de accuraatheid van de schatting verder verbeterd worden. Bet Icoronary-risk-model', gebaseerd op de Framingham-gegevensl9 is de beste voorspeller van het risico: sensitiviteit van 70% en specificiteit van 82%. Dit model voorspelt 70% van het risico op CBZ. Voor. het berekenen van het absolute risico op coronaire hartziekten heeft de werkgroep de Framingham-risicofunctie gebruikt die in 1990 door Anderson en medewerkers is


gepubliceerd20. In deze risicofunctie zijn opgenomen leeftijd, systolische bloeddruk, totale cholesterol/HDLc-ratio, roken en diabetes. Het voorspelde eindpunt is de kans op het ontstaari van CHZ, dat als volgt is gedefinieerd: plotse dood, fataaVniet-fataal hartinfarct, angina pectoris en andere vorrnen van coronairinsufficientie. In hoofdstuk 1 en 2 is steeds uitgegaan van het risico op overlijden of het krijgen van een hartinfarct of een beroene, hetgeen niet volledig overeenkomt, maar redelijk vergelijkbaar is met de in dit hoofdstuk gehanteerde Framingham-risicofunctie. Tabel 4.3 is gebaseerd op deze risicofunctie en afgeleid van de richtlijnen van de European Society of Cardiology, de European Atheros- clerosis Society en de European Hypenension Society. Er is echter een vereenvoudiging aangebracht De variabele systolische bloeddruk is omgezet in hypenensie ja/nee. Daartoe is voor hypenensie de definitie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) toegepast. Personen met een systolische bloeddruk ~ 160 mmHg of een diastolische bloeddruk ~ 95 mmHg of die behandeld worden voor hypenensie, zijn als hypenensief gedefmieerd. Personen die niet aan deze definitie voldoen, zijn norrnotensief genoemd. Vervolgens is op basis van gegevens van het MORGENproject, een monitoring-onderzoek bij 25.000 personen, nagegaan wat de gemiddelde bloeddruk is van hypenensieven en norrnotensie- ven21. Deze waarden zijn gebruikt in de Framingham-risicofunctie om het absolute risico op coronaire hanziekten te kunnen berekenen. Een gevolg van deze handelswijze is dat gemiddelde bloeddruk van hypenensie patienten relatief laag is. Bij bijvoorbeeld hypertensieve mannen varieen de g'eI'iriddelde systolische bloeddruk van 141 mmHg op 40-jarige l~~ft:jd tot 154 mmHg op 70-jarige leeftijd en de diastolische bloeddruk tussen 96 mmHg op 40-jarige leeftijd en 92 mmHg op 70-jarige leeftijd. De werkgroep heeft dit geaccepteerd omdat het om de gemiddelde waarden van hypertensie patienten in Nederland volgens de WHO-definitie gaat. Deze definitie gaat er vanuit dat o.a. alle personen met een diastolische bloeddruk van ~ 95 mmHg hypenensief genoemd worden. In de praktijk worden door de Nederlandse (huis)artsen patienten met een diastolische bloeddruk van 100-104 mmHg behandeld voor hypenensie onafhankelijk van hun absolute risico. Als deze patienten adequaat behandeld worden zal de bloeddruk met ongeveer 10% dalen. Het absoluut risico van deze personen is dan verge1ijkbaar met dat van personen met een matig verhoogde b1oeddruk. Tabe1 4.3 is er dan ook met name op gericht om bij patienten met een matig verhoogde b1oeddruk na te gaan of zij voor behandeling van hun tota1echolestero1concentratie in aanmerking komen. Medicamenteuze behandeling van een matig verhoogd totale-cho1esterolconcentratie (5-8 mmol/l) dient overwogen te worden bij personen met een belangrijk verhoogd absoluut risico op het ontstaan van manifeste CHZ (fataal of niet-fataal). De resultaten van


observationeel epidemiologisch onderzoek hebben laten zien dat het relatieve risico voor CHZ op grond van de totale-cholesterolconcentratie sterk afhankelijk is van de leeftijd. De sterkte van de relatie neemt af met toenemen van de leeftijd22. Ook de uitkomsten van de kosteneffectiviteitsanalyses van de statine-trials laten een relatie tussen de hoogte van het risico en de leeftijd zien. De werkgroep adviseert uitsluitend personen te behandelen die een levensverwachting hebben van tenminste 5 jaar. Dit betekent dat patienten met een belangrijke verkorte levensverwachting op basis van bijkomende ziekte niet behandeld dienen te worden met cholesterolverlagende geneesmiddelen, evenrnin als personen op gevorderde leeftijd, in het bijzonder mannen ouder dan 70 jaar en vrouwen ouder dan 75 jaar. Deze aanbeveling is mede gebaseerd op het ontbreken van specifieke gegevens bij ouderen en op gegevens die wijzen op een te verwachten geringere effectiviteit van cholesterolverlagende therapie bij ouderen.3.22. Specifieke onderzoeken bij ouderen kunnen in de toekomst leiden tot aanpassing van deze aanbeveling. Op grond van deze overwegingen heeft de werkgroep voor behandeling van matige hypercholesterolemie (totale-cholesterol 5-8 rnrnol/l) voor de volgende leeftijdsafuankelijke afkappunten gekolen. Bij 40- en 50-jarigen dient behandeling te worden overwogen als het absolute risico > 25% per 10 jaar is en bij 60-jarigen > 30%. Bij 70-jarigen is onderscheid gemaakt tussen mannen en vrouwen omdat het absolute risico van mannen londer risicofactoren op dele leeftijd 2 keer lO hoog is a1s bij vrouwen. Het potentiele behandelingseffect wordt door dele correctie vergelijkbaar bij mannen en vrouwen. Daarom wordt bij mannen een grens van 40% gehanteerd en bij vrouwen van 35%. Beha1ve een grens waarboven behandeling gelndiceerd is, heeft de werkgroep ook een overgangsgebied aangegeven. Hiervoor is het absolute risico met 5% verlaagd. Dele personen komen voor behandeling in aanmerking wanneer er sprake is van additionele risicofactoren loals een positieve familieanamnese, dat wil leggen CHZ bij eerstegraadsfamilieleden jonger dan 60 Jaar. Bijlondere aandacht wordt gevraagd voor patienten met diabetes mellitus en hyperlipidemie. Met name bij veel patienten met diabetes mellitus type 2 is het lipG'piol~ln:espec- trum vaak abnormaal: hoge triglycerideconcentratie en lage HDLc-concentratie. Tevens kan de LDLc-concentratie verhoogd lijn. Als gevolg van deze afwijkingen za1 veelal de totale cholestero1/HDLc-ratio verhoogd zijn -24. Tabel 4.3 illustreert het verhoogde risico op CHZ dat bestaat bij veel patienten met diabetes mellitus type 2. Voorts hebben deze patienten een verhoogd risico op andere vormen van hart- en vaatziekten 2S. Het is dan ook logisch en redelijk de indicatie voor cholesterolverlagende geneesmiddelen bij patienten met diabetes mellitus ruimer te stellen dan bij personen zonder diabetes mellitus. De werkgroep adviseert de grens voor de indicatie voor cholesterolverlagende medicatie bij


diabetes mellitus ongeveer 5% per 10 jaar lager te leggen dan voor anderen (tabel 4.3). Indien deze uitgangspunten worden toegepast, valt een groot deel van deze patienten onder de criteria voor specifieke behandeling van het afwijkende lipidenpatroon door middel van medicamenten naast optimale behandeling van hyperglycaemie. Er zijn argumenten aangedragen om bijna alle patienten met diabetes mellitus type n te behandelen met cholesterolverlagende geneesmiddelen omdat het risico voor CHZ van deze patienten belangrijk hoger zou zijn dan blijkt uit de Framingham-gegevens. De werkgroep is echter van mening dat er onvoldoende gegevens betreffende grote patientenseries beschikbaar zijn om deze gedachtengang te onderbouwen. Specifieke richtlijnen voor de behandeling van diabetes mellitus worden gerapporteerd in de consensustekst 'Richtlijnen voor de behandeling van hart- en vaatziekten bij diabetes mellitus' (1998) van het Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing. Tabel 4.3. kan worden gebruikt om voor een bepaald persoon de kans op het ontwikkelen van CHZ te schatten. Aangezien medicamenteuze behandeling aileen is aangewezen bij personen met een belangrijk verhoogd absoluut risico op CHZ, mede op grond van overwegingen van kosteneffectiviteit (zie hoofdstuk 2), wordt de huisarts of de behandelend specialist geadviseerd de tabel te raadplegen bij personen met een van de volgende kenmerken: diabetes mellitus (type 2), hypertensie of CHZ bij eerstegraadsfamilieleden jonger dan 60 jaar. Uit de tabel blijkt dat vrouwen zonder diabetes zelfs bij aanwezigheid van de combinatie van de risicofactoren roken, matig verhoogde bloeddruk en matig verhoogde totale cholesterol/HDLc-ratio niet voor behandeling in aanmerking komen. Bij mannen komen alleen rokers waarbij matige hypertensie en/of een matig verhoogde totale cholesterol/HDLc-ratio wordt aangetroffen mogelijk voor behandeling met statines in aanmerking. Voor de werkwijze, diagnostiek en behandeling van personen met een hoog absoluut risico op CHZ wordt verwezen naar de toelichting bij de coronair- risicokaart (pag. 49).




Literatuur 1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). LanceT 1994,. 344: 1383-9. 2. Sacks FM, Pasternak RC, Gibson CM, et al. Effect on coronary atherosclerosis of decrease in plasma cholesterol concentrations in normocholesterolaemic patients. Lancet 1994,. 344: 1182-6. 3. Blauw GI, Lagaay M, Smelt AHM, Westendorp RGI. Stroke, statins and cholesterol. A metaanalysis of randomized, placebo-controlled, double-blind trials with HMG-CoA reductase inhibitors. Stroke 1997,.28: 946-50. 4. Simoons ML, Vos I. Tijssen IG, Vermeer F, Verheugt FW, Krauss XH, et al. Long-term benefit of early thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction: 5 year follow-up of a trial conducted bij the Interuniversity Cardiology Institute of The Netherlands. I Am ColI CardioI1989,. 14: 1609-15. 5. Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis (ASPECT). Ef- fectS of long-term oral anticoagulant treatment on mortality and cardiovascular morbidity after myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 499-503. 6. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival). Randomised trial of intraveneous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988,.2: 349-60. 7. Miltenburg van-van Zijl AJ, Simoons ML, Veerhoek R.[, et al. Incidence and follow-up of Braunwald subgroups in unstable angina pectoris. I Am ColI CardioI1995,. 25: 1286-92. 8. Dargie HI, Ford I, Fox KM, et al. Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipine SR and their combination on outcome in patients with chronic stable angina. Eur Heart I 1996,. 17: 104-12. 9. Rehnqvist N, Hjemdahl P, Billing E, et al. Effects of metropolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS). Eur Heart I 1996,. 17: 76-81. 10. Ruygrok PN, Iaegere PT de, Domburg RT van, Brand MI van den, Se"uys PW, Feyter PI de. Clinical outcome 10 years after attempted percutaneous transluminal coronary angioplasty in 856 patients. I Am ColI CardioI1996,. 27: 1669-77. 11. Writing Group for the Bypass Angioplasty. Revascularization Investigation (BARI) Investigators. Five-year clinical and functional outcome comparing bypass surgery and angioplasly in patients with multivessel coronary disease. A multicenter randomized trial. IAMA 1997,.277: 715-21." 12. The Bypass Angioplasly Revascularization Investigation (BARI) Investigators. Comparison of coronary bypass surgery with angioplasly in patients with mutivessel disease. N Engl I Med 1996,.335: 217-25. 13. Veldkamp RF, Baartman GI, Domburg R van, Tijssen IG, Bos E, Meeter K. Overleving 11 jaar-na een aorta-coronaire bypass-operatie. Ned Tijdschr Geneeskd 1991,. 135: 1229-33. 14. Brussel BL van, Plokker HWM, Ernst IMPG, Ernst NM, Knaepen PI, Koomen EM, Tijssen IGP, Vermeulen FEE, Voors AA. Venous coronary artery bypass surgery: a 15-year follow-up study. Circulation 1993; 88 (part 2): 287-92. 15. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Relationship between baseline risk and coronary heart disease and total mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). Prev Med 1986; 254-73. Behandeling en preventie van coronaire hartziekte door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie . tweede herziening. CBO/MWR. april1998 50

