klinická onkologie 3/2006
ROâNÍK 19
15. ãervna 2006
VYDÁVÁ âESKÁ LÉKA¤SKÁ SPOLEâNOST J. E. PURKYNù IâO 444359 V NAKLADATELSTVÍ ApS BRNO, spol. s r. o. IâO 543535 REDAKCE: MasarykÛv onkologick˘ ústav Brno Îlut˘ kopec ã. 7 656 53 Brno Sekretáfi redakce: ing. Zdenûk Bou‰a tel., fax: 543 134 226 Pfiijetí pfiíspûvkÛ: e-mail:
[email protected] e-mail:
[email protected] Tiskne Moravská typografie, a. s. Brno, Moravské námûstí 13 IâO 15549763 Vychází 6krát roãnû Roãní pfiedplatné 180 Kã pro studenty LF 90 Kã Expedici na základû roãní objednávky vyfiizuje redakce Ministerstvo kultury âR MK âR 5158 ISSN 0862-495 X INTERNET – vstupní adresa: http://www.linkos.cz INDEXED IN EXCERPTA MEDICA
âASOPIS âESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEâNOSTI A SLOVENSKEJ ONKOLOGICKEJ SPOLOâNOSTI THE JOURNAL OF THE CZECH AND SLOVAK ONCOLOGICAL SOCIETIES VEDOUCÍ REDAKTOR:
REJTHAR ALE·
ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA: V¯KONN¯ REDAKTOR:
KOZA IVAN FAIT VUK
REDAKTO¤I: âOUPEK PETR HÁJEK ROMAN KOCÁK IVO
VALÍK DALIBOR VORLÍâEK JI¤Í ÎALOUDÍK JAN
REDAKâNÍ RADA: ADAM ZDENùK, Brno BABU·ÍKOVÁ OLGA, Bratislava BEDNA¤ÍK OTAKAR, Brno BILDER JOSEF, Brno âOUPEK PETR, Brno DRBAL JOSEF, Brno ECKHARDT SANDOR, Budape‰È FAIT VUK, Brno HÁJEK ROMAN, Brno JURGA LUDOVIT, Trnava KALLAY JOZEF, Bratislava KAU·ITZ JURAJ, Bratislava KLASTERSK¯ JAN, Brusel KLENER PAVEL, Praha KOCÁK IVO, Brno KOUTECK¯ JOSEF, Praha
KOVA¤ÍK JAN, Brno KOZA IVAN, Bratislava MAYER JI¤Í, Brno MECHL ZDENùK, Brno NùMEC JAROSLAV, Brno ONDRU· DALIBOR, Bratislava PAâOVSK¯ ZDENùK, Brno PLE·KO IVAN, Bratislava PETRUÎELKA LUBO·, Praha REJTHAR ALE·, Brno SPURN¯ VLADIMÍR, Brno UJHÁZY VILIAM, Bratislava VORLÍâEK JI¤Í, Brno VYZULA ROSTISLAV, Brno WAGNEROVÁ MÁRIA, Ko‰ice ÎALOUDÍK JAN, Brno
OBSAH
3 / 2006
fiehled Slováãek L., Slováãková B., BlaÏek M., Jebav˘ L. Kvalita Ïivota onkologick˘ch nemocn˘ch - definice, koncepce, moÏnosti hodnocení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 Mego M., Zajac V. Probiotiká v onkológií - áno ãi nie? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 Berkovcová J., Hajdúch M., Dziechciarková M., Trojanec R., Jano‰Èáková A., Wiecek S., Grygárková I., Kolek V., Vorlíãek J. Predikce úãinnosti tyrozinkinázov˘ch inhibitorÛ Egfr1 v léãbû nemalobunûãn˘ch plicních karcinomÛ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 PÛvodní práce Skovajsová M., ·Èovíãková M., Fr˘bová J, Bitmanová H., ÎíÏalová J., Hlaváãková M., BartoÀková H, Schneiderová M.,¤íãková H.,Mutina Z.,Houserková D.,Paliãka V., Vedralová J., Kováãová ·.,Juli‰ová I. Mamotomie - vakuová biopsie a její místo v diagnostice minimálních karcinomÛ: souãasn˘ stav v ãeské republice a v˘sledky mamma centra Praha . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 Mociková H., Marková J., Skopalová M., âáp F., âermák F., Feltl D., Klásková K., Kozák T. Hodnocení FDG PET nálezÛ na plicích po léãbû Hodgkinova lymomu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 Dvofiák J., Vesel˘ P., Tom‰ová M., Melichar B., Petera J., Tyãová V., Nová M. Retrospektivní studie k vyhodnocení v˘sledkÛ léãby a urãení prognostick˘ch faktorÛ u nemocn˘ch ozafiovan˘ch pro adenokarcinom rekta . . . . . 186 Sdûlení Schneiderová M., Belanová R., BartoÀková H., Opletal P. Magnetická rezonance prsu – první zku‰enosti. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 Informace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
Onkologické spoleãnosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
CONTENTS
3 / 2006
Reviews Slováãek L., Slováãková B., BlaÏek M., Jebav˘ L. Quality of life of oncological patients – definition, conception and possibilities of evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 Mego M., Zajac V. Probiotics in oncology - yes or no? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 Berkovcová J., Hajdúch M., Dziechciarková M., Trojanec R., Jano‰Èáková A., Wiecek S., Grygárková I., Kolek V., Vorlíãek J. Prediction of response in non-small cell lung cancers treated with Egfr1 tyrosine kinase inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 Original publications Skovajsová M., ·Èovíãková M., Fr˘bová J, Bitmanová H., ÎíÏalová J., Hlaváãková M., BartoÀková H, Schneiderová M.,¤íãková H.,Mutina Z.,Houserková D.,Paliãka V., Vedralová J., Kováãová ·.,Juli‰ová I. Mammotome - vacuum biopsy and its role in diagnosis of minimal carcinoma: current status in the Czech Republic and results from The Mamma Center Prague. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 Mociková H., Marková J., Skopalová M., âáp F., âermák F., Feltl D., Klásková K., Kozák T. Evaluation of PET findings in lungs in patients after treatment for Hodgkin’s lymphoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 Dvofiák J., Vesel˘ P., Tom‰ová M., Melichar B., Petera J., Tyãová V., Nová M. Retrospective study to evaluate the results of treatment and determine the prognostic factors in patients irradiated for rectal adenocarcinoma. . . . 186 Communications Schneiderová M., Belanová R., BartoÀková H., Opletal P. Magnetic resonance imaging of the breast – first experiences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 Information. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 Oncological associations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
pfiehled KVALITA ÎIVOTA ONKOLOGICK¯CH NEMOCN¯CH - DEFINICE, KONCEPCE, MOÎNOSTI HODNOCENÍ QUALITY OF LIFE OF ONCOLOGICAL PATIENTS - DEFINITION, CONCEPTION AND POSSIBILITIES OF EVALUATION. SLOVÁâEK L.1,2, SLOVÁâKOVÁ B.3, BLAÎEK M.2, JEBAV¯ L.1,2 1KATEDRA
VÁLEâNÉHO VNIT¤NÍHO LÉKA¤STVÍ FAKULTY VOJENSKÉHO ZDRAVOTNICTVÍ UNIVERZITY OBRANY, HRADEC KRÁLOVÉ 2II. INTERNÍ KLINIKA - ODDùLENÍ KLINICKÉ HEMATOLOGIE FN A LF UK HRADEC KRÁLOVÉ 3PSYCHIATRICKÁ KLINIKA FN A LF UK, HRADEC KRÁLOVÉ Souhrn Autofii v pfiehledném ãlánku prezentují problematiku kvality Ïivota onkologick˘ch nemocn˘ch, její definici, koncepci a v neposlední fiadû moÏnosti jejího hodnocení. Klíãová slova: kvalita Ïivota - dotazníky kvality Ïivota - maligní nádorové onemocnûní - onkologick˘ pacient. Summary The authors present the issue of quality of life in oncological patients, its definition, conception and possibilities of evaluation in a synoptical article. Key words: quality of life - quality of life questionnaire - malignant disease - oncological patient.
Úvod Definovat „kvalitu Ïivota“ je velmi nesnadné. Tento termín byl vÛbec poprvé pouÏit ve Spojen˘ch státech americk˘ch v 50. letech 20. století jako politick˘ slogan a v odstupu nûkolika málo let byl velice ãasto citovan˘m pojmem i v medicínû (46). Hovofiíme-li o kvalitû Ïivota, obvykle sledujeme, jak˘ dopad má onemocnûní jedince na jeho fyzick˘ a psychick˘ stav, na jeho zpÛsob Ïivota a pocit Ïivotní spokojenosti (43). Kvalita Ïivota je ryze subjektivní veliãinou, která vypovídá o hodnocení závaÏnosti onemocnûní z hlediska samotného pacienta (42). Definice kvality Ïivota vychází z tzv. Maslowovy teorie potfieb, tj. potfieba spánku, jídla, pití, apod. (46). Lze ji definovat jako „subjektivní posouzení vlastní Ïivotní situace“. Svûtová zdravotnická organizace definuje kvalitu Ïivota z perspektivy optimálního zdraví jako „stav úplné tûlesné, du‰evní a sociální pohody, nikoliv jen absenci nemoci ãi postiÏení (43). Na kvalitu Ïivota je nahlíÏeno jako na vícerozmûrnou veliãinu zahrnující nejen pocit fyzického zdraví a nepfiítomnost symptomÛ onemocnûní ãi léãby, ale v globálním pohledu téÏ psychickou kondici, spoleãenské uplatnûní, náboÏenské a ekonomické aspekty apod. (viz. tabulka ã. 1) (27, 28, 46). Dal‰ími faktory ovlivÀujícími kvalitu Ïivota jsou vûk, pohlaví, vzdûlání, rodinn˘ stav / situace, preferované hodnoty, ekonomická situace, religiozita, kulturní zázemí, pfiidruÏená onemocnûní (polymorbidita) apod. Celková (globální) kvalita Ïivota je pak souhrnem v˘‰e uveden˘ch faktorÛ (43, 46).
Tabulka ã. 1: Faktory ovlivÀující kvalitu Ïivota nemocného (modifikováno dle Klenera (27, 28) a Stablové (46). Faktor Fyzická kondice
Funkãní zdatnost
Psychick˘ stav
Spokojenost s léãbou
Sociální stav
Charakteristika veliãiny Do znaãné míry urãována v˘skytem rÛzn˘ch symptomÛ onemocnûní s event. i neÏádoucími úãinky aplikované terapie. Zahrnuje pfiedev‰ím stav tûlesné aktivity (Performace Status). Jeho posouzení je zpravidla provádûno podle stupnice Svûtové zdravotnické organizace (WHO) nebo stupnice navrÏené Karnofskym. Dále se jedná o schopnost komunikace s rodinou, se spolupracovníky, schopnost uplatnûní v zamûstnání, v rodinném Ïivotû, apod. Hodnocen zejména dle pfievládající nálady, postoje k Ïivotu a nemoci, zpÛsoby vyrovnání se s nemocí a léãbou, dále pak osobnostní charakteristiky, proÏívání bolesti, apod. Jde pfiedev‰ím o komplexní posouzení prostfiedí, ve kterém je nemocn˘ léãen, dále pak technickou zruãnost o‰etfiujícího personálu pfii provádûní diagnostick˘ch a léãebn˘ch v˘konÛ, sdílnost personálu, zpÛsob komunikace s nemocn˘m vãetnû podávání objektivních informací o zdravotním stavu nemocného. Hodnocen na základû údajÛ o vztazích nemocného k blízk˘m lidem, o jeho roli ve spoleãensk˘ch skupinách, o jeho zpÛsobech komunikace s lidmi, apod.
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
163
Koncepce kvality Ïivota onkologick˘ch nemocn˘ch Koncepãní model kvality Ïivota onkologick˘ch nemocn˘ch dle Ferrella (14), Granta (16) a Dlouhého (9) vychází ze 4 domén plnohodnotného Ïivota kaÏdého jedince: 1. fyzick˘ stav, 2. psychick˘ stav a psychologické aspekty, 3. sociální stav, 4. spirituální aspekty (podrobnûji viz. obrázek ã. 1 a 2). Obrázek ã. 1: Koncepãní model kvality Ïivota onkologick˘ch nemocn˘ch (modifikováno dle Ferrella (14) a Granta (16). Fyzick˘ stav
Psychick˘ stav a psychologické aspekty
v˘Ïiva sexuální stav, infertilita pohybová aktivita
úzkost deprese obavy z návratu onemocnûní obavy z pfiidruÏen˘ch onemocnûní
Maligní nádorové onemocnûní
religiozita záliby, koníãky aktivita ve volném ãase
finanãní situace / zázemí rodinné a pfiátelské vztahy návrat do pracovního procesu
Obrázek ã. 2: Model kvality Ïivota onkologick˘ch nemocn˘ch (modifikováno dle Dlouhého (9). Determinanty - demografické - sociální - spirituální
1 Kvalita Ïivota
2 3 Maligní nádorové onemocnûní
dimenze kvality Ïivota
4 5
Protinádorová terapie
Komentáfi k obrázku ã. 2. Pfiehled vztahÛ mezi veliãinami 1 Determinanty ovlivÀující kvalitu Ïivota 2 Determinanty ovlivÀující objektivní zdravotní stav (v˘skyt onemocnûní) 3 Maligní nádorové onemocnûní sniÏuju kvalitu Ïivota 4 Onemocnûní vyÏadují léãebnou intervenci (protinádorovou terapii) 5 Protinádorová terapie ovlivÀuje kvalitu Ïivota 6 Jednotlivé dimenze kvality Ïivota vytváfiejí celkovou kvalitu Ïivota
Velmi zajímav˘ pohled na koncepci kvality Ïivota onkologick˘ch nemocn˘ch má Kingová (26), která pfiirovnává kvalitu Ïivota onkologického nemocného k tanci. Pacienta s novû diagnostikovan˘m maligním nádorov˘m onemocnûním pfiirovnává k taneãníkovi - zaãáteãníkovi a jeho léãbu s následnou péãí k taneãnímu instruktorovi . Kingová (26) dále uvádí, Ïe samotn˘ tanec mÛÏe probíhat ve trojí podobû: 1. v duetu, tj. léãba a následná péãe o nemocného, 2. ve spoleãnosti taneãníkÛ, tj. léãba a následná péãe o nemocného, rodina a pfiátelé, 3. v sólo tanci, tj. tanec nemocného za podpory o‰etfiovatelského t˘mu, rodiny a pfiátel. Autorka (26) rovnûÏ uvádí, Ïe tanec není pouze o pohybech, n˘brÏ také o postojích, motivaci, fyzick˘ch, psychick˘ch, sociálních a spirituálních aspektech (pro ilustraci viz. obrázek ã. 3 a 4).
164
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
Trénink
Motivace Spirituální aspekty
Psychologické aspekty
Tanec / taneãník
Fyzické aspekty
Sociální aspekty
Obrázek ã. 4: Koncepãní model kvality Ïivota onkologického nemocného (modikováno dle Kingové (26). Terapie
Motivace
Kvalita Ïivota onkologického nemocného
Spirituální stav
Sociální stav
Obrázek ã. 3: Kvalita Ïivota onkologického nemocného aneb tanec (modifikováno dle Kingové (26).
Spirituální aspekty
Fyzické aspekty
Sociální aspekty
Psychologické aspekty
MoÏnosti hodnocení kvality Ïivota nemocn˘ch Kvalitu Ïivota lze v zásadû hodnotit na základû objektivních a subjektivních pfiístupÛ, pfiiãemÏ nejpodstatnûj‰ím je subjektivní hodnocení nemocného tak, jak sám vnímá vlastní Ïivotní situaci vãetnû schopnosti svého sebeuplatnûní v pracovním, rodinném i sociálním prostfiedí (42, 43, 46). Nástroji k mûfiení kvality Ïivota formalizovan˘m a standardizovan˘m zpÛsobem jsou dotazníky kvality Ïivota, které kvantifikují dopad nemoci a její léãby na bûÏn˘ Ïivot nemocného (31). V praxi je dle Huvara (22) vytvofiena celá fiada dotazníkÛ k zji‰Èování kvality Ïivota, pfiiãemÏ jejich psychometrická v˘povûdní hodnota a spolehlivost byly testovány dle souãasn˘ch standardÛ „mûfiení zdraví“. Základní oblasti vytváfiející ãi ovlivÀující kvalitu Ïivota jsou uvedeny v tabulce ã. 2. Tabulka ã. 2: Okruhy vy‰etfiované v dotaznících kvality Ïivota (modifikováno dle Huvara (22) a Ferranse (13). Fyzikální funkce – mobilita, sobûstaãnost, zrak, sluch, kontinence. Emocionalita – deprese, lítostivost, pocit strachu, apod. Sociální funkce – vztahy v rodinû, její podpora, vztahy k okolí, náplÀ volného ãasu. Práce, domácí práce, nakupování, apod. Bolest. Spánek a jeho kvalita. Symptomy specifické pro dané onemocnûní.
K mûfiení kvality Ïivota jsou pouÏívány dotazníky, které lze rozdûlit na generické (obecné) a specifické (specifické pro dané onemocnûní nebo specifick˘ aspekt kvality Ïivota) (31, 33, 34, 41, 42, 43, 46). Generické dotazníky hodnotí v‰eobecnû celkov˘ stav nemocného bez ohledu na konkrétní onemocnûní, jsou ‰iroce pouÏitelné u jakékoliv skupiny populace, bez ohledu na pohlaví, vûk, apod. K nejznámûj‰ím generick˘m dotazníkÛm patfií Karnofsky Performence Status Scale (KPSS) (33), Activities of Daily Living (ADL), Sickness Impact Profil (SIP), Short Form 36 Health Subject Questionnaire (SF-36) (32, 37, 45), Nottingham Health Profile (NHP), European Quality of Life Questionnaire Version EQ5D (EuroQol EQ- 5D) (40, 47), World Health Organization Quality of Life Assessment (WHO QOL-100) (7) apod. Dle Salajky (42) je spoleãnou v˘hodou tûchto generick˘ch dotazníkÛ to, Ïe si v‰ímají kvality Ïivota nemocn˘ch v co nej‰ir‰ím zábûru. To znamená, Ïe jsou vhodné zejména k hodnocení kvality Ïivota nev˘bûrov˘ch vzorkÛ populace nebo ke srovnání velikosti ovlivnûní kvality Ïivota rÛzn˘mi onemocnûními. Na stranû druhé t˘Ï autor (42) uvádí, Ïe jsou velmi málo citlivé k jemnûj‰ím zmûnám zdravotního stavu dosaÏeného napfiíklad léãbou.
Specifické dotazníky jsou vytvofieny pro jednotlivé typy onemocnûní nebo pro specifick˘ aspekt kvality Ïivota. Dle Stablové (46) je mnohdy jejich souãástí právû generick˘ dotazník. Názorn˘m pfiíkladem je dotazník k mûfiení kvality Ïivota nemocn˘ch s chronick˘m selháním ledvin - Kidney Disease Quality of Life Instrument (2), jehoÏ souãástí je generick˘ dotazník SF-36. Dal‰ími specifick˘mi dotazníky k mûfiení kvality Ïivota jsou napfiíklad Functional Assessment of Chronic Illness Therapy General Version (FACT-G) (12, 48) pro nemocné s léãbou chronického onemocnûní s jednotliv˘mi modifikacemi, napfiíklad for patients with Brest cancer, for patients with Bladder cancer, pro nemocné s nádorov˘m nemocnûním European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) (30) nebo pro nemocné v terminálním stádiu onemocnûní Missoula-Vitas Quality of Life Index V-25 (MVQLI-V25) ãi jeho zkrácená verze MissoulaVitas Quality of Life Index V-15 (MVQLI-V15) (36) apod. Dle Salajky (46) jsou specifické dotazníky v˘razem snahy o jednak co nejpfiesnûj‰í poznání faktorÛ ovlivÀujících kvalitu Ïivota nemocn˘ch, jednak zachování pfiimûfieného rozsahu, hodnotí pomûrnû úzké spektrum faktorÛ, které bezprostfiednû s dan˘m onemocnûním souvisí, jsou tedy mnohem citlivûj‰í i k mal˘m zmûnám v rámci tohoto spektra. Na stranû druhé, tyto dotazníky kvality Ïivota nejsou vhodné k hodnocení dal‰ích vlivÛ spolu urãujících celkovou kvalitu Ïivota. Nejãastûji uÏívané dotazníky v hodnocení kvality Ïivota onkologick˘ch nemocn˘ch Z mnoha zahraniãních studií vypl˘vá, Ïe hodnocení kvality Ïivota onkologick˘ch nemocn˘ch je provádûno jak generick˘mi, tak specifick˘mi dotazníky. Z generick˘ch dotazníkÛ jsou jedny z nejãastûji uÏívan˘ch dotazníkÛ SF-36, EuroQol - EQ-5D a WHO QOL-100. Dotazník SF36 (11, 23, 24, 32, 45) hodnotí 8 kvalit Ïivota: 1. limitace ve spoleãensk˘ch aktivitách, 2. limitace ve fyzické aktivitû z dÛvodu zdravotních problémÛ, 3. limitace v bûÏn˘ch aktivitách z dÛvodu fyzického zdraví, 4. tûlesná bolest, 5. du‰evní zdraví, 6. limitace z dÛvodÛ citov˘ch, 7. vitalita, 8. obecn˘ pocit zdraví. Vlastní vyhodnocení dotazníku je provádûno pomocí tzv. TS skóre (Transformed Scales Score) hodnocené v intervalu 0-100. Dotazník EuroQol - EQ-5D (1, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 15, 18, 19, 21, 23, 24, 25, 47) byl vyvinut multidisciplinární skupinou v˘zkumníkÛ z nûkolika evropsk˘ch zemí, tzv. European Quality of Life Group) (47). Kvalita Ïivota nemocn˘ch je mûfiena pomocí 5 objektivních ukazatelÛ (dimenzí kvality Ïivota) fyzického a psychického zdraví (pohyblivost, sebeobsluha, obvyklá ãinnost, bolesti / obtíÏe, úzkost / deprese) (tzv. EQ-5D skóre) a dále pomocí subjektivního ukazatele (subjektivní zdravotní stav), kdy nemocn˘ na tzv. vizuální analogové ‰kále se stupnicí 0 aÏ 100 (0 - nejhor‰í zdravotní stav, 100 - nejlep‰í zdravotní stav) oznaãí hodnotu svého aktuálního subjektivního zdravotního stavu (tzv. EQ-5D VAS). Dotazník WHO QOL-100 (7) hodnotí 6 kvalit Ïivota: 1. fyzické zdraví, 2. psychická úroveÀ, 3. úroveÀ nezávislosti (sobûstaãnosti), 4. sociální zázemí, 5. okolní prostfiedí, 6. du‰evní zdraví. Ze specifick˘ch dotazníkÛ je nejãastûji uÏívan˘m EORTC QLQ C30 spolu se specifick˘mi moduly pro dané nádorové onemocnûní (30, 38). Dotazník ve své generické ãásti hodnotí 6 kvalit Ïivota u onkologick˘ch nemocn˘ch: 1. fyzické zdraví, 2. funkãní schopnosti, 3. emoce, 4. kognitivní funkce, 5. sociální zázemí, 6. obecn˘ pocit zdraví. DÛleÏité vlastnosti dotazníkÛ Dle Koláfiové (29), Agta (1) a Badii (3) patfii mezi dÛleÏité vlastnosti dotazníkÛ: 1. spolehlivost, 2. pfiesnost, 3. citlivost, 4. vnímavost, 5. validita. 1.Spolehlivost: spolehliv˘ test je ten, kter˘ mûfií „nûco“ konzistentnû, opakovatelnû. Spolehlivost se zvy‰uje poãtem dotazÛ. 2.Pfiesnost: je dÛleÏitá z dÛvodu umoÏnûní najít rozdíly mezi pacienty.
3.Citlivost: jedná se o schopnost dotazníku detekovat rozdíly v kvalitû Ïivota mezi pacienty ãi skupinami pacientÛ. Dle Koláfiové je tato vlastnost obzvlá‰tû dÛleÏitá pro klinické studie, kdy se hodnotí kvalita Ïivota mezi dvûma randomizovan˘mi skupinami pacientÛ. 4.Vnímavost: jedná se o schopnost dotazníku detekovat rozdíly v kvalitû Ïivota u jednoho pacienta pfii jejím zhor‰ení ãi zlep‰ení. 5.Validita: validní dotazník hodnotí to, co se poÏaduje. Validizace dotazníku je proces, kdy se hodnotí interní a externí validita. Problémy spojené s hodnocením kvality Ïivota nemocn˘ch Dle Koláfiové (29) existuje mnoho problémÛ, t˘kající se hodnocení kvality Ïivota nemocn˘ch. Autorka tyto problémy rozdûluje do nûkolika skupin: 1. problémy spojené s pacientem, 2. problémy spojené s dotazníky, 3. problémy t˘kající se doby podávání dotazníkÛ, 4. chybûjící data. Ad. 1. Problémy spojené s pacientem: pacient by mûl dotazník vyplnit samostatnû, tzn. Ïe dotazníky musí b˘t jednoduché a v˘stiÏné. Îádá-li pacient pomoc pfii vyplnûní dotazníku, musí mu b˘t poskytnuta takovou formou, aby neovlivnila jeho rozhodnutí. S pfiib˘vajícím vûkem se zvy‰uje procento pacientÛ odmítajících vyplnit dotazník. Obdobnû je tomu u pacientÛ s diseminovan˘m onemocnûním a u pacientÛ s niωím vzdûláním. Ad. 2. Problémy spojené s dotazníky: velk˘m problémem se zdají b˘t dlouhodobé studie uÏívajících pouze jeden typ dotazníku.Takov˘ dotazník nedostateãnû odráÏí vlastní v˘voj onemocnûní a vliv léãby. Dal‰í problémy jsou ryze technického rázu, zejména pak vlastní statistické vyhodnocení dotazníkÛ. DÛleÏitá je psaná forma dotazníkÛ. Ad. 3. Problémy t˘kající se doby podávání dotazníkÛ: v rámci klinick˘ch studií jsou dány ãasové intervaly, kdy se dotazníky budou pfiedkládat. Tyto intervaly závisí na cíli studie, diagnóze a vlastní léãbû daného onemocnûní. Pfii vyplÀování dotazníkÛ ãasto asistuje needukovan˘ stfiední zdravotnick˘ personál, kter˘ mÛÏe nechtûnû ovlivnit vlastní v˘povûì pacienta. Nedostateãnû poskytnutá informace pacientovi o úãelu dotazníku, coÏ mÛÏe vést k vágnímu pfiístupu k hodnocení dotazníku ze strany pacienta. Ad. 4. Chybûjící data: problémy s poãtem moÏností odpovûdí, tj. pacient nemusí najít vhodnou odpovûì. Problémy s textem, tj. pacient nemusí dostateãnû pochopit otázku. Neadekvátní ãi sloÏité otázky zejména u star‰ích pacientÛ. Problémy s pfiekladem dotazníku, tj. není vhodn˘ pro urãitou populaci. Problémy s pochopením struktury dotazníku. Problémy s dotazy t˘kajících se urãité oblasti, zejména pak intimní dotazy. Vyãerpanost pacientÛ pfii vyplÀování dlouh˘ch a obsáhl˘ch dotazníkÛ. Závûr V klinické praxi je bûÏné posuzovat zdravotní stav pacienta a úspû‰nost léãby pouze v jedné medicínské rovinû, a to nejãastûji pomocí laboratorních, somatick˘ch, a zobrazovacích markerÛ. Trendem soudobé medicíny je posuzování celkového stavu pacienta komplexnûji, za pomoci i dal‰ích aspektÛ. Více dimenzionální mûfiítko k posouzení celé fiady Ïivotních aspektÛ pfiedstavuje kvalita Ïivota. RÛzné aspekty mohou b˘t v rÛzné fázi onemocnûní a léãby rozdílnû zasaÏeny. A právû tyto informace obohacují poznání lékafie a o‰etfiovatelského personálu o potfiebách pacienta a mohou tak v˘znamnû pfiispût ke zkvalitnûní péãe. Mohou nám také odhalit mechanismy, které modifikují vznik a prÛbûh onemocnûní. U onkologick˘ch nemocn˘ch jsou v zahraniãí velmi dobré zku‰enosti s „Quality of Life Team“, které jsou personálnû obsazeny o‰etfiujícím lékafiem, stfiedním a vy‰‰ím zdravotnick˘m personálem edukovan˘m v problematice kvality Ïivota nemocn˘ch, klinick˘m psychologem, psychoterapeutem, sociálním pracovníkem a v neposlední fiadû data managerem. DÛvodem, proã zfiizovat tyto speciální t˘my je, Ïe péãí o onkologického nemocného a jeho rodinu je pfiipravováno prostfiedí, do kterého se nemocn˘ vrací po nároãné terapii a které ovlivÀuje jeho adaptaci (17, 20, 35, 39, 44).