16. Gordon Dl, Knoke I, Probstjield I, et al. High density lipoprotein cholesterol and coronary heart disease in hypercholesterolemic men: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. Circulation 1986,. 74: 1217-25. 17. Ca.s:telli WP, GarrisonRJ, Wilson PW, et al. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels: The Framingham StUdy. IAMA 1986,.256: 2835-8. 18. Iacobs DR, Mebane IL, Bangdiwala SI, Criqui MH, Tyroler HA, for the Lipid Research Clinics Program. High density lipoprotein cholesterol as a predictor of cardiovascular disease mortality in men and women: the follow-up study of the lipid research clinics prevalence study. Am I EpidemioI1990,. 131: 32-47. 19. Grover SA, Coupal L, Hu XP. Identifying adults at increased risk of coronary disease. How well do the current cholesterol guidelines work? IAMA 1995,' 274: 801-6. . 20. Anderson KM, Odell PM, Wilson PWF, Kannel WB. Cardiovascular disease risk profiles, Am Heart I 1990; 121: 293-8. 21. Smit HA, Verschuren WMM, Bueno de Mesquita HB, et al. Het Project Monitoring Risicofactoren en Gezondheid Nederland (MORGEN-project). Iaarverslag 1993. R/VM rapportnummer 263200002. Bilthoven: RIVM, 1994. 22. Law MR, Wald NI, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? Brit Med I 1994,. 308: 36773. 23. Kuusisto I, Mykkanen L, Pyorala K, Laakso M. NIDDM and its metabolic control predict coronary heart disease in elderly subjects. Diabetes 1994,.43: 960-7. 24. Uusitupa M/J, Niskanen LK, Siitonen 0, et al. Ten year cardiovascular mortality in relation to risk factors and abnomlalities in lipoprotei" composition in type 2 diabetic and nondiabetic subjects. Diabetologia 1993,.36: 1175-84. 25. Eastman RC, Keen H. The impact of cardiovascular disease on people with diabetes: the potential for prevention. Lancet 1997,. 350(Suppl1 ): 29-32. -*-*-*-*-*-

-


-5-

CHOLESTEROL VERLAGENDE MEDICAMENTEUZE THERAPIE: EFFECTIVITEIT, KOSTENEFFECTIVITEIT EN KOSTEN IN DE PRAKTUK

De effectiviteit van chalesteralverlagende medicamenteuze therapie, als aanvu11ing ap andere maatregelen (niet raken, gezande vaeding en eventueel dieet) is aangetaand in verschillende interventie-anderzaeken en samengevat in haafdstuk I. Grate effectiviteit wardt bereikt bij patienten met bekend vaatlijden af persanen die een haag risica hebben ap averlijden, een haninfarct af een beraene; een geringe effectiviteit wardt bereikt bij een lager risica. Het bleek niet magelijk een d1.'iid~lijke grens aan te geven waarbaven behandeling wel af waarander deze niet effectief geacht mag warden. Uitgaande van de absalute behandeleffecten (CHZ-sterfte en hartinfarct) en rekening haudend met anzeker- heden betreffende langeterrnijneffecten, heeft de cammissie geadviseerd behandeling te averwegen bij patienten met familiaire hyperlipidemie, patienten met bekend vaatlijden en anderen met een belangrijk verhaagd risica ap antwikkeling van CHZ. Mede amdat, afhankelijk van de grenzen te stellen aan de indicaties, grate graepen in de Nederlandse bevalking vaar behandeling in aanmerking zauden kamen, heeft de werkgraep de kasteneffectiviteit van een dergelijke behandeling anderzacht. Een uitgangspunt bij deze benadering is dat eenzelfde mate van kasteneffectiviteit gehanteerd kan warden vaar zagenaamde secundaire en prirnaire preventie. lndien een perspectief van tenminste 10 jaar wardt gehanteerd, dan is de kasteneffectiviteit van behandeling van patienten met caranair vaatlijden, zaals apgenamen in verschillende studies, f 60.000 per extra gewannen levensjaar af gunstiger (haafdstuk 2). Bij levenslange behandeling wardt dit minder dan f 20.000 per extra gewannen levensjaar. Op grand van de uitgangspunten uit haafdstuk 1 blijkt de kasteneffectiviteit f 40.000,- per gewannen levensjaar te zijn (haafdstuk 2). De richtlijnen in haafdstuk 4 zijn hierap gebaseerd. De vraag dient nu te warden gesteld wat de kasten zijn van taepassing vaar deze richtlijnen in de praktijk. Dit hangt af van enerzijds het aantal persanen dat vaar behandeling in aanmerking zau kamen en anderzijds de kasten van de behandeling.


Aantallen personen die voor behandeling in aanmerking komen in Nederland, kosten voor de gezondheidszorg Betrouwbare tellingen van het aantal patienten met coronair .cerebraa1 en perifeer vaatlijden in J\Tederland ontbreken. Toch heeft de commissie uitgaande van verschillende bronnen een schatting gemaakt van het aantal personen dat in aanmerking zou kunnen komen voor medicamenteuze behandeling van het lipidenpatroon. De Vo1ksgezondheid Toekomst Verkenning 1997 geeft een schatting van het aantal patienten met CHZ en hartfa1en (tabel 5.1).1 Tabel 5.1. Absolute aantal patienten met coronaire hartziekten. hartfalen, perifeer vaatlijden of beroerte in Nederland, mannen < 70 jaar en vrouwen < 75 jaar

mannen <70 jaar

rouwen <75 jaar

totaal

hartinfarct of angina pectoris

55.400

34.200

89.600

hartfalen

10.300

15.000

25.300

beroerte

17.400

21.300

38.700

perifeer vaat1ijden

12.500

8.200

20.700

epidemiologisch onderzoek hartinfarct hartfalen beroerte perifeer vaat1ijden

93.400 15.500 17.700 41.000

39.200 14.800 17.700 18.400 '

132.600 30.300 35.400 59.400

huisarts enreg istrati es

Uitgaande van registraties bij huisartsen en resultaten van epiderniologisch onderzoek zijn er in Nederland 90.000-130.000 patienten met bekende CHZ in de leeftijdsgroep tot 70 jaar (mannen) of 75 jaar (vrouwen). In het epiderniologisch onderzoek zijn geen gegevens beschikbaar over de prevalentie van angina pectoris. Ook hartfa1en wordt veela1 veroorzaakt door CHZ. Rekening houdend met dubbeltel1ingen betekent dit dat het werkelijke aantal patienten tot 70 a 75 jaar met CHZ en hartfa1en geschat moet worden tussen 100;000 en 150.000. Indien geen leeftijdsgrens wordt gehanteerd wordt dit aantal ongeveer verdubbeld tot 200.000 a 350.000. Hierbij komen nog 50.000 a 80.000 patienten met perifeer en/of cerebraa1 vaatlijden onder de 70 a 75 jaar.


Tabel 5.2 Aantal personen londer manifeste CHZ die voor behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen in aanmerking louden kunnen komen op grond van een hoog absoluut risico op coronaire hartliekten Leeftijd in jaren 45-49

50-54

55-59

mannen aantal risicogrens* (?:. x%) % met verhoogd risico aantal met verhoogd risico van wie roken

600.000 25 1.9 11.400 10.300

450.000 380.000 25 30 5.6 4.2 25.200 16.000 22.700 13.600

vrouwen aantal risicogrens* (?:. x%) % met verhoogd risico aantal met verhoogd risico van wie roken

570.000 25 <0.1 0 0

430.000 25 0.5 2.200 2.050

380.000 30 0.5 1.900 1.150

60-64

65-69

340.000 30 11 37.400 26.200

290.000 40 10 29.000 23.200

360.000 30 1.2 4.300 1.700

331.000 35 2 6.600 2.000

70-74

260.000 35 3 7.800 1.600

* 10-jaarsrisico.

In tabel 5.2 staat het aantal personen zonder manifeste CHZ die op basis van hun absolute risico, gebaseerd op de Framingham-risicofuiictie, voor behandeling in aanmerking komen. Het totale aantal personen met een absoluut risico ?; 25-40% per 10 jaar (afuankelijk van de leeftijd) wordt geschat op ongeveer 140.000. Rekening houdend met een enigszins ruimere indicatiestelling bij patienten met diabetes type 2 wordt dit aantal circa 200.000. Bij de meesten van hen daalt het risico onder de gestelde grens als zij stoppen met roken. Deze maatregel is dus allereerst geboden. Als inderdaad de meesten stoppen met roken zouden nog ongeveer 50.000 personen met een verhoogd risico in aanmerking komen voor medicamenteuze cholesterolverlagende therapie. Indien een lagere dan wel hogere grens voor het instellen van een behandeling met een cholesterolverlagend geneesmiddel zou worden gekozen, zou het aantal personen zonder manifeste CHZ dat voor b,ehandeling in aanmerking komt navenant stijgen of da1en. Tenslotte zijn er nog ongeveer 100.000 personen met een erfelijke hyperlipidemie.


Het totale aantal personen bij wie volgens genoemde richtlijnen een indicatie bestaat voor medicamenteuze therapie, kan worden geschat op 300.000 a 530.000 (tabel 5.3). Tabel 5.3 Aantal personen met een indicatie voor cholesterolverlagende medicamenteuze therapie Lage schatting 100.000

Hoge schatting 150.000

Perifeer/Cerebraal vaatlijden

50.000

80.000

Geen manifest vaatlijden, maar wel

50.000

200.000

Erfelijke hyperlipidemie

100.000

100.000

Totaal

300.000

530.000

Haninfarct, angina pectoris of hartfalen

verhoogd risico

Indien alle personen genoemd in tabel 5.3 behandeld zouden worden zijn de budgettaire consequenties groot. Het zou immers leiden tot een verbruik van f 400.000.000 tot f 700.000.000 per jaar aan cholesterolverlagende medicamenten. De werkgroep adviseert de ziektekostenverzekeraars en het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport een zodanige regeling te treffen met de producenten van cholesterolverlagende ger'ff~miqde- len, dat tenminste alle groepen personen en patienten die hier zijn gespecificeerd tegen acceptabele kosten kunnen worden behandeld. ~ :\ Literatuur I. Volksgezondheids Toekomst Verkenning 1997. De som der delen. Ruwaard D, Kramers PGN, redacteuren. Amsterdam/Lochem: Elsevier/De Tijdstroom, 1997. -*-*-*-*-*-


-6-

SAMENVATTING EN ADVIEZEN Samenvatting -Jaar1ijks sterven meer dan 20.000 Neder1andse mannen en vrouwen aan iscberniscbe bartziekten en nog eens 32.000 aan andere cardiovascu1aire ziekten (de totale sterfte is 135.000 per jaar). A1s gevo1g van preventieve maatrege1en en effectievere bebande1ing zijn de 1eeftijdspecifieke sterfte aan bet bartinfarct en de incidentie van bet bartinfarct duidelijk gedaald. Daar staat tegenover dat door de verbeterde 1evensverwacbting en effectieve bebande1ing de preva1enrie van bet bartinfarct is toegenomen, evenals bet aantal ziekenbuisopnames wegens chronische uiringsvormen van coronaire bartziekten (CHZ), waaronder bartfalen. -Op grond van epidernio1ogiscb onderzoek was reeds eerder een verband ge1egd tussen een verboogde cbo1estero1concentratie en de kans op bet ontstaan van CHZ. Inrniddels is geb1eken dat verlaging van de totale-cbo1esterolconcentratie kan 1eiden tot stabi1isarie van de afwijkingen in bet coronairsysteem, met een vermindering van de progressie van de afwijkingen en zelfs een regressie bij somrnige patienten. Deze stabi1isatie is waargenomen bij onderzoeken met verscbi11ende interventies om de cbolesterolconcentratie te ver1agen. -Het voedingspatroon in Nederland is verbeterd, betgeen recente1ijk beeft ge1eid tot een daling van de gernidde1de tota1e-cbolesterolconcentratie in de bevolking. Verdere maatregelen ter verbetering van bet voedingspatroon word en aanbevo1en, omdat biermee een groot aanta1 gevallen van CHZ kan worden voorkomen. Overleg met de voedingsrniddelenindustrie is biervoor noodzakelijk. Daamaast vergt effectieve voor1icb- ring over gezonde voeding, meer 1icbaamsbeweging en over de gevaren van roken blijvende aandacbt. -A11e parienten met manifest vaatlijden en a11e personen met een verboogd risico op bet ontstaan van vaatlijden wordt aanbevolen een voeding conform de 'Ricbtlijnen Goede Voeding' te gebruiken. Het accent ligt bierbij op vermindering van de consumprie van verzadigd vet (maximaal 10 energie%) en, indien nodig, normalisarie van bet gewicbt. lndividuele bege1eiding is aangewezen bij parienten met farni1iaire byperlipoproteYne- rnie, parienten met diabetes mellitus en parienten met byper1ipidernie en overgewicbt.


-Behandeling met cholesterolsyntheserernmende middelen kan resulteren in een belangrijke verrnindering van het optreden van cardiovasculaire complicaties en van de totale sterfte bij patienten met manifeste CHZ en bij personen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van dergelijk lijden. Na ongeveer 5 jaar is de relatieve verrnindering van de kans op hartinfarct, beroerte of overlijden circa 35%. -Bebandeling met cholesterolsyntheserernmende middelen kan naast gezonde voeding, worden aanbevolen bij diegenen die een risico op (hemieuwde) complicaties van vaatlijden bebben van tenminste 25 tot 40% per 10 jaar, afhankelijk van leeftijd. Dit betreft: -patienten met erfelijke hyperlipidemie; -de meeste patienten met een voorafgaand hartinfarct of anderszins symptomatisch vaatlijden en een levensverwacbting van tenminste 5 jaar; -een deel van de patienten met diabetes mellitus (type 2) en een levensverwachting van tenminste 5 jaar; -een beperkte groep personen met bypertensie dan wel een belaste familieanamnese voor CHZ en een boog risico op bet ontstaan van manifest vaatlijden (op grond van leeftijd, geslacht, roken, totale cbolesterol/HDLc-ratio) met een levensverwachting van tenminste 5 jaar. Behandeling met cholesterolsyntheserernmende middelen is niet geYndiceerd bij een totalecholesterolconcentratie < 5,0 rnmol/l (dit komt overeen met een 'Iow-density'lipoprotelnecholesterol(LDLc)-concentratie < 3,2 rnmol/l). Behandeling wordt doorgaans niet effectief geacht bij mannen > 70 en vrouwen > 75 jaar, aangezien hun levensverwachting beperkt is. -Gezien het grote aantal personen dat baat zou hebben bij behandeling met cholesterolsyntbeserernmende middelen en de aanzienlijke kosten van een dergelijke behandeling, dient de kosteneffectiviteit van deze behandeling te worden betrokken bij de indicatiestelling. De cornrnissie acht een kosteneffectiviteit van f 40.000,- per extra gewonnen levensjaar bij de bierboven aangegeven groepen acceptabel. -Het risico op het ontstaan van CHZ kan worden geschat op basis van een aantal kenmerken: leeftijd, geslacht, diabetes mellitus, bloeddruk, roken en totale cholesterol/HDLc-ratio. De totale-cbolesterolconcentratie is positief gecorreleerd met CHZ, de 'high-density'lipoprotelnecholesterol(HDLc)-concentratie is omgekeerd gecorreleerd. De totale cholesterol/HDLc-ratio is (van de vet ten) in de medische praktijk de beste schatter van het risico op CHZ. Om bepalingsfouten zoveel mogelijk te reduceren is het noodzakelijk dat de totale- en HDL-cholesterolbepaling in gestandaardiseerde laboratoriBehandeling en preventie van coronaire hartziekte door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie . tweede herziening. CBO/MWR. april1998 57

a worden uitgevoerd. Omdat de totale-cholesterolconcentratie aIleen geen goede risicoindicator is, is bepaling aileen daarvan niet zinvol, maar wel in combinatie met alle andere risicofactoren. -Omdat in de angiografische onderzoeken cholesterolverlaging ook werd bereikt met andere vormen van behandeling (zie hoofdstuk I) wordt het effect dat 'bereikt wordt met de onderlochte statines als een groepseffect beschouwd. Wel geldt voor de nieuwere statines (fluvastatine, atorvastatine, cerivastatine) dat er (nog) geen resultaten van grootschalig vergelijkend onderzoek bekend zijn en dat de veiligheid van deze middelen nog onvoldoende is aangetoond in grote groepen patienten die langdurig lijn behandeld. De effecten zijn waargenomen bij gebruik van simvastatine en pravastatine met een gemiddelde dosering van 20-40 mg per dag. Effecten bij andere doseringen zijn onzeker en het is niet duidelijk of een sterkere daIing van de LDLc-concentratie zal resulteren in een overeenkomstig grotere effectivireit Daarom wordt aanbevolen om in de praktijk bij de behandeling de dosering te gebruiken waarvan effecten zijn gerapporteerd in de onderzoeken. -Bij veel personen met een belangrijk verhoogd risico daalt dit risico tot een acceptabel niveau als zij stoppen met roken. Nadat met roken is gestopt, is verlaging van de totalecholesterolconcentratie met behulp van geneesmiddelen niet meer kosteneffectief. Medicamenteuze cholesterolverlagende therapie in de praktijk Patienten met atherosclerotisch vaatlijden en and ere personen met een risico op het ontwikkelen van verschijnselen van CHZ ~ 25-40% per 10 jaar, afhankelijk van de leeftijd, komen in aanmerking voor medicamenteule cholesterolverlagende therapie (lie tabel 5.2), tenzij de totale-cholesterolconcentratie < 5 mmol/l is (dit komt overeen met een LDLc-concentratie < 3,2 mmol/l) of de levensverwachting koner dan 5 jaar is. Een dergelijke behandeling is niet kosteneffectief en kan niet worden aanbevolen indien andere maatregelen, zoals stoppen met roken zouden kunnen leiden tot een daling van het genoemde risico onder 25-40% per 10 jaar. Bij alle patienten met bekend atherosclerotisch vaatlijden dient de totale-cholesterolconcentratie te worden bepaald en, naast een voedings- of dieetadvies, behandeling met cholesterolverlagende medicatie te worden overwogen. Bij patienten met diabetes mellitus (type 2) is behandeling met cholesterolverlagende middelen vaak geYndiceerd en dient steeds het risico op CHZ re worden geschat (tabel 4.3).


Bij personen londer manifest atherosclerotisch vaatlijden is medicamenteule behandeling van een verhoogde cholesterolconcentratie aileen effectief en kosteneffectief indien er meerdere andere risicofactoren lijn. Bepaling van de lipidenconcentratie (totale-cholesteroi, LDLc, -HDLc en triglyceriden) teneinde na te gaan of specifieke behandeling is gelndiceerd, is dan ook aileen linvol bij personen met andere bekende risicofactoren, in het bijlonder een sterk belaste farnilieanarnnese, diabetes mellitus of bypenensie. Bepaiing van de totalecholesterolconcentratie bij andere personen (screening) is niet kosteneffectief en kan dan ook niet worden aanbevolen. Hypercholesterolernie met een verboogde HDLc-concentratie vormt een therapeutisch dilemma, aangelien LDLc ais atherogeen en HDLc als anti-atherogeen wordt beschouwd. Het is nog onduidelijk of hypercholesterolernie bij ~n~hog~ HDLc-concenttatie bebandeld moet worden. Meestal betreft bet vrouwen met (farniliaire) bypercholesterolernie. Het ai of niet v66rkomen van CHZ bij eerstegraadsfarnilieleden jonger dan 60 jaar kan hier bijdragen aan het besluit om tot medicamenteule interventie over te gaan. Men dient lich te reaiiseren dat de kosten van behandeling sterk toenemen en de effectiviteit niet navenant toeneemt indien behandeling stapsgewijs wordt uitgebreid. Bij bet overgrote deel van de patienten kan dan ook worden volstaan met een enkelvoudige behandeling met bijvoorbeeld simvastatine 20 tot 40 mg per dag dan wel pravastatine 40 mg per dag. Regelmatige controle van de cholesterolconcentratie tijdens behandeling lai slechts zelden leiden tot aanpassing van deze bebandeling. De werkgroep adviseen dan ook bij patienten die worden bebandeld met een statine het lipidenprofiel te controleren na 3 maanden behandeling, waarna de dosering kan worden aangepast, en daarna jaarlijks (concentraties van totale-cholesterol, LDLc en HDLc). Genoemde richtlijnen gelden voor de grote meerderheid van de patienten met een licht of matig verhoogde cholesterolconcentratie, bij wie licb het merendeel van de CHZ voordoet. De kleine groep patienten met een farniliaire hypercholesterolernie behoeft een individuele en specifieke behandeling waarop hier niet nader wordt ingegaan. Nogmaals wordt erop gewelen dat bij de meeste personen de indicatie voor het instellen van specifieke cholesterolverlagende therapie niet loleer afhankelijk zal zijn van de boogte van de cholesterolconcentratie als wel van het geschatte risico op de ontwikkeling van manifeste CHZ. De vroeger gehanteerde ' afkapwaarden ' en het onderscbeid tussen een lage en een hoge cholesterolconcentratie verlielen dan ook hun betekenis. Mogelijke ontwikkelingen in de nabije toekomst De aanbevelingen van de werkgroep lOaiS hier geformuleerd, lijn gebaseerd op de effectiviteit van interventies om de LDLc-concentratie te verlagen en de totale-cholesterol- HDLc-


concentratieratio te verbeteren en op overwegingen van kosteneffectiviteit. De richtlijnen moeten kunnen worden aangepast wanneer de kosten van medicamenten belangrijk verminderen. Ook mag worden verwacht dat door middel van gedetailleerder moleculair-biologisch of genetisch onderzoek groepen patienten kunnen worden gerdentificeerd bij wie beschikbare medicamenteuze interventies meer of minder effectief zijn; in dat geval zoo behandeling kunnen worden aanbevolen voor patienten met een specifieke genetische- constitotie. Tenslotte is het waarschijnlijk dat een gerichtere indicatiestelling mogelijk zal worden, vooral bij personen met een verhoogd risico maar zonder manifest vaatlijden, door afbeelding van de coronairvaten. Met beholp van een speciale rontgentechniek ('electron beam tomography') is het reeds mogelijk verkalkingen in de coronairvaten zichtbaar te maken. De behandeling zoo dan vooral geschikt kunnen zijn voor patienten met rontgenologisch zichtbare afwijkingen, terwijl patienten zonder afwijkingen wellicht vooralsnog niet behandeld hoeven te worden, ondanks de aanwezigheid van meerdere risicofactoren. Zodra voldoende ervaring is opgedaan met de nieowe moleculair-biologische en rontgenologische technieken, zullen de richtlijnen die in deze consensostekst worden genoemd, moeten worden herzien.