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
165
Literatura 1. Agt, H. M., Essink-Bot, M. L., Krabbe, P. F., Bonsel, G. J.: Test - restest reliability of health state valuations collected with the EuroQol questionnaire. Soc Sci Med 1994, 39 (11): 1537-1544. 2. Alvarez-Ude, F., Galan, P., Vincente, E. et al.: Adaptation and validation of the Spanish version „Kidney Disease Questionnaire“. Nefrologia 1997, 17 (6): 486. 3. Badia, X., Diaz-Prieto, A., Rue, M., Patrick, D. L.: Measuring health and health state preferences among critically ill patients. Intensive Care Med 1996, 22 (12): 1379-1384. 4. Badia, X., Schiaffino, A., Alonso, J., Herdman, M.: Using EuroQol 5-D in the Catalan general population: feasibilty and construct validity. Qual Life Res 1998, 7 (4): 311-322. 5. Badia, X., Herdman, M., Schiaffino, A.: Determining correspondence between scores on the EQ-5D „thermometer“ and a 5-point categorical rating scale. Medical Care 1999, 37 (7) : 671-677. 6. Bjork, S., Norinder, A.: The weighting exercise for the Swedish version of the EuroQol. Health Econ 1999, 8 (2): 117- 126. 7. Bure‰, J., Îivn˘, P., Pecharová, H., Rejchrt, S., Kopáãová, M., ·irok˘, M., Paliãka, V.: Kvalita Ïivota nemocn˘ch léãen˘ch úplnou domácí enterální v˘Ïivou. . 8. DaÀková, I., Dlouh˘, M.: Mûfiení zdravotního stavu pomocí dotazníku EuroQoL. In: Zdravotní politika a ekonomika, sborník ã. 2, Institut zdravotní politiky a ekonomiky, Kostelec nad âern˘mi lesy 2001, 18. 9. Dlouh˘, M., Bezou‰ková, J., DaÀková, I., Foktová, I., Kopecká, P., Roupcová, E., Tuãková, L., Îenatá, K.: Zdravotní aspekty kvality Ïivota star‰í populace s rÛznou formou institucionalizované péãe. Institut zdravotní politiky a ekonomiky, Kostelec nad âern˘mi lesy 2001, 1-27. 10. Essink-Bot, M. L., Stouthard, M., Bonsel, G. J.: Generalizability of valuations on health status collected with the EuroQol questionnaire. Health Economics 1993, 2 (4) : 237-246. 11. Essink-Bot, M. L., Krabbe, P. F., Bonsel, G. J., Aaronson N. K.: An empirical comparison of four generic health status measures. The Nottingham Health Profile, the Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey, the COOP/WONCA charts, and the EuroQol instrument. Med Care 1997, 35 (5): 522-537. 12. FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). . 13. Ferrans, C.: Quality of Life Index - Cancer Version. In. King, C. R., Hinds, P. S.: Quality of Life from Nursing nad Pateint Perspectives - Theory Research - Practice., Jones and Bartlett Publishers, 2nd Edition, 2003, 451454. 14. Ferrell, B. R., Grant, M. M.: Quality of Life Scale: Bone Marrow Transplant. In.: Quality of Life from Nursing and Patient Perspectives: Theory, Research, Practice. Jones and Bartlett Publishers, 2nd Edition, 2003, 455465. 15. Graf von der Schulenburg, J., Claes, C., Greiner, W., Uber, A.: Die deutsche Version des EuroQol-Fragebogens. Zeitschrift fur Ge-sundheitswissenshaften 1998, 6 (1, S): 3- 30. 16. Grant, M., Ferrell, B., Schmidt, G. M., Fonbuena, P., Niland, J. C.: Measurement of quality of life in bone marrow transplantat survivors. Qual Life Res. 1992, 1 (6): 375-384 17. Hinds, P. S., King, C. R.: Nursing and Patient Perspectives on Quality of Life. In. King, C. R., Hinds, P. S.: Quality of Life from Nursing nad Pateint Perspectives - Theory - Research - Practice., Jones and Bartlett Publishers, 2nd Edition, 2003, 413-418. 18. Hisashige, A., Mikasa, H., Katayama, T.: Description and valuation of health-related quality of life among the general public in Japan by the EuroQol. J Med Invest 1998, 45 (1-4): 123-129. 19. Hollingworth, W., Mackenzie, R., Todd, C J., Dixon, A. K.: Measuring changes in quality of life following magnetic resonance imaging of the knee: SF-36, EuroQol or Rosser index? Qual Life Res 1995, 4 (4): 325334. 20. Holzner, B., Kemmler, G., Sperner-Unterweger, B., Kopp, M., Dunser, M., Margreiter, R., Marschitz, I., Nachbaur, D., Fleischhacker, W. W., Greil, M.: Quality of life measurement in oncology - a matter of the assessment instrument ? Eur J Cancer 2001, 37 (18): 2349-2356. 21. Houle, C., Berthelot, J. M.: Health Analysis and Modeling Group SC. A Head-to-Head Comparison of the Health Utilities Index Mark 3 and the EQ-5D for the Population Living in Private Households in Canada. Quality of Life, Newsletter 2000, 24: 5-6.
22. Huvar, I.: Kvalita Ïivota pfii moãové inkontinenci. Praktická gynekologie 2003, 1: 18. 23. Jenkinson, C., Gray, A., Doll, H., Lawrence, K., Keoghane, S., Layte, R.: Evaluation of index and profile measures of health status in a randomized controlled trial. Vomparison of the Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey, EuroQol, and disease specific measures. Med Care 1997, 35 (11): 1109-1118. 24. Johnson, J. A., Coons, S. J.: Comparison of the EQ-5D and SF-12 in an adult US sample. Qual Life Res 1998, 7 (2): 155- 166. 25. Johnson, J. A. et al.: Valuation of EuroQol (EQ-5D) health states in an adult US sample. Phyrmacoeconomics 1998, 13: 421-433. 26. King, C. R., Hinds, P. S.: Quality of Life from Nursing nad Pateint Perspectives - Theory - Research - Practice., Jones and Bartlett Publishers, 2nd edition, 2003, 533. 27. Klener, P. a kol.: Klinická onkologie. Praha, Galén, 2002, 231-237. 28. Klener, P. a kol.: Klinická onkologie. Praha, Galén, 2002, 283-285. 29. Koláfiová, R.: Kvalita Ïivota z pohledu klinick˘ch studií. In.: Vodváfika, P. a kol.: PodpÛrná léãba v onkologii 2003: podpora v˘Ïivy, léãba komplikací chemoterapie, bolest, kvalita Ïivota, genetika. Praha, Galén, 2004, 183-189. 30. Kopp., M., Schweigkofler, H., Holzner, B., Nachbaur, D., Niederwieser, D., Fleischhacker, W. W., Kemmler, G., Sperner- Unterweger, B.: EORTC QLQ-C30 and FACT-BMT for the measurement of quality of life in bone marrow transplantat recipients: a comparison. Eur J Haematol. 2000, 65 (2): 97- 103. 31. Koudelková, A.: Kvalita Ïivota - základní principy konstrukce dotazníku. UK FTVS Praha, katedra jazykÛ. . 32. KoÏnarová, R., Hrachovinová, T., Saudek, F., Adamec, M., Vlasáková, Z., Bouãek, P., Truneãka, P.: Vliv úspû‰né transplantace ledviny a pankreatu na kvalitu Ïivota diabetikÛ 1. typu. První zku‰enosti s hodnocením dotazníkem SF-36. . 33. Kfiivohlav˘, J.: Psychologie nemoci. Praha, Grada, 2002, 162-183. 34. Loring, K.: Quality of Life - Visual Life Analogue Scale (VAS). In. King, C. R., Hinds, P. S.: Quality of Life from Nursing nad Pateint Perspectives - Theory - Research - Practice., Jones and Bartlett Publishers, 2nd edition, 2003, 429-430. 35. Mesanyová, M., ·imek, J.: Transplantace kostní dfienû z pohledu pacienta. Prakt Lék 2004, 84 (9): 536-540. 36. Missoula-Vitas Quality of Life Index. . 37. Myers, C., Wilks, D.: Comparison of EuroQol and SF-36 in patients with chronic fatigue syndrome. Qual Life Res 1999, 8 (1-2): 9-16. 38. Norum, J.: Quality of life (QoL) measurement in economical analysis in cancer: A comparison of the EuroQol questionnaire, a simple Qol-scale and the global QoL measure of the EORTC QLQ-C30. Oncol Rep 1996, 3 (4): 787-791. 39. Padilla, G. V., Grant, M. M.: In. King, C. R., Hinds, P. S.: Quality of Life from Nursing nad Pateint Perspectives - Theory - Research - Practice., Jones and Bartlett Publishers, 2nd edition, 2003, 447-450. 40. Rabin, R., de Charro, F.: EQ-5D: a measure of health status from the EuroQol Group. Ann Med 2001, 33 (5): 337- 343. 41. Quality of Life for Patients with Chronic Illness. . 42. Salajka, F.: Kvalita Ïivota onkologicky nemocn˘ch - kritérium úspû‰nosti na‰í péãe. Klinická onkologie 2001, 1: 27-29. 43. Slovacek, L., Slovackova, B., Jebavy, L.: Global Quality of Life in Patients Who Have Undergone the Hematopoietic Stem Cell Trasnplantation: Finfing from Transversal and Retrospective Study. Exp Oncol 2005, September 27 (3): 238- 242. 44. So, W. K., Dodgson, J., Tai, J. W.: Fatigue and quality of life among Chinese patients with hematologic malignancy and bone marrow transplantation. Cancer Nurs 2003, 26 (3): 211-219. 45. Sobotík, Z.: Zku‰enosti s pouÏitím pfiedbûÏné ãeské verze amerického dotazníku o zdraví (SF-36). Zdravotnictví 1998, 1- 2: 50-54. 46. Stablová, A.: Kvalita Ïivota dialyzovan˘ch nemocn˘ch. UK FTVS Praha, laboratofi sportovní motoriky. . 47. The EuroQol Group. EuroQol - a new facility for the measurement of healthrelated quality of life. Health Policy 1990, 16 (3): 199-208. 48. You, L. M., Fielding, R., Chan, C. L. W., Tse, V. K. C., Choi, P. H. K., Lau, W. H., Choy, D. T. K., O, S. K., Lee, A. W. M., Sham, J. S. T.: Measuring Quality of Life of Chinese Cancer Patients - A validation of the Chinese Version of the Functional Assessment of cancer Therapy- general (FACTG) Scale. Cancer 2000, 88 (9): 1715-1722.
Do‰lo: 12.12. 2005 Pfiijato: 23.1 2006
166
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
pfiehled PROBIOTIKÁ V ONKOLÓGIÍ - ÁNO âI NIE? PROBIOTICS IN ONCOLOGY - YES OR NO? MEGO M.1, ZAJAC V.2 1 NÁRODN¯ ONKOLOGICK¯ ÚSTAV BRATISLAVA, 2 ÚSTAV EXPERIMENTÁLNEJ ONKOLÓGIE, SAV, BRATISLAVA,
SLOVENSKO
Súhrn Probiotiká sú definované ako Ïivé mikroorganizmy, s prospe‰n˘m úãinkom na zdravie ãloveka pri podávaní v dostatoãn˘ch mnoÏstvách. Ich úãinok je veºmi úzko prepojen˘ s prirodzenou funkciou ãrevnej flóry. MôÏu sa v˘razne uplatniÈ v lieãbe a predov‰etk˘m v prevencii mnoh˘ch civilizaãn˘ch ochorení. SkúsenosÈ s probiotikami u onkologick˘ch pacientov je obmedzená vzhºadom na riziko vyvolania iatrogénnej infekcie. Predpokladom ich ‰ir‰ieho pouÏitia je dostupnosÈ bezpeãn˘ch kmeÀov s dokázanou klinickou úãinnosÈou. Kºúãové slová: probiotiká, onkológia, kolonizaãná rezistencia, bezpeãnosÈ, ãrevná flóra Summary Probiotics are defined as live microorganisms which administered in adequate amounts confer a health benefit on the host. Their effect is closely related to the natural function of gut flora. Probiotics could be applied in therapy and mainly in prevention of many civilization disorders. The experience with the use of probiotic bacteria in cancer patients is limited with regard to evoking the iatrogenic infection. Availability of safe probiotic strains with demonstrated clinical effectivity is the main assumption of their wider application. Key words: probiotics, oncology, colonization resistance, safety, gut flora
Úvod Probiotiká sú definované ako Ïivé mikroorganizmy, s prospe‰n˘m úãinkom na zdravie ãloveka pri podávaní v dostatoãn˘ch mnoÏstvách (1). Skú‰ajú sa pri prevencii a lieãbe antibiotikami indukovanej a infekãnej hnaãky, vprevencii urogenitálnych infekcií, hepatálnej insuficiencii, kde sú alternatívou laktulózy, laktózovej intolerancii, idiopatick˘ch ãrevn˘ch zápaloch, syndróme dráÏdivého hrubého ãreva. Testuje sa aj ich vplyv na hladinu cholesterolu, lipidov, hypertenziu ako aj ich imunomodulaãn˘ úãinok pri reumatick˘ch a alergick˘ch ochoreniach (1,2,3). ëal‰ou moÏnosÈou ich uplatnenia je primárna a sekundárna prevencia kolorektálneho karcinómu. V poslednom období pozorujeme v˘razn˘ nárast záujmu o probiotiká, ão sa prejavuje aj mnoÏstvom publikovan˘ch prác v tejto oblasti. Napriek tomu ich pouÏitie v onkológii zostáva zatiaº kontroverzné, predov‰etk˘m vzhºadom na riziko vyvolania iatrogénnej infekcie. Charakteristika prirodzenej ãrevnej flóry ãloveka Mikroflóru osídlujúcu hrubé ãrevo tvorí asi 500 druhov baktérií zaraden˘ch do 40 rodov. U dospelého jedinca sú najpoãetnej‰ie gramnegatívne anaeróby rodu Bacteroides, ìalej grampozitívne anaeróbne paliãky a koky, medzi ktor˘mi prevaÏujú bifidobaktérie, ktoré môÏu tvoriÈ aÏ 25% celkovej populácie. Îiadna zloÏka anaeróbnej mikroflóry nie je úãinn˘m patogénom. NajdôleÏitej‰ou úlohou mikroflóry je zabrániÈ pomnoÏeniu patogénnych mikroorganizmov, priãom vzájomná interakcia jej zloÏiek má kompetitívny charakter (5,6,7). ëaº‰ou v˘znamnou funkciou je produkcia mastn˘ch kyselín s krátkym reÈazcom dôleÏit˘ch najmä z hºadiska v˘Ïivy buniek ãrevnej sliznice (8,9) .
Úãinky probiotík na imunitn˘ systém Relatívne málo prebádanou funkciou je vplyv ãrevnej mikroflóry na v˘voj imunitného systému. Väã‰ina prác zaoberajúcich sa t˘mto vplyvom vyuÏíva hlavne experimentálne modely zvierat (10,11,12,13). Na podklade takéhoto ovplyvnenia imunitného systému sa pozoroval tieÏ protinádorov˘ efekt (14). PouÏitie probiotick˘ch baktérií vedie k stimulácií humorálnej imunity, predov‰etk˘m k zv˘‰eniu produkcie povrchového IgA (15, 16), ìalej k zv˘‰eniu produkcie cytokínov, hlavne TNF alfa, IL- 6, IL-2,IL-5, IL-1 ( 17,18). Pozorovala sa tieÏ reverzia vekom spojeného poklesu cytokínov ( 19,20) ako aj stimulácia ne‰pecifickej imunity, hlavne fagocytózy (21,22). Po cielenom osídlení nedonosen˘ch detí a ohrozen˘ch novorodencov nepatogénnym kmeÀom Escherichia coli 083 sa zistila stimulácia imunitného systému, dôsledkom ktorej bolo odstránenie ãrevn˘ch patogénov, v˘razne zníÏen˘ v˘skyt nozokomiálnych infekcií a zníÏená potreba lieãiÈ antibiotikami (23). ârevná flóra za normálnych okolností stimuluje nielen v˘voj imunity lokálnej, ale aj systémovej (9,11,12,24,25). Nezodpovedanou zostáva otázka, do akej miery sa môÏe stimulácia imunity uplatniÈ u onkologického pacienta imunosuprimovaného základn˘m ochorením, ako aj aplikáciou chemo- a radioterapie. Hnaãka Hnaãka je pomerne ãastou komplikáciou u pacientov s nádorov˘m ochorením. Na jej vzniku participuje niekoºko mechanizmov; malabsorpcia na podklade mukozitídy vyvolanej chemoterapiou, dysmikróbia vyvolaná ‰irokospektrálnymi antibiotikami ako aj predispozícia k infekãnej hnaãke u imunosuprimovaného pacienta. Niektoré cytostatiká a ich metaKLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
167
bolity indukujú hnaãku priamo úãinkom na ãrevnú sliznicu. PouÏitie probiotík v prevencii a lieãbe hnaãky je zaloÏené nielen na teoretick˘ch predpokladoch, ale aj na v˘sledkoch niekoºk˘ch ‰túdií. Baktérie mlieãneho kvasenia sa podieºajú na úprave dysmikróbie, kompetujú o substrát s patogénnymi baktériami, produkujú bakteriocíny, zvy‰ujú transepiteliálnu rezistenciu (26,27). Ich enzymatická aktivita ovplyvÀuje hnaãku aktiváciou alebo deaktiváciou metabolitov, ktoré hnaãku vyvolávajú. Produkcia mastn˘ch kyselín s krátkym reÈazcom, ktoré sú dôleÏité pre v˘Ïivu ãrevn˘ch buniek sliznice, prispieva aj k ich antidiaroickému úãinku (8,9). Pri prevencií antibiotikami indukovanej hnaãky sa v dvojitoslep˘ch klinick˘ch ‰túdiách zistil protektívny úãinok probiotík obsahujúcich Saccharomyces boulardii (1,28) a Enterococcus faecium (29). Podávanie probiotík viedlo k v˘raznému poklesu rekurencie choroby pri prevencii infekãn˘ch ochorení spojen˘ch s Clostridium difficile (30). Trvanie rotavírusovej hnaãky u detí a hnaãky u imunokompromitovan˘ch HIV pozitívnych pacientov sa signifikantne skrátilo po podaní kmeÀov Lactobacillus sp. resp. S. boulardii (31,32). Metaanl˘za 9 randomizovan˘ch placebom kontrolovan˘ch ‰túdií ukázala signifikatné zníÏenie incidencie antibiotikami asociovanej hnaãky u detí (33). ëal‰ia metaanal˘za, v ktorej bolo zahrnut˘ch 23, ‰túdií ukázala ‰tatisticky v˘znamné zníÏenie rizika a trvania infekãnej hnaãky (34). Väã‰ina z t˘chto ‰túdií bola uskutoãnená s probiotick˘m kmeÀom Lactobacillus GG. Incidencia hnaãky poãas lieãby akútnej leukémie sa pohybuje medzi 15 - 80%. ZávaÏná hnaãka stupÀa 3 - 4 tvorí z toho 8-20% a je oveºa ãastej‰ia poãas indukãnej fázy chemoterapie (35,36, 37,38). V ‰túdii fázy II. uskutoãnenej na na‰om pracovisku preventívne podávanie probiotického kmeÀa Enterococcus faecium M-74 so selénom bolo spojené s nízkou incidenciou (14%) ako aj závaÏnosÈou (v‰etko stupeÀ 1) hnaãky, napriek tomu, Ïe polovica pacientov dostávala indukãnú lieãbu (39,40). Uvedené v˘sledky je v‰ak potrebné overiÈ v randomizovanej placebom kontrolovanej ‰túdii. Incidencia irinotecanom vyvolanej hnaãky sa pohybuje medzi 6090%, z ãoho závaÏná hnaãka tvorí 20-40%, ktorá je v˘razn˘m faktorom morbidity a mortality poãas lieãby ( 41). Na jej vzniku sa v˘znamnou mierou podieºa jeden z metabolitou irinotecanu, SN38 (7-ethyl-10 hydroxycamptothecin), ktor˘ je v peãeni glukuronovan˘ a následne vylúãen˘ do ãreva. Vplyvom aktivity bakteriálneho enz˘mu beta-glukuronidázy je v ãrevnom lumene opätovne dekonjugovan˘. V tejto forme vyvoláva priame po‰kodenie ãrevnej sliznice spojené s malabsorpciou vody, elektrolytou a rozvojom hnaãky. Je známe, Ïe probiotické baktérie zniÏujú aktivitu ãrevnej beta-glukuronidázy (42), ãím by sa mohli uplatniÈ v prevencii hnaãky u pacientov lieãen˘ch irinotecanom. Neutropenick˘ pacient Skúsenosti s podávaním probiotick˘ch baktérií u neutropenick˘ch pacientov s nádorov˘m ochorením sú veºmi obmedzené, vzhºadom na obavu z vyvolania iatrogénnej infekcie u imunokompromitovaného jedinca. Asi 80% infekcií u neutropenick˘ch pacientov pochádza z endogénnej flóry (43). Za hlavnú bránu vstupu sa povaÏuje ãrevná sliznica (44,45) priãom alterácia ãrevnej flóry u imunokompromitovaného jedinca vedie k získaniu virulentn˘ch baktérií. Táto zmena je spôsobená pouÏitím ‰irokospektrálnych antibiotík suprimujúcich rast normálnej anaeróbnej ãrevnej flóry (43,46). Kompetitívna inhibícia kolonizácie ãreva patogénnymi mikroorganizmami prostredníctvom baktérií mlieãneho kvasenia by mohla byÈ jednou z moÏností prevencie febrilnej neutropénie uonkologick˘ch pacientov. Vporovnaní s existujúcou selektívnou dekontamináciou ãreva chinolónmi a/alebo trimethoprim- sulfamethoxazolom, moÏno oãakávaÈ zníÏenie incidencie aj mykotick˘ch a grampozitívnych infekcií na podklade ovplyvnenia ãrevnej mikroflóry. V literatúre sú len anekdotálne správy o pouÏití probiotík u pacientov s neutropéniou. V experimentálnom animálnom modeli cyklofosfamidom indukovanej neutropénie viedlo podávanie teplom inaktivovaného kmeÀa Enterococcus faecalis FK-23 k skrá-
168
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
teniu dæ Ïky trvania neutropénie a k ur˘chleniu re‰titúcie poãtu neutrofilov (47). TaktieÏ orálne alebo intraperitoneálne profylaktické podanie tohto kmeÀa signifikantne predæÏilo preÏívanie my‰í po infekcii druhom Candida albicans a zníÏilo poãet viabiln˘ch kandíd izolovan˘ch z obliãiek infikovan˘ch my‰í (48). Hengens a kol. podávali kmene Lactobacillus sp. piatim neutropenick˘m pacientom, ktorí mali intestinálnu flóru suprimovanú antibiotickou lieãbou. Ani v jednom prípade laktobacily neboli úspe‰né pri spontánnej rekolonizácii ãreva enterick˘mi baktériami. Len u 2 pacientov v‰ak bolo detegované v˘znamné mnoÏstvo laktobacilov v stolici (45,49). V randomizovanej ‰túdií 33 detsk˘ch pacientov s leukémiou a solídnymi tumormi dostávalo framycetin, colymicin, nystatin a metronidazol v 35 neutropenick˘ch epizódach, k˘m co-trimoxazol slaktobacilmi bol aplikovan˘ v 35 epizódach u 35 pacientov. Nebol pozorovan˘ signifikantn˘ rozdiel v incidencií infekcie vzniknutej v priebehu neutropénie a ani v dæÏke trvania neutropénie. Kombinácia co-trimoxazolu s laktobacilmi v‰ak bola v˘razne lep‰ie tolerovaná (50). MoÏnosÈ prevencie febrilnej neutropénie baktériami mlieãneho kvasenia sme sa pokúsili overiÈ u neutropenick˘ch pacientov prostredníctvom probiotického kmeÀa Enterococcus faecium M-74 so selénom. V ‰túdií fázy I. prebiehajúcej v NOU sme podávali probiotick˘ kmeÀ Enterococcus faecium M-74 so selénom 11 onkologick˘m pacientom (40). Cieºom ‰túdie bolo stanovenie dávky a bezpeãnosti u pacientov so solídnymi a hematologick˘mi malignitmi. V prvej fáze bolo zaraden˘ch 6 pacientov lieãen˘ch chemoterapiou pre nádor z germinatívnych buniek. Profylaxiu nepatogénnym kmeÀom E. faecium M-74 dostávali poãas 3. a 4. cyklu. Iniciálna dávka bola 6x109 viabiln˘ch buniek denne. Vzhºadom na nedostatoãnú kolonizáciu ãreva u prv˘ch 3 pacientov bola dávka zv˘‰ená na 18x109 denne. Po vyhodnotení bezpeãnosti bol probiotick˘ kmeÀ podávan˘ 5 pacientov s relapsom akútnej leukémie. V 8 z 10 cyklov chemoterapie bola u 5 pacientov s germinatívnymi nádormi zachytená závaÏná neutropénia stupÀa 3/4. Ani u jedného z nich nebola prítomná febrilná epizóda. Kolonizácia ãreva u pacientov s germinatívnymi tumormi pri dávke 18x109 denne dosahovala 105 aÏ 106 CFU /g stolice. U 5 pacientov s akútnou leukémiou bola prítomná neutropénia stupÀa 3/4 poãas 127 dní. Bolo zaznamenan˘ch 12 febriln˘ch epizód. Ani v jednom prípade v‰ak nebol pôvodcom infekcie testovan˘ bakteriálny kmeÀ. Následne bolo do ‰túdie fázy II zaraden˘ch 14 pacientov s myeloidnou leukémiou lieãen˘ch chemoterapiou. Poãas 1. cyklu chemoterapie dostávali dennú dávku 36x109 baktérií E. faecium M-74 so selénom. U v‰etk˘ch pacientov do‰lo k rozvoju febrilnej neutropénie. Poãas 231 dní závaÏnej neutropénie stupÀa 3-4 sme zaznamenali 30 febriln˘ch epizód, av‰ak Ïiadnu vyvolanú probiotick˘m kmeÀom. Neboli pozorované ani závaÏnej‰ie neÏiadúce úãinky (39). Jedna z príãin zlyhania úãinnosti probiotika v prevencii febrilnej neutropénie môÏe byÈ prítomnosÈ ìal‰ích brán vstupu infekcie ako napríklad centrálne venózne katétre. Vysoká incidencia bakterémie vyvolanej koaguláza-negatívnym stafylokokom tento fakt aj podporuje. TieÏ efektivita kolonizácie, po‰kodenie sliznice chemoterapiou, dávka ako aj vybran˘ probiotick˘ kmeÀ sa môÏu podieºaÈ na tejto skutoãnosti. Kolorektálny karcinóm Kolorektálny karcinóm je u nás najãastej‰ím karcinómom tráviaceho traktu a je druh˘m najãastej‰ím karcinómom po karcinóme pºúc u muÏov a karcinóme prsníka u Ïien ( okrem rakoviny koÏe ), priãom jeho incidencia má stúpajúci charakter (51). UÏ dlh‰í ãas je prijímaná predstava, Ïe baktérie zohrávajú v˘znamnú úlohu v procese vzniku a v˘voja kolorektálneho karcinómu (52,53). Bakteriálna flóra môÏe ovplyvniÈ kolorektálnu karcinogenézu produkciou enz˘mov, ktoré transformujú prokarcinogény na aktívne karcinogény. Medzi tieto patria betaglukuronidáza, glykozidáza, azoreduktáza, nitroreduktáza (42,54). Medzi hlavné efektorové mechanizmy, ktor˘mi mikroflóra ovplyvÀuje v˘voj karcinómu patrí: dekonjugácia Ïlão-
v˘ch kyselín a tvorba sekundárnych Ïlãov˘ch kyselín, aktivácia prokarcinogénov, fermentácia vedúca k tvorbe mastn˘ch kyselín s krátkym reÈazcom, tvorba diacylglycerolu, syntéza pentánov a adsorpcia hydrofóbnych molekúl (55). Baktérie mlieãneho kvasenia zohrávajú v˘znamnú úlohu v spomalení kolorektálnej karcinogenézy. Ich úãinok spoãíva v posilnení imunitného systému hostiteºa, supresii rastu a aktivity intestinálnych mikróbov produkujúcich karcinogény a promótory, kompetitívnou kolonizáciou alebo produkciou inhibítorov, vo viazaní karcinogénov, produkcii antimutagénnych komponentov, produkcií butyrátu stimulujúceho apoptózu abnormálnych buniek, inhibícii konverzie Ïlãov˘ch kyselín na sekundárne Ïlãové kyseliny a ovplyvnením fekálneho pH (3). ëal‰í protektívny efekt probiotík pri kolorektálnom karcinóme vedie cez ovplyvnenie idiopatick˘ch ãrevn˘ch zápalov, známej prekancerózy (56). Dôkaz protektívneho úãinku probiotík pochádza z animálnych ‰túdií, kde sa skúmal ich vplyv na chemicky indukovanú karcinogenézu najãastej‰ie pomocou 1,2-dimetylhydrazinu (41). Podávanie probiotík viedlo priamo k supresii tvorby aberantn˘ch kr˘pt (57). V humánnych ‰túdiách bol ich protektívny v˘znam potvrden˘ len nepriamo prostredníctvom zníÏenia exkrécie fekálnych mutagénov, (58), poklesu aktivity enz˘mov spôsobujúcich konverziu prokarcinogénov, zv˘‰enia aktivity detoxifikaãn˘ch enz˘mov (59,60) a stimuláciou imunity (4,61). Suplementácia potravy pomocou kmeÀov Lactobacillus sp. viedla k zníÏeniu fekálnej aktivity beta-glukuronidázy, nitroreduktázy, azoreduktázy, ktoré sa zúãastÀujú premeny prokarcinogénov na karcinogény (42). Podobn˘ efekt na aktivitu fekálnej beta- glukuronidázy malo podávanie probiotického kmeÀa Enterococcus faecium M-74 (4). Nie v‰etky pouÏívané probiotické kmene majú rovnak˘ protektívny úãinok. Súvisí to jednak s ich schopnosÈou prejsÈ cez ochrannú bariéru tvorenú kysl˘m prostredím Ïalúdka, ako aj ich enzymatickou v˘bavou, schopnosÈou kolonizovaÈ ãrevo a rastov˘m potenciálom. Protektívny úãinok probiotík sa zaãína vyuÏívaÈ pri infekcií vyvolanej Helicobacterom pylori. Aiba a kol, pozorovali supresiu kolonizácie Ïalúdoãnej sliznice H.pylori pomocou probiotického kmeÀa Lactobacillus salivarius in vitro ako aj v gnotobiotickom my‰om modeli (62). Sakamoto a kol. skú‰ali efekt Lactobacillus gasseri OLL2716 u 31 jedincov s helikobakteriovou infekciou. Podávania tohto probiotika viedlo k supresii H.pylori a redukcii zápalu Ïalúdoãnej sliznice (63). Vzhºadom na karcinogénny potenciál H. pylori, jeho rastúcu rezistenciu na antibiotiká a neÏiadúce úãinky antibiotík sa probiotick˘ spôsob eradikácie ukazuje ako veºmi v˘hodná alternatíva. Vplyv probiotík pri prevencií kolorektálneho karcinómu teda potvrdzuje v˘znam bakteriálnej flóry v etiológii kolorektálneho karcinómu a zároveÀ predstavuje cestu vhodnú na zníÏenie jeho incidencie. ëal‰ie ‰túdie v‰ak budú potrebné na selekciu kmeÀov s najlep‰ím profilom úãinnosti.