-*-*-*-*-*-


APPENDIX I. PA THOFYSIOLOGIE V AN A THEROSCLEROSE

Coronaire hanziekten (CHZ) en cerebraal en perifeer vaatlijden veroorzaken een groot deel van de totale sterfte en ziektelast in Nederland en in andere westerse landen. De resultaten van de 'Global burden of disease studies' wijzen erop dat in de komende decennia ook wereldwijd atherosclerotisch vaatlijden de belangrijkste doodsoorzaak zal zijn.l Het ziekteproces dat aan deze aandoeningen ten grondslag ligt, is atherosclerose, een proces dat gekenmerkt wordt door degeneratie en verharding van de wand van bloedvate~, vooral van de intima van grote en middelgrote arterien.2 Een atherosclerotische plaque bestaat uit een kern van celdebris en lipiden, de zogenaamde atheroombrij, afgedekt door een bindweefselkapsel dat de atheroombrij bedekt en scheidt van de bloedstroom. De lipiden in de atheroombrij zijn voor het overgrote deel afkomstig van circulerende plasmalipoproteYnen. Cholesterol, cholesterolesters en fosfolipiden kunnen tot 60% van het drooggewicht van een atheromateuze plaque uitmaken.3 Een deel van het cholesterol in een dergelijke laesie kan uitgewisseld worden met plasmacholesterol, behalve als er sprake is van cholesterolkristallen of indien het cholesterol' gevangen ' zit in het aanwezige bindweefsel.4

Dynamiek van bet atberosclerotiscbe proces Het atherosclerotische proces is in dierproeven als eerste herkenbaar als adhesie van monocyten aan het endotheel: Deze adhesie kan plaatsvinden door de expressie van adhesiemoleculen op het luminale endotheelceloppervlak, waarschijnlijk gestimuleerd door geoxideerd 'low-density'lipoproteYnecholesterol (LDLc).5 Als de LDLc-fractie de endotheelcel passeert en in de subendotheliale matrix belandt, kan deze worden geoxideerd onder invloed van superoxideanionen, metaalionen en lipoxygenases afkomstig van het endotheel en (of) de monocyt 5-7 Na adhesie van de monocyten aan het endotheel kunnen ze tussen de endotheelcellen door de intima binnendringen (transmigratie) en rich nestelen in de subendotheliale ruimte. Transmigratie vindt plaats onder invloed van chemotactische stimuli, zoal~ ,,-c~toFI}en, geproduceerd door verscheidene celtypes in de arteriewand. De monocyten kunnen met behulp van de zogenaamde 'scavenger'-receptor grote hoeveelheden geoxideerd LDLc fagocyteren, hetgeen door de cytotoxiciteit van geoxideerd LDLc uiteindelijk de ondergang van de cel betekent Andere monocyten transformeren naar weefselrnacrofagen die in hun cytoplasma ontelbare vetdruppeltjes kunnen opslaan (schuirncellen). Gedurende de daaropvolgende periode kan het aantal schuimcellen sterk toenemen, zodat het bovenliggende endotheel wordt opgetild. De laag endotheelcellen die in de normale situatie strak dakpansgewijs tegen elkaar liggen, kan dan microscopische


openingen ('fissuren ') gaan venonen, waardoor de onderliggende schuimcellen en bindweefselmatrix in contact komen met de bloedstroom. Op deze microlaesies vindt bloedplaatjesadhesie en aggregatie plaats, waarbij actieve stoffen uit het bloedplaatje vrijkomen. Mitogene factoren afkomstig van bloedplaatjes (zoals 'platelet derived growth factor'), maar ook van monocyten en endotheelcellen, stimuleren de groei en proliferatie van gladde spiercellen in de intima, die vervolgens naar de subendotheliale ruirnte migreren. De intimale gladde spiercellen bezitten een sterk verrnogen tot proliferatie en zijn in staat allerlei bindweefselcomponenten te produceren, zoals collageen en elastine, die de bovenlaag van de plaque gaan vorrnen.9 Tevens zijn deze gladde spiercellen, evenals weefselmacrofagen, in staat om lipoproteJ..:n~n tt) fagocyteren, zodat ook uit deze cellen schuimcellen kunnen ontstaan. De laesie, gekenmerkt door een opgelichte, maar grotendeels intacte endotheellaag met daaronder liggende schuimcellen en gladde spiercellen, wordt 'fatty streak' genoemd.S Sornrnige van deze fatty streaks gaan spontaan in regressie.4.10 Op andere plaatsen maakt de fatty streak een ontwikkeling door via een fibreuze naar een atheromateuze plaque, vooral bij individuen met risicofactoren. Bij transversale coupes van de kransvaten kunnen grofweg 4 verschillende soonen plaques worden waargenomen. De plaque kan hetzij concentrisch, hetzij excentrisch zijn opgebouwd; bij een concentrische plaque is de volledige om trek van het coronaire endotheel betrokken, terwijl dat niet geldt voor de excentrische plaques. Daarnaast kunnen plaques de vermelding 'lipiderijk' of voornamelijk 'fibreus' krijgen; vanzelfsprekend zijn vele mengvormen mogelijk.1O Deze indeling heeft functionele consequenties. Plaqueruptuur of -fissuur, als oorzaak voor instabiele angina pectoris en (of) hartinfarct, komt vaker voor bij excentrische plaques en bij aanwezigheid van een grote hoeveelheid lipiden in de kern van de plaque3.11 en lijkt niet primair afhankelijk van de mate van obstructie door de plaque.12 Waar- schijnlijk spelen de in groten getale aanwezige macrofagen hierbij een rol.13 Deze cellen kunnen een scala van toxische stoffen uitscheiden, zoals vrije zuurstofradicalen, lipiden- peroxiden en lysosomale proteasen, waardoor de bindweefsellaag van de plaque kan worden beschadigd. Een spaarzame bindweefselbedekking en een omvangrijke cholesterol- kern zijn hier uiterrnate ongunstig en kunnen leiden tot een zogenaamde 'onstabiele' plaque!l De pathologische bevindingen gecombineerd met de resultaten van angiografische onderzoeken hebben geleid tot een nieuw inzicht in het atherosclerotische proces. Dit proces bestaat enerzijds uit functionele aantasting van de kransslagader, gevolgd door (niet line air in de tijd verlopende) 'chronisch progressieve' kransslagadervernauwing door atherosclerotische veranderingen, en anderzijds uit acute gebeunenissen zoals plaquefissuur, wat lokale stolselvorming tot gevolg heeft. Dit leidt dan vervolgens weer tot


ischemie en eventuele necrose (infarct) van het weefsel in het verzorgingsgebied van de desbetreffende arterie.14 Dit concept van progressie en stabiele/onstabiele plaques is vrij recentelijk ontwikkeld en kan de basis zijn voor het ontwikkelen van nieuwe interventiestrategieen vQor de preventie van kransvatlijden. Het met plasma uitwisselbare plaquecholesterol kan een aangrijpingspunt zijn voor therapieen die door verlaging van de plasma- LDLcconcentratie regressie van atherosclerose beogen,1S of die nog eerder in het ontstaan van coronaire atherosclerose ingrijpen. Aan de andere kant kan getracht worden de kans op plaquefissuur te verrninderen (plaquestabilisatie). Hierbij kan gedacht worden aan de modeme cholesterolsyntheseremmers, remmers van de oxidatie van LDLc, middelen die de adhesie en transmigratie van monocyten tegengaan, bloedplaatjesaggregatieremmers en middelen die de productie van cytokinen moduleren.16-17 Van lipidenverlagende therapie, in het bijzonder door middel van cholesterolsyntheseremmers, is inrniddels beschreven dat deze niet aileen de progressie van de coronairsclerose verrninden (en soms zelfs regressie induceen, zie hoofdstuk 1), doch ook een aantal andere processen die in verband staan met het atherosclerotische proces gunstig beYnvloedt: verbetering van de endotheeldisfunctie en hemostatische parameters, plaquestabilisatie en immuunsysteemmodulatie.1s-20 Meerdere werkingsmechanismen dragen dus bij aan het succes van de modeme lipidenverlagende farmaca. Lipop rotein emeta bol isme Cholesterol behoort tot de groep der sterolen en wordt via een veelvoud van tussenstappen in vrijwel elke lichaamscel gesynthetiseerd uit acetaat, waarbij de activiteit van het enzym hydroxymethylglutaryl-coenzym-A-reductase, de snelheidsbepalende stap is. Cholesterol dient als bouwsteen bij de aanmaak van sterordhormonen en galzuren, het vervult een essentiele rol in de membranen van alle cellen en draagt bij aan de barriere tussen de cel en haar omgeving. Cholesterol en cholesterolesters uit de voeding en de gal worden in het duodenum gehydrolyseerd. Het dan ontstane vrije cholesterol wordt in de mucosa van het jejunum en duodenum weer veresterd en in lipoproternen opgenomen en uitgescheiden in de Iymfe. Cholesterol en cholesterolesters zijn vrijwel onoplosbaar in water en worden vervoerd in de vorm van lipoproteYnen. Dit zijn in water oplosbare complexen bestaande uit vetten (cholesterol, cholesterolesters, triglyceriden, fosfolipiden) en speciale eiwitten (apolipoproteYnen) die zich aan vetten kunnen binden. Chylomicronen, de grootste lipoproteYnen, worden aangemaakt in de mucosa van de dunne darm en uitgescheiden in de Iymfe. De triglyceriden, waar een chylomicron voomamelijk uit bestaat, worden door de inwerking van het enzym lipoproteYnelipase (LPL), aanwezig op het endotheel van de capillairen van onder andere vetweefsel,


afgebroken tot vrije vetzuren en monoglyceriden, die door de onderliggende weefsels worden opgenomen. De vrije vetzuren worden vervolgens als brandstof gebruikt voor de betaoxidatie in spieren of als energievoorraad opgeslagen in vetcellen. Na afbraak van triglyceriden door LPL blijft er een kleiner deeltje over, het chylomicron-'rernnant' (= overblijfsel), dat door de lever wordt opgenomen met behulp van de chylomicronrem- nantreceptor. Het andere triglyceriderijke deeltje is het 'very low- density'-lipoprotefue (VLDL) of LDL. Na de synthese van triglyceriden in de lever kunnen deze met het apolipoprotefue Bloo en cholesterolesters worden uitgescheiden als VLDL-deeltjes. Na hydrolyse van de triglyceriden in VLDL door LPL blijft er eveneens een kleiner deeltje over, het 'intermediate-density'-lipoprotefue (IDL). Een deel van mL wordt weer door de lever opgenomen. Een ander deel wordt omgezet in LDL onder invloed van een ander lipolytisch enzym, het op het endotheel van leversinusorden aanwezige hepatisch lipase. LDL is het belangrijkste cholesteroltransporterende deeltje in het plasma. Het vervoert cholesterol naar de perifere weefsels en wordt vervolgens zelf door de lever opgenomen en afgebroken. Op de membraan van levercellen bevindt zich hiervoor een specifieke receptor, de LDL-receptor. Het 'high-density'-lipoproternecholesterol (HDLc) wordt zowel door de lever als de darm geproduceerd als een schijfvormig lipoproteYne in wording ('nascent HDL ') met als belangrijkste eiwit het apolipoprotefue A-I. HDL speelt mogelijk een rol bij het afvoeren van overtollig cholesterol uit de perifere weefsels. Het kan namelijk fungeren als acceptor voor cholesterol, wanneer het in contact komt met het celopf'r."I~1c van bijvoorbeeld een endotheelcel. Dit vrije cholesterol wordt vervolgens door een aan HDL gebonden enzym, lecithinecholesterol-acyltransferase, \veresterd. Dele cholesterolesters worden door HDL aan de andere lipoprotefuen overgedragen, die hen naar de lever transporteren, waar opname, afbraak en uitscheiding met de gal kunnen plaatsvinden. Hoewel er steeds meer aanwijlingen komen dat VLDL, mL en chylomicron(remnants) ook (indirect) atherogeen en dus van belang lijn, is de samenhang van atherosclerose met LDLc- en HDLc- en totale-cholesterolconcentratie het duidelijkst en het best onderlocht. Derhalve gebruikt de onderhavige concept-consensus dele 3 parameters als leidraad. Literatuur 1. Murray CJL, Lopez AD. Global mortality, disability and the contribution of risk factors: global burden of disease study. Lancet 1997; 346: 1436-42. 2. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis -an update. N Engl J Med 1986; 314: 488-500. 3. Blankenhorn DH, Krausch DM. Reversal of atherosis and sclerosis. The two components of atherosclerosis. Circulation 1989; 79: 1-7. 4. Small DM, Bond MG, Wangh D, et al. Physiochemical and histological changes in the arterial wall of non-human primates during progression and regression of atherosclerosis. J Clin Invest 1984; 73: 1590-1605.