BezpeãnosÈ Aj keì incidencia infekcií vyvolan˘ch baktériami mlieãneho kvasenia je extrémne nízka, existuje urãité riziko, Ïe tieto sa môÏu staÈ patogénnymi (64). Toto riziko sa u imunokompromitovaného jedinca pochopiteºne zvy‰uje. Je to tieÏ jednou z hlavn˘ch príãin obmedzen˘ch skúseností s podávaním probiotík imunokompromitovan˘m pacientom. Navy‰e vplyvom chemoterapie a rádioterapie dochádza aj k lokálnemu po‰kodeniu ãrevnej sliznice. V literatúre sú popísané kazuistiky, kde baktérie mlieãneho kvasenia spôsobili lokálne infekcie hrudníka, gastrointestinálneho, urogenitálneho traktu ako aj meningitídy (64,65). Bakteriémia vyvolaná kmeÀom Bacillus subtilis bola popísaná u 4 z 20 onkologick˘ch pacientov, ale bola referovaná aj u ìal‰ích ÈaÏko chor˘ch pacientov (66). Tento fakt potvrdzuje aj skúsenosÈ ná‰ho pracoviska. TieÏ bola referovaná fungémia vyvolaná kvasinkami Saccaromyces u neutropenického pacienta s akútnou leukémiou. I‰lo o 6 mesaãného pacienta, u ktorého bola uskutoãnená profylaxia hnaãky pomocou Saccharomyces boulardií (67). Podobná infekcia bola zaznamenaná aj u ìal‰ích 2 imunokompromitovan˘ch jedincov dostávajúcich profylaxiu Saccharomyces boulardií (68). V uveden˘ch prípadoch bola infekcia úspe‰ne zvládnutá antimykotickou lieãbou. Z t˘chto skutoãností vypl˘va tieÏ prirodzená poÏiadavka na citlivosÈ probiotick˘ch kmeÀov na antimikrobiálne látky pouÏívané v beÏnej klinickej praxi. MoÏné riziko podávania probiotík súvisí so vznikom a prenosom rezistencie medzi probiotick˘m kmeÀom a endogénnou flórou. Zvy‰ujúci sa poãet vankomycin-rezistentn˘ch kmeÀov Enterococcus faecium môÏe súvisieÈ s pouÏívaním antimikrobiálnych preparátov u zvierat a ºudí. Bol tieÏ dokázan˘ génov˘ prenos medzi enterokokmi gastrointestinálneho traktu u potkanov, ako aj prenos medzi laktobacilmi a enterokokmi (69,70). Nami pouÏit˘ kmeÀ Enterococcus faecium M-74 vykazoval citlivosÈ na väã‰inu antibiotík a chemoterapeutík pouÏívan˘ch v klinickej praxi. Bol tieÏ testovan˘ za úãelom prenosu génov rezistencie na tetracyklín a vancomycin in vitro. Tak˘to transfer nebol úspe‰n˘ (osobná komunikácia Aarestrup FM, 2002). Napriek bezpeãnosti nami testovaného kmeÀa sa domnievame, Ïe podávanie probiotick˘ch preparátov neutropenick˘m pacientom by malo prebiehaÈ len v rámci klinick˘ch ‰túdii, k˘m nebudú k dispozícii ìal‰ie údaje o ich bezpeãnosti.
Literatúra. 1. McFarland LV, Elmer GW. (1995): Biotherapeutic agents: pa st, present and future. Microecol Ther 23. 46-73. 2. Rolfe RD. (2000): The role of probiotic cultures in the c ontrol of gastrointestinal health. J Nutr 130, 396S-402S. 3. Sanders ME. (2000): Considerations for use of probiotic b acteria to modulate human health. J Nutr 130, 384S-390S. 4. Ferenãík M, Ebringer L, Mike‰ Z, Jahnová E, âiznár I (199 9): Beneficial modification of the human intestinal microflo ra using orally administered lactic acid bacteria. Bratisl L ek Listy 100, 238-245. 5. Cebra JJ, Jiang HJ, ·terzl J, Tlaskalová-Hogenová H. (199 9): The role of mucosal microbiota in the development and ma intance of the mucosal immune system. In: Ogra, P. et al.: Mucosal Immunology. New York, Academic Press, pp. 19-30. 6. Savage DC. (1999): Mucosal microbiota. In: Ogra, P. et al .: Mucosal Immunology. Neww York, Academic Press, pp. 19-30. 7. Wilson KH (1995): The gastrointestinal microflora. In: Te xtbook of Gastroenterology. Ed.T.Yamada.J.Philadelphia,B.Lip pincott Co. pp.607-618. 8. Batt RM, Rutgers HC, Sancak AA. (1996): Enteric bacteria: friend or foe? J Small Anim Pract 37, 261-267.
9. Chapman MA. (2001): The role of the colonic flora in main taining a healthy large bowel mucosa. Ann R Coll Surg Engl 83, 75-80. 10. Midtvedt T. (1997): Germ-free and conventional animal mod els for intestinal carbohydrate disposition. J.Gastroenterol . H. 32, 25S-27S. 11. Tlaskalová-Hogenová H (1997): Gnotobiology as a tool. In: Manual of Immunological Methods.Ed.I.Lefkovits.London, New Y ork, Academic Press, pp. 1524-1527. 12. Tlaskalová-Hogenová H, ·terzl J, ·tepánková R. et al. (1 983): Development of immunological capacity under germfree c onventional conditions. Ann. N. Y. Acad. Sci. 409, 96-113. 13. Erickson KL, Hubbard NE. (2000): Probiotic immunomodulat ion in heath and disease. J Nutr 130, 403S-409S. 14. Kato I, Endo K, Yokokura T. (1994): Effects of oral admin istration of Lactobacillus casei on antitumor responses indu ced by tumor resection in mice. Int J Immunopharmacol 16, 29- 36. 15. Perdigon G, Alvarez S, Pesce de Ruiz Holgado A. (1991): I mmunoadjuvant activity of oral Lactobacillus casei: influenc e of dose on the secretory immune response and protective ca pacity in intestinal infections. J Dairy Res 58, 485-496.
Záver Záverom môÏeme kon‰tatovaÈ, Ïe doteraj‰ie práce s baktériami mlieãneho kvasenia poukazujú na to, Ïe vybrané kmene majú priazniv˘ potenciál na ºudské zdravie. MôÏu sa uplatniÈ ako adjuvans chemo- a rádioterapie, ale aj v prevencii nádorov˘ch ochorení. Predpokladom ich ‰ir‰ieho pouÏitia v onkológii je v‰ak overenie úãinnosti vybran˘ch probiotick˘ch kmeÀov ako aj ich bezpeãnosti v randomizovan˘ch ‰túdiách.
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
169
16. Perdigon G, Alvarez S, Rachid M, Aguero G, Gobbato N. (19 95): Immune system stimulation by probiotics. J. Dairy Sci. 78, 1597-1606. 17. Marin ML, Tejada-Simon MV, Lee JH, Murtha J, Ustunol Z, P estka JJ. (1998): Stimulation of cytokine production in clon al macrophage and T-cell models by Streptococcus thermophilu s: comparison with Bifidobacterium sp. and Lactobacillus bul garicus. J. Food Prot. 61, 859-864. 18. Nicaise P, Gleizes A, Forestier F, Quero AM, Labarre C. ( 1993): Influence of intestinal bacterial flora on cytokine ( IL-1, IL-6 and TNF-alpha) production by mouse peritoneal mac rophages. Eur. Cytokine Netw. 4, 133-138. 19. Famularo G, Moretti S, Marcellini S, De Simone C. (1997): Stimulation of immunity by probiotics. Fuller R. eds. Probio tics 2: Applications and Practical Aspects, Chapman and Hal l London, UK, pp.131-161. 20. Muscettola M, Massai L, Tanganelli C, Grasso G. (1994): E ffects of lactobacilli on interferon production in young and aged mice. Ann. N.Y. Acad. Sci. 717, 226-232. 21. Neumann E, Oliveira MA, Cabral CM, Moura LN, Nicoli JR, V ieira EC, Cara DC, Podoprigora GI, Vieira LQ. (1998): Monoas sociation with Lactobacillus acidophilus UFV-H2b20 stimulate s the immune defense mechanisms of germfree mice. Braz J. Me d. Biol. Res. 31, 1565-1573. 22. Pelto L, Isolauri E, Lilius EM, Nuutila J, Salminen S. (1 998): Probiotic bacteria down-regulate the milk-induced infl ammatory response in milk-hypersensitive subjects but have a n immunostimulatory effect in healthy subjects [In Process C itation]. Clin. Exp. Allergy 28,1474-1479. 23. Lodinová-Îadniková R, Slavíková M, Tlaskalová-Hogenová H. et al. (2000): The antibody response in breast-fed and non b reast-fed infants after artificial colonization of the intes tine with Escherichia coli 083. In: Jablonská et al.(Ed): Ko lorektálny karcinóm, vãasná diagnóza a prevencia, Grada, Pub lishing s.r.o. pp.60-61. 24. Hamann L, El-Samalouti V, Ulmer AJ, Flad HD, Rietschel ET . (1998): Components of gut bacteria as immunomodulators. In t. J. Food Microbiol. 41, 141-154. 25. Umesaki Y, Setoyama H, Matsumoto S, Imaoka A, Itoh K. (19 99): Differential roles of segmented filamentous bacteria an d clostridia i development of the intestinal immune system. Infection and Immunity 67, 3504-3511. 26. Resta-Lenert S, Barrett KE. (2003): Live probiotics prote ct intestinal epithelial cells from the effects of infection with enteroinvasive Escherischia coli ( EIEC). Gut 52, 988- 997. 27. Vandenplas Y. (1999): Bacteria and yeast in the treatment of acuta and chronic infectious diarrhea. Part I.Bacteria. C lin Microbiol Infect 5, 299-307. 28. Surawicz CM, Elmer GW, Speelman P, McFarland LV, Chinn J, van Belle G. (1989): Prevention of antibiotic-associated dia rrhea by Saccharomyces boulardii: a prospective study. Gastr oenterology 96, 981-988. 29. Wunderlich PF, Braun L, Fumagalli I, D’Apuzzo V, Heim F, Karly M, Lodi R, Politta G, Vonbank F, Zeltner L. (1989): D ouble-blind report on the efficacy of lactic acid-producing Enterococcus SF68 in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and in the treatment of acute diarrhoea. J. Int. M ed. Res. 17, 333-338. 30. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, Fekety R, Elmer GW, Moyer KA, Melcher SA, Bowen KE, Cox JL, Noorani Z. (1994) : A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces bou lardii in combination with standard antibiotics for Clostrid ium difficile disease. J. Am. Med. Assoc. 271, 1913-1918. 31. Isolauri E, Juntunen M, Rautanen T, Sillanaukee P, Koivul a T. (1991): A human Lactobacillus strain (Lactobacillus cas ei sp strain GG) promotes recovery from acute diarrhea in ch ildren. Pediatrics 88, 90-97. 32. Born P, Lersch C, Zimmerhackl B, Classen M. (1993): The Saccharomyces boulardii therapy of HIV-associated diarrhea ( letter). Dtsch. Med. Wochenschr. 118, 765 33. D’Souza AL, Rajkumar CH, Cooke J, Bulpitt CHJ. (2002): Pr obiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoe:met a-analysis. BMJ 324, 1361-1366. 34. Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G, Dans LF. (2004) : Probiotics for treating infectious diarrhoea (Cochrane rev iew). In The Cochrane Library, Issue 2, Chichester, UK: John Wiley &Sons, Ltd 35. Camera A, Andretta C, Villa MR, Volpicelli M, Picardi M, Rossi M, Rinaldi CR, Della Cioppa P, Ciancia R, Selleri C, R otoli B. (2003): Intestinal toxicity during induction chemot herapy with cytarabine-based regimens in adult acute myeloid leukemia. Hematol J. 4, 346-350. 36. Bishop JF, Matthews JP, Young GA, Szer J, Gillet A, Joshu a D, Bradstock K, Enno A, Wolf MM, Fox R, Cobcroft R, Herrma nn R, vander Weyden M, Lowenthal RM, Page F, Garson OM, June ja S. (1996): A randomized study of high-dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia. Blood, 87, 1710 - 1717. 37. Wiernik PH, Bansks PLC, Case DC, Arlin ZA, Periman PO, To dd MB, RitchPS, Enck RE, Weitberg AB. (1992): Cytarabine plu s idarubicine or daunorubicine as induction and consolidatio n therapy for previously untreated adult patients with acute myeloid leukemia. Blood, 79, 313 - 319. 38. Talbott GH, Cassileth PA, Paradiso L, Correa-Coronas R, B ond L. (1993): Oral Enoxacin for infection prevention in adu lts with acute nonlymphocytic leukemia. Antimicrob. Agents C hemother. 37, 474- 482. 39. (2005): Prevention of febrile neutr openia in cancer patients by probiotic strain Enterococcus f aecium M-74. Phase II study. Support Care Cancer. (in press) 40. Mego M, Ebringer L, DrgoÀa L, Mardiak J, Trupl J, Greksak R, Nemova I, Oravcova E, Zajac V, Koza I. (2005): Preventio n of febrile neutropenia in cancer patients by probiotic str ain Enterococcus faecium M -74. Pilot study phase I. Neoplas ma 52, 159-164.
41. Michael M, Brittain MA, Nagai J, Feld R, Hedley D, Oza A, Siu L, Moore M. (2004): Phase II study of activated charcoal to prevent irinotecan-induced diarrhea. JCO, 22, 4410-4417. 42. Goldin BR. (1990): Intestinal microflora:metabolism of dr ugs and carcinogens. Ann.Med. 22, 43-48. 43. Schimpff SC,Young VM,Green WH, , , (1972): Origin of inf ection in acute lymphocytic leukemia: significance of hospit al aquisition of potential pathogens. Ann Intern Med 77, 70 7-714. 44. Cole GT, Halawa AA, Anaissie EJ. (1996): The role of gast rointestinal tract in hematogenous candidiasis from the labo ratory to the bedside. Clin Infect Dis 22, 73S 45. Klastersky J. (1989): A review of chemoprophylaxis and th erapy of bacterial infections in neutropenic patients. Diag n Microbiol Infect Dis 12, 201S207S. 46. Marshall JC. (1999): Gastrointestinal flora and its alter ations in critical illness. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2, 405-411. 47. Hasegawa T, Kanasugu H, Hidaka M, Yamamoto T, Abe S, Yama guchi H (1996): Effect of orally administered heat-killed En terococcus faecalis FK23 preparation on neutropenia in dogs treated with cyclophosphamide. Int Immunopharmacol. 18, 103- 112. 48. Satonaka K, Ohashi K, Nohmi T, Yamamoto T, Abe S, Uchida K, Yamaguchi H (1996): Prophylactic effect of Enterococcus f aecalis FK-23 preparation on experimental candidiasis in mic e. Microbiol Immunol 40, 217-222. 49. Hengens C, Klastersky J. (1976): Intestinal colonization with lactobacilli strains in neutropenic patients. Biomedici ne 25, 11-15. 50. Ekerk H, Jurk IH, Waters KD, Tiedemann K. (1980): Prophyl actic co-trimoxazole and lactobacilli preparation in neutrop enic patients. Med Pediatr Oncol 8, 47-51. 51. Geryk E. et al. (1995): Atlas zhubn˘ch nádorov v âeské re publice. Brno, pp. 15-19. 52. (1971): Bacteria and aetiology of cancer of l arge bowel. Lancet 16, 95-100. 53. Robertson AM (1993): Role of endogenous substances bacter ia in colorectal cancer. Mutat Res, 290, 71-78. 54. Ling WH, Korpela R, Mykkanen H, Salminen S, Hanninen O. ( 1994): Lactobacillus strain GG supplementation decreases col onic hydrolytic and reductive enzyme activities in healthy f emale adults. J Nutr, 124, 18-23. 55. Jablonská et al. (2000): Kolorektálny karcinóm, vãasná di agnóza a prevencia, Grada, Publishing s.r.o., pp. 60-61. 56. Kruis W et al. (2000): Double blind comparison of an ora l Escherischia coli preparation and mesalazine in maintainin g remission of ulcerative colitis. In: Rolfe, RD.: The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal hea lth. J.Nutr. 130, 396S -402S 57. Brady LJ, Gallaher DD, Busta FF (2000): The role of probi otic cultures in the prevention of colon cancer. J.Nutr. 130, 410S - 414S. 58. Lindbeck A, Overvik E, Rafter J, Nord CE, Gustafsson JA. (1992): Effect of Lactobacillus acidophilus supplements on m utagen excretion in faeces and urine in humans. Microb. Ecol . Health.Dis, 5, 59-67. 59. Benno, Y., Mitsuoka, T., Impact of Bifidobacterium longum on human fecal microflora. Microbiol immunol.1992,36:683-94 60. Bouhnik Y, Flourie B, Andrieux C, Bisetti N, Briet F, Ram baud JC (1996): Effects of Bifidobacterium sp. fermented mil k indigested with or without inulin on colonic bifidobacteri a and enzymatic activities in healthy humans. Eur J Clin Nut r. 50, 269-273 61. Link-Amster H, Rochat F, Saudan KY, Mignot O, Aeschlimann JM. (1994): Modulation of a specific humoral immune response and changes in intestinal flora mediated through fermented m ilk intake. FEMS Immunol Med Microbiol 10, 55-63. 62. Aiba Y, Suzuki N, Kabir AM, Takagi A, Koga Y (1998): Lact ic acid-mediated suppresion of Helicobacter pylori by oral a dministration of Lactobacillus salivarius as a probiotic in a gnotobiotic murine model. Am J Gastroenterol 93, 2097-21 01. 63. Sakamoto I, Igarashi M, Kimura K, Takagi A, Miwa T, Koga Y. (2001): Supressive effect of Lactobacillus gasseri OLL 27 16 (LGL21) on Helicobacter pylori infection in humans. J Ant imicrob Chemother, 47, 709-710. 64. Gasser S (1994): Safety of lactic acid bacteria and their occurence in human clinical infection. Bull Inst Pasteur 92, 45-67. 65. Fruchart C, Salah A, Gray C, Martin E, Stamatoullas A, Bo nmarchand G, Lemeland JF, Tilly H (1997): Lactobacillus spec ies as emerging pathogens in neutropenic patients. Eur Clin Microbiol Infect Dis 16, 681-684. 66. Richard V, Van der Auwera P, Snoeck R, Daneau D, Meunier F (1988): Nosocomial bacteriemia caused by Bacillus species. Eur J Microbiol Infect Dis 7,783-785. 67. Cesaro S, Chinello P, Rossi L, Zanesco L (2000): Saccharo myces cerevisiae fungemia in a neutropenic patient treated w ith Saccharomyces boulardii. Support Care Cancer 8, 504-505 . 68. Riquelme AJ, Calvo MA, Guzman AM, Depix MS, Garcia P, Per ez C, Arrese M, Labarca JA (2003): Saccharomyces cerevisiae fungemia after Saccharomyces boulardii treatment in immunoco mpromised patients. J Clin Gastroenterol 36, 41-43. 69.Elmer GW, Surawicz CM, McFarland LV (1996): Biotherapeuti c agents. A neglected modality for the treatment and prevent ion of selected intestinal and vaginal infections. JAMA 275, 870-876. 70. Leonard F, Andremont A, Leclerq B, Labia R, Tancrede C (1 989): Use of B-lactamase-producing anaerobes to prevent ceft riaxone from degrading intestinal resistance to colonization . J Infect Dis 160, 274 - 280.
Do‰lo: 10. 10. 2005 Pfiijato: 24. 1. 2006
170
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
pfiehled PREDIKCE ÚâINNOSTI TYROZINKINÁZOV¯CH INHIBITORÒ EGFR1 V LÉâBù NEMALOBUNùâN¯CH PLICNÍCH KARCINOMÒ. PREDICTION OF RESPONSE IN NON-SMALL CELL LUNG CANCERS TREATED WITH EGFR1 TYROSINE KINASE INHIBITORS. BERKOVCOVÁ J.1#, HAJDÚCH M.1*#, DZIECHCIARKOVÁ M.1, TROJANEC R.1, JANO·ËÁKOVÁ A.1, WIECEK S.1, GRYGÁRKOVÁ I. 2, KOLEK V.2. VORLÍâEK J.3 1
LABORATO¤ EXPERIMENTÁLNÍ MEDICÍNY, DùTSKÁ A ONKOLOGICKÁ KLINIKA LÉKA¤SKÉ FAKULTY UNIVERZITY PALACKÉHO A FN V OLOMOUCI 2 KLINIKA PLICNÍCH NEMOCÍ A TUBERKULÓZY, LF UNIVERZITY PALACKÉHO A FN V OLOMOUCI 3 INTERNÍ HEMATOONKOLOGICKÁ KLINIKA, FN BRNO # OBA AUTO¤I SE NA PRÁCI PODÍLELI STEJNOU MÍROU
Souhrn Plicní nádory jsou celosvûtovû nejãastûj‰í pfiíãinou úmrtí na maligní onemocnûní. Standardní terapie nemalobunûãn˘ch plicních karcinomÛ (NSCLC) vyuÏívá bûÏn˘ch platinov˘ch derivátÛ v kombinaci s dal‰ími cytostatiky. Nové moÏnosti pacientÛm nabízí léãba s pouÏitím nízkomolekulárních inhibitorÛ hyperaktivovaného tyrozinkinázového receptoru pro epidermální rÛstov˘ faktor (Egfr1). Ke zv˘‰ené aktivaci Egfr1 dochází patologick˘m nárÛstem exprese egfr1, na které se podílí amplifikace genu egfr1 v genomu nádorové buÀky. RovnûÏ aktivující jsou mutace tyrozinkinázové domény egfr1 (exon 18 - 21), které zapfiíãiÀují spu‰tûní signální transdukce bez vazby ligandu k vazebné doménû receptoru. Pfii volbû vhodné terapie napomáhají vy‰etfiení Egfr1 na molekulární úrovni. Zatím nevyfie‰en˘m problémem v‰ak zÛstává otázka ãast˘ch rezistencí k tomuto druhu cílené léãby. Jedná se o nedostateãnou primární odpovûì na pÛsobení inhibitorÛ (napfi. pfii mutaci genu k-ras). Rezistence se v‰ak mÛÏe rozvinout i díky pfiidruÏen˘m genetick˘m zmûnám v prÛbûhu úspû‰né terapie. Klíãová slova: EGFR1, bodové mutace, nízkomelekulární inhibitory tyrozinkináz, gefitinib, erlotinib, nemalobulnûãné plicní karcinomy, k-ras Summary Lung cancer is the leading cause of cancer deaths worldwide. Standard therapy of non-small cell lung cancer (NSCLC) includes platinum-based chemotherapy in combination with other anticancer drugs. Novel effective agents recently introduced into clinics are small molecule tyrosine kinase inhibitors of the epidermal growth factor receptor (Egfr1). Egfr1 is frequently constitutively activated in majority of human cancers. Up-regulation of the Egfr1 signaling is associated with overexpression of egfr1, which may be due to amplification of egfr1 gene in the tumors cells. Likewise, somatic mutations in the kinase domain of egfr1 (exons 18-21) result in ligand-independent transduction, particularly in NSCLCs. Molecular analysis of Egfr1 status is useful indicator for prediction of tumor sensitivity or resistance to Egfr1 tailored therapy. The limitations of the targeted therapy are the intrinsic resistance (frequently due to k-ras mutations) and induction of drug resistance during therapy associated with secondary (epi)genetic alterations. Key words: Egfr1, point mutations, tyrosine kinase, gefitinib, erlotinib, non-small cell lung cancer, k-ras
Úvod: U bunûk fiady solidních nádorÛ epiteliálního pÛvodu byla popsána zv˘‰ená aktivace receptoru pro epidermální rÛstov˘ faktor (EGFR1, ErbB/Her-1). Ten se ukazuje jako vhodná molekula k cílenému léãebnému ovlivnûní rÛzn˘mi typy inhibitorÛ. V prvé fiadû se jedná o inhibitory vysokomolekulárního charakteru - protilátky (pfi. Cetuximab) zamûfiené proti extracelulární doménû receptoru, uÏívané pfiedev‰ím pfii léãbû kolorektálního karcinomu. (1) Druhou skupinou preparátÛ jsou nízkomolekulární inhibitory (pfi. Iressa, Tarceva) pronikající pfies cytoplaz-
matickou membránu a ovlivÀující aktivitu receptoru vazbou na jeho intracelulární ãást, obvykle do ATP vazebného místa. Protein Egfr1 patfií do spoleãné rodiny s ErbB2 (Her2/neu), ErbB3 a ErbB4. Po navázání pfiíslu‰ného ligandu na vazebné místo v extracelulární ãásti receptoru dochází k dimerizaci a následné fosforylaci proteinu, která nastartuje pfienosovou kaskádu uvnitfi buÀky. Aktivovan˘ protein Egfr1 je zapojen do signálních drah (obr. 1) ovlivÀujících pfieÏívání (PI3K/AKT, STAT dráha) a proliferaci nádorov˘ch bunûk (MAPK dráha). (2)
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
171
monomerního partnera. Pfii interakcích receptorÛ vznikají buì homodimery v‰ech ãlenÛ rodiny nebo 5 rozdíln˘ch heterodimerÛ. Zatím bylo popsáno asi 12 rÛzn˘ch ligandÛ pro ErbB receptory. Ligandy z EGF rodiny obsahují EGF-like doménu a tfii disulfidické mÛstky v intramolekulární smyãce. Jsou exprimovány v podobû membránov˘ch proteinÛ s extracelulární doménou. Jejich koncentrace v mezibunûãném prostoru je regulována proteolyticky, kdy je produkován rÛstov˘ faktor (GF) o délce 49-85 aminokyselin. (4)
Obr. 1: Signální transdukce proteinu Egfr1. Egfr1 je zahrnut pfiedev‰ím do signální dráhy AKT a STAT, která vede k expresi genÛ ovlivÀujících pfieÏívání bunûk, a do signální dráhy MAPK, která zaji‰Èuje expresi genÛ zodpovûdn˘ch za proliferaci bunûk.