5. Cybulsky MI, Gimbrone MA. Endothelial expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherogenesis. Science 1991,.251 : 788-91. 6. Witztum IL. Susceptibility of low-density lipoprotein to oxidative modification. Am I M ed 1993; 94: 347-9. 7. Steinberg D. Modifiedforms oflow-density lipoprotein and atherosclerosis. I Intern Med 1993,. 233: 227-32. 8. Stary HC. Evolution and progression of atherosclerosis in the coronary arteries of children and adults. In: Baxter SR, Gangloff EC (eds.). Atherogenesis and aging. New York: Springer Verlag, 1987: 56-63. 9. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl I Med 1992,.326: 242-50. 10. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl I Med 1992,.326: 310-8. 11. Richardson PD, Davies MI, Born GVR. Influence of plaque configuration and stress distributi- on onfissuring of coronary atherosclerotic plaques. Lancet 1989,.2: 941-4. 12. Brown G, Albers JJ, Fischer LD, et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl I Med 1990,.323: 1289-98. 13. Lendon CK, Davies MI, Born GVR et al. Atherosclerotic plaque caps are locally weakened, when macrophages density is increased. Atherosclerosis 1991,.87: 87-90. 14. Davies MI. A macro and micro view of coronary vascular insults in ischemic heart. Circulation 1990,.82 (suppl. 3: II: 38-46). 15. Brown BG, Zhao XQ, Sacco DE, et al. Lipid lowering and plaque regression. New insights into prevention of plaque disruption and clinical eventing coronary disease. Circulation 1993,. 87: 1781-91. 16. Schwartz CI, Valente IA, Sprague EA, et al. Atherosclerosis, potential targets for ,~t{lp'lization and regression. Circulation 1992,.86 (suppl. VI): III: 117-23. ~ "' 17. Got to Ir AM. Dyslipidemia and atherosclerosis. A fo{ecqst of pharmaceutical approaches. Circulation 1993,.87 (suppl. 4: Ill: 54-9). 18. Treasure CB, Klein IL, Weintraub WS, et al. Beneficial effects of cholesterol lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease. N Engl I Med 1995,. 332: 481-7. 19. Lacoste L, Lam JYT, Hung I, Letchacovski G, et al. Hyperlipidemia and coronary disease. Correction of the increased thrombogenic potential with cholesterol reduction. Circulation 1995,.92: 3172-7. 20. Kobashigawa IA, Katznelson S, Laks H, et al. Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl I Med 1995,.333: 621-7. -*-*-*-*-*-


APPENDIX 2. CORONAIRE HARTZIEKTEN EN CHOLESTEROL IN NEDERLAND

In 1994 overleden in Nederland 11.750 mannen en 8.949 vrouwen aan coronaire bartziekten (CHZ). De gerniddelde leeftijd bij overlijden was 72,4 jaar voor mannen en 79,4 jaar voor vrouwen. CHZ maken in Nederland 16% van de totale sterfte uit en vormen de belangri jkste doodsoorzaak. In de periode 1972-1993 is de leeftijdspecifieke sterfte aan CHZ in Nederland bij mannen met 46% gedaald en bij vrouwen met 40%. Het aa:ntal sterfgevallen per jaar als gevolg van CHZ is in de periode 1972-1994 bij mannen gedaald van 15.999 naar 11.750 en bij vrouwen van 9.358 naar 8.949. In 1994 waren er 92.886 ziekenbuisopnames we gens CHZ. In totaal lagen deze patienten 805.691 dagen in bet ziekenbuis. Ongeveer de belft van alle opnames komt op conto van de chroniscbe vormen van CHZ (tabel A2.1). Tabel A2.1. Aantal en enkele kenmerken van opnames wegens acute en cbroniscbe uitingsvormen van coronaire bartliekten in 1994* acute vormen chronische vormen mannen vrouwen mannen vrouwen aantal opnarnes gemidde1de leeftijd bij opnarne in jaren 66,4 gemidde1de verpteegduur in dagen 7,3 ziekenhuissterfte in % 1,2

29.612

15.644 32.962 14.668 63,6 70,5 61,3 10,2 11,1 6,8 7,2

11,7

0,9

* BrolU1en: SIG Zorginformatie te Utrecht en de Nederlandse Hartstichting te Den Haag.

In vergelijking met bet acute bartinfarct is voor de overige CHZ de sterfte in bet ziekenbuis laag en de verpleegduur kon. Verder is bij chroniscbe CHZ d(;'- ge!~riudelde leeftijd bij opname lager dan in de acute groep en is deze leeftijd bij overlijden hoger. Dit komt vooral voon uit de relatief jonge leeftijd van patienten opgenomen voor diagnostiek (coronairangiografie) en bebandeling (coronaire angioplastiek, bypass-chirurgie) van angina pectoris. Sinds 1972 is er een sterke toename van de chroniscbe uitingsvormen van CHZ, terwijl bet aantal ziekenbuisopnames voor de acute uitingsvormen van CHZ licbt is gestegen.1 Behandeling en preventie van coronaire hartziekte door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie . tweede herziening. CBO/MWR. april1998 66

Mogelijke verklaringen voor de sterke toename van bet aantal opnames wegens chroniscbe uitingsvormen zijn: een toename van bet aantal opnames voor diagnostiscbe en therapeutische interventies (vooral coronairangiografie en coronaire chirurgie) en een toegenomen levensverwachting van patienten met een (coronaire) hartziekte, waardoor herhaalde opnames noodzakelijk zijn. lncidentie en prevalentie van coronaire hartziekten in de Nederlandse bevolking Bij de incidentie gaat het om het aantal nieuwe en bij de prevalentie om bet aantal bestaande ziektegevallen. Veranderingen in incidentie geven inzicbt in het effect van primaire preventie en veranderingen in de prevalentie in de veranderingen in de zorgbelas- ting. Het aantal patienten met CHZ kan toenemen als gevolg van een stijgende incidentie, maar ook ten gevolge van een succesvolle therapie, waardoor meer patienten een acuut bartinfarct overleven (en een infarct krijgen). Betrouwbare informatie over incidentie en prevalentie vereist een beldere, eenduidige definitie van wat onder een ziektegeval verstaan wordt Onderzoek binnen huisartsenpeilstations heeft duidelijk gemaakt dat van alle patienten bij wie de buisarts een bartinfarct vermoedde slecbts bij de helft deze diagnose (elektrocardiografiscb of enzymatiscb) bevestigd kon worden! Er kan dus een grote variatie zijn in bet geregistreerde aantal bartinfarctpatienten als gevolg van niet uniform gebanteerde definities. In de landelijke buisartsenregistratie ('Continue morbiditeitsregistratie'-peilstations) waarin een duidelijk omschreven definitie werd gebruikt, bedroeg het aantal nieuwe bartinfarctpatienten met een bevestigde diagnose 12.920 voor mannen en 7.020 voor vrouwen. Deze cijfers van de CMR-peilstations komen goed overeen met die van verschillende andere huisartsenregistraties en laten zien dat bet aantal nieuwe bartinfarctpatienten in Nederland per jaar 20.000- 25.000 bedraagt. Tussen 1978 en 1994 is de frequentie van het vermoede hartinfarct in de buisartsenpeilstations bij mannen en vrouwen van 45-64 jaar met 32% gedaald! Over de prevalentiecijfers bestaat meer onzekerbeid. In de huisartsenregistraties vallen onder de categorie 'CHZ' personen die onder bebandeling zijn voor angina pectoris of (de gevolgen van) een bartinfarct. De diagnose 'doorgemaakt hartinfarct' kon in 90% van de gevallen worden bevestigd door de gegevens van de mediscbe dossiers en (of) een elektrocardiogram. De prevalentie van CHZ in epidemiologiscb onderzoek bij mannen is ongeveer 2 keer zo boog als die in de buisartsenregistratie. Bij vrouwen is bet verscbil minder groot. Het aantal patienten met een behandeld hartinfarct en angina pectoris bedraagt in Nederland volgens de huisartsenregistraties ongeveer 150.000. Het aantal personen met een bevestigde diagnose 'CHZ' bedraagt op basis van epidemiologisch onderzoek ongeveer 250.000 personen. Door bet Rijksinstituut voor Volksgezondbeid en Milieu (RIVM) is in de Volksge- zondbeid Toekomst Verkenning 1997 uitgegaan van een prevalentie van 154.000 CHZBehandeling en preventie van coronaire hartziekte door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie . tweede herziening. CBO/MWR. april1998 67

patienten3. Op grond van epiderniologische projectie wordt door het RIVM geschat dat het aantal patienten met CHZ in het jaar 2015 224.000 zal bedragen. Dit 1aat zien dat ondanks dalende leeftijdspecifieke sterfte en incidentie de prevalentie van het aantal CBZ-patienten ten gevolge van betere behandeling en vergrijzing van de bevolking nog verder zal toenemen. Cholesterolniveaus in de Nederlandse bevolking In de Nederlandse bevolking is de cholesterolconcentratie sinds de jaren lestig en leventig nauwelijks veranderd, iri tegenstelling tot een aantal andere westerse landen die relatief hoge cholesterolniveaus hadden, zoals Finland en de Verenigde Staten, en die een daling kenden van de gerniddelde totale-cholesterolconcentratie4. In Nederland is tussen 1987 en 1997 de totale-cholesterolconcentratie gedaald met gerniddeld ongeveer 0,5 mrnol/l bij lowel mannen als vrouwen. Dele daling heeft vooral plaatsgevonden in de periode 1992-1996. In dele periode is er ook een toename in de 'high-density'-lipoprote- inecholesterol(HDLc)-concentratie waargenomen met ongeveer 0,1 mrnol/l bij lowel mannen als vrouwen. Bet percentage personen met hypercholesterolernie (totale-cho1este- rolconcentratie ~ 6,5 mrnol/l) is gedaald met 8% bij mannen (van 18 naar 10%) en met 6% bij vrouwen (van 14 naar 8%) (Verschuren, persoonlijke mededeling, 1998). Recente gegevens over cholesterolniveaus in de algemene Nederlandse bevolking van 20 tot 59 jaar lijn beschikbaar uit het project Monitoring van Risicofactoren en Gelond- heid in Nederland (MORGEN) dat wordt uitgevoerd bij de Gemeentelijke Geneeskundige Diensten in Amsterdam, Doetinchem en Maastricht in opdracht van het RIVM.s Tussen het 20e en 60e levensjaar stijgt de totale-cholesterolconcentratie bij mannen van gerniddeld 4,3 naar 5,8 mrnol/l en bij vrouwen van 4,7 naar 6,2 mrnol/l. Bij mannen neemt de totale- cholesterolconcentratie vooral tussen het 20e en 40e levensjaar toe, terwijl bij vrouwen vooral na het 40e levensjaar een stijging optreedt (onder andere ten gevolge van het optreden van de menopauze) (figuur A2.1).