ErbB rodina receptorÛ a jejich ligandÛ Protein Egfr1 je membránov˘ receptor s tyrozinkinázovou aktivitou. Jeho strukturu tvofií glykozylovaná extracelulární ligand- vazebná doména, jednoduchá hydrofobní transmembárnová oblast a intraceluární ãást s tyrozinkinázovou aktivitou. Podobnou strukturu mají v‰echny ãtyfii receptory z ErbB rodiny. Pro v‰echny jsou charakteristické vysoce homologní kinázové domény, k odli‰nostem dochází v extracelulárním regionu a na COOH konci. Tyto receptory jsou ‰iroce exprimované ve v‰ech tkáních, kde mají dÛleÏitou úlohu pfii regulaci fiady funkcí zahrnující mitogenezu, diferenciaci a bunûãné pfieÏívání. Nûkolik rÛzn˘ch ligandÛ a rozdílné mezireceptorové proteinové interakce pfiispívají k rozmanité bunûãné signalizaci ErbB rodiny (tab. 1). (3) Tabulka ã. 1: RÛznorodost bunûãné signalizace ErbB rodiny sestává z velké variability na nûkolika úrovních. Doposud bylo popsáno 12 rozdíln˘ch ligandÛ, které interagují s vazebnou doménou jednotliv˘ch receptorÛ. Pouze v pfiípadû receptoru Her2/neu nebyl zatím identifikován Ïádn˘ ligand. Naopak u receptoru ErbB3 nebyla popsána narÛstající tyrozinkinázová aktivita po aktivaci ligandem. V tabulce jsou dále zaznamenány receptorové dimery, které vznikají po vazbû ligandu. U receptoru Her2/neu byla prokázána pouze homodimerizace receptorÛ.
Ligandy
Fosforylace tyrozinov˘ch zbytkÛ Partner pro tvorbu dimeru
Egfr1 (Her1, ErbB1) EGF TGFα Amphiregulin Heparin-binding EGF β-cellulin Epiregulin + homo- :Egfr1 hetero- : ErbB2 ErbB3 ErbB4
ErbB receptory Her2/neu ErbB3 (ErbB2) (Her3) Hereguliny/ Neureguliny NRG1,2
+ homo- : ErbB2 homo- : ErbB3 hetero- :– hetero-: ErbB2
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
Tabulka ã. 2: Frekvence Egfr1 exprese v lidsk˘ch nádorech – volnû upraveno z práce Grandis et Sok (2004). Lokalizace tumoru Hlava a krk Prsa Ledviny Plíce Tlusté stfievo Ovária Prostata Gliomy Pankreas Moãov˘ mûch˘fi
% tumorÛ exprimujících Egfr1 80-100 14-91 50-90 40-80 25-77 35-70 39-47 40-63 30-50 31-48
Studie Salomon, 1995; Rubin Grandis et al., 1996 Klijn et al., 1992; Bucci et al., 1997 Salomon, 1995; Yoshida et al., 1997 Salomon, 1995; Fujino et al., 1996 Salomon, 1995; Messa et al., 1998 Salomon, 1995; Bartlett et al., 1996 Visakorpi et al., 1992 Ekstrand et al., 1991; Salomon, 1995 Salomon, 1995; Uegaki et al., 1997 Salomon, 1995; Chow et al., 1997
Overexpresi Egfr1 je moÏné prokázat u celé skupiny epiteliálních malignit, které zahrnují karcinomy prsu, plic, moãového mûch˘fie, vajeãníkÛ, prostaty, hlavy a krku (tab. 2). Procesy vedoucí ke zv˘‰ené expresi Egfr1 souvisí s jeho patologickou aktivací. Vedle overexprese Egfr1 mají aktivující charakter rovnûÏ mutace pfiítomné v tyrozinkinázové doménû receptoru (obr. 2). Této oblasti proteinu odpovídají exony 18 - 24 genu egfr1. (7)
ErbB4 (Her4) NRG1,2,3,4 Hereguliny/ Neureguliny Heparin-binding EGF β-cellulin Epiregulin + homo- :ErbB4 hetero-: ErbB2
Po navázání ligandu na extracelulární ãást receptoru dochází ke zmûnû konformace receptoru, která se projeví dimerizací. Takto aktivovan˘ receptor kaÏdého monomeru asociovan˘ v dimeru pak fosforyluje na tyrozinov˘ch zbytcích svého
172
Patologická aktivita Egfr1 v nádorov˘ch buÀkách Zv˘‰ená exprese Egfr1 a jeho ligandÛ (pfiedev‰ím TGF-a) mÛÏe b˘t detekovaná jiÏ v premaligních lézích, kde zapfiíãiÀují autokrinní signalizaci ãasného stádia formování nádoru. Na mechanismu zv˘‰ené exprese Egfr1 se spolupodílí jak narÛstající transkripãní aktivita, tak amplifikace genu. (5) Podobnû dal‰í zástupce ErbB rodiny je moÏné detekovat v premaligních lézích, kde se rovnûÏ uplatÀují v procesu karcinogenze. Typick˘m pfiíkladem je vysoká exprese Her2/neu, která b˘vá spoleãnû detekována s amplifikací genu Her2/neu u karcinomu prsu. Obû vy‰etfiení jsou dnes jiÏ rutinnû provádûny pfied cílenou léãbou trastuzumabem (Herceptin) - protilátkou zamûfienou proti Her2/neu. (6)
Obr. 2: Mutace tyrozinkinázové domény Egfr1. V‰echny popisované mutace vedou ke zv˘‰ení aktivity proteinu Egfr1 a umoÏÀují vazbu nízkomolekulárních inhibitorÛ. Pouze mutace T790M v exonu 20 vazbu inhibitorÛ znemoÏÀuje a vede k rezistenci na tento zpÛsob léãby.
PfieváÏná vût‰ina aktivujících mutací je pfiítomna v exonu 19 a exonu 21 genu egfr1 (tyto mutace zaujímají více jak 90% v‰ech popsan˘ch mutací). V pfiípadû exonu 19 se jedna o mutace typu delecí nejménû 3 nukleotidÛ, nezpÛsobují tedy posun ve ãtecím rámci. NejbûÏnûji deletované jsou aminokyseliny 746-750 (jsou to aminokyseliny ELREA). V exonu 21 je nejãastûji popisována bodová mutace 858. aminokyseliny, která znamená zámûnu leucinu (aminokyselina s neurálním charakterem) za arginin (aminokyselina s bazick˘mi vlastnostmi). V ostatních exonech jsou mutace vzácné, jedná se pfiedev‰ím o bodové mutace exonu 18 a rÛzné delece a inzerce v exonu 20. (8,9,10) Mutantní EGFRvIII Mutantní forma Egfr1 byla popsána zejména v gliomech. Jedná se o variantní receptor, kter˘ má deletovanou extracelulární ãást. Deletovaná oblast pfiedstavuje exony 2-7 (tab. 3). Proteinov˘ produkt má molekulární hmotnost 145 kDa a vyznaãuje se konstitutivní aktivací, která se vymyká ligand-vazebné regulaci. Tato forma receptoru se oznaãuje jako EGFRvIII. BuÀky gliomÛ, které exprimují EGFRvIII, vykazují zv˘‰enou Ras aktivaci. Pfiítomnost EGFRvIII koreluje s vût‰í patogenicitou tumoru a ãastou chemorezistenci nádorov˘ch bunûk. (11)
dou pro selekci nádorov˘ch bunûk z fiezÛ tkánû je laserová záchytná mikrodisekce (laser capture microdissection - LCM, obr. 5). Jedná se o rychlou metodu umoÏÀující izolaci cílov˘ch bunûk ze specifického komplexu tkánû. Základem LCM je inverzní mikroskop se zabudovan˘m nízkov˘konnostním infraãerven˘m laserem. Nafiezané tkánû jsou upevnûny na standardní podloÏní sklíãko. Termoplastická membrána je umístûna nad dehydratovan˘ preparát. Ohniskem laserového paprsku se aktivuje termoplastická membrána, která je navázána k identifikované cílové buÀce v mikroskopované ãásti preparátu. Laser roztaví termoplastickou folii v daném místû, kde je navázaná cílová buÀka nebo oblast s tumorem. Nádorové struktury jsou pak pfieneseny do mikrozkumavky a následnû je z nich uvolnûna DNA, kterou po amplifikaci specifick˘mi primery podrobujeme sekvenaãní anal˘ze.
Tabulka ã. 3: Porovnání wild-type a mutantního Egfr1 - upraveno z práce Grandis et Sok (2004). Charakteristika genu Charakteristika mRNA Charakteristika proteinu
EGFR1 26 exonÛ 5532 bp 170 kDa
EGFRvIII delece exonu 2-7 delece 801bp 145 kDa delece 6-273 aa
Diagnostické moÏnosti vy‰etfiení Egfr1 Pro pfiesnou charakteristiku nádorov˘ch bunûk se v klinické praxi stále ãastûji vyuÏívá cytogenetického vy‰etfiení jádra na fiezech nádorov˘ch tkání metodou fluorescenãní in-situ hibridizace (FISH). Základem metody jsou fluorescenãnû pfiímo znaãené DNA sondy, které sekvenãnû odpovídají detekovanému úseku na chromozomu. Sondy jsou hybridizovány za specifick˘ch podmínek na tkáÀové preparáty fixované na podloÏním skle. Pfii odeãítání poãtu fluorescenãních signálÛ je stanoven poãet kopií genu pfiítomného v jednotliv˘ch buÀkách nádoru. K rozli‰ení pravé amplifikace (zmnoÏení poãtu genu) a polyzomie (zmnoÏení celého chromozomu) je provádûna dal‰í hybridizace s odli‰nû znaãenou sondou obvykle pro centromerickou oblast chromozomu, na kterém leÏí vy‰etfiovan˘ gen. V˘hodou metody je moÏnost jejího vyuÏití na interfázních jádrech fixovan˘ch tkání. Na obr. 3a je zachycena FISH detekce genu egfr1 v nádorov˘ch buÀkách. NejbûÏnûj‰í histologickou metodou pro stanovení míry exprese genu je jeho imunohistochemická detekce na úrovni proteinu. Ve vy‰etfiovaném vzorku tkánû, kter˘ je rovnûÏ uchycen na podloÏním skle, je prokazována pfiítomnost exprimovan˘ch proteinÛ pomocí specifick˘ch protilátek s navázan˘mi chemick˘mi slouãeninami, které umoÏÀují jejich vizualizaci. Na preparátech je moÏné zhodnotit tkáÀovou architektoniku i pfiítomnost proteinÛ v urãit˘ch bunûãn˘ch strukturách - na membránû, v cytoplazmû apod. Imunohistochemické vy‰etfiení proteinu Egfr1 je zaznamenáno na obr. 3b. Metody molekulární diagnostiky dále umoÏÀují podrobnou sekvenaãní anal˘zu oblastí genu egfr1, díky které je moÏné identifikovat pfiítomné bodové mutace vedoucí k aktivaci proteinu (obr. 4a). Vedle sekvenace je dále vyuÏívána metoda detekce délkového polymorfismu pfii anal˘ze delecí exonu 19 genu egfr1 (obr. 4b). Pro správnou interpretaci delecí exonu 19 je v‰ak nutné deletovan˘ exon potvrdit rovnûÏ sekvenací. Z laboratorní praxe se ukazuje v˘znamné pro izolaci DNA vyuÏít pouze nádorov˘ch bunûk místo celkové tkánû odebrané pacientÛm. Operovaná tkáÀ obsahuje kromû nádorové populace i buÀky zdravé. Pokud zastoupení nádorov˘ch bunûk je niωí jak 60%, tak DNA ze zdrav˘ch bunûk tvofií pfiíli‰ vysoké pozadí, díky kterému pfii sekvenaci mÛÏe b˘t zachycen pouze wt nukleotid. Vhodnou meto-
Obr. 3: Vy‰etfiení Egfr1 metodou FISH a imunohistochemickou metodou: a) Fluorescenãní detekce amplifikace genu egfr1 v nádorov˘ch buÀkách pacienta s nemalobunûãn˘m karcinomem plic. âerven˘ signál odpovídá genu egfr1 (LSI EGFR1 Spectrum Orange, Genetica, s.r.o., âeská republika) a zelen˘ signál centromerické oblasti chromozomu 7 (CEP 7 Oregon Green 488, Genetica, s.r.o., âeská republika); b) Imunohistochemická detekce proteinu Egfr1 pomoci my‰í monoklonální protilátky (Anti-humane EGFR, firmy DakoCytomation, âeská republika) na histologickém fiezu nádorové tkánû téhoÏ pacienta s nemalobuÀeãn˘m plicním karcinomem.
Obr. 4: Molekulárnû biologické vy‰etfiení genu egfr1: a) Sekvenaãní anal˘za exonu 21 genu egfr1. V horním chromatografu je zaznamenána bodová mutace (zámûna A > T), v dolním chromatografu je pfiítomn˘ wt nukleotid A; b) V˘sledek detekce délkového polymorfismu PCR-produktu exonu 19 genu egfr1. V horní ãásti záznam vy‰etfiení pacienta s pfiítomnou delecí, deletovanému exonu odpovídá pík o velikost 158bp. V dolní ãásti záznam pacient bez delece v exonu 19. Pík o velikosti 176bp je produktem nedeletovaného (wild type) exonu 19
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
173
Tabulka ã. 4: Protinádorová aktivita testovan˘ch inhibitorÛ tyrozinkináz - volnû upraveno z práce Arora et Scholar, 2005.
Obr. 5: Laserová záchytná mikrodisekce nádorov˘ch bunûk z cytologického nátûru pacienta sNSCLC: a) Na prvním obrázku je cytologick˘ preparát bunûk adenokarcinomu plic upevnûn˘ na standardní podloÏní sklíãko pod inverzním mikroskopem, kter˘ je souãástí mikrodisektoru; b) Oznaãené nádorové buÀky urãené k disekci nízko v˘konnostním infraãerven˘m laserem; c) Disekovaná ãást preparátu, která zÛstává na podloÏním sklíãku (nenádorové oblasti); d)Cílové nádorové buÀky jsou bûhem disekce navázány na termoplastickou membránu víãka, na kterém následnû probíhá natrávení proteinÛ a uvolnûní DNA.
Vysokomolekulární inhibitory Egfr1 Humanizované monoklonální protilátky jsou s úspûchem pouÏívané u fiady nádorov˘ch onemocnûní (nádory prsu, hematologické malignity aj.). Podobnû i proti patologicky aktivovanému Egfr1 byla vyvinuta chimerická monoklonální protilátka cetuximab (M225, Erbitux). Cetuximab se váÏe k extracelulární doménû Egfr1 s 5-10x vy‰‰í afinitou neÏ pfiirozené ligandy (EGF a TGF-a). (12) Aplikace cetuximabu se osvûdãila pfiedev‰ím u pacientÛ s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kdy je indikován v druhé linii léãby v kombinaci s irinotekanem. Z klinick˘ch studií vypl˘vá, Ïe tato kombinovaná terapie má pro pacienty vût‰í benefit neÏ monoterapie. Navozuje odpovûì u 22,9% pacientÛ, zatím co monoterapie pouze 10,8% pacientÛ (P=0,007). Medián ãasu do progrese je také signifikantnû vy‰‰í ve skupinû s kombinovanou terapií 4,1 mûsícÛ, ve srovnání s pacienty léãen˘mi monoterapií 1,5 mûsíce. (13) Nízkomolekulární inhibitory Egfr1 Proti nefiízené aktivaci proteinu Egfr1 je zamûfiena cílená terapie nízkomolekulárními inhibitory tyrozinkináz, které po navázání na protein inhibují fosforylaci tyrozinkinázové ãásti receptoru a vedou k následnému blokování signálních drah. Z tohoto úãinku vypl˘vá sníÏená mitogenní aktivita buÀky a zpomalení, popfiípadû zastavení nádorového rÛstu. (14) Kompletními klinick˘mi testy pro‰ly dva preparáty inhibitorÛ Egfr1: gefitinib (ZDI 839, obchodní název Iressa, jedná se o anilinoquinazolinov˘ derivát) a erlotinib (OSI 774, obchodní název Tarceva, quinazolinov˘ derivát). Oba léky byly v nûkter˘ch zemích jiÏ schváleny pro léãbu pacientÛ s nemalobunûãn˘m plicním karcinomem (NSCLC, non-small-cell lung cancer) (15). V âeské republice je od roku 2004 u pacientÛ s NSCLC testována Iressa v rámci programu ãasného pfiístupu a od roku 2005 je preparát Tarceva registrovan˘ pro léãbu pacientÛ s NSCLC ve druhé linii. Preparáty typu gefitinibu a erlotinibu jsou dÛkazy uplatnûní poznatkÛ studia kancerogeneze jednotliv˘ch nádorÛ v cílené terapii. MoÏnost pouÏití dal‰ích tyrozinkinázov˘ch inhibitorÛ v praxi je nadále testována (tab. 4).
174
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
Rezistence na léãbu nízkomolekulárními inhibitory tyrozinov˘ch kináz Aãkoliv byla protinádorová aktivita fiady inhibitorÛ jiÏ dostateãnû prokázána, problémem zÛstává nízká primární odpovídavost nádorÛ u ‰iroké populace pacientÛ a rozvoj pomûrnû ãast˘ch rezistencí na tento typ léãby. U nûkter˘ch pacientÛ není poÏadovaná odpovûì vÛbec navozena. U dal‰í skupiny nemocn˘ch pro zmûnu dochází k relapsu onemocnûní po rozvinutí rezistence k inhibitorÛm následkem dlouhodobé léãby. Mechanismy rezistence na terapii inhibitory tyrozinov˘ch kináz jsou intenzivnû studovány, pfiesto v‰ak nejsou pfiesnû objasnûny. Jisté je, Ïe progresí nádorového onemocnûní narÛstá genová nestabilita maligních bunûk, která napomáhá tumoru pfiekonat blokovanou patologickou signální dráhu. Nejvût‰í zku‰enosti s terapií inhibitory tyrozinov˘ch kináz, tedy i s mechanismy rezistence, jsou v pfiípadû uÏívání imatinibu v léãbû pacientÛ s chronickou myeloidní leukémií (CML). (16) Imatinib blokuje u tohoto onemocnûní tyrozinkinázovou aktivitu patologického fúzního proteinu BCR/ABL. Na rezistenci BCR/ABL pozitivních bunûk k léãbû imatinibem se podílí zv˘‰ená exprese transportních glykoproteinÛ (P-glykoprotein) na bunûãném povrchu. Tento fakt vede k omezení vstupu imatinibu do buÀky, tedy do cytoplazmy, ve které je tyrozinkináza Bcr/Abl pfiítomna. Dal‰ím mechanismem vzniku rezistence u léãen˘ch pacientÛ s CML je pfiib˘vání genetick˘ch zmûn v leukemick˘ch buÀkách, které pak pfiestávají mít signalizaci závislou na aktivované tyrozinkináze Bcr/Abl. Nejvíce poznatkÛ v tomto smûru pochází ze studia rezistence CML bunûk u dlouhodobû léãen˘ch pacientÛ s detekovan˘mi de-novo mutacemi buì v ATP- vazebném místû, nebo v pfiilehl˘ch ãástech receptoru. Mutace ATP- vazebného místa znemoÏÀuje vazbu imatinibu, ãímÏ je naopak usnadnûna vazba ATP a nová aktivace receptoru. Pfiíkladem takové aberace je nejbûÏnûj‰í mutace T315I. Jiné mutace v pfiilehl˘ch ãástech ATP-vazebného místa znamenají zmûnu konformace proteinu a v koneãném dÛsledku rovnûÏ zamezují navázání imatinibu. Vznik mutací ãasto souvisí se zv˘‰enou expresí proteinu Bcr/Abl. (17) Rezistence k imatinibu vyvolala potfiebu v˘voje dal‰ích preparátÛ s inhibiãními úãinky. U patnácti imatinib- rezistentních
bunûãn˘ch klonÛ byla testována látka BMS-354825, která vykazuje dvojí inhibiãní úãinek ke kinázám Src i Abl. Tento preparát se váÏe jak k aktivní, tak neaktivní konformaci proteinu Abl. (18) Dal‰í látka ON012380 na rozdíl od imatinibu, kter˘ se váÏe k ATP-vazebnému místu tyrozinkinázy, blokuje jinou ãást Bcr/Abl proteinu. Preparát ON012380 vykazuje antileukemick˘ úãinek i u imatinib-rezistentních bunûãn˘ch linií a také v experimentech se zvífiecími modely. (19) Podobnû jako u pacientÛ s CML, tak i u pacientÛ s NSCLC dlouhodobû léãen˘ch gefitinibem byla popsána mutace v exonu 20 genu egfr1 (T790M), která zpÛsobuje rezistenci na léãbu inhibitory Egfr1 (obr. 2). Je zajímavé a klinicky v˘znamné, Ïe tato mutace strukturnû koresponduje s mutací T315I popsané u tyrozinkinázy Bcr/Abl rezistentní na imatinib. Tato nápadná shoda ukazuje na podobnost mechanismÛ vedoucích k získané rezistenci na nízkomolekulární inhibitory tyrozinkináz a naznaãuje moÏnosti pro nové generace Egfr1 inhibitorÛ, které budou pfiekonávat mechanismy získané rezistence, obdobnû jako je tomu v pfiípadû imatinibu. (20)
vé mutace kodónu 12 v 1. exonu (pfiedev‰ím je detekovaná zámûna glycinu za valin, ãi asparagin). âasto se také objevují bodové mutace kodónu 13 v 1. exonu. Mutace kodónu 59 a 61 jsou u NSCLC velmi vzácné. (21) V‰echny popisované mutace jsou aktivující a vedou k naru‰ení intracelularní signalizace podobnû jako v pfiípadû aberantní aktivace proteinu Egfr1. Za fyziologick˘ch podmínek je protein K-ras aktivován fosforylovan˘m proteinem Egfr1 (obr. 6). Na velk˘ch klinick˘ch studiích bylo prokázáno, Ïe mutace genu k-ras jsou ãasté u kufiákÛ, coÏ pravdûpodobnû vysvûtluje i jejich ãastûj‰í nález v bûlo‰ské populaci, lep‰í odpovídavost na inhibici Egfr1 v nádorech nekufiákÛ, Ïen a asiatÛ. Témûfi se nenachází pfiípady s pfiítomnou mutací genu egfr1 a souãasnû mutací genu k-ras. (22) Na pfiíkladech NSCLC s mutací buì v genu egfr1 nebo v genu k- ras jsou ukázány dvû moÏné cesty kancerogeneze u jednoho typu nádorového onemocnûní. Dnes je jiÏ zcela zfiejmé, Ïe u pacientÛ s mutací v genu egfr1 je moÏné odpovûì na léãbu pfiedpokládat, na rozdíl od pacientÛ s detekovanou mutací v genu k-ras, kde je moÏné pfiedpovídat témûfi 100% rezistenci k léãbû nízkomolekulárními inhibitory Egfr1. Tato molekulární pozorování mají pfiím˘ terapeutick˘ dopad v klinické praxi. Specifické postavení erlotinibu Ponûkud odli‰ná situace je v pfiípadû predikce úãinnosti na Egfr1 inhibitor - erlotinib. Tento inhibitor má k Egfr1 vy‰‰í afinitu a byl v klinick˘ch studiích dávkovan˘ ve vy‰‰ích koncentracích, v podstatû se rovnajících maximální tolerované dávce. Nepfiekvapuje proto, Ïe aktivující mutace Egfr1 nebyly v pfiípadû erlotinibu asociovány s lep‰í odpovûdí na terapii ve smyslu prodlouÏeného pfieÏití do progrese, nicménû i v pfiípadû erlotinibu zÛstává pozitivním prediktorem odpovûdi na léãbu amplifikace genu egfr1. (23)
Obr. 6: Model rezistence k nízkomolekulárním inhibitorÛm Egfr1 zpÛsoben˘ mutacemi v genu k-ras. Ze schématu je patrné, Ïe K-ras stojí v pfienosové kaskádû pod membránov˘m receptorem Egfr1. Pokud tedy mutace vyvolá konstitutivní aktivaci u proteinu K-ras, potom inhibitory zamûfiené proti proteinu Egfr1 ztrácejí svoji úãinnost.
Rezistence na inhibitory Egfr1 zapfiíãinûná mutací v genu k-ras V˘znamná klinická odpovûì na léãbu gefitinibem je zaznamenána asi u 10% pacientÛ s NSCLC. Bylo zji‰tûno, Ïe u fiady rezistentních pacientÛ jsou pfiítomné mutace onkogenu k-ras, pfiiãemÏ mutace jsou v˘raznû ãastûj‰í u bûlo‰ské populace (zhruba 19% pacientÛ s mutací) neÏ u asijské populace (pouze 3- 6% mutací). U genu k-ras jsou nejbûÏnûji pfiítomné bodo-
Literatura: 1. Baselg J.: The EGFR as a target for anticancer therapy - focus on cetuximab. Eur J Cancer 2001; 37, Suppl 4: 16-22. 2. Pao W., Miller V.: Epidermal growth factor receptor mutat ions, Smallmolecule kinase inhibitors, and Non-small-cell l ung cancer: Current knowledge and future directions. J Clin Oncol, 2005; 23: 2556-2568. 3. Grandis JR., Sok JC.: Signaling through the epidermal gro wth factor receptor during the development of malignancy. Ph armacol Ther 2004; 102: 37-46. 4. Roskoski R.: The ErbB/Her receptor protein-tyrosine kinas e and cancer. Biochem Biophys Res Commun 2004; 319: 1155-116 4.
Závûr Pfiíklad inhibitorÛ rodiny Egfr1 jasnû ukazuje, Ïe studium molekulární biologie nádorové buÀky vede k v˘voji moderních protinádorov˘ch lékÛ a nov˘ch moÏností optimalizace protinádorové terapie pro pacienty s maligním onemocnûním. NarÛstající genová nestabilita nádorov˘ch bunûk v dÛsledku progrese onemocnûní je v‰ak pfiíãinou ãast˘ch genetick˘ch zmûn. Díky tomu je nádorová buÀka schopná vypofiádat se s blokací patologické dráhy, jeÏ vede k její nekontrolované proliferaci. Pfiesto v‰ak v˘voj preparátÛ biologické povahy nabízí pacientÛm dal‰í, dobfie tolerované zpÛsoby léãby s minimálními vedlej‰ími úãinky na rozdíl od konvenãní chemoterapie. K dobré úãinnosti terapie pfiispívá v tomto pfiípadû i správná molekulární diagnostika onemocnûní, která umoÏÀuje selektovat pacienty pro urãit˘ druh nákladné terapie. Podûkování: Práce na tomto projektu byla podpofiena v˘zkumn˘m zámûrem M·MT (6198959216), grantem IGA MZ âR (NC 74953), MPO 1H-PK/45 a ãásteãnû také spoleãností Astra-Zeneca v âeské republice.
5. Grandis JR., Zeng O., Tweardy DJ.: Retinoic acid normaliz es the increased gene transcriptiono rate of TGF-alpha and E GFR in head and neck cancer cell lines. Nat Med 1996; 2: 237- 240. 6. Trojanec R., ·paãková K., Cwiertka K. et al.: Amplifikace genu Her-2/neu: molekulární, bunûãné a klinické aspekty. Kli n Farmakol Farmac 2002; 16: 23-29. 7. Lynch TJ., Bell DW., Sordella R. et al.: Activating mutat ions in the epidermal growth factor receptor underlying resp onsiveness of non-smallcell lung cancer to gefitinib. N Eng l J Med, 2004; 350: 2129-2139. 8. Shigematsu H., Lin L., Takahashi T. et al.: Clinical and biological featu-
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
175
res associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst, 2005; 97: 339-328. 9. Kosaka T., Yatabe Y., Endoh H. et al.: Mutation of the ep idermal growth factor receptor gene in lung cancer: Biologic al and clinical implications. Cancer Res, 2004; 64: 8919-892 3. 10. Yang SH., Mechanic LE., Yant P. et al.: Mutations in th t yrosine kinase domain of the epidermal growth factor recepto r in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res, 2005; 11: 2106-2110. 11. Prigent SA., Nagane M., Mishima K. et al.: Enhanced tumor igenic behavior of glioblastoma cells expressing a truncated epidermal growth factor receptor is mediated through the Ras- Shc-Grb2 pathway. J Biol Chem 1996; 271: 25639-25645. 12. Sato JD., Kawamoto T., Le AD. et al.: Biological effects in vitro of monoclonal antibodies tu human epidermal growth factor receptors. Mol Biol Med 1983; 1: 511-529. 13. Alekshun T., Garrett Ch.: Targeted therapies in the treat ment of colorectal cancers. Cancer Control 2005; 12: 105-110 . 14. Pao W., Miller V., Zakowski M. et al.: EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from „never smokers“ an d are associated with sensitivity of tumors to gefitineb and erlotinib. PNAS 2004; 101: 1330613311. 15. Arora A., Scholar EM.: Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. J Pharmacol Exp Ther, 2005; 315: 971-979.
16. Druker BJ., Lydon NB.: Lessons learned from the developme nt of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogeno us leukemia, J Clin Invest, 2000; 105: 3-7. 17. Gorre ME., Mohammed M., Ellwood K. et al.: Clinical resis tance to STI571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutat ion or amplification. Science, 2001; 293: 876-880. 18. Burgess MR., Skaggs BJ., Shah NP., Lee FY., Sawyers CL.: Comparative analysis of two clinically active BCR-ABL kinase inhibitors reveals the role of conformation-specific binding in resistance. PNAS, 2005; 102: 33953400. 19. Gumireddy K., Baker SJ., Cosenza SC. et al.: A non-ATP-co mpetitive inhibitor of BCR-ABL overrides imatinib resistance . PNAS, 2005; 102: 1992-1997. 20. Kobayashi S., Boggon TJ., Dayaram T. et al.: EGFR mutatio n and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med, 2005; 352: 786-792. 21. Shigematsu H., Takahashi T., Nomura M. et al.: Somatic mu tations of the HER2 kinase domain in lung adenocarcinomas. C ancer Res, 2005; 65: 1642-1646. 22. Soung YH., Lee JW., Kim SY. et al.: Mutational analysis o f EGFR and KRAS genes in lung adenocarcinomas. Virchows Arc h, 2005; 446: 483-488. 23. Tsao MS., Sakurada A., Cutz JC. et al.: Erlotinib in lung cancer - molecular and clinical predictors of outcome. N Eng l J Med, 2005; 253: 133-144.
Do‰lo: 27. 1. 2006 Pfiijato: 7. 3. 2006
informace
onkologické oddûlení pod zá‰titou
Spoleãnosti radiaãní onkologie, biologie a fyziky a âeské onkologické spoleãnosti pofiádají
XIII. Jihoãeské onkologické dny âesk˘ Krumlov - Zámecká jízdárna 19. 10. - 21. 10. 2006 Téma DIAGNOSTIKA A LÉâBA NÁDORÒ PRSU PfiedbûÏn˘ program 19.10.2006 (ãtvrtek)
Satelitní sympozia
20.10.2006
Odborn˘ program Spoleãensk˘ veãer
21.10.2006
Odborn˘ program Doprovodn˘ program
Abstrakta pfiihla‰ovan˘ch pfiedná‰ek a posterÛ do programu XIII. JOD, za‰lete do 30. 6. 2006 na adresu Nemocnice âeské Budûjovice, a. s. Podrobné informace o poplatcích, ubytování, doprovodném programu a p., poskytuje : Informaãní odd. Nemocnice â. Budûjovice a. s., PhDr. Marie ·otolová, ul. B. Nûmcové ã. 54, 370 87 âeské Budûjovice, tel: 387 872 015, fax: 387 872 065, mobil: 723 847 004, e-mail:
[email protected]
176
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
pÛvodní práce MAMOTOMIE - VAKUOVÁ BIOPSIE A JEJÍ MÍSTO V DIAGNOSTICE MINIMÁLNÍCH KARCINOMÒ: SOUâASN¯ STAV V âESKÉ REPUBLICE A V¯SLEDKY MAMMA CENTRA PRAHA MAMMOTOME - VACUUM BIOPSY AND ITS ROLE IN DIAGNOSIS OF MINIMAL CARCINOMA: CURRENT STATUS IN THE CZECH REPUBLIC AND RESULTS FROM THE MAMMA CENTER PRAGUE SKOVAJSOVÁ M., ·ËOVÍâKOVÁ M., FR¯BOVÁ J, BITMANOVÁ H., ÎÍÎALOVÁ J.1, HLAVÁâKOVÁ M.2, BARTO≈KOVÁ H, SCHNEIDEROVÁ M.3, ¤ÍâKOVÁ H.4, MUTINA Z.5, HOUSERKOVÁ D.6, PALIâKA V.7, VEDRALOVÁ J.8, KOVÁâOVÁ ·. 9, JULI·OVÁ I.10 1MAMMA
CENTRUM DTC PRAHA A.S NEMOCNICE PLZE≈ 3MASARYKÒV ONKOLOGICK¯ ÚSTAV BRNO 4FEMMA BRNO 5MAMOCENTRUM NOV¯ JIâÍN 6FAKULTNÍ NEMOCNICE OLOMOUC 7MEDIEKOS ZLÍN 8V·EOBECNÁ FAKULTNÍ NEMOCNICE PRAHA, POLAKOVO CENTRUM 9V·EOBECNÁ NEMOCNICE BLAHOSLAVENÉ MARIE ANTOINETY VÍTKOVICE 10BIOLAB PRAHA 2FAKULTNÍ
Souhrn: Úvod. Vakuová biopsie provedená mamotomem doplÀuje fiadu minimálnû intervenãních diagnostick˘ch v˘konÛ, které se staly standardem v mamární diagnostice. Cílem pfiedoperaãních biopsií je sníÏení poãtu chirurgick˘ch diagnostick˘ch excisí a souãasnû úplná diagnostika, která vede k individuálnímu plánování léãby (tailoring). Soubor a metody. V âeské republice bylo ve v‰ech devíti centrech, pracujících s mamotomií, dosud provedeno 1 129 vakuov˘ch biopsií, z toho hand held (HH) verzí 510 v˘konÛ a stereotaktick˘ch (ST) verzí 619 v˘konÛ. Na pracovi‰ti první autorky v Mamma Centru DTC Praha bylo provedeno 241 v˘konÛ a tento soubor je podrobnûji analyzován stran v˘tûÏnosti metody. V˘sledky. Mamotomií bylo zachyceno v analyzovaném souboru pfii HH verzi karcinom in situ v 13%, invazivní karcinom v 17%, atypická hyperplasie v 28% a benigní patologie ve 42%. ST verze zachytila karcinom in situ ve 26%, invazivní karcinom ve 14%, atypická hyperplasie v 18% a benigní patologie opût ve 42%.Závûr. Vakuová biopsie pod stereotaktick˘m zamûfiením je indikována pro ovûfiení v‰ech typÛ nejasn˘ch mikrokalcifikací. Pfiesné indikace pro vakuovou biopsií provádûnou hand-held technikou (pod ultrazvukovou kontrolou) zatím nejsou stanoveny, ale praxe je jiÏ ukazuje. Klíãová slova: vakuová biopsie, mamotom, stereotakticky navigovaná vakuová biopsie, hand held technika Summary: Introduction. Vacuum biopsy as provided by the mammotome completes the spectrum of miniinvasive diagnostic methods that have become standard procedures in breast diagnostics. The aim of a such preoperative biopsy is reduction of number of surgical diagnostic excisions as well as verified diagnosis that may lead to the individual planning of treatment (tailoring). Material and methods. In the Czech republic all nine mammotomic centers performed to date a total of 1 129 vacuum biopsies, 510 of them by hand held technique (HH), and 610 stereotactic biopsies (ST), respectively. 241 vacuum biopsies were performed at the mammodiagnostic unit of the first author (Mamma Center DTC Prague) and this subgroup could be analysed more profoundly for the effectiveness of this procedure. Results. Carcinoma in situ was diagnosed in 13%, invasive carcinoma in 17%, atypical hyperplasia in 28% and benign lesions in 42% with the use of the hand held technique, while 26% of in situ carcinoma, 14% of invasive carcinomas, 18% of atypical hyperplasia and the same 42% of benign lesions were detected using the stereotactic method. Conclusion. Stereotactically guided vacuum biopsy is indicated for verification of all types of microcalcifications of uncertain origin. While exact indications for the hand held (sonographically controlled) technique of vacuum biopsy have not been determined yet, they are gradually arising from diagnostic practice. Key words: vacuum biopsy, mammotome, stereotactically guided vacuum biopsy, hand held technique
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
177
Úvod 1) Pfiínos mamotomie ãili vakuové biopsie v diagnostice mamárních patologií Mamotomie ãili vakuová biopsie je dal‰í z fiady minimálnû invazivních intervenãních diagnostick˘ch v˘konÛ provádûn˘ch v prsní Ïláze. Jejím pfiínosem je nav˘‰ení pfiedoperaãní diagnostické pfiesnosti v urãování histologické podstaty pfiedev‰ím palpaãnû negativních lézí, které jsou objeveny v procesu zobrazování prsní Ïlázy.Nejvût‰í pfiínos mamotomie byl celosvûtovû oãekáván zejména v ovûfiování nejasn˘ch minimálních nálezÛ ve screeningové mamografii a eventuální následné ultrasosonografii (UZ, sonografii, ultrazvuk). Pfiedev‰ím se pfiedpokládalo, a postupnû se ovûfiuje, zv˘‰ení poãtu diagnostikovan˘ch minimálních stadií karcinomÛ a z toho plynoucí dopad kvalitnû vyuÏívané technologie na sniÏování úmrtnosti na malignomy prsu. Ve screeningu, a to i v léta zaveden˘ch programech, se stále fie‰í problém fale‰né negativity (underestimation) mamografie i sonografie pfii hodnocení nejasn˘ch minimálních lézí ale stejnû tak i problém fale‰né pozitivity (overestimation). NeÏádoucím produktem podhodnocení (fale‰né negativity) zobrazen˘ch nálezÛ je v˘skyt neprav˘ch intervalov˘ch karcinomÛ, tedy tûch, které se rekrutují sice z fie‰en˘ch, ale v koneãné fázi negativnû vyhodnocen˘ch loÏiskov˘ch zmûn. Fale‰nû negativní v˘sledek mÛÏe pfiinést i core cut (dále jen core) biopsie, která je v souladu s pravidly EUSOMA (European Society of Mastology), ale i podle ãeského standardu je bûÏnû pouÏívána. KdyÏ pomineme selháni radiologa v cílení léze, musíme poãítat s mal˘m objemem získané tkánû pfii core biopsii, coÏ mÛÏe b˘t právû pfii diagnostice minimální léze zdrojem fale‰nû negativního nálezu. NeÏádoucím jevem pfii nadhodnocování (fale‰né pozitivity) mamografick˘ch obrazÛ je z toho vypl˘vající vût‰í poãet core biopsií nebo dokonce otevfien˘ch diagnostick˘ch biopsií tam, kde intervenãní pfiedoperaãní v˘kony nepronikly dosud do standardu pracovi‰tû. Dal‰ím neÏádoucím a celosvûtovû kritizovan˘m jevem ve screeningu je nedokonalá diagnostika mamograficky zji‰tûn˘ch mikrokalcifikací, které jsou v urãitém procentu pfiípadÛ markerem karcinomu in situ. V problematice diagnostiky mikrokalcifikací opût naráÏíme, vedle lidského faktoru, na limitace core biopsie. Jde zejména o nedostateãn˘ objem vzorkÛ získan˘ch pfii stereotaktickém zamûfiení. Je zapotfiebí zmínit, Ïe samotné provedení core biopsie pod stereotaktickou kontrolou je nároãn˘ v˘kon jak pro radiologa, tak i pro pacientku. Garantovaná pfiesnost stereotaktické biopsie je ovlivnûna tak banálním faktorem, jako je neklid pacientky pfii zdlouhavém nepfiíjemném sezení ve vynucené poloze a milimetrov˘ pohyb prsu se nezfiídka stane zdrojem fale‰nû negativního v˘sledku. Nejistota ze získaného v˘sledku vede ãasto kindikaci otevfiené biopsie, která nûkdy mÛÏe potvrdit pochybnosti radiologa ov˘sledku core biopsie, jindy je v‰ak uzavfiena jako skuteãnû benigní a následnû reprodukována jako zbyteãná. Pro úplnost je tfieba zmínit i hypotetické úvahy o diagnóze preinvazivního karcinomu in situ, která by zfiejmû nikdy nepropukla v plné onemocnûní (overdiagnosis). Podle nûkter˘ch prací zahraniãních autorÛ je dÛsledkem diagnostiky mikrokalcifikací vût‰í poãet Ïen léãen˘ch pro karcinom prsu, neÏ by tomu bylo bez screeningového programu. Problém overdiagnosis je sice chápán jako minoritní a diskutabilní, pfiesto mu na evropské konferenci European Breast Cancer Conference v Hamburgu v roce 2004 byl vûnován urãit˘ prostor. Bylo komentováno a kritizováno jak „nadléãení“, tak i nav˘‰ení poãtu zbyteãn˘ch ovûfiovacích chirurgick˘ch otevfien˘ch biopsií, které byly dokonce v nûkolika pfiíspûvcích zafiazeny mezi rizikové faktory vzniku karcinomu prsu. Minimálnû invazivní vakuová mamotomie se ujímá fie‰ení problému „undestimation“ i „overestimation“ témûfi stoprocent-
178
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
nû. V pfiípadû „overdiagnosis“ pfii diagnostice mikrokalcifikací se vysoce spolehliv˘ v˘sledek histologie vzorkÛ stává prioritní informací, od které se odvíjí dal‰í onkologické i chirurgické rozvahy (treatment tailoring). Cílenost a kvalita vzorkÛ pfii mamotomii pfiiná‰í v˘sledky, které zatím neposkytla Ïádná z intervenãních pfiedoperaãních diagnostick˘ch technik. 2) V˘znam v‰ech bioptick˘ch metod v diagnostice prsní Ïlázy proveden˘ch intervenãním zpÛsobem pfiedoperaãnû Pfiedoperaãní tkáÀová biopsie má dva zásadní zpÛsoby vyuÏití: a) Kvalitní diagnostika - pfiedoperaãní znalost histologie ze zobrazovacích metod velmi suspektního maligního loÏiska Podle poÏadavkÛ EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) i EUSOMA (European Society of Mastology) má kaÏdá Ïena právo znát jiÏ pfiedoperaãnû povahu léze, pro kterou má operaãní zákrok podstoupit, aby mohla b˘t seznámena s plánovanou velikostí operaãního v˘konu a eventuelnû spolurozhodnout o jeho rozsahu. Pfiedoperaãní znalost histologie loÏiska rovnûÏ ovlivÀuje tailoring léãby, fázování chirurgického v˘konu s ohledem na mapování sentinelové uzliny, u pfiedoperaãnû prokázané malignity nevyjímaje. V poÏadavcích EUSOMA, které jsou pro zemû Evropské unie jednotné, mají screeningovû-diagnostická centra provádût pfiedoperaãní biopsii nejménû u 90% pfiípadÛ, ideálnû v‰ak u v‰ech potfiebn˘ch, u kter˘ch je jiÏ ze základních zobrazovacích metod (MG,ultrazvuk) jasné, Ïe zobrazené loÏisko vykazuje pfievahu maligních rysÛ. b) Úplná diagnostika - sníÏení poãtu zbyteãn˘ch otevfien˘ch chirurgick˘ch biopsií Pomûr chirurgick˘ch v˘konÛ v âR proveden˘ch pro podezfiení z maligní léze a skuteãnû operaãnû prokázan˘ch malignomÛ se li‰í kraj od kraje. Dle statistick˘ch údajÛ mÛÏe jít aÏ o 60-70% zbyteãn˘ch otevfien˘ch biopsií provázen˘ch hospitalizací. Mamodiagnostická pracovi‰tû, která v âeské republice zavedla biopsii jako diagnostickou metodu nejasn˘ch lézí, vykazují v˘znamné sníÏení poãtu indikovan˘ch otevfien˘ch biopsií prsu. Probíhající audit screningov˘ch pracovi‰È ukazuje, Ïe nûkterá centra zafiazená do sítû sv˘mi v˘sledky dokazují, Ïe indikaãní pfiesnost mÛÏe zafiazením biopsií do diagnostického algoritmu dosáhnout témûfi 100%. 3) Podíl mamotomie s vakuovou asistencí na bioptick˘ch metodách Mamotomie nahradí jednodu‰‰í core biopsii: a) Pfii nejasném v˘sledku core biopsie Rebiopsie pomocí mamotomie je plnû indikovaná u hraniãních histologick˘ch nálezÛ nebo prekanceróz získan˘ch z pfiedchozí core biopsie. DÛvodem k rebiopsii jsou rovnûÏ pochybnosti radiologa po provedené cor ebiopsii s negativním v˘sledkem, zejména, kdyÏ se domnívá, Ïe ani opakování core biopsie nemÛÏe pro její limitace pfiinést dÛvûryhodn˘ v˘sledek. b) Je-li core biopsie z rÛzn˘ch dÛvodÛ neproveditelná Core biopsie je obtíÏnû proveditelná pfii nev˘hodném uloÏení loÏiska, napfiíklad na fascii prsního svalu, v blízkosti sternokostálního skloubení ãi vysoko v axilárním v˘bûÏku Ïlázového tûlesa. Ve v‰ech tûchto lokalitách je u core biopsie nev˘hodou posun jehly o15-22mm, ke kterému dojde ve veliké rychlosti a v situaci kdy je samotné bioptické dûlo fixováno ve vût‰inû pfiípadÛ jen rukou bioptujícího radiologa, neboÈ popsané lokality lze bioptovat jen „hand held“ metodou (metodou volné ruky). Pfii pouÏití mamotomu je stacionární poloha jehly s rotujícím noÏem nepfiekonatelnou v˘hodou. 4) Náhrada dosud provádûn˘ch core biopsií cílen˘ch na shluky mikrokalcifikací Samostatnou kapitolou jsou biopsie okrskÛ mikrokalcifikací, jejichÏ cílen˘ a spolehliv˘ odbûr se pfii core biopsii pod stereotaktickou kontrolou dafií mnohdy obtíÏnû. âasná diagnostika nádorÛ prsu ve stadiu in situ je ve veliké mífie spojena právû s odhalením tzv.“maligních“ mikrokalcifikací, které jsou aÏ v10% pfiípadÛ novû
diagnostikovan˘ch nádorÛ jejich markerem. Rozli‰ení kalcifikací na maligní a benigní z mamografie jen podle jejich tvaru a sytosti jak se provádûlo dfiíve, je v souãasné dobû povaÏováno za obsoletní, protoÏe tato hodnocení stojí zcela na subjektivním dojmu hodnotícího radiologa a jsou zatíÏena velikou chybovostí. Neurãitá míra spolehlivosti core biopsie ãasto vede k indikaci následné otevfiené chirurgické biopsie, jejímÏ hlavním problémem je lokalizace nehmatného podezfielého okrsku mikrokalcifikací. Navazující chirurgické v˘kony jsou mnohdy ve snaze o jistotu odstranûní nehmatného shluku nadmûrnû devastující, coÏ se zpûtnû jeví jako zbyteãné zejména u definitivnû prokázaného benigního pÛvodu mikrokalcifikací. Metoda Kvalitnû provádûné core biopsie pod ultrazvukovou i stereotaktickou kontrolou posunuly mamární diagnostiku v˘znamnû kupfiedu a jsou bez diskuse standardem v úplné pfiedoperaãní diagnostice prsní Ïlázy. Co tedy pfiiná‰í její novodobûj‰í v˘vojová fáze? Oproti core biopsii poskytne mamotomie v prÛbûhu jednoho vy‰etfiení reprezentativnûj‰í vzorek vy‰etfiované oblasti. Velk˘ objem jednotliv˘ch vzorkÛ je dán velikostí jehly a odbûrového prostoru v ní, ale rovnûÏ operativností odbûrové jehly. Standardnû pouÏívané 16G a 14G jehly pfii core biopsii jsou pfii mamotomii nahrazeny jehlami 11G nebo dokonce 8G. Pro lep‰í pfiedstavu lze uvést, Ïe jehla 8G se blíÏí sv˘m prÛmûrem malíãku ‰tíhlé dívãí ruky, coÏ pfievedeno na velikost intervenãního nástroje mÛÏe budit hrÛzu. V˘kony i s pouÏitím tûchto jehel jsou v‰ak velmi dobfie sná‰eny, jak bude uvedeno dále. Jehla mamotomu je po incizi kÛÏe zavedena pod loÏisko, poté je oblast zájmu vakuem pfiisáta a vtaÏena do odbûrového okénka. Speciální rotující nÛÏ uvnitfi jehly odkrojí válec tkánû, kter˘ je opût podtlakem vysunut ven do odbûrového okénka mamotomu vnû prsu. Jehla mamotomu zÛstává v místû a bûhem v˘konu je odsáváno eventuální krvácení. Pfied dal‰ím odbûrem zÛstává jehla na místû nebo je pootoãena o nûkolik stupÀÛ, takÏe z jednoho uloÏení jehly, resp.odbûrového okénka, je moÏno odebrat vzorky v úhlu 270stupÀÛ , pfiiãemÏ vliv vakua umoÏÀuje biopsii nûkolika vrstev, které svou ‰ífií odpovídají prÛsvitu jehly. Zásadním rozdílem mezi obûma technikami je tedy fakt, Ïe pfii mamotomii vstupuje radiolog bioptickou jehlou k lézi jen jednou a pfiesto získá ve srovnání s core biopsií násobky objemu tkánû. Zmínûné pfiednosti technologie mamotomie jsou pfiedurãeny k biopsii velmi diskrétních nebo ‰patnû dostupn˘ch podezfiel˘ch loÏisek, av‰ak v Ïádném pfiípadû nesmí vést k domnûnce, Ïe vakuová biopsie nahradí jednodu‰‰í core biopsii. Velk˘ rozsah intervenãního v˘konu je u pfiedoperaãních biopsií potfiebn˘ skuteãnû jen nûkdy, napfi. pouÏívání mamotomie u loÏisek na hranici palpace nebo dokonce vût‰ích je zbyteãné a podle ãesk˘ch pravidel kontraindikované. RovnûÏ cena sofistikované mamotomie musí vést k racionální indikaci, neboÈ jeden v˘kon stojí minimálnû 20x více, neÏ jsou náklady na provedení core biopsie. Tabulka ã. 1: Pfiehled váhov˘ch rozdílÛ vzorkÛ pfii uÏití rÛzn˘ch ‰ífií bioptick˘ch jehel ·ífie jehly a typ biopsie 14 G – core biopsie 14 G – mamotomie 11 G – mamotomie 8 G – mamotomie
Váha vzorku v miligramech 17 35 70 300
Indikace k provedení mamotomie Smyslem zavedení mamotomie do bûÏné diagnostické praxe není nahrazení core biopsie mamotomií, ale zv˘‰ení cílenosti a tím i spolehlivosti biopsie a roz‰ífiení v˘konÛ tam, kde core biopsie není proveditelná. Mamotomie se stejnû jako core biopsie provádí pod stereotaktickou kontrolou nebo pod ultrazvu-
kov˘m zamûfiení. Oproti core biopsiím, kde vût‰ina v˘konÛ je provádûná metodou volné ruky za ultrazvukové kontroly, je prioritní v˘znam mamotomie v její stereotaktické verzi. PfieváÏn˘ poãet karcinomÛ prsu je v‰ak zobraziteln˘ sonograficky , proto zÛstává core biopsie diagnostick˘m standardem. Mammotomie provedená pro stereotaktick˘m zamûfiením (ST mamotomie) • NejdÛleÏitûj‰í indikací je ovûfiení histologického pÛvodu okrsku podezfiel˘ch mikrokalcifikací. • ST mamotomie mÛÏe b˘t provedena i u podezfiení na minimální loÏisko, které neobsahuje mikrokalcifikace ale které je nezobrazitelné sonograficky. Tyto indikace budou spí‰e vzácné. Mamotomie provedená za ultrazvukové kontroly ( hand held, HH mamotomie) • HH mamotomie nahradí HH core biopsii v pfiípadech, kdy je z anatomick˘ch dÛvodÛ a pro jeho velikost a uloÏení loÏiska bezpeãnûj‰í, neÏ uÏití core biopsie. Malá loÏiska (6-7mm a ménû) benigního ãi maligního typu nejsou fixována k okolní tkáni a mají tendenci uh˘bat pfied rychle se posunující jehlou pfii core biopsii. Pfii mamotomii se v tûchto pfiípadech uplatní efekt podtlaku • HH mamotomie je rovnûÏ indikována pfii biopsii loÏiska, které má pfievahu nepfiím˘ch známek a kde i pfies jeho vût‰í celkovou plochu v UZ obraze není moÏno pfiesnû urãit, kde jsou jeho okraje, kterou jeho ãást bioptovat, tedy hrozí-li obava z fale‰né negativity v˘sledku. Pfii mamotomii se v tomto pfiípadû uplatní v˘hoda zisku velkého objemu tkánû. • HH mamotomie se v˘znamnû uplatní v diagnostice recidivujícího onemocnûní karcinomu prsu, kdy mamotomii indikujeme s ohledem na pacientku a vyuÏíváme vût‰í diagnostické vûrohodnosti metody. Obû verze mamotomie jsou vybaveny zobraziteln˘mi klipy, které trvale oznaãují lokalitu intervenãního v˘konu. V˘sledky V âeské republice se mamotomie provádí od roku 2002, v souãasné dobû funguje devût center, která jsou schopná analyzovat svoje v˘sledky. Specialisté v mamotomii se scházejí na pracovním semináfii s názvem ATOM ( AkTuálnû O Mamotomii), které se konalo jiÏ dvakrát: 1. 4. 2004 a 10. 11. 2005 v hotelu Myslivna v Brnû. ¤e‰í se otázky indikace metody, úskalí provádûní v˘konÛ, fie‰ené komplikace a samozfiejmû i míra pfiínosu v diagnostice minimálních karcinomÛ. Nûkterá pracovi‰tû zatím pouÏívají jen jednu z obou verzí: Tabulka ã. 2: PouÏívané verze vakuové biopsie (pracovi‰tû sefiazená podle poãtu proveden˘ch mamotomií) pracovi‰tû Mamma centrum DTC Praha FN PlzeÀ MOÚ Brno FEMMA Brno Mamocentrum Nov˘ Jiãín FN Olomouc Mediekos Zlín VFN Praha, Polakovo centrum V‰eobecná nem. BMA Vítkovice
ST mamotomie ST ST ST ST ST ST
HH mamotomie HH HH HH HH HH HH HH HH
Ve v‰ech centrech se postupnû zvy‰ují poãty proveden˘ch v˘konÛ, Ïádné z nich se zatím nedostalo k poãtu 200/rok, coÏ je standard pro udrÏení vysoké erudice. Îádné pracoKLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
179
vi‰tû v‰ak nemÛÏe tûchto ideálních poãtÛ dosáhnout na základû indikací z vlastní klientely, proto je zapotfiebí edukovat radiology z ostatních center. Zdrojem pro‰kolování se musí stát zejména problematika mikrokalcifikací, kde dfiíve celosvûtovû uznávan˘ standard sledování tûchto lézí v pÛlroãních intervalech je zcela opu‰tûn a nahrazen intervenãními technikami, pfiedev‰ím mamotomií. Negativní indikaãní roli v‰ak hraje ekonomick˘ tlak na sniÏování poãtu finanãnû nároãn˘ch v˘konÛ – ov‰em bez logické úvahy, Ïe léãba pozdûji prokázaného nádoru zdaleka pfiev˘‰í náklady na mamotomii, a to i s pfiiãtením tûch s negativním v˘sledkem, které se na kaÏdou pozitivní nález prokazující mamotomii váÏí. Tabulka ã. 3:Poãty vy‰etfiení kkdatu obou pracovních setkání ATOM období Do 1.4.04 Do 10.11.05 celkem Celkem v˘konÛ
ST HH ST HH ST HH
MC Pha 0 72 123 46 123 118
FN Plz 0 149 0 79 0 228
MOÚ Brno 40 1 99 4 139 5
FEM MA 0 32 0 106 0 138
MC NJ 20 0 111 0 131 0
FN Olo 38 0 61 0 99 0
241
228
144
138
131
99
Medie VFN VN Zlín Pha Vítko 47 1 45 35 00 0 0 20 92 35 00 1 0 20 93
35
20
V âeské republice bylo ve v‰ech centrech do 10.11.2005 provedeno 1 129 vakuov˘ch biopsií, z toho HH verzí 510 v˘konÛ a ST verzí 619 v˘konÛ. To je jistû poãet na jehoÏ základû se dá vést diskuse o v˘tûÏnosti metody ale i o komplikacích. Tabulka ã. 4: Poãty komplikací zaznamenané dohromady ve v‰ech centrech v âeské republice
Krvácení bûhem v˘konu Objemn˘ hematom s pomal˘m vstfiebáváním Bolestivost Vazovagální reakce jiné
Poãet komplikací u 619 ST mamotomií 4 4 0 17 3x nové zamûfiení
Poãet komplikací u 510 HH mamotomií 16 17 3 4 0
Pfii HH verzi je díky nepfiítomnosti komprese nutno poãítat s ãastûj‰í moÏností krvácení i následného obtíÏnû vstfiebatelného hematomu. Pfii ST verzi jsou ãastûj‰í vazovagální reakce, které vycházejí z polohy vy‰etfiované pacientky v sedu a také z faktu, Ïe Ïena cel˘ v˘kon vidí do detailu. Tyto komplikace prakticky nepfiichází v úvahu pfii pouÏití stereotaktického stolu, tato varianta ST mamotomie je v‰ak zatím pro pofiizovací cenu v âeské republice nedostupná. Na celkov˘ objem proveden˘ch vy‰etfiení se dá fiíci, Ïe je poãet komplikací mal˘ (do 6%), ale hlavnû, Ïe jde o komplikace bez vût‰ího klinického v˘znamu. Tabulka ã. 5: DÛvody pro odstoupení od v˘konu a jejich poãty Z celkového poãtu 1 129 mamotomií v âR ( 510 HH verze, 619 ST verze ) pfiehodnocení indikace 1x bolestivost 1x vazovagální kolaps 2x
Je‰tû pfiekvapivûj‰í je zanedbateln˘ poãet nedokonãen˘ch nebo kontraindikovan˘ch v˘konÛ, i pfies komplikace jako je vazovagální reakce byla naprostá vût‰ina v˘konÛ dokonãena.