De prevalentie van bypercbalesteralemie (tatale-cbalesteralcancentratie ~ 6,5 mmal/l) stijgt tussen bet 20e en 60e levensjaar van ruim 1 naar 21% bij rnannen en van 3 naar 36% bij vrauwen. De gemiddelde HDLc-cancentratie verandert nauwetijks met de leeftijd en is bij mannen gemiddeld angeveer 1,15 mmal/l en bij vrauwen ongeveer 1,45 mmol/l. In figuren A2.2, A2.3 en A2.4 zijn de cumulatieve totale-cbolesteral- en HDLc-concentra- tieverdeling naar leeftijd en geslacbt weergegeven. Uit deze grafieken kan men vaor elk niveau aflezen welk percentage van de populatie daar boven of onder zil Bet stellen van een grenswaarde waarboven van een verboogde cbolesterolconcentratie wordt gesproken, i.s arbitrair; de totalecbolesteralcancentratie aIleen is een vrij ruwe maat vaor de scbatting van bet risico op CBZ. Een betere scbatting kan warden verkregen daor gebruik te maken van een risicoscore op basis van meerdere variabelen, waaronder leeftijd, geslacbt, raken, blaeddruk, diabetes mellitus en de tatale cbolesterol/HDLc-ratio (baafdstuk 4). Conclusie Drie decennia lang is de totale-cbolesteralcancentratie in de Nederlandse bevalking niet naemenswaardig veranderd. Sinds 1992 is een belangrijke daling van de gemiddelde tata1ecbolesteralcancentratie in de bevolking ingezel Tevens wordt vanaf die periade een taename in de gemiddelde BDLc-concentratie waargenomen. Deze veranderingen zullen op bevolkingsniveau leiden tot een dating in de leeftijdspecifieke incidentie en sterftecij- fers vaar CBZ. Dit betekent ecbter niet dat CBZ als volksgezandbeidsprobleem ap karte termijn zullen verdwijnen. In feite is de absalute sterfte aan CBZ niet verminderd en bet aantal ziekenbuisopnames toegenamen. Deze scbijnbare paradox kan warden verklaard daor taename van de gemiddelde leeftijd in Nederland en daor intensievere en verbeterde bebandeling van uitingsvarmen van CBZ. Verbeterde bebandeling van patienten met een bartinfarct bijvaarbeeld (trambalyse af andere varmen van reperfusietherapie) of angina cpectoris (ballondilatatie dan wel coronaircbirurgie) vermindert de compticaties op karte termijn, maar vergraot daardaor de kans dat de patient ap latere leeftijd opnieuw v oar bebandeling moet worden opgenamen. De prevalentie van en bet aantal ziekenbuisopnames we gens CBZ zullen dus nog verder stijgen. Bet RNM beeft v oar de Val,1cs;g("l-a!1d- beid Toekarnst Verkenning 1997 berekend dat bet aantal CBZ-patienten za1 stijgen van 154.000 in 1997 naar 224.000 in 2015. Vooral de chroniscbe vormen van hartlijden, zaals bartfalen, zullen de komende jaren sterk toenemen.


Literatuur 1. Reitsma IB. Hart en vaatziekten in Nederland. Den Haag: Nederlandse Hartstichting, september 1996. 2. Pal van der-de Bruin KM, Verkleij H, Iansen I, et al. The incidence of suspected myocardial infarction in Dutch general practice in the period 1978-1994. Eur Heart I. Ter perse. 3. Volksgezondheid Toekomst Verkenning 1997. De som der delen. Ruwaard D, Kramers PGN. Eindredactie. Elsevier/De Tijdstroom, 1997. 4. Verschuren WMM. Blood cholesterol-a public health perspective [proefschriftl. Wageningen, oktober 1995. ISBN 90-5485-523-5. 5. Smit HA, Verschuren WMM, Bueno de Mesquita HB, et al. Het Project Monitoring Risicofacto- ren en Gezondheid Nederland (MORGEN-project). Iaarverslag 1993. RIVM rapportnummer 263200002. Bilthoven: R/VM, 1994. v, ;

-*-*-*-*-*-


APPENDIX 3.

HYPERLIPDEMIEEN

De concentratie van cholesterol en triglyceriden in het bloed kan worden belnvloed door vele fac!oren. Veranderingen van het lipidenprofiel door omgevingsfactoren (bijvoorbeeld overmatig alcoholgebruik) of metabole riekten (bijvoorbeeld diabetes mellitus) worden secundaire hyperlipidemieen genoemd.1 Wanneer erfelijke factoren de vetstofwisselingsstoomis veroorzaken, spreekt men van familiaire of primaire hyperlipidemie (tabel A3.1). Binnen de populatie die in aanmerking komt voor primaire en secundaire preventie van coronaire hartziekten (CHZ) bevindt rich een aanzienlijk aantal patienten met primaire hyperlipidemie. Deze erfelijke vetstofwisselingsstoomissen hebben een specialistische begeleiding nodig voor nauwkeurige diagnostiek en therapie. lndien bij volwassenen db totale-cholesterolconcentratie > 8,0 mmol/l is en (of) de (nuchter gemeten) triglyceri~econcentratie > 4,0 mmol/l en secundaire oorzaken zijn uitgesloten, is er waarschijnlijk primaire hyperlipidemie. Ook wanneer bij jonge mensen de totale-cholesterolconcentratie 6,5-8,0 mmol/l is, kan er een erfelijke vetstofwisselingsstoomis bestaan. Voor patienten met secundaire hyperlipidemie moeten allereerst de oorzakelijke factoren worden opgespoord en behandeld, ongeacht het berekende absolute risico voor CHZ. Primaire hyperlipidemieen De belangrijkste erfelijke hyperlipidemieen zijn de klassieke familiaire hypercholesterolemie, de familiaire gecombineerde hyperlipidemie, de familiaire dis-beta-Iipoprotelne- mie en de familiaire hypertriglyceridemie. Voons is er een aantal hyperlipidemieen die waarschijnlijk erfelijk zijn, maar waarvan de moleculaire basis nog niet is opgehelderd. De frequentie van heterozygote familiaire hypercholesterolemie wordt in Nederland geschat op I :400 en die van familiaire gecombineerde hyperlipidemie op 1 :300, terwijl familiaire dis-beta-Iipoprotelnemie slechts bij 1:5000 Nederlanders voorkomt. Erfelijke hyperlipidemieen treffen dus ongeveer 100.000 personen in ons land en iedere huisans heeft ongeveer 5-10 van deze patienten in de praktijk. Familiaire hypercholesterolemie wordt gekenmerkt door een sterk verhoogde 'Iowdensity'-lipoprotelnecholesterol(LDLc)-concentratie als gevolg van een LDL-receptorgen- defect; de aandoening leidt tot vroeg optredende CHZ. De totale-cholesterolconcentratie is meestal 716 mmol/l en bij deze patienten zijn vaak lichamelijke kenmerken te vinden, zoals peesxanthomen, arcus corneae en xanthelasmata.


Familiaire gecombineerde hyperlipidemie kent geen lichamelijke kenmerken en komt in principe aIleen op volwassen leeftijd tot expressie. Het is een complexe genetische aandQening, waarbij mogelijk meerdere genen en omgevingsfactoren een rol spelen. Deze afwijking wordt gekenmerkt door een verhoging van de LDLc-concentratie en van 'very lowdensity'-lipoproteinecholesteroldeeltjes waardoor de concentratie van zowel het totalecholesterol als van de triglyceriden is verhoogd. Bij deze aandoening komen CHZ frequent voor, evenals hypenensie, insulineresistentie en een overmaat aan visceraal vet. Tabel A3.1. V66rkomen van verhoogde bloedlipidenconcentraties bij verschillende hyperlipidemieen verhoogd voorko- deeltje dat voorkomt type hyperlipi- bijbehorende primai- kan ook voorkomende lipiden in verhoogde concen- demie* re hyperlipidemieen men als secundai- tratie re hyperlipidemie cholesterol

LDL

Ila

familiaire hypercho-

ja

lesteroiemie, FDB, polygenetisch

ja

cholesterol en LDL, VLDL

lIb

FCH, polygenetisch

ja

triglyceride

IDL, VLDL

III

FDL

ja

VLDL

IV

FHT, LPL, C-Il-def,

ja

V

polygenetisch

VLDL, chylomicronen

triglyceride VLDL IV F~IT;~LPL, C-Il-def, ja VLDL, chylomicro- V polygenetisch nen I aIleen chylomicronen (V)LDL = '(very) low-density'-lipoproterne; FDB = 'familial defective' apolipoprotei"ne B; FCH = familiaire gecombineerde hyperlipoprotei"nemie; IDL = 'intemlediate-density' lipoproterne; FDL = familiaire dis-beta-lipoproternemie; FHT = familiaire hypertriglyceridemie; FH = familiaire hypercholesterolemie; LPL = lipoproteihelipase; C-Il-def = apolipoproteihe-C-Ildeficientie. *Indeling volgens Fredrickson. Familiaire dis-beta-lipoproteinemie komt voor bij 5-10% van de personen met een apolipoproteine-E2/E2-homozygotie. De aandoening wordt gekenmerkt door een verminderde k1aring van 'remnant'-deeltjes (overblijfsels); hierdoor stijgt zowel de cholesterol- als de triglycerideconcentratie, soms tot zeer hoge waarden. Ook bij deze aandoening is er een verband met CHZ, die in het algemeen pas manifest worden na het 30e levensjaar . Aangezien het overgrote deel van de personen met E2/E2-homozygotie geen hyperlipidenmie ontwikkelt, zijn waarschijnlijk additionele factoren noodzakelijk voor de expressie van Behandeling en preventie van coronaire hartziekte door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie . tweede herziening. CBO/MWR. april1998 74

familiaire dis-beta-lipoprotelnemie. Bij het lichamelijk onderzoek kunnen gele handlijnen en huidxanthomen worden gevonden. De defmitie van hypertriglyceridemie is een triglycerideconcentratie die verhoogd is na 12 uur vasten; bij volwassenen tussen 2,3 en 2,7 mmol/l. Bij een triglycerideconcentratie vanaf 20 mmol/l bestaat een verhoogd risico op pancreatitis. De klinische symptomen bij sterk verhoogde triglyceridewaarden zijn eruptieve xanthomen, lipaemia retinalis, hepatosplenomegalie en buikpijn door pancreatitis.

Tabel A3.2. Oorzaken van hypertrjglycerjdemie primaire oorzaken

secundaire oorzaken

Ijpoproternelipasedeficientje Ijpoproternelipaseremmer apoljpoprotefue-C- II-deficientie hepatisch- li pasede fici entie familiaire hypertriglyceridemie

diabetes mellitus nefrotisch syndroom hypothyreordie insulineresi stentie centrale adipositas alcohol oestrogenengebruik

Het frequentst komt hypertriglyceridemie voor als secundaire hyperlipidemie. Familiai- re hypertriglyceridemie is binnen de populatie patienten met primaire hypertriglyceridemie zeldzaam, evenals de lipoprotelnelipasedeficientie en apolipoprotelne-C-Il-defic~~Eiit\i. Vaak blijft de oorzaak van de hypertriglyceridemie onbekend. Bij hypertriglyceridemie zijn, afhankelijk van de onderliggende oorzaak, de concentraties van een of meer van de 4 belangrijkste triglyceriderijke lipoprotelnedeeltjes verhoogd: chylomicronen, (grote) 'very low-density'-lipoprotelne(VLDL)-deeltjes, chylomicronrem- nants en (kleine) VLDL-remnants. Waarschijnlijk zijn aIleen de remnantdeeltjes die ook rijk zijn aan cholesterolesters, atherogeen.2 Bij familiaire hypertriglyceridemie zijn de VLDL-deeltjes groot en bestaat er waarschijnlijk geen verhoogd risico op CHZ.3 Bij het vaststellen van het risicoprofiel dient, nadat een verhoogde cholesterolconcentratie (> 5,0 rnrnol/l) is vastgesteld bij lipemisch serum, ook de nuchter gemeten triglycerideconcentratie bepaald te worden. Bij triglyceridewaarden > 4,0 mmol/l, die ook verhoogd blijven na behandeling van een onderliggende oorzaak (overmatig alcoholgebruik, di~betes mellitus en overgewicht) zijn specialistische diagnostiek en behandeling wenselijk. Vooral indien bij een verlaagde 'high-density'-lipoprotelnecholesterol(HDLc)-concentratie de LDLc- en de triglycerideconcentratie in het bloed verhoogd zijn, is het cardiovasculaire risico sterk verhoogd.4 s Een hoge HDLc-concentratie in het bloed hangt samen met


een laag risico op CHZ.6 Een verhoogde HDLc-concentratie bij een hypercholesterolemie vormt een therapeutisch dilemma, aangezien de LDLc-concentratie als atherogeen en de HDLcconcentratie als anti-atherogeen wordt beschouwd. Het is nog onduidelijk of een hypercholesterolemie bij een hoge HDLc-concentratie behandeld moet worden. Meestal betreft het vrouwen met een {familiaire) hypercholesterolemie. Het ai of niet v66rkomen van CHZ bij eerstegraadsfarnilieleden jonger dan 60 jaar kan hier bijdragen aan de beslissing tot medicamenteuze interventie. Secundaire hyperlipidemieen Secundaire hyperlipidemieen komen frequenter voor dan prima ire en worden gekenmerkt door aileen een verhoogde totale-cholesterolconcentratie, aileen een verhoogde triglycerideconcentratie of door een verhoging van beide {tabel A3.3). Tabel A3.3. Oorzaken van secundaire hyperlipidemieen metabool/hormonaal

iatrogeen

leefgewoonten

(centrale) adipositas diabetes mellitus hypothyreordie nierziekten leverziekten dis-gamma-globulinemie systematische lupus erythematodes multipel myeloom anorexia nervosa stapelingsziekten zwangerschap ziekte van Cushing

gebruik van: betablokkers diuretica progestativa oestrogenen anabole sterorden corticosterorden immunosuppressiva anti-epileptica cimetidine amiodaron

alcohol voeding rijk aan verzadigd vet en cholesterol roken lichamelijke inactiviteit