180
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
V˘sledky mamotomií proveden˘ch v Mamma centru První období (do 1.4.2004) V prvním období jsme na pracovi‰ti pouÏívali pouze HH verzi, pro inkompatibilitu ST verze s pÛvodní stereotaktickou jednotkou. Do 1.4.2004 jsme provedli 72 HH mamotomií. Tabulka ã. 6: Indikace a poãty karcinomÛ u 72 HH mamotomií INDIKACE
Poãet v˘konÛ
Primární indikace nehmatn˘ch nálezÛ z prevence 21 Indikace pfii opakovaném vy‰etfiení pro nejasn˘ nález 5x primov˘kon, 1x rebiopsie po core 6 Primární indikace pfii hmatném nálezu 3 Indikace z jiného pracovi‰tû, 3x primov˘kon, 5x rebiopsie po core 8 Rebiopsie pro obavu z fale‰né negativity pÛvodnû 34 provedené core biopsie Proveden˘ch v˘konÛ celkem
72
Poãet V¯SLEDKY Ca+atypie 4x DCIS, 4x invazivní lobulární, 11 2x ADH, 1x radiální jizva 1x ALH,2x radiální jizva
3
3x atypick˘ FA
1x papilom, 1x ADH, 1xALH 3x invazivní duktální ca, 4x DCIS, 1x papiloca, 4xADH, 1xALH, 1x radiální jizva, 1x papilom celkem v˘sledkÛ k onkologické léãbû nebo rozvaze
2 14
30
Ze 72 mamotomick˘ch v˘konÛ vze‰lo 30 pfiípadÛ buì jasn˘ch karcinomÛ nebo lézí, které byly diskutovány v mamárním t˘mu a jsou dispenzarizovány ãastûji. V˘sledky vze‰lé z primární indikace svûdãí pro promy‰lenou indikaci HH mamotomie. V˘sledky vze‰lé z rebiopsie po pÛvodních core biopsiích ukazují jednak na limity core biopsie a moÏnosti mamotomie, ale rovnûÏ na vysokou úroveÀ diagnostického uvaÏování bioptujících lékafiek. Vedle primoindikací bylo celkem 40 v˘konÛ rebiopsiemi z rÛzn˘ch dÛvodÛ Tabulka ã. 7: V˘sledky z rebiopsií (mamotomie provedené po pfiedchozí negativní core biopsii) Poãet rebiopsií 40
Poãet souhlasn˘ch v˘sledkÛ 29
Poãet odli‰n˘ch v˘sledkÛ 11
Tabulka ã. 8.: Porovnání histologick˘ch v˘sledkÛ core biopsie a mamotomie u 11 pfiípadÛ odli‰n˘ch v˘sledkÛ vze‰l˘ch z rebiopsie PÛvodní core biopsie 7x benigní dysplazie
4x ADH 11
rebiopsie mamotomem 2x duktální invazivní ca 3x ADH 2x atypická papilární léze 2x in situ 2x invazivní duktální ca 11
Ve v‰ech pfiípadech neshody mamotomie pfii rebiopsii po core biopsii byla prokázaná patologie vy‰‰ího typu. Pfii 40 rebiopsiích bylo prokázáno 6 jednoznaãn˘ch malignit. Dal‰ích pût je dispenzarizováno. V‰echny zji‰tûné patologie (30 pfiípadÛ) z pÛvodních 72 mamotomií byly operovány.
Tabulka ã. 9: Srovnání v˘sledkÛ mamotomie a definitivní histologie po chirurgickém vyjmutí loÏiska Mamotomie 1x papilokarcinom 3x invazivní duktální karcinom 4x invazivní lobulární Ca 8x DCIS 7x ADH 3x ALH 4x radiální jizva 30
Definitivní histologie Nádor jiÏ nezastiÏen 1x invazivní duktální, 2x DCIS 3x invazivní lobul.Ca ,1x nádor nezastiÏen 6X DCIS, 1x mikroinvaze pfii DCIS, 1x nádor nazastiÏen 7x ADH 3x ALH 4x radiální jizva 30
JestliÏe mamotomie po core biopsii mÛÏe pfiinést zhor‰ení pÛvodního nálezu, definitivní histologie po mamotomii mÛÏe pfiekvapit naopak úpln˘m vymizením nálezu. Jde o efekt zisku velkého objemu tkánû pfii mamotomii, kdy malé patologické loÏisko mÛÏe b˘t pfii v˘konu zcela odstranûno.
ly se objevují v poãtech v˘konÛ na jeden pfiístroj provádûn˘ch na rÛzn˘ch pracovi‰tích v rÛzn˘ch zemích. V USA je mamotomie standarní metodou provádûnou ve v‰ech vût‰ích BIS (Breast Imaging Servis). Zavedení mamotomie do bûÏné praxe v âeské republice Mamotomie je v âeské republice vloÏena do rukou odborníkÛ, jejichÏ odbornost a indikaãní vyspûlost je sledovaná. Mamotomii provádûjí pracovi‰tû, která se dostala pro své technické i personální vybavení, organizaãní schopnosti a diagnostické kvality do oficiální screeningovû-diagnostické sítû. Erudice specialistÛ mÛÏe rÛst a udrÏovat se pouze velk˘m poãtem proveden˘ch v˘konÛ, proto jedno centrum poskytuje své sluÏby dal‰ím nûkolika centrÛm. Mamotomie se tak stane dostupnou diagnostickou metodou pro v‰echny Ïeny, které ji ke stanovení diagnózy potfiebují.
Druhé období (do 10.11.2005)
Ideálním stavem v âeské republice by bylo jedno centrum provádûjící ST i HH mamotomii na 1 milion obyvatel.
V druhém období jsme zaãali vyuÏívat i ST verze mamotomu. Do‰lo tak k poklesu HH mamotomií, neboÈ pfiípadech, kde byla léze zobrazitelná v obou verzích jsme z dÛvodÛ pfiesnosti upfiednostnili stereotaktické zamûfiení.V tomto období jsme provedli 46 HH a 123 ST verzí mamotomie.
Pfiedpokládané poãty biopsií a pfiedpokládan˘ podíl ST a HH mamotomií v âeské republice z dÛvodÛ ovûfiení jednoznaãnû maligní minimální solidní léze nebo jednoznaãnû maligních mikrokalcifikací:
Tabulka ã. 10: Indikace pro HH a ST verzi v druhém období (od 1. 4. 2004 do 10. 11. 2005) Indikace k HH mamotomii - 46 pfiípadÛ loÏisko 27 mikrokalcifikace 13 porucha architektoniky 6 46
Indikace k ST mamotomii - 123 pfiípadÛ loÏisko 5 mikrokalcifikace 97 porucha architektoniky 21 123
Tabulka ã 11: Histologické v˘sledky proveden˘ch mamotomií v druhém období Histologické v˘sledky pfii uÏití HH verze 13% Ca in situ 17% karcinomÛ 28% atypie 42% benigních závûrÛ
Histologické v˘sledky pfii uÏití ST verze 26%Ca in situ 14% karcinomÛ 18% atypie 42% benigních závûrÛ
Anal˘za histologick˘ch v˘sledkÛ jiÏ není provedena tak detailnû jako v prvním období, ale i v tomto hrub‰ím pfiehledu je patrná vysoká v˘tûÏnost mamotomie v praxi, zejména pfii diagnostice karcinomÛ in situ. Diskuse Pod ãarou je tfieba zmínit, Ïe se nûktefií odborníci neprávem domnívají, Ïe mamotomii lze uÏívat terapeuticky. Mamotomie by nemûla nahrazovat chirurgick˘ v˘kon v pfiípadû fie‰ení benigního ani maligního loÏiska. Pfii odstranûní benigního loÏiska pomocí mamotomie nelze posoudit, zda bylo loÏisko vyjmuto i s obalem, a proto je pfiedpoklad ãastûj‰ích recidiv. Tomuto problému se vûnuje pracovi‰tû v Nûmeckém Wiesbadenu a nezb˘vá, neÏ poãkat na v˘sledky. Bude hodnocena úspû‰nost léãby, ale také nákladovost. Pfii eventuálním odstranûní maligního loÏiska nelze z jednotliv˘ch vzorkÛ hodnotit bezpeãnostní lem. Problematika ãist˘ch okrajÛ mamotomii zcela vyfiazuje z terapeutického vyuÏití. Zavedení mamotomie do bûÏné diagnostické praxe v zemích EU a USA Vût‰ina zemí Evropské unie, která se systematicky vûnuje diagnostice prsní Ïlázy zafiadila vakuovou mamotomii (ST i HH) do diagnostického standardu. Zatím je velk˘ rozdíl v poãtu pfiístrojÛ v síti mezi jednotliv˘mi zemûmi. Podobnû velké rozdí-
Podle incidence zhoubného onemocnûní prsu v âeské republice by mûlo b˘t provedeno kaÏdoroãnû okolo 5000 v‰ech ovûfiovacích biopsií. Poãítáme-li s 20-25% podílem nádorov˘ch stadií T1 a TIS, lze pfiedpokládat, Ïe podobné procento biopsií bude provedeno mammotomem (900 - 1000 pfiípadÛ) za vakuové asistence . Pfiedpokládané poãty biopsií a pfiedpokládan˘ podíl ST a HH mamotomií v âeské republice z diferenciálnû diagnostického dÛvodu: Odhad diferencicálnû diagnosticky motivovan˘ch biopsií je moÏn˘ jen velmi zhruba, záleÏí zcela na erudici a odpovûdnosti indikujícího radiologa. Prakticky by mûlo platit, Ïe biopsií s benigním v˘sledkem by nemûlo b˘t v koneãném souãtu více, neÏ biopsií potvrzující malignitu loÏiska. Tyto poãty vycházejí ze zku‰eností velk˘ch center a z moÏností, které má diagnostik na základû základních zobrazovacích metod. Nutno zdÛraznit, Ïe jde jen o odhad, s odchylkami smûrem dolÛ i nahoru je nutno poãítat. Vezmeme-li za základ pomûr 1:1 (jasná malignita : diferenciálnû diagnostické dÛvody) je nutno opût poãítat nejménû s 5000 biopsiemi proveden˘ch z diferenciálnû diagnostického hlediska. Z nich bude podíl mammotomií vy‰‰í neÏ u ovûfiovacích biopsií , neboÈ ze samé podstaty problému se budou spí‰e naplÀovat kriteria k jejímu pouÏití. Hrub˘ odhad je 30 - 40% mammotomií (1500 – 2000 pfiípadÛ v celé âeské republice). Prost˘m souãtem obou skupin se dostáváme k pfiedpokladu 2 500 – 3000 mamotomií. Poãítá-li se s deseti centry v âeské republice, jde o 250 – 300 v˘konÛ na rok, coÏ je poãet ideální k udrÏení vysoké erudice intervenujících lékafiÛ, ale i k vyuÏití pfiístroje. Závûr Nejen podle v˘sledkÛ rÛzn˘ch studií, ale i podle nejnovûj‰ích zku‰eností v âeské republice je mamotomie potfiebnou metodou, která se mÛÏe v˘znamnû podílet na zvy‰ování poãtu ãasn˘ch stadií karcinomu prsu. Podmínkou jejího kvalitního vyuÏívání je erudice indikujících radiologÛ a zku‰enost s jejím provedením na velkém poãtu pfiípadÛ roãnû. Pro naplnûní tûchto podmínek se v âR buduje optimální síÈ center, která se mamoKLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
181
tomií budou zab˘vat. V souãasné dobû se na mamotomii pfiipravují dal‰í 2 centra v ãeské ãásti republiky, síÈ bude tímto pro souãasné potfieby mamární diagnostiky v âR dostateãná.
Nad kvalitou provádûn˘ch mamotomií v jednotliv˘ch centrech bdí odborná spoleãnost Asociace mamodiagnostikÛ âeské republiky (AMA CZ) .
Literatura 1. Behrndt VS, Brem RF, Sanow L, et al. Atypical ductal hyperplasia: histologic underestimation of carcinoma in tissue harvested from impalpable breast lesions using 11-gauge stereotactically guided directional vacuumassisted biopsy. AJR Am J Roentgenol. 1999;172:1405-1407. 2. Bitmanová H, Skovajsová M. Roãní zku‰enosti s uÏíváním mammotomie s vakuovou asistencí za kontroly ultrazvukového zobrazení. âeská radiol 2004; 58: 200-202 3. Brem RF, Behrndt VS, Sanow L, et al. Atypical ductal hyperplasia: histologic underestimation of carcinoma in tissue harvested from impalpable breast lesions using 11-gauge stereotactically guided directional vacuumassisted biopsy. AJR Am J Roentgenol. 1999;172:1405-1407. 4. Burbank F., Dershaw DD, Liberman L, Smolkin JH, , et al. Calcification retrieval at stereotactic 11-gauge vacuum-assisted breast biopsy. Radiology. 1998;208:251-260 5. Carter D, Philpotts LE, Shaheen NA, , et al. Comparison of rebiopsy rates after stereotactic core needle biopsy of the breast with 11-gauge vacuum
suction probe versus 14-gauge needle and automatic gun. AJR Am J Roentgenol. 1999;172:683-687. 6. Liberman L, Feng TL, Dershaw DD, et al. Ultrasound-guided core breast biopsy: utility and cost-effectiveness. Radiology. 1998;208:717-723. 7. Liberman L, Smolkin JH, Dershaw DD, et al. Calcification retrieval at stereotactic 11-gauge vacuum-assisted breast biopsy. Radiology. 1998;208:251-260. 8. Skovajsová M, Bitmanová H, a spol. Mammotomie s vakuovou asistencí a její místo pfii úplné pfiedoperaãní diagnostice prsní Ïlázy. âes.Radiol. 2004; 58: 191-195 9. Philpotts LE, Shaheen NA, Carter D, et al. Comparison of rebiopsy rates after stereotactic core needle biopsy of the breast with 11-gauge vacuum suction probe versus 14-gauge needle and automatic gun. AJR Am J Roentgenol. 1999;172:683-687. 10. Philpotts LE, Lee CH, Horvath LJ, et al. Underestimation of breast cancer with 11-gauge vacuum suction biopsy. AJR Am J Roentgenol. 2000;175:1047-1050.
Do‰lo: 20. 11. 2005 Pfiijato: 23. 1. 2006
182
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
pÛvodní práce HODNOCENÍ FDG PET NÁLEZÒ NA PLICÍCH PO LÉâBù HODGKINOVA LYMOMU EVALUATION OF PET FINDINGS IN LUNGS IN PATIENTS AFTER TREATMENT FOR HODGKIN’S LYMPHOMA MOCIKOVÁ H.1, MARKOVÁ J.1, SKOPALOVÁ M. 2, âÁP F.3, âERMÁK F.3, FELTL D.4, KLÁSKOVÁ K.1, KOZÁK T.1 1ODDùLENÍ KLINICKÉ HEMATOLOGIE, FAKULTNÍ NEMOCNICE KRÁLOVSKÉ VINOHRADY, PRAHA, 2ODDùLENÍ NUKLEÁRNÍ MEDICÍNY PET CENTRUM, NEMOCNICE NA HOMOLCE, PRAHA 3RADIODIAGNOSTICKÁ KLINIKA, FAKULTNÍ NEMOCNICE KRÁLOVSKÉ VINOHRADY, PRAHA 4RADIOTERAPEUTICKÁ A ONKOLOGICKÁ KLINIKA, FAKULTNÍ NEMOCNICE
KRÁLOVSKÉ VINOHRADY, PRAHA Souhrn V˘chodisko: Negativní FDG PET po léãbû u Hodgkinova lymfomu predikuje pfiíznivou prognózu ale pozitivní prediktivní hodnota PET je v rÛzn˘ch studiích rozdílná. Studie a soubor. Cílem této retrospektivní studie bylo zhodnocení PET nálezÛ na plicích po léãbû a v prÛbûhu dal‰ího sledování u 24 pacientÛ s Hodgkinov˘m lymfomem, ktefií mûli pfied léãbou prokázanou infiltraci plic. Metody a v˘sledky. V souboru 24 pacientÛ bylo provedeno 46 PET vy‰etfiení. Medián sledování souboru je 34 mûsícÛ. Po léãbû byl PET negativní v oblasti plic u 20/24 pacientÛ. Z tûchto 20 pacientÛ dva progredovali do tfiech mûsícÛ po léãbû v jin˘ch lokalitách mimo plic. 4/24 pacientÛ mûli pozitivní PET po léãbû: dva pacienti mûli postradiaãní pneumonitidu a dva pacienti postchemoterapeutické zmûny na plicích. PET pozitivita v prÛbûhu sledování u v‰ech 4 pacientÛ pomalu klesala, jsou v kompletní remisi. Závûry. U 1/6 pacientÛ s plicním postiÏením Hodgkinov˘m lymfomem po léãbû trvá PET pozitivita, ale bez pfiítomnosti nádorové infiltrace. Prognostick˘ v˘znam pozitivních PET nálezÛ po léãbû u Hodgkinova lymfomu není stanoven˘. Je vhodné PET vy‰etfiení opakovat v rámci dal‰ího sledování pacientÛ a ve vybran˘ch pfiípadech zváÏit biopsii plic. Klíãová slova: Pozitronová emisní tomografie - HodgkinÛv lymfom - infiltrace plic Summary Background: Negative FDG PET after treatment of Hodgkin’s lymphoma predicts favorable prognosis but positive predictive value of PET varies in different studies to a great extent. Design and Subjects. The aim of this retrospective study was to assess the PET findings in lungs in 24 patients with initial pulmonary involvement of Hodgkin’s lymphoma after initial treatment and during the follow-up. Methods and Results. 46 PET studies were evaluated in a group of 24 patients. Median follow-up of this group was 34 months. 20/24 patients had negative PET pulmonary scans after therapy. Two of these 20 patients progressed within three months after initial treatment in sites other than lungs. 4/24 patients had positive PET after therapy: post-radiation pneumonitis in two patients and postchemotherapeutic changes in lungs in two patients. PET positivity slowly decreased during the follow-up in all 4 patients; they were in complete remission at the time of this report. Conclusions. 1/6 patients with initial pulmonary infiltration of Hodgkin’s lymphoma had PET positive pulmonary findings after therapy, but without tumor infiltration. The prognostic significance of positive PET findings after initial treatment of Hodgkin’s lymphoma remains to be established. Repeated PET examinations during the follow-up are suggested in these patients and lung biopsy should be considered in selected cases. Key words: Positron emission tomography, Hodgkin’s lymphoma, pulmonary involvement
Úvod Pozitronová emisní tomografie (PET) provedená po léãbû u pacienta s Hodgkinov˘m lymfomem (HL) s reziduálním tumorem má v˘znam pfii odli‰ení fibrotické a nekrotické tkánû od aktivního nádoru. Negativní prediktivní hodnota PET je po léãbû vysoká, ale pozitivní prediktivní hodnota je v proveden˘ch studiích rÛzná.