Een bel.angrijke oorzaak van hypertriglyceridemie is overmatig alcoholgebruik. De gevoeligheid voor alcohol wat betreft het ontwikkelen van hyperlipidemie. v..~r~c~ilt; sterk van individu tot individu. Alcohol kan, zeker bij reeds bestaande hyperlipidemie, het lipidenprofiel sterk verstoren. De combinatie van overmatig alcoholgebruik en hypertriglyceridemie leidt tot een verhoogde kans op acute pancreatitis. Bij patienten met diabetes mellitus, zowel type I als 2, is de incidentie van atherosclerose sterk verhoogd. Alle complicaties van diabetes mellitus, zoals retinopathie, nefropa- thie en de cardiovasculaire verwikkelingen, zijn waarschijnlijk uitingen van hetzelfde proces. Bij een goed ingestelde patient met diabetes mellitus type 1 zijn er meestal geen afwijkingen in het lipidenspectrum. Bij diabetes mellitus type 2 kenmerkt de hyperBehandeling en preventie van coronaire hartziekte door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie . tweede herziening. CBO/MWR. april1998 76

lipidernie zich door een licht verhoogde cholesterolconcentratie, een verhoogde triglyceri- deen een verlaagde HDLc-concentratie. Verrninderde gevoeligheid voor insuline is een kenmerkend fenomeen voor glucose-intolerantie en diabetes mellitus type 2. Bij diabetes mellitus type 2 ontstaat hypertriglyceridernie door een combinatie van een toegenomen synthese van VLDL en een verrninderde afbraak ervan. Het met cholesterol en triglyceriden verrijkte LDL ('smail dense LDL ') bij patienten met diabetes mellitus type 2 blijkt een sterk atherogene factor. Een aparte consensustekst van het Centraal Begeleidingsor- gaan voor de Intercollegiaie Toetsing (CBO) over diabetes mellitus en CHZ verschijnt in 1998. Hypercholesterolernie bij hypothyreordie is het gevolg van een stijging van de LDLcconcentratie. Tijdens hypothyreordie is er niet aileen een verlaagde schildk1ierhormoonactiviteit, maar ook een verrninderde activiteit van groeihormoon, wat leidt tot een ver. rninderde LDL-receptoractiviteit. De afwijkingen in het lipidenspectrum worden veroorzaakt door een deficientie van deze beide hormonen. Hypothyreordie komt 5-6 keer zo vaak voor bij vrouwen aIs bij mannen. De prevalentie wordt geschat op 0,5% van de volwassen Nederlanders. Correctie van de hypothyreordie leidt in de meeste gevallen tot het verdwijnen van de lipidenafwijking.7 Subklinische hypothyreordie komt bij ongeveer 7% (~) en 1,5% (d) van de volwassen Nederlanders voor en verhoogt in geringe mate (ongeveer 0,4 rnrnol/1) de totalecholesterolconcentratie. Er is nog geen overeensternrning of subklinische hypothyreordie behandeld moet worden. Het nefrotisch syndroom gaat vaak gepaard met emstige hyperlipidernie. De lage alburnineconcentratie leidt tot stimulatie van de lipoproterneproductie. Het resultaat is een verhoging van zowel de cholesterol- (vooraI LDLc- ) als de triglycerideconcentratie. Patienten die nierfunctievervangende therapie in de vorm van hemodiaiyse ondergaan, hebben vaak een verlaagde HDLc-concentratie. Bovendien is bij hen het aantal remnantdeeltjes duidelijk toegenomen. Deze beide factoren dragen bij aan het grote risico op cardiovasculaire complicaties bij deze patientengroep. Patienten die een niertransplantatie hebben ondergaan venonen ook regelmatig hyperlipidernieen. Het gebruik van irnrnuno- suppressiva is hier waarschijnlijk een belangrijke oorzaak. Primaire biliaire cirrose en langdurige cholestase gaan gepaard met stoomissen in het lipidenspectrum, aIs gevolg van accumulatie van afwijkende lipoproternen. De biliaire obstructie leidt tot het terugvloeien van lecithine, dat een reactie aangaat met vrij cholesterol en alburnine. Het eindproduct is een substraat voor een enzym dat zorg draagt voor esterficatie. Wordt de capaciteit van dit enzym overschreden, dan worden afwijkende lipoproternen gevormd. Van de patienten met anorexia nervosa heeft > 50% hypercholesterolernie door een verhoogde LDLc-concentratie. Het ontstaansmechanisme hiervan is onduidelijk. Bij


systemische lupus erythematodes en het multipele myeloom vonnt de aanwezigheid van abnonnale imrnuunglobulinen die zich binden aan apolipoproteiilen, enzymen of receptoren een verklaring voor de hyperlipidemie. Bij systemische lupus erythematodes ziet men regelmatig een verhoogde triglycerideconcentratie met de aanwezigheid van chylomicronen in het nuchter plasma; bij het multipele myeloom bestaat de hyperlipidemie meestal uit een verhoging van de cholesterolconcentratie en een (sterke.) stijging van de triglycerideconcentratie. Jicht gaat vaak gepaard met hypertriglyceridemie. Er lijkt een verband te zijn tussen stoomissen in de urinezuurstofwisseling en bet triglyceridemetabolisme. Adipositas, alcoholgebruik en thiazidediuretica vonnen mogelijk de gemeenschappelijke basis voor beide aandoeningen. Behandeling van hypercholesterolemie Hypercholesterolemie wordt in de eerste plaats bestreden met een verantwoorde voeding (hoofdstuk 3) of dieet en daamaast zonodig met geneesmiddelen. Voor de medicamenteule behandeling van hypercholesterolemie heeft men de keuze uit verschillende middelen, lij het dat tegenwoordig een duidelijke voorkeur bestaat voor cholesterolsyntheseremmende middelen (statines). Harsen en nicotineluurderivaten komen pas in tweede instantie in aanmerking. Statines verlagen de cholesterolconcentratie door remming van de synthese van cholesterol in de lever, waardoor de cellulaire productie van cholesterol afneemt. De cholesterolconcentratie in het bloed daalt met 30-40%. De VLDLc- en LDLc-concentratie worden verlaagd, terwijl de HDLc-concentratie stijgt. Bij 1% van de gebruikers treden leverfunctiestoomissen op. Een andere bijwerking bij combinatie met bijvoorbeeld erytromycine en ciclosporine is myopathie. Een geringe stijging van de creatinekinase- activiteit is geen reden om de behandeling te staken. Voor en tijdens zwangerschap dient de toediening van dele medicamenten beeindigd te worden. Door andere middelen toe te voegen kan geprobeerd worden de cholesterolconcentratie verder te verlagen. Galluurbindende harsen komen in aanmerking als de statines onvoldoende effect hebben: colestipol en colestyrarnine. Dele anionenwisselaars binden galluren in het maagdarmkanaal tot onoplosbare complexen waardoor, afhankelijk van de dosering, de fecaIe galluurexcretie toeneemt. Hierdoor wordt de enterohepatische circulatie onderbroken. Het cholesterolverlagende effect wordt deels tenietgedaan door een gelijktij- dige toename van de cholesterolsynthese. Een cnmbinatiebehandeling van harsen met cholesterolsyntheseremmende middelen heeft dan ook een veel sterkere cholesterolverlagende werking. De meest voorkomende bijwerkingen zijn maagdarmstoomissen, zoals een vol gevoel, obstipatie, oprispingen, buikpijn, braken en diarree. Hoewel door het bi~den


van galzuren in principe de resorptie van vetoplosbare vitaminen wordt belnvloed, komen deficienties slechts zelden voor . Fibraten (gemfibrozil, bezafibraat, ciprofibraat) hebben een gering cholesterolverlagend effect. Sinds de introductie van de statines zijn de fibraten dan ook niet meer de middelen van eerste keus bij gelsoleerde hypercholesterolemie. Ze worden nog voomamelijk gebruikt bij hyperlipidemieen waarbij hypertriglyceridemie op de voorgrond staat of waarbij sprake is van gecombineerde hyperlipidemie. Ook hierbij zijn de meest voorkomende bijwerkingen maagdarmstoomissen, die meestal onschuldig zijn, maar die we} hinderlijk kunnen zijn. Diarree, obstipatie, opgeblazen gevoel en flatulentie zijn de meest gemelde klachten. ~ ~~ \ ': Nicotinezuur en het analogon acipimox hebben een krachtig effect op zowel de cholesterol- als de triglycerideconcentratie, maar geven frequent bijwerkingen. Allereerst wordt door nicotinezuur het aanbod van vrije vetzuren aan de lever verlaagd als gevolg van de antilipolytische activiteit in het vetweefsel. Dit heeft tot gevolg dat de triglyceride- synthese in de lever en daarmee de VLDL-synthese wordt geremd. De verlaging van de VLDL-synthese gebeurt overigens zonder dat er een toename ontstaat van de conversie van VLDL naar LDL, zoals dat vaak het geval is bij fibraten. Nicotinezuur en acipimox worden voomamelijk gebruikt bij gecombineerde hyperlipidemieen. Bijwerkingen zijn onder meer 'flushes' en hoofdpijn ten gevolge van vasodilatatie in het hoofdhalsgebied. Andere bijwerkingen zijn onder andere zuurbranden en verergering van ulcuslijden, en ritmestoomissen.


I-.. Literatuur I 1. Havekes LM, Frants RR, Stiphout WAHI van, et al. Familiaire hyperlipoprotefnemie. Pathofy- l siologie, genetica, klinische verschijnselen en criteria voor diagnostiek. Hartbulletin 1989,. 20: , 131-5.2. Hodis HN, Mack WI, Azen SP, et al. Triglyceride- and cholesterol-rich lipoproteins have a differential effect on mildlmoderate and severe lesion progression as assessed by quantitative coronary angiography in a controlled trial of lovastatin. Circulation 1994,.90: 42-9. 3. Brunzell ID, Albers JJ, Chait A, et al. Plasma lipoproteins in familial combined hyperlipidemia and monogenic familial hypertriglyceridemia. I Lipid Res 1983,.24: 147. 4. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P, et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment. Circulation 1992,.85: 37-45. 5. Assmann G, Schulte H. Relation of high density lipoprotein cholesterol and triglycerides to incidence of atherosclerotic coronary artery disease {the PROCAM experience). Am I Cardiol 1992,.70: 733-7. 6. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, et al. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels: The Framingham Study. IAMA 1986,.256: 2835-8. 7. Tanis BC, Westendorp R, Smelt HM. Effect of thyroid substitution on cholesterolaemia in patients with subclinical hypothyroidism: a re-analysis of intervention studies. Clin Endocrinol 1996,.44: 643-9. -*-*-*-*.*-


APPENDIX 4. LABORA TORIUMASPECTEN MET BETREKKING TOT DE BEP ALING V AN PLASMALIPmEN

De totale-cholesterol-, 'high-density , -lipoprotelnecholesterol(HDLc )-, 'low-density , lipopratelnecholesterol(LDLc)- en triglycerideconcentratie in het bloed zijn in de loop van de tijd per individu niet constant. Het probleem van wisselende waarden manifesteert zich duidelijk bij herhaling van lipidenanalyses bij patienten. Wisselende laboratoriumwaarden zijn een reflectie van biologische, pre-analytische en analytische variatie. Als men uitgaat van een gestandaardiseerde voorbereiding van de patient en de blaedafnamecandities, en als men aanneemt dat de lipidenbepalingen warden verricht door een gestandaardiseerd laboratorium, is het groatste deel van de tatale variatie te wijten aan biolagische variatie. Biologische variabiliteit De biolagische variatie is een vast gegeven, dat niet belnvIoed kan worden. Gemiddelden en uitersten zijn weergegeven in tabel A4.I.