Soubor nemocn˘ch a metody V období od kvûtna roku 2000 do ãervence 2005 bylo na na‰em pracovi‰ti vy‰etfieno a léãeno 24 pacientÛ s HL s iniciálním postiÏením plic.V‰ichni pacienti podepsali informovan˘ souhlas s vy‰etfiením a léãbou, která byla schválena etickou komisí FNKV. Charakteristika pacientÛ je uvedena v Tab.ã.1. PostiÏení plic v úvodu bylo prokázáno konvenãními zobrazovacími
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
183
metodami vãetnû CT. U 18 (75%) z nich byl nález potvrzen i na PET. U ãtyfi pacientÛ (17%) byla plicní infiltrace potvrzena histologicky. Tabulka ã. 1: Charakteristika pacientÛ (n = 24) n (%) 16 (67) 8 (33) 31 let (19 – 51)
MuÏi Îeny Vûk – medián (rozsah) GHSG studie HD 12 HD 15 Chemoterapie Chemoterapie a radioterapie
12 (50) 12 (50) 15 (62) 9 (38)
PET vy‰etfiení byla provedena 14 dní po ukonãení chemoterapie a/nebo tfii mûsíce po skonãení radioterapie. PET nálezy po léãbû jsou uvedeny v Tab. ã. 2. U pacientÛ s pozitivní PET po léãbû nebo pfii podezfiení na progresi/relaps byla doplnûna dal‰í vy‰etfiení PET v intervalech po tfiech a ‰esti mûsících. Poãet PET vy‰etfiení u jednotliv˘ch pacientÛ po léãbû je uveden v grafu ã. 1.
jsou uvedeny v Tab.ã.3. U 20 pacientÛ nebylo pfii vy‰etfiení PET po léãbû plicní postiÏení prokázáno (Obr.ã.1.), ale dva z nich progredovali v jiné oblasti mimo plic (Obr.ã.2.). PET pozitivní postradiaãní zmûny (postradiaãní pneumonitidu) mûli dva pacienti. Tyto zmûny byly patrné na kontrolních PET je‰tû 6 a 39 mûsícÛ po léãbû (Obr.ã.3.), pacienti jsou sledováni v kompletní remisi 45 a 63 mûsícÛ. U dal‰ích dvou pacientÛ byly pozitivní PET nálezy na plicích po léãbû hodnoceny jako zmûny vzniklé následkem chemoterapie. Tyto nálezy byly patrné je‰tû 49 a 53 mûsícÛ po léãbû (Obr.ã.4.) a oba jsou také v kompletní remisi (doba sledování 54 a 58 mûsícÛ). U jednoho pacienta s PET pozitivními zmûnami na plicích po chemoterapii byla provedena biopsie plic, která potvrdila difúzní po‰kození alveolÛ s fibrotizací bez nálezu infiltrace HL. Ve sledovaném období se v na‰em souboru pacientÛ nevyskytl sekundární karcinom plic. Tabulka ã. 3: PET nálezy v plicích n (%) 20 (84) 2 ( 8) 2 ( 8)
Bez plicního postiÏení Postchemoterapeutické zmûny Postradiaãní zmûny
Tabulka ã. 2: PET vy‰etfiení n (%) 16 (67) 14 (58) 2 ( 8) 16 (67) 14 (58)
PET po léãbû po chemoterapii po chemoterapii a radioterapii PET 3 mûsíce po léãbû PET v dal‰ím sledování
Graf ã. 1: Poãet PET vy‰etfiení u pacientÛ (n = 46) (soubor pacientÛ, n = 24) a) úvodní staging
b) kompletní remise po léãbû
Obr. ã. 1: Pacient Z. K., 21 let, HL stadium IV B
a) úvodní staging
b) progrese 3 mûsíce po léãbû
Obr. ã. 2: Pacient I. V., 50 let, HL stadium IV B
N1 = PET 3 mûsíce po léãbû FU = PET v prÛbûhu sledování
V˘sledky Medián sledování souboru je 34 (rozsah 7-63) mûsícÛ. Z 24 pacientÛ je 22 v kompletní remisi. Dva pacienti progredovali do tfiech mûsícÛ po primární léãbû, následnû i po záchranné léãbû a zemfieli na HL. Dvouleté pfieÏívání bez progrese onemocnûní (progression free survival,PFS) je 90% a dvouleté celkové pfieÏívání (overall survival,OS) je 95%. PET nálezy v plicích po léãbû a v prÛbûhu dal‰ího sledování
184
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
a) 2 mûsíce po radioterapii
b) 2 roky po léãbû
Obr. ã. 3: Pacient E. H., 19 let, HL stadium IV B
Diskuse Iniciální postiÏení plic v pokroãil˘ch stadiích Hodgkinova lymfomu je ãasté, vût‰inou se jedná o nodulární infiltraci, ménû ãastá je difúzní infiltrace (1). Hor‰í prognóza u postiÏení plic je kontroverzní, jako jednoznaãnû nepfiízniv˘ prognostick˘ faktor je uvádûno obecnû IV.stadium HL (2).
a) 3 mûsíce po chemoterapii
b) reziduální zmûny 15 mûsícÛ po léãbû
Obr. ã. 4: Pacient J. Z., 36 let, HL stadium IV B
Zv˘‰enou akumulaci fluorodeoxyglukosy (FDG) s pozitivním PET nálezem v plicích zpÛsobují nádorové onemocnûní (lymfomy, plicní karcinom, mesotheliom, atd.)(3, 4, 5) i nenádorové nemoce (sarkoidosa, pneumonie, tuberkulosa, aspergilosa, kryptokokosa, Wegenerova granulomatosa, mykobakteriální infekce, postradiaãní pneumonitida)(6, 7, 8, 9). Akumulace FDG mÛÏe b˘t u benigních onemocnûní stejnû vysoká jako u nádorové tkánû, proto nebylo v na‰em souboru vyhodnoceno SUV (standardized uptake value). U dvou pacientÛ byla po ukonãené chemoterapii a radioterapii zji‰tûna postradiaãní pneumonitida pomocí high resolution CT a PET. Pneumonitida se obvykle objevuje do 6 mûsícÛ po ozafiování a je charakterizována edémem s depozitami fibrinu v alveolech. Její lokalizace koreluje s rozsahem ozafiovaného pole. Podaná chemoterapie pfied radioterapií má synergick˘ úãinekzvy‰uje riziko vzniku postradiaãní pneumonitidy. Postradiaãní
Literatura 1. Diederich, S., Link, T. M., Zuhlsdorf, H., Steinmeyer, E. et al.: Pulmonary manifestations of Hodgkin’s disease: radiographic and CT findings. Eur. Radiol. 11, 2001, s. 2295- 2305. 2. Specht, L. K., Hasenclever, D.: Prognostic factors of Hodgkin’s disease. In: Mauch, P. M. (ed) et al.:Hodgkin’s disease. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999, s.295- 325. 3. Kostakoglu, L., Agress, H., Goldsmith, S. J.: Clinical role of FDG PET in evaluation of cancer patients. Radio Graphics. 23, 2003, s. 315-340. 4. Schiepers, Ch., Filmont, J. E., Czernin, J.: PET for staging of Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 30, 2003, (Suppl. 1), S82-S88. 5. Rohren, E. M., Turkington, T. G., Coleman, R.E.: Clinical applications of PET in Oncology. Radiology. 231, 2004, s. 305- 332. 6. De Hemricourt, E., De Boeck, K., Hilte, F., Abib, A. et al.: Sarcoidosis and sarcoid-like reaction following Hodgkin’s disease: report of two cases. Molecular Imaging and Biology. 5, 2003,s.15-19. 7. Shin, L., Katz, D. S. Yung, E.: Hypermetabolism on F-18 FDG PET of multiple pulmonary nodules resulting from bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Clin. Nucl. Med. 29, 2004, s. 654- 656. 8. Beggs, A. D., Hain, S. F.: F-18 FDG-positron emission tomographic scanning and Wegener’s granulomatosis. Clin. Nucl. Med. 27, 2002, s.705-706. 9. Zhuang, H., Pourdehnad, M., Yamamoto, A.J., Rossman, M.D. et al.: Intense F-18 Fluorodeoxyglucose uptake caused by Mycobacterium Avium Intracellulare infection. Clin. Nucl. Med. 26, 2001, s. 458. 10. Uffmann, M., Schaefer-Prokop, C.:Radiologische diagnostik von Hodg-
zmûny byly na PET patrné je‰tû 6 a 39 mûsícÛ po léãbû, ale s postupnû klesající pozitivitou nálezu. Jeden z pacientÛ s postradiaãní pneumonitidou byl pfiechodnû léãen inhalaãn˘mi steroidy (v dal‰ím prÛbûhu se u nej rozvinula plicní fibróza). Oba tito pacienti jsou sledováni v kompletní remisi. Dal‰í dva pacienti mûli pozitivní PET plic v místech úvodního postiÏení HL je‰tû 49 a 53 mûsícÛ po chemoterapii, ale intenzita PET pozitivity postupnû klesala a ani u jednoho z nich nedo‰lo k relapsu nemocnûní. V léãbû HL mají prokázanou pneumotoxicitu pfiedev‰ím cytostatika bleomycin a cyklofosfamid (10). Podle literatury je negativní PET po léãbû v˘born˘m ukazatelem dobré prognózy a pozitivní PET ukazatelem relapsu (11). Pozitivní prediktivní hodnota se li‰í v rÛzn˘ch studiích od 25 do 100% (12, 13). V˘povûdní hodnota PET po léãbû z hlediska prognózy mÛÏe b˘t limitována fale‰nû pozitivními nálezy. Jsou to napfi. zmûny zpÛsobené zánûtem, toxické postradiaãní (14) a postchemoterapeutické zmûny nebo hyperplasie thymu po léãbû (15) . Nûktefií pacienti jsou v kompletní remisi i pfii pfietrvávání PET pozitivity (16). Vzhledem k riziku relapsu/progrese je vhodné PET vy‰etfiení opakovat spolu s provedením dal‰ích diagnostick˘ch postupÛ vãetnû biopsie. V souãasnosti je pozornost zamûfiena na sníÏení toxicity léãby u HL. Hledá se odpovûì na otázku, zda mÛÏe PET proveden˘ po jednom nebo dvou cyklech chemoterapie predikovat prognózu (17, 18) a tak urãit skupinu pacientÛ, u kter˘ch je nutné pokraãovat v intenzifikované léãbû a druhou skupinu, která má prognózu dobrou i pfii redukci dal‰í léãby. Závûr U 1/6 pacientÛ s plicním postiÏením Hodgkinov˘m lymfomem po léãbû trvá PET pozitivita, ale bez pfiítomnosti nádorové infiltrace. Prognostick˘ v˘znam pozitivních PET nálezÛ po léãbû u Hodgkinova lymfomu není stanoven˘, proto je vhodné PET vy‰etfiení opakovat pfii dlouhodobém sledování pacientÛ v rámci randomizovan˘ch studií na vût‰ím souboru pacientÛ. Pfii podezfiení na relaps je nutno zváÏit ve vybran˘ch pfiípadech biopsii postiÏené tkánû. Podporované grantem MZ âR IGA NR 8033-6/2004
kin-und Non-Hodgkin lymphomen des thorax. Radiologe. 44, 2004, s.444456. 11. Guay, Ch., Lépine,M., Verreault,J, Bénard,F.: Prognostic value of PET using 18 F-FDG in Hodgkin’s disease for posttreatment evaluation. J. Nucl. Med., 44, 2003, s.1225-1231. 12. Meyer, R. M., Ambinder, R. F., Stroobants, S.: Hodgkin’s lymphoma: evolving concepts with implications for practice. Educational book.American Society of Hematology 2004, s.184-202. 13. Jerusalem, G., Beguin, Y., Fassotte, M., Belhocine, T.: Early detection of relapse by whole-body positron emission tomography in the follow-up of patients with Hodgkin’s disease. Ann. Oncol. 14, 2003, s. 123-130. 14. Cabrera, V. A., Canovas, F. A., Martin,U. J. C.: Post-radiation pneumonitis in a case of Hodgkin’s lymphoma assessed with PET- FDG by residual mediastinal mass. Rev. Esp. Med.Nucl. 19, 2000, s.288-292. 15. Brink, I., Reinhardt, M.J., Hoegerle, S., Altehoefer, C., Moser, E. et al.: Increased metabolic activity in the thymus gland studied with 18F-FDG PET: Age dependency and frequency after chemotherapy. J.Nucl.Med. 42, 2001, s. 591-595. 16. Friedberg, J. W., Chengazi, V: PET scans in the staging of lymphoma: current status. The Oncologist. 8, 2003, s. 438-447. 17. Kostakoglu, L., Coleman, M., Leonard, J. P., Kuji, I., et al.: PET predicts prognosis after 1 cycle of chemotherapy in aggressive lymphoma and Hodgkin’s disease. J. Nucl. Med. 43, 2002, s.1018-1027. 18. Slab˘, J., Bûlohlávek O., Táborská, K. a spol.: Prediktivní vlastnosti pozitronové emisní tomografie provádûné po druhém cyklu indukãní terapie maligních lymfomÛ. Cas. Lek. Cesk. 141, 2002, s. 312-315.
Do‰lo:7.1.2006 Pfiijato:23.1.2006 KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
185
pÛvodní práce RETROSPEKTIVNÍ STUDIE K VYHODNOCENÍ V¯SLEDKÒ LÉâBY A URâENÍ PROGNOSTICK¯CH FAKTORÒ U NEMOCN¯CH OZA¤OVAN¯CH PRO ADENOKARCINOM REKTA RETROSPECTIVE STUDY TO EVALUATE THE RESULTS OF TREATMENT AND DETERMINE THE PROGNOSTIC FACTORS IN PATIENTS IRRADIATED FOR RECTAL ADENOCARCINOMA DVO¤ÁK J.1, VESEL¯ P.1, TOM·OVÁ M.2, MELICHAR B.1, PETERA J.1, TYâOVÁ V.2, NOVÁ M.2 1KLINIKA ONKOLOGIE A RADIOTERAPIE LF a FN HRADEC KRÁLOVÉ 2FINGERLANDÒV ÚSTAV PATOLOGIE LF a FN HRADEC KRÁLOVÉ
Souhrn V˘chodiska: Adenokarcinom rekta se dlouhodobû fiadí na jedno z pfiedních míst v incidenci zhoubn˘ch nádorÛ v âeské republice. Typ studie a soubor: Retrospektivní studie s cílem zhodnocení v˘sledkÛ léãby 290 nemocn˘ch ozafiovan˘ch pro adenokarcinom rekta na Klinice onkologie a radioterapie LF a FN v Hradci Králové v letech 1997-2004. Metody a v˘sledky: Hodnocené parametry: TNM stadium, vûk, pohlaví, histologick˘ grading, anatomická sublokalizace nádoru, pfiedléãebné hodnoty CEA, hemoglobinu, leukocytÛ, trombocytÛ, nadir hemoglobinu, nadir leukocytÛ, nadir trombocytÛ v prÛbûhu léãby, celková dávka radioterapie, poãet frakcí radioterapie, typ chirurgického v˘konu, toxicita léãby, dokonãení plánované léãby, hodnocení celkového pfieÏití, poãtu a lokalizace recidiv. U 75 nemocn˘ch bylo provedeno retrospektivní imunohistochemické vy‰etfiení EGFR, tumor infiltrujících T lymfocytÛ s pouÏitím protilátky proti antigenu CD3, VEGF a onkoproteinu p53. Závûry: Pfii porovnání rÛzn˘ch schémat pfiedoperaãní neoadjuvantní a pooperaãní adjuvantní radioterapie lokálnû pokroãilého adenokarcinomu rekta nebyl pozorován statisticky v˘znamn˘ rozdíl v pfieÏití ani poãtu ãi lokalizaci recidiv. Statisticky v˘znamnû hor‰í pfieÏití bylo u inoperabilních pacientÛ, léãen˘ch radioterapií bez chirurgického v˘konu. V˘sledky této studie ukazují korelace exprese EGFR, tumor infiltrujících T lymfocytÛ, VEGF a onkoproteinu p53 ve vztahu k laboratorním a klinicko-patologick˘m charakteristikám pacientÛ ozafiovan˘ch pro adenokarcinom rekta, nezávislé prognostické faktory k celkovému pfieÏití, bezpfiíznakovému období a lokální recidivû. Klíãová slova: adenokarcinom rekta, radioterapie, radiochemoterapie, léãebné v˘sledky, prognostické faktory, EGFR, tumor infiltrující T lymfocyty, VEGF, onkoprotein p53 Summary Backgrounds: Rectal adenocarcinoma is one of the most frequent tumors in the Czech Republic. Design and Subjects: Retrospective study with the aim of evaluation of the results of treatment in 290 patients irradiated for rectal adenocarcinoma at the Department of Oncology and Radiotherapy, Charles University Medical School and Faculty Hospital in Hradec Kralove, in 1997-2004. Methods and Results: Evaluated parameters: TNM stage, age, sex, histological grade, anatomic sublocalization of the tumor, pretreatment level of CEA, hemoglobin, leucocytes, thrombocytes, nadir of hemoglobin, nadir of leucocytes, nadir of thrombocytes during treatment, dose of radiation, number of fractions of radiotherapy, type of surgery, toxicity of radiotherapy, completion of planned schedule of treatment, evaluation of overall survival, number and localization of recurrences. In 75 patients were additionally immunohistochemically investigated EGFR, tumor infiltrating T lymphocytes, VEGF and oncoprotein p53. Conclusions: There was no significant difference in overall survival, number or localization of recurrences when comparing different schedules of preoperative neodjuvant or postoperative adjuvant radiotherapy of locally advanced rectal cancer. Statistically significant worse overall survival was in inoperable patients treated with radiotherapy without surgery. Results of this study show correlations among expression of EGFR, tumor infiltrating T lymphocytes, VEGF and oncoprotein p53, laboratory, clinical-pathological characteristics of patients irradiated for rectal adenocarcinoma, independent prognostic factors for overall survival, disease free survival, and local recurrence. Key words: rectal adenocarcinoma, radiotherapy, radiochemotherapy, results of treatment, prognostic factors, EGFR, tumor infiltrating T lymphocytes, VEGF, oncoprotein p53
186
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
ÚVOD Kolorektální karcinom se dlouhodobû fiadí na jedno z pfiedních míst v incidenci zhoubn˘ch nádorÛ v âeské republice. Karcinom rekta se od karcinomu tlustého stfieva odli‰uje pfiedev‰ím tím, Ïe rektum naléhá na stûnu pánevní, takÏe dochází k snadnûj‰ímu pfiestupu maligních bunûk do stûn pánve [1]. Z toho plyne mnohem vût‰í ãetnost lokoregionálních recidiv v oblasti malé pánve [1]. Pravûpodobnost vzniku lokální recidivy lze zmen‰it pouÏitím pfiedoperaãní nebo pooperaãní radioterapie [1]. Komplexní léãba karcinomu rekta proto zahrnuje nejen chirurgick˘ v˘kon a adjuvantní chemoterapii, ale také pfiedoperaãní nebo pooperaãní radioterapii [1]. V léãbû karcinomu rekta je pfiedoperaãní ozáfiení standardním postupem, jehoÏ pfiínos jak pro redukci lokálních recidiv, tak pro dlouhodobé pfieÏití byl v randomizovan˘ch studiích opakovanû prokázán [2]. Pooperaãní radioterapie se doporuãuje u nádorÛ prorÛstajících stûnou, pfii kontaminaci operaãního pole nádorov˘mi buÀkami a pfii nejistotû o radikalitû operaãního v˘konu [2] . Pacienti jsou ozafiováni v poloze na bfii‰e (pronaãní poloze), s rukama pod hlavou. K potenciaci úãinkÛ radioterapie se vyuÏívá bolusovû nebo kontinuálnû podávan˘ 5fluorouracil [3]. Cílem tohoto projektu byl retrospektivní sbûr dat, zhodnocení v˘sledkÛ léãby a urãení prognostick˘ch faktorÛ u nemocn˘ch ozafiovan˘ch pro adenokarcinom rekta na Klinice onkologie a radioterapie Fakultní nemocnice v Hradci Králové v letech 1997-2004. Hodnocené parametry u 290 nemocn˘ch: TNM stadium, vûk, pohlaví, histologick˘ grading, anatomická sublokalizace nádoru (dolní, horní a rektum), pfiedléãebné hodnoty karcinoembryonálního antigenu (CEA), hemoglobinu, leukocytÛ, trombocytÛ, nadir hemoglobinu, nadir leukocytÛ, nadir trombocytÛ v prÛbûhu léãby, dávka záfiení, poãet frakcí radioterapie, typ chirurgického v˘konu, toxicita radioterapie a radiochemoterapie, dokonãení plánované léãby, hodnocení celkového pfieÏití, poãtu a lokalizace recidiv [tab.1-7]. Z prostfiedkÛ grantu bylo hrazeno u 75 nemocn˘ch retrospektivní imunohistochemické vy‰etfiení receptoru pro epidermální rÛstov˘ faktor (EGFR) [obr.1], tumor infiltrujících T lymfocytÛ s pouÏitím protilátky proti antigenu CD3 (TIL) [obr.2], vaskulárního endoteliálního rÛtového faktoru (VEGF) [obr.3] a onkoproteinu p53 [obr.4].
Tabulka ã. 2: Histologick˘ grading adenokarcinomu (poãet pacientÛ)
Tabulka ã. 3: Anatomická lokalizace spodního okraje nádoru (poãet pacientÛ)
Tabulka ã.1: Charakteristiky léãebn˘ch strategií
Tabulka ã. 4: Medián pfiedléãebn˘ch laboratorních hodnot
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
187
Tabulka ã. 5: Typ chirurgického v˘konu (poãet pacientÛ)
Obrázek 1: Imunohistochemická membranosní a cytoplazmatická pozitivita EGFR, zvût‰eno 200x.
Tabulka ã. 6: Celkové pfieÏití
Obrázek 2: Imunohistochemická pozitivita tumor infiltrujících T lymfocytÛ s pouÏitím protilátky proti antigenu CD3, zvût‰eno 200x.
Tabulka ã. 7: Recidivy po radikálním chirurgickém v˘konu RO (poãet pacientÛ) Obrázek 3: Imunohistochemická pozitivita VEGF, zvût‰eno 200x.
Obrázek 4: Imunohistochemická pozitivita onkoproteinu p53, zvût‰eno 200x.
188
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
Pfiedoperaãní neodjuvantní radiochemoterapie Od dubna 2000 do bfiezna 2004 bylo léãeno pfiedoperaãní neoadjuvantní radiochemoterapií pro lokálnû pokroãil˘ adenokarcinom rekta 81 pacientÛ: 62 muÏÛ a 19 Ïen, medián vûku ãinil 64 (41-78) let [4]. Histologicky se ve v‰ech pfiípadech jednalo o adenokarcinom. Histologick˘ grading byl dobfie diferencovan˘ u 8 pacientÛ, stfiednû diferencovan˘ u 56 pacientÛ a 17 málo diferencovan˘. Klinická TNM klasifikace pfied pfiedoperaãní radiochemoterapií: II.stadium 45 (55%) pacientÛ, III.stadium 31 (38%) pacientÛ, klinické stadium neznámé minimálnû II.stadium 6 (7%) pacientÛ. Anatomická sublokalizace nádoru: dolní rektum (0-5 cm) 21 pacientÛ, stfiední rektum (5-10 cm) 42 pacientÛ a horní rektum (v˘‰e neÏ 10 cm) 18 pacientÛ. Medián pfiedléãebné hodnoty CEA byl 3.84 (0.95-107.1) ug/l, medián pfiedléãebné hodnoty hemoglobinu 137 (63-196) g/l , medián pfiedléãebné hodnoty leukocytÛ 7.6 (4.1-13.06) 109/l a medián pfiedléãebné hodnoty trombocytÛ 248 (99-455) 109/l. Pfiedoperaãní neoadjuvantní radiochemoterapie sestávala z radioterapie na oblast malé pánve ze 4 polí box technikou lineárním urychlovaãem dávkou 45-50,4 Gy ve 25-28 frakcích, 5 frakcí za t˘den s konkomitantní chemoterapií 5-fluorouracilem 200 mg/m2 / den v kontinuální infuzi po dobu radioterapie. Chirurgick˘ zákrok byl provádûn 4-6 t˘dnÛ po ukonãení pfiedoperaãní radiochemoterapie. Po pfiedoperaãní neoadjuvantní radiochemoterapii byla provedena radikální R0 resekce nádoru u 72 (89%) pacientÛ: radikální resekce nádoru se zachováním anu u 43 (54%) pacientÛ a abdominoperineální amputace rekta u 29 (35%) pacientÛ. Radikální resekce se zachováním anu s mikroskopicky pozitivními okraji byla provedena u 2 pacientÛ a paliativní resekce u 7 (9%) pacientÛ. Patologická TNM klasifikace po pfiedoperaãní radiochemoterapii: patologická kompletní remise byla verifikována u 7 (9%) pacientÛ, I.stadium 20 (24%) pacientÛ, II.stadium 36 (45%) pacientÛ, III.stadium 12 (15%) pacientÛ, IV.stadium 6 (7%) pacientÛ. Downstaging ãinil 52%. V prÛbûhu pfiedoperaãní radiochemoterapie byl medián nadiru hemoglobinu 128 (92-171) g/l, medián nadiru leukocytÛ (1,6-17, 11) 4,7 109/l a medián nadiru trombocytÛ 192 (38-293) 109/l. Leukopénie stupnû 3 se vyskytla u 2 pacientÛ, trombocytopénie stupnû 3 u 1 pacienta. PrÛjem stupnû 3 byl u 3 pacientÛ. Jeden pacient nedokonãil plánovanou potenciaci 5-fluorouracilem pro leukopénii, plánovanou dávku radioterapie dokonãil. Ostatní pacienti plánovanou pfiedoperaãní léãbu dokonãili. V dobû hodnocení (15.12.2005) Ïilo 55 pacientÛ z celkového poãtu 81 pacientÛ. Medián pfieÏití ãinil 1734 dní (95% CL: 1019-1734 dní) . Tfiíleté pfieÏití ãinilo 60%. Ze 72 pacientÛ po radikální R0 resekci, bylo 45 pacientÛ bez recidivy. U 27 (37,5%) pacientÛ do‰lo k recidivû nádoru: 10 lokální recidiva, 13 vzdálené metastázy a 4 lokální recidiva i vzdálené metastázy. Pfiedoperaãní krátká serie radioterapie Od ledna 1997 do listopadu 1999 bylo léãeno pfiedoperaãní krátkou serií radioterapie pro lokálnû pokroãil˘ adenokarcinom rekta 23 pacientÛ: 13 muÏÛ a 10 Ïen, medián vûku ãinil 69 (34- 85) let. Histologicky se ve v‰ech pfiípadech jednalo o adenokarcinom. Histologick˘ grading byl dobfie diferencovan˘ u 2 pacientÛ, stfiednû diferencovan˘ u 15 a málo diferencovan˘ u 6 pacientÛ. Patologická TNM klasifikace: II.stadium 19 pacientÛ a III.stadium 4 pacientÛ. Anatomická sublokalizace nádoru: dolní rektum (0-5 cm) 5 pacientÛ, stfiední rektum (5-10 cm) 13 pacientÛ a horní horní rektum (v˘‰e neÏ 10 cm) 5 pacientÛ. Medián pfiedléãebné hodnoty CEA ãinil 9,45 (0,6-41,81) ug/l, medián pfiedléãebné hodnoty hemoglobinu 132 (83-157) g/l , medián pfiedléãebné hodnoty leukocytÛ 8,6 (4,3-14,3) 109/l a medián pfiedléãebné hodnoty trombocytÛ 240 (128-401) 109/l. Krátká serie pfiedoperaãní radioterapie dávkou 15-25 Gy v 5 frakcích byla následovaná operací do 3 dnÛ od ukonãení pfiedoperaãní radioterapie. Pfiedoperaãní krátkou serii radioterapie dokonãili v‰ichni pacienti. Po pfiedoperaãní krátké serii radioterapie byla provedena radikální R0 resekce nádoru u 20 (87%) pacientÛ: radikální resekce nádoru se zachováním anu