Tabel A4.1. Gemiddelden en uitersten van biologische intra-individuele variatie (in % ) voor de concentraties van totale-cholesterol, HDLc, LDLc en triglyceriden lipiden

gemiddeldenl-3

(uiterstent

tatale-chalesterol

6,0

(1,7-11,6)

HDLc

7,5

(2,2-13,7)

LDLc

8,2

(2,0-15,3)

triglyceriden 23,7 (5,3-74,0) - HDLc = 'high-density'-lipoprateihechalesterol; LDLc = 'law-density'- lipoprateihechalesterol Pre-analytische variatie De pre-analytische variatie dient geminimaliseerd te worden op de valgende wijle:~ ~ f patienten handhaven hun gewone voeding; hun gewicht is stabiel gedurende ~ 2 weken voorafgaand aan de blaedafname; metingen worden uitgevoerd na ~ 3 maanden na een 'clinical event' (bijvaarbeeld een niet-fataal hartinfarct); bloedafname gebeurt als de patient 12 uur heeft gevast (alleen als trig1ycerideconcen- tratie moet worden bepaald); bij voorkeur wordt de houding van de patient bij de blaedafname gestandaardiseerd. Behandeling en preventie van coronaire hartziekte door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie . tweede herziening. CBO/MWR. april1998 81

Analytische meetfouten E~ dient een onderscheid gemaakt te worden tussen een systematische en een toevallige meetfout Systematische meetfaut Voor correcte risicoclassificatie en controle van patienten dienen lipidenanalyses te worden uitgevoerd door gestandaardiseerde laboratoria. De systematische analysefout dient geminimaliseerd te worden, bij voorkeur door standaardisatie ten opzichte van Definitieve Methoden of Referentie Methoden van de Centers,~ for ;Disease Control (CDC, Atlanta, V .5.). In Nederland dient vooralsnog een grote inspanning geleverd te worden om de juistheid van lipidenmeetresultaten te garanderen (zie verder). Taeva//ige meetfaut Toevallige variatie van de meting is onvermijdelijk. Gezien .de verregaande graad van automatisering van de routinelipidenbepalingen worden de normen (zie tabel A4.2) echter doorgaans gemakkelijk gehaald. Kwaliteitsaanbevelingen voor klinisch-chemjsche laboratoria Laba rata ri umstandaardisatie Laboratoriumstandaardisatie voor lipidenbepalingen (totale-cholesterol, BDLc, LDLc en triglyceriden) kan tot op heden, gezien de afwezigheid van universele en matrixonge- voelige lipidencalibratoren, aIleen gerealiseerd worden via een rechtstreekse monster- vergelijking ten opzichte van de Referentie Methoden of de Definitieve Methoden. Daarbij dient het integrale analysesysteem geevalueerd te worden (calibrator, eventuele voorbehan- delingsstap, reagentia, applicatie op een specifieke analyzer of spectrofotometer). In Nederland kunnen individuele klinisch-chemische laboratoria en fabrikanten voor standaardisatie van (BDL- )cholesterolconcentratiemeetmethoden ten opzichte van de Referentie Methoden terecht bij het Lipiden Referentie Laboratorium van het Centraal Klinisch Chemisch Laboratorium in het Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt (Dr. Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam, telefoon 010-4633493; contactpersoon: Dr. C.M. Boersma-Cobbaert). De controle op de juistheid gebeurt volgens erkende CDC-protocollen, door middel van een 'split-sample'-beoordeling met natieve humane monsters (AACC Internet, adres: 'http:llwww.aacc.org').s Bet Lipiden Referentie Laboratorium is een permanent lid van het internationale Cholesterol Reference Method Laboratory Network van de CDC, Atlanta, Georgia, U5A.s


Onder auspicien van het CDC en in samenwerking met de Stichting Kwaliteitsbewaking Ziekenhuis Laboratoria (SKZL) wordt er in Nederland tevens gewerkt aan de ontwikkeling van universele lipidencalibratoren ten behoeve van de voorgenomen landelijke standaardisatie. Modeme inzichten ten aanzien van de gewenste analysekwaliteit hebben geleid tot verscherpte aanbevelingen.I-3 Klinisch-chemische laboratoria dienen thans te waarborgen dat de meting geschiedt met een totale meetfout (systematische en toevallige fout) van $ 9% voor de meting van de concentratie totale-cholesterol, $ 13% voor HDLc, $ 12% voor LDLc en $ 15% voor triglyceriden. De minimale kwaliteitsaanbevelingen voor lipidenbepalingen in klinisch-chemische laboratoria zijn samengevat in tabel A4.2. Belangrijk is dat het criterium voor de totale meetfout maatgevend is en niet overschreden mag worden. Verder kan de totale meetfout beschouwd worden als een 'error budget', hetwelk willekeurig verdeeld mag worden over de systematische en de toevallige meetfout.

Tabel A4.2. Maximaal toegestane meetfouten volgens de kwaliteitsaanbevelingen met betrekking tot lipidenbepalingen voor klinisch-chemische laboratoria (volgens de National Cholesterol Education Program Working Group on Lipoprotein Measure- ments, 1995y-3 lipidenconcentratie

systematische lout in %

toevallige lout in %

totale lout in %*

totale-cholesterol

+3

3

9

HDLc

+5

4

13

LDLc , triglyceriden

+4 +5

4 5

12 15

HDLc = .high-density'-lipoproteihecholesterol; LDLc = .low-density.-Iipoprotei'necholeste- rol. *Totale rneetrout = (1.96 x toevallige rout) + absolute systernatische rout. . Huidige situatie in Nederland met betrekking tot standaardisatie van de lipidebepa- ling T otale-c holeste rolconcentratie De cholesterolbepaling is landelijk vrij goed gestandaardiseerd via de SKZL en het Lipiden Referentie Laboratorium Rotterdam. Thans halen 70% van de klinische laboratoria in Nederland de juistheidslimiet voor cholesterol van $ 3% ten opzichte van de Abell- Kendall Referentie Methode; 95% van de laboratoria heeft een toevallige fout ≤3%.


HDLc-concentratie Voor HDLc is er nog geen landelijke standaardisatie bereikt Recentelijk werd evenwel een samenwerkingsverband opgezet tussen het Lipiden Referentie Laboratorium Rotterdam en de SKZL met de bedoeling om de standaardisatie van de HDLc-bepaling landelijk te realiseren. In het laatste kwartaal van 1996 werd een pilotonderzoek uitgevoerd in 25 (14%) Nederlandse ziekenhuis1aboratoria. In dit onderzoek werd geYnventariseerd welke de 'state of the art' was met betrekking tot de juistheid van de tot dusver gebruikte routine HDLc-meetmethoden. Met de gehanteerde chemische precipitatiemethoden voor HDLc b1eek dat de helft van de laboratoria een gemiddelde systematische meetfout had van > .::!:.5% en eenderde van de laboratoria een totale meetfout > 13%. Een vervolgtraject is opgesteld voor het bewerkstelligen van de landelijke HDLcstandaardisatie tegen eind 1998. De recentelijk gelntroduceerde directe HDLc-bepalingsmethoden worden in dit traject meegenomen. WLc-concentratie Vaak wordt de LDLc-concentratie berekend met de Friedewald-formule (wanneer aan de vereiste voorwaarden is voldaan). De LDLc-meetfout wordt in die gevallen bepaald door de meetfouten op cholesterol-, triglyceride- en HDLc-bepalingen. In Nederland is nog geen landelijke standaardisatie gestart. I; ." ". "' Triglycerideconcentratie Er is nog geen landelijke standaardisatie bereikt. De SKZL rapporteert naast de toevallige meetfout de zogenaamde landelijke 'consensus'-gemiddelden. Deze gemiddelden zeggen hooguit iets over de onderlinge vergelijkbaarheid van de triglycerideresultaten tussen laboratoria, rnaar hebben geen betekenis voor het vaststellen van de juistheid. Bijkomend probleem is dat bijna geen enkellaboratorium corrigeert voor vrij glycerol. Noodzaak van herhaalde metingen Omwille van de (normale) intra-individuele biologische variabiliteit. de toevallige meetfouten de pre-analytische variabiliteit is een enkelvoudige analyse niet representatief voor de gemiddelde toestand ('homeostatische setpoint') van de onderzochte patient. Rekening houdende met de gemiddelde biologische variatiecoefficient van cholesterol-, HDLcen triglycerideconcentratie (zie tabel A4.1), volstaat een enkelvoudige meting Diet om een goede inschatting te krijgen van de werkelijke bloedspiegels (tabel A4.3). Daartoe dient herhaaldelijk bloed te worden afgenomen bij een patient. binnen een periode van 8


weken, met interva11en van minimaa1 een week. De seriele resultaten dienen vervolgens gemiddeld te worden. Tabel A4.3. Impact van herhaalde bloedafnames op de betrouwbaarheid van de meting verondersteld geobserveerd bij 2 maal meten

lipiden

intra-individue- toeva11ige totale meetle variatie in % meetfout in % fout in %*

totale-choleste-

6

3

4,7

bij 3 maal meten

SDt

totale meetfout in %*

SDt

9,3

3,9

7,6

rol HDLc 7,5 4 6,0 11,8 4,9 9,6 triglyceriden 23,7 5 17,1 33,6 14,0 27,4 HDLc = 'high-density'-lipoproteihecholesterol. *Geobserveerde totale meetfout = [(intra-individuele variatie)2 + (toevallige meetfout)2]°.S / (aantal bloedmonsters )°.S. tDe geobserveerde waarde bevindt zich met 95% betrouwbaarheid binnen het gebied van het werkelijke gemiddelde z SD (95%-betrouwbaarheidsinterval = z [(1,96 x totale meetfout) / (aantal bloedmonsters)°.S]. Afgaan op het gemiddelde van 2 maal onderzoeken betekent dat de onzekerheidsmargB; ~2 ( = 1,41) k1einer wordt. Driemaal onderzoek doen en werken met het gemiddelde ervan verkleint ~ ;~ de uitersten met een factor ~3 (= 1,73). Vaker dan 3 maa1 meten leven weinig extra winst op en zou erg onpraktisch worden. Conclusie Tweemaal meten dient als een minimale inspanning beschouwd te worden om de kwaliteit van de beoordeling te verbeteren. Aanbevolen wordt om minstens 2 serie1e monsters af te nemen teneinde de beste benadering van de werkelijke uitgangswaarden te verkrijgen.I-3


Literatuur 1. Bachorik PS and Ross JW, for the National Cholesterol Education Program Working Group on Lipoprotein Measurements. National Cholesterol Education Program Recommendations for Low- Density lipoprotein Cholesterol Measurement: Executive Summary. Clin Chem 1995,.41 : 1414-20. 2. Warnick GR and Wood PD, for the National Cholesterol Education Program Working Group on Lipoprotein Measurements. National Cholesterol Education Program Recommendations for High- Density lipoprotein Cholesterol Measurement: Executive Summary. Clin Chem 1995,.41: 1427-33. 3. Stein EA and Myers GL, for the National Cholesterol Education Program Working Group on Lipoprotein Measurements. National Cholesterol Education Program Recommendations for Triglyceride Measurement: Executive Summary. Clin Chem 1995; 41: 1421-6. 4. Marcovina SM, Gaur VP, Albers 11. Biological variability of cholesterol, triglyceride, low- and high-density lipoprotein cholesterol, lipoprotein(a), and apolipoproteins A-l and B. Clin Chem 1994,.40: 574-8. 5. Laboratory Measurements of Lipids, Lipoproteins and Apolipoproteins. Standardization of lipid and Lipoprotein measurements. Washington DC: AACC Press, 1994: 177-205. -*-*-*-*-*-


-Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegia1e Toetsing (CBO)

Recommend Documents