u 10 (43,5%) pacientÛ a abdominoperineální amputace rekta u 10 (43,5%) pacientÛ. Radikální resekce se zachováním anu s mikroskopicky pozitivními okraji (R1) byla provedena u 1 pacienta, abdominoperineální amputace rekta s mikroskpicky pozitivními okraji (R1) u 1 pacienta a paliativní resekce u 1 pacienta. V dobû hodnocení (15.12.2005) Ïilo 5 pacientÛ z celkového poãtu 23 pacientÛ. Medián pfieÏití ãinil 1108 dní (95% CL: 391-1608 dní). Tfiíleté pfieÏití ãinilo 50,3%, pûtileté pfieÏití 27,5%. Z 20 pacientÛ, u kter˘ch byla provedena radikální R0 operace bylo 15 (75%) pacientÛ bez recidivy. U 5 (25%) pacientÛ do‰lo k recidivû nádoru: 3 lokální recidiva a 2 vzdálené metastázy. Pfiedoperaãní dlouhá serie radioterapie bez potenciace chemoterapií Od dubna 1998 do záfií 2003 bylo léãeno pfiedoperaãní dlouhou serií radioterapie bez potenciace chemoterapií pro lokálnû pokroãil˘ adenokarcinom rekta 7 pacientÛ: 5 muÏÛ a 2 Ïeny, medián vûku ãinil 54 (49-87) let. Histologicky se ve v‰ech pfiípadech jednalo o adenokarcinom. Histologick˘ grading byl dobfie diferencovan˘ u 1 pacienta, stfiednû diferencovan˘ u 3 pacientÛ a málo diferencovan˘ u 3 pacientÛ. Patologická TNM klasifikace: 6 pacientÛ II.stadium a 1 pacient III.stadium. Anatomická sublokalizace nádoru: dolní rektum (0-5 cm) 1 pacient a stfiední rektum (5-10 cm) 6 pacientÛ. Medián pfiedléãebné hodnoty CEA ãinil 14,95 (0,8-28,5) ug/l, medián pfiedléãebné hodnoty hemoglobinu 110 (107-144) g/l , medián pfiedléãebné hodnoty leukocytÛ 7,2 (6,4-15,9) 109/l a medián pfiedléãebné hodnoty trombocytÛ 293 (242-376) 109/l. Dlouhá serie pfiedoperaãní radioterapie dávkou 45-50 Gy v 25 frakcích byla následovaná operací 4-6 t˘dnÛ po ukonãení pfiedoperaãní radioterapie. Potenciace chemoterapií nebyla podávána zpravidla pro interní komorbiditu. Po pfiedoperaãní dlouhé serii radioterapie byla provedena radikální R0 resekce nádoru u 6 pacientÛ: radikální resekce nádoru se zachováním anu u 3 pacientÛ a abdominoperineální amputace rekta u 3 pacientÛ. Plánovanou dávku radioterapie dokonãili v‰ichni pacienti. V dobû hodnocení (15.12.2005) Ïili 4 pacienti z celkového poãtu 7 pacientÛ. Medián pfieÏití ãinil 1905 dní (95% CL: 13691905 dní) . Tfiíleté pfieÏití ãinilo 85,7%, pûtileté pfieÏití 68,6%. Ze 7 pacientÛ, u kter˘ch byla po pfiedoperaãní dlouhé serii radioterapie provedena radikální R0 resekce byli 3 pacienti bez recidivy. U 4 pacientÛ do‰lo k recidivû nádoru: 1 pacient lokální recidiva a 3 pacienti vzdálené metastázy. Pooperaãní adjuvantní radiochemoterapie Od ledna 2000 do bfiezna 2004 bylo na na‰em oddûlení léãeno pooperaãní adjuvantní radiochemoterapií pro lokálnû pokroãil˘ adenokarcinom rekta 52 pacientÛ, z toho 35 muÏÛ a 17 Ïen, medián vûku 63 (29-80) let [5]. Histologicky se ve v‰ech pfiípadech jednalo o adenokarcinom. Histologick˘ grading byl dobfie diferencovan˘ u 2 pacientÛ, stfiednû diferencovan˘ u 33 pacientÛ a málo diferencovan˘ u 17 pacientÛ. Patologická TNM klasifikace pfied pooperaãní radiochemoterapií: 35 (67%) pacientÛ II.stadium a 17 (33%) pacientÛ III.stadium. Anatomická sublokalizace nádoru: dolní rektum (0-5 cm) 21 pacientÛ, stfiední rektum (5-10 cm) 18 pacientÛ a horní rektum (v˘‰e neÏ 10 cm) 13 pacientÛ. Medián pfiedléãebné hodnoty CEA byl 4,13 (0, 17-916,19) ug/l, medián pfiedléãebné hodnoty hemoglobinu 125,5 (43-169) g/l , medián pfiedléãebné hodnoty leukocytÛ 8,8 (3,9-24, 3) 109/l a medián pfiedléãebné hodnoty trombocytÛ 253,5 (149-455) 109/l. Pooperaãní adjuvantní radiochemoterapie sestávala z radioterapie na oblast malé pánve ze 4 polí box technikou lineárním urychlovaãem dávkou 4550,4 Gy ve 25-28 frakcích, 5 frakcí za t˘den s konkomitantní chemoterapií 5-fluorouracilem 200 mg/m2 / den v kontinuální infuzi po dobu radioterapie. Pooperaãní adjuvantní radiochemoterapie následovala po radikální resekci R0 nádoru u 42 (81%) pacientÛ: po resekci nádoru se zachováním anu u 31 (60%) pacientÛ a po abdminoperineální amputaci rekta u 11 (21%) pacientÛ. Po radikální resekci se zachováním anu s mik-
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
189
roskopicky pozitivními okraji byla provedena u 1 pacienta, po amputaci rekta s mikroskopicky pozitivními okraji u 2 pacientÛ a po paliativní resekci u 7 (13%) pacientÛ. V prÛbûhu pooperaãní radiochemoterapie byl medián nadiru hemoglobinu 125 (87-159) g/l, medián nadiru leukocytÛ 4,7 (1,6-14,19) 109/l a medián nadiru trombocytÛ 198 (137-478) 109/l. Leukopenie stupnû 3 se vyskytla u 3 pacientÛ. PrÛjem stupnû 3 se vyskytl u 4 pacientÛ. Plánovanou pooperaãní radiochemoterapii nedokonãilo celkem 5 (9, 5%) pacientÛ. Jeden pacient nedokonãil potenciaci 5- fluorouracilem z dÛvodu leukopenie, plánovanou dávku radioterapie dokonãili. Tfii pacienti nedokonãili ani plánovanou dávku radioterapie: 1 z dÛvodu leukopenie a 2 z dÛvodu prÛjmu. Jeden pacient odmítl dal‰í léãbu. V dobû hodnocení (15.12.2005) Ïilo 34 pacientÛ z celkového poãtu 52 pacientÛ. Medián pfieÏití ãinil 1885 dní (95% CL: 1344-1885 dní). Tfiíleté pfieÏití ãinilo 66,7%, pûtileté 58,6%. Ze 42 pacientÛ, u kter˘ch byla provedena radikální R0 resekce, bylo 28 (67%) pacientÛ bez recidivy nádoru. U 14 (33%) pacientÛ do‰lo k recidivû nádoru: 3 lokální recidiva, 8 vzdálené metastázy a 3 lokální recidiva i vzdálené metastázy. Pooperaãní adjuvantní radioterapie bez potenciace chemoterapií Od bfiezna 1997 do záfií 2003 bylo na na‰em oddûlení léãeno pooperaãní adjuvantní radioterapií bez potenciace chemoterapií pro lokálnû pokroãil˘ adenokarcinom rekta, bez pfiítomnosti vzdálen˘ch metastáz 34 pacientÛ: 16 muÏÛ a 18 Ïen, medián vûku ãinil 65 (42-80) let [6]. Potenciace chemoterapií nebyla podávána z dÛvodu interních komorbidit a/nebo niωího performance status. Histologicky se ve v‰ech pfiípadech jednalo o adenokarcinom. Grading byl dobfie diferencovan˘ u 3 pacientÛ, stfiednû diferencovan˘ u 17 pacientÛ a málo diferencovan˘ u 14 pacientÛ. Patologická TNM klasifikace pfied pooperaãní chemoradioterapií: 23 pacientÛ II.stadium a 11 pacientÛ III.stadium. Anatomická sublokalizace nádoru: dolní rektum (0-5 cm) 9 pacientÛ, stfiední rektum (5-10 cm) 7 pacientÛ a horní rektum (v˘‰e neÏ 10 cm) 18 pacientÛ. Medián pfiedléãebné hodnoty CEA byl 1.6 (0.01-62.19) ug/l, medián pfiedléãebné hodnoty hemoglobinu 123 (97-150) g/l , medián pfiedléãebné hodnoty leukocytÛ 8.6 (6.3-24.5) 109/l a medián pfiedléãebné hodnoty trombocytÛ 297 (126508) 109/l. Pooperaãní adjuvantní radioterapie byla aplikována na oblast malé pánve ze 3 nebo 4 polí, dávkou 44-60 Gy ve 22-30 frakcích, 5 frakcí za t˘den, po 44 Gy zmen‰en˘mi poli. Pooperaãní adjuvantní radioterapie následovala po radikální resekci s mikroskopicky negativními okraji (R0) nádoru u 29 (85%) pacientÛ [22 (64.5%) pacientÛ po radikální resekci se zachováním anu a 7 (20.5%) pacientÛ po abdominoperineální amputaci rekta]. Po radikální resekci se zachováním anu s mikroskopicky pozitivními okraji (R1) byla provedena u 2 (6%) pacientÛ [1 pacientovi po abdominoperineální amputaci rekta a u 1 pacienta po resekci se zachováním anu]. Po paliativní resekci s makroskopick˘m residuem nádoru (R2) u 3 (9%) pacientÛ. Pooperaãní radioterapie byla dobfie tolerována. Nejãatûj‰ím vedlej‰ím úãinkem byla intestinální toxicita. PrÛjem stupnû 3 se vyskytl u 3 pacientÛ. Plánovanou dávku radioterapie nedokonãili dva pacienti, oba z dÛvodu prÛjmu. V dobû hodnocení (15.12.2005) Ïilo 17 pacientÛ z celkového poãtu 34 pacientÛ. Medián pfieÏití ãinil 2494 dní (95%CL: 1452-2494 days). Tfiíleté pfieÏití ãinilo 76,4%, pûtileté 58,2%. Z 29 pacientÛ, u kter˘ch byla provedena radikální R0 resekce, bylo 19 (66%) bez recidivy nádoru. U 10 (34 %) pacientÛ do‰lo k recidivû nádoru: 5 lokální recidiva a 5 vzdálené metastázy. „Sandwich technika“ pfiedoperaãní a pooperaãní radioterapie Od listopadu 1995 do záfií 2000, bylo léãeno „sandwich technikou“ pfiedoperaãní a pooperaãní radioterapie, pro lokálnû pokroãil˘ adenokarcinom rekta bez pfiítomnosti
190
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
vzdálen˘ch metastáz, 82 pacientÛ: 55 muÏÛ a 27 Ïen, medián vûku ãinil 64 (30-83) let [7]. Histologicky se ve v‰ech pfiípadech jednalo o adenokarcinom. Histologick˘ grading byl dobfie diferencovan˘ u 1 pacienta, stfiednû diferencovan˘ u 54 pacientÛ a málo diferencovan˘ u 27 pacientÛ. Patologická TNM klasifikace: II.stadium 62 pacientÛ a III.stadium 19 pacientÛ. Anatomická sublokalizace nádoru: dolní rektum (0-5 cm) 23 pacientÛ, stfiední rektum (5-10 cm) 28 pacientÛ a horní rektum (v˘‰e neÏ 10 cm) 31 pacientÛ. Krátká serie pfiedoperaãní radioterapie dávkou 15 Gy v 5 frakcích (3 Gy dennû) byla následovaná operací do 3 dnÛ od ukonãení pfiedoperaãní ãásti radioterapie. âtyfii aÏ pût t˘dnÛ po operaci byla zahájena pooperaãní ãást radioterapie dávkou 44 Gy ve 22 frakcích (2 Gy dennû). Medián pfiedléãebné hodnoty CEA byl 3.21 (0.34-50.32) ug/l, medián pfiedléãebné hodnoty hemoglobinu 128 (58-165) g/l , medián pfiedléãebné hodnoty leukocytÛ 8.1 (4.7-19.5) 109/l a medián pfiedléãebné hodnoty trombocytÛ 251 (139449) 109/l. Pfiedoperaãní ãást radioterapie byla dokonãena do plánované dávky u v‰ech pacientÛ. âtyfii pacienti nedokonãili plánovanou dávku pooperaãní ãásti radioterapie z dÛvodu prÛjmu. Radikální resekce s mikroskopicky negativními okraji (R0) bylo dosaÏeno u 68 (83%) pacientÛ: resekce nádoru se zachováním anu 44 (54%) a abdominoperineální amputace rekta u 24 (29%) pacientÛ. Resekce s mikroskopicky pozitivními okraji (R1) u 6 (7%) pacientÛ a resekce s makroskopick˘m residuem nádoru (R2) u 8 (10%) pacientÛ. V dobû hodnocení (15.12.2005) Ïilo 30 pacientÛ z celkového poãtu 82 pacientÛ. Medián pfieÏití ãinil 1500 dní (95%CL: 1143-2289 dní). Tfiíleté pfieÏití ãinilo 62,2%, pûtileté pfieÏití 45,7%. Ze 68 pacientÛ, u kter˘ch byla provedena radikální R0 resekce, bylo 43 (63%) bez recidivy nádoru. U 25 (37%) do‰lo k recidivû nádoru: 9 lokální recidiva, 14 vzdálené metastázy a 2 lokální recidiva i vzdálené metastázy. Paliativní radioterapie inoperabilního adenokarcinomu rekta Od prosince 1996 do záfií 2002 bylo léãeno pro inoperabilní adenokarcinom rekta 11 pacientÛ: 8 muÏÛ a 3 Ïeny, medián vûku ãinil 66 (52-76) let. Histologicky se ve v‰ech pfiípadech jednalo o adenokarcinom [8]. Histologick˘ grading byl dobfie diferencovan˘ u 1 pacienta, stfiednû diferencovan˘ u 7 pacientÛ a málo diferencovan˘ u 3 pacientÛ. TNM klasifikace: 4 pacienti III.stadium a 7 pacientÛ IV.stadium. Anatomická sublokalizace nádoru: dolní rektum (0-5 cm) 2 pacienti, stfiední rektum (5-10 cm) 6 pacientÛ a horní rektum (v˘‰e neÏ 10 cm) 3 pacienti. Devût pacientÛ nebylo operováno pro pokroãilost nádorového onemocnûní, jeden pacient pro kontraindikaci celkové anestesie pfii interní komorbiditû a jeden pacient odmítl operaci. Medián pfiedléãebné hodnoty CEA byl 185.0 (7.51-390.5) ug/l, medián pfiedléãebné hodnoty hemoglobinu 121 (104-151) g/l , medián pfiedléãebné hodnoty leukocytÛ 9.0 (4.5-15.9) 109/l a medián pfiedléãebné hodnoty trombocytÛ 275 (237481) 109/l. Paliativní radioterapie byla aplikována na oblast malé pánve ze 3 nebo 4 polí, dávkou 45-60 Gy ve 25-30 frakcích, 5 frakcí za t˘den, po 45 Gy zmen‰en˘mi poli. Osmi pacientÛm byla podávána potenciace konkomitantní chemoterapií 5-fluorouracilem 200 mg/m2 / den v kontinuální infuzi po dobu radioterapie. V prÛbûhu paliativní radioterapie byl medián nadiru hemoglobinu 108 (97-127) g/l, medián nadiru leukocytÛ 6.6 (1.0-8.4) 109/l a medián nadiru trombocytÛ 238 (76-433) 109/l. Leukopénie stupnû 3 se vyskytla u 1 pacienta. PrÛjem stupnû 3 byl u 2 pacientÛ. âtyfii pacienti nedokonãili plánovanou potenciaci 5-fluorouracilem, plánovanou dávku radioterapie dokonãili. V dobû hodnocení (15.12.2005) v‰ichni pacienti zemfieli. Medián pfieÏití ãinil 235 dní (95%CI: 93-588 dní). Dvouleté pfieÏití ãinilo 18,2%.
Imunohistochemické vy‰etfiení epidermálního rÛstového faktoru, tumor infiltrujících T lymfocytÛ s pouÏitím protilátky proti antigenu CD3, vaskulárního endoteliálního rÛtového faktoru a onkoproteinu p53 Z prostfiedkÛ grantu bylo u 75 nemocn˘ch hrazeno retrospektivní imunohistochemické vy‰etfiení receptoru pro epidermální rÛstov˘ faktor, tumor infiltrujících T lymfocytÛ s pouÏitím protilátky proti antigenu CD3, vaskulárního endoteliálního rÛstového faktoru a onkoproteinu p53: 13 pacientÛ léãen˘ch pfiedoperaãní radiochemoterapií (7 pacientÛ II.stadium a 6 pacientÛ III.stadium), 41 pacientÛ léãen˘ch pooperaãní radiochemoterapií (28 pacientÛ II.stadium a 13 pacientÛ III.stadium), 19 pacientÛ léãen˘ch pooperaãní radioterapií bez potenciace chemoterapií (11 pacientÛ II. stadium a 8 pacientÛ III.stadium) a 2 pacienti s inoperabilním adenokarcinomem rekta léãen˘ch paliativní radiochemoterapií. Jednalo se o 51 muÏÛ a 24 Ïen, medián vûku ãinil 64 (36-80) let. Histologická vy‰etfiení chirurgického resekátu pfied zahájením pooperaãní radiochemoterapie byla provádûna ve Fingerlandovû ústavu patologie LF a FN v Hradci Králové. Materiál získan˘ pfii operaci byl rutinnû fixován v 10 % formalinu, zpracován bûÏnou parafinovou technikou a barven hematoxylinemeozinem. Stanoven byl histologick˘ typ nádoru a stupeÀ jeho diferenciace. Histologicky se ve v‰ech pfiípadech jednalo o adenokarcinom. Grading byl dobfie diferencovan˘ u 6 pacientÛ, stfiednû diferencovan˘ u 45 pacientÛ a málo diferencovan˘ u 24 pacientÛ. K prÛkazu tumor infiltrujících T lymfocytÛ byla pouÏita protilátka proti antigenu CD3. Exprese EGFR, VEGF a onkoproteinu p53 byla hodnocena semikvantitativnû. Poãet CD3 pozitivních tumor infiltrujících T lymfocytÛ v nádorové tkáni byl hodnocen kvantitativnû (poãet lymfocytÛ na 1 mm2 nádoru). Anatomická sublokalizace adenokarcinomu rekta: 25 (33%) nemocn˘ch dolní rektum (0-5 cm), 23 (31%) nemocn˘ch stfiední rektum (5-10 cm) a 27 (36%) nemocn˘ch horní rektum (v˘‰e neÏ 10 cm). Medián pfiedléãebné hodnoty CEA byl 4,22 (0, 17-916,19) ug/l, medián pfiedléãebné hodnoty hemoglobinu 130,5 (81-174) g/l , medián pfiedléãebné hodnoty leukocytÛ 8,6 (3,88- 24,3) 109/l a medián pfiedléãebné hodnoty trombocytÛ 265 (126508) 109/l. Medián nadiru hemoglobinu v prÛbûhu léãby ãinil 126 (87-154) g/l, medián nadiru leukocytÛ 4,7 (1,6-14,80) 109/l a medián nadiru trombocytÛ 200 (87-417) 109/l. PrÛjem stupnû 3 se vyskytl u 3 pacientÛ. Jeden pacient nedokonãil plánovanou potenciaci 5-fluorouracilem pro leukopénii, plánovanou dávku radioterapie dokonãil. Tfii pacienti nedokonãili plánovanou dávku radioterapie z dÛvodu gastrointestinální toxicity. Jeden pacient po 9 frakcích radiochemoterapie odmítl dal‰í léãbu. V dobû hodnocení (15.12.2005) Ïilo 52 pacientÛ z celkového poãtu 75 pacientÛ. Ze 67 pacientÛ, u kter˘ch byl proveden radikální chirurgick˘ v˘kon je 48 (72%) pacientÛ bez recidivy. U 19 (28%) pacientÛ do‰lo k recidivû nádoru: 8 (12%) lokální recidiva a 11 (16%) vzdálené metastázy. (Graf 1-5)
Graf 1: Porovnání kfiivek celkového pfieÏití neoadjuvantní pfiedoperaãní a adjuvantní pooperaãní radiochemoterapie
Graf 2: Porovnání kfiivek celkového pfieÏití rÛzn˘ch schémat pfiedoperaãní neoadjuvantní radioterapie vãetnû „sandwich techniky“
Graf 3: Porovnání kfiivek celkového pfieÏití rÛzn˘ch schémat pooperaãní adjuvantní radioterapie vãetnû „sandwich techniky“
Graf 4: Porovnání kfiivek celkového pfieÏití rÛzn˘ch schémat radioterapie bez potenciace chemoterapií
Graf 5: Porovnání kfiivek celkového pfieÏití 7 schémat radioterapie u pacientÛ s adenokarcinomem rekta
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
191
Ke statistickému zpracování byl pouÏíván program NCSS [Hintze J., 2001, NCCS and PASS, Number Cruncher Statistical Systems, Kaysville, Utah]. Byl spoãítán neparametrick˘ korelaãní koeficient (Spearman rank correlation coefficient) pro kombinace následujících kontinuálních a ordinálních promûnn˘ch: procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû a cytoplazmaticky pozitivních, stupeÀ membránové pozitivity EGFR, procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû pozitivních, procento nádorov˘ch bunûk EGFR cytoplazmaticky pozitivních, procento exprese VEGF, tumor infiltrující lymfocyty, procento exprese onkoproteinu p53, hladina CEA pfied léãbou, hladina hemoglobinu pfied léãbou, poãet leukocytÛ v periferní krvi pfied léãbou, poãet trombocytÛ v periferní krvi pfied léãbou, nadir hladiny hemoglobinu v prÛbûhu léãby, nadir leukocytÛ v periferní krvi v prÛbûhu léãby, nadir trombocytÛ v periferní krvi v prÛbûhu léãby, vûk v dobû diagnózy, histologick˘ grading, v˘‰e spodního okraje nádoru od anu v cm, patologické stádium, patologické T-stádium, patologické N-stádium, celková dávka radioterapie v Gy, poãet frakcí radioterapie, stupeÀ akutní gastrointestinální toxicity v prÛbûhu radioterapie, stupeÀ akutní koÏní postradiaãní reakce. V˘sledky v korelaãní anal˘ze byly povaÏovány za signifikantní na hladinû 0,05. Byly nalezeny následující signifikantní korelace: procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû a cytoplazmaticky pozitivních a stupeÀ akutní koÏní postradiaãní reakce (r = 0,2555; p = 0, 0354), procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû pozitivních a hladina CEA pfied léãbou (r = 0,2747; p = 0,0465), procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû pozitivních a nadir trombocytÛ v periferní krvi v prÛbûhu léãby (r = - 0,2559; p = 0,0429), procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû pozitivních a stupeÀ akutní koÏní postradiaãní reakce (r = 0,2862; p = 0, 0148), procento nádorov˘ch bunûk EGFR cytoplazmaticky pozitivních a poãet trombocytÛ v periferní krvi pfied léãbou (r = - 0,2410; p = 0,0494), procento nádorov˘ch bunûk EGFR cytoplazmaticky pozitivních a nadir trombocytÛ v periferní krvi v prÛbûhu léãby (r = 0,2562; p = 0,0427), procento nádorov˘ch bunûk EGFR cytoplazmaticky pozitivních a stupeÀ koÏní postradiaãní reakce (r = 0,2092; p = 0,0778), procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû a cytoplazmaticky pozitivních a v˘‰e spodního okraje nádoru od anu v cm (r = 0,2530; p = 0, 0333), hladina hemoglobinu pfied léãbou a nadir hladiny hemoglobinu v prÛbûhu léãby (r = 0,4141; p = 0,0014), poãet leukocytÛ v periferní krvi pfied léãbou a nadir leukocytÛ v periferní krvi v prÛbûhu léãby (r = 0,2781; p = 0,0398), poãet trombocytÛ v periferní krvi pfied léãbou a nadir hladiny hemoglobinu v prÛbûhu léãby (r = - 0,2665; p = 0,0471), poãet trombocytÛ v periferní krvi pfied léãbou a nadir trombocytÛ v periferní krvi v prÛbûhu léãby (r = 0,4734; p = 0,0002), poãet trombocytÛ v periferní krvi pfied léãbou a histologicky grading (r = - 0,2759; p = 0,0238), nadir leukocytÛ v periferní krvi v prÛbûhu léãby a nadir trombocytÛ v periferní krvi v prÛbûhu léãby (r = 0,3930; p = 0,0016), nadir hladiny hemoglobinu v prÛbûhu léãby a vûk v dobû diagnózy (r = - 0,2423; p = 0,0557), nadir trombocytÛ v periferní krvi v prÛbûhu léãby a histologick˘ grading (r = 0,2562; p = 0,0427), stupeÀ akutní koÏní postradiaãní reakce a stupeÀ akutní gastrointestinální toxicity (r = 0,4053; p = 0,0005), hladina CEA pfied léãbou a histologick˘ grading (r = 0,2759; p = 0,0238), v˘‰e spodního okraje nádoru od anu v cm a stupeÀ akutní gastrointestinální toxicity (0,3006; p = 0,01031), pT a hladina hemoglobinu pfied léãbou (r = 0,3401; p = 0,0049), pT a poãet leukocytÛ v periferní krvi pfied léãbou (r = 0,3131; p = 0,0105), pT a nadir leukocytÛ v periferní krvi v prÛbûhu léãby (r = 0,4155; p = 0, 0009), celková dávka radioterapie a nadir trombocytÛ v periferní krvi v prÛbûhu léãby (r = 0,3194; p = 0,0107), celková dávka radioterapie a stupeÀ akutní gastrointestinální toxicity (r = - 0,2790; p = 0,0176), poãet frakcí radioterapie a stupeÀ akutní gastrointestinální toxicity (r = - 0,2980; p = 0,0110).
192
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
Byly nalezeny následující korelace, které nebyly signifikantní, ale u kter˘ch byl nalezen trend (p < 0,10) k signifikantní korelaci: tumor infiltrující lymfocyty a onkoprotein p53 (r = 0,1975; p = 0,0895), procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû a cytoplazmaticky pozitivních a nadir hladiny hemoglobinu v prÛbûhu léãby (r = - 0,2427; p = 0,0641), membránov˘ EGFR a histologick˘ grading (r = 0,2187; p = 0,0595), stupeÀ membránové pozitivity EGFR a nadir hladiny hemoglobinu v prÛbûhu léãby (r = 0,2287; p = 0,0713), stupeÀ membránové pozitivity EGFR a nadir trombocytÛ v periferní krvi v prÛbûhu léãby (r = - 0,2359; p = 0,0627), stupeÀ membránové pozitivity EGFR a stupeÀ koÏní postradiaãní reakce (r = 0,2048; p = 0,0844), procento nádorov˘ch bunûk EGFR cytoplazmaticky pozitivních a v˘‰e spodního okraje nádoru od anu v cm (r = 0,2192; p = 0,0588), poãet leukocytÛ v periferní krvi pfied léãbou a nadir trombocytÛ v periferní krvi v prÛbûhu léãby (r = 0,2509; p = 0,0622), poãet leukocytÛ v periferní krvi pfied léãbou a stupeÀ akutní gastrointestinální toxicity (r = - 0,2115; p = 0,0933), poãet trombocytÛ v periferní krvi pfied léãbou a nadir leukocytÛ v periferní krvi v prÛbûhu léãby (r = 0,2536; p = 0,0617), hladina CEA pfied léãbou histologick˘ grading (r = - 0,2553; p = 0,0650), nadir hladiny hemoglobinu v prÛbûhu léãby a stupeÀ akutní gastrointestinální toxicity (r = 0,2308; p = 0,0760), hladina CEA pfied léãbou a vûk v dobû diagnózy (r = - 0,2456; p = 0,0762), v˘‰e spodního okraje nádoru od anu v cm a stupeÀ akutní koÏní postradiaãní reakce (r = 0,2033; p = 0,0868), pT a nadir hladiny hemoglobinu v prÛbûhu léãby (r = - 0,2478; p = 0, 0522). Obdobné korelace byly získány i v podskupinû pacientÛ léãebn˘ch pooperaãní adjuvantní radiochemoterapií [9]. Pfii multivariantní anal˘ze (Coxovû regresní anal˘ze) bylo z 10 promûnn˘ch (tumor infiltrující lymfocyty, procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû a cytoplazmaticky pozitivních, stupeÀ membránové pozitivity EGFR, procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû pozitivních, procento nádorov˘ch bunûk EGFR cytoplazmaticky pozitivních, procento exprese VEGF, poãet trombocytÛ v periferní krvi pfied léãbou, nadir hladiny hemoglobinu v prÛbûhu léãby, nadir leukocytÛ v periferní krvi v prÛbûhu léãby a disease free survival) vyselektováno následujících 6 signifikantních nezávisl˘ch prognostick˘ch faktorÛ ve vztahu k celkovému pfieÏití [tab.8]: tumor infiltrující lymfocyty (risk ratio = 0,9971; p = 0,0055), stupeÀ membránové pozitivity EGFR (risk ratio = 2,9547; p = 0, 0167), poãet trombocytÛ v periferní krvi pfied léãbou (risk ratio = 0,9882; p = 0,0273), nadir hladiny hemoglobinu v prÛbûhu léãby (risk ratio = 0,9375; p = 0,0381), nadir leukocytÛ v periferní krvi v prÛbûhu léãby (risk ratio = 1,6122; p = 0,0330) a disease free survival (risk ratio = 0,9957; p = 0,0017). Pfii multivariantní anal˘ze (Coxovû regresní anal˘ze) vy‰el signifikantnû z 9 promûnn˘ch (tumor infiltrující lymfocyty, procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû a cytoplazmaticky pozitivních, stupeÀ membránové pozitivity EGFR, procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû pozitivních, procento nádorov˘ch bunûk EGFR cytoplazmaticky pozitivních, procento exprese VEGF, poãet trombocytÛ v periferní krvi pfied léãbou, celková dávka radioterapie a vûk v dobû diagnózy) jako jedin˘ nezávisl˘ prognostick˘ faktor ve vztahu k bezpfiíznakovému období (disease free survival) vûk v dobû diagnózy (risk ratio = 0,9242; p = 0,0186). Ostatní promûnné nebyly signifikantní na hladinû 0,05, ale byl prokázán trend (p < 0,10) pro procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû a cytoplazmaticky pozitivních (risk ratio = 0,9124; p = 0,0674) a procento exprese VEGF (risk ratio = 0,9836; p = 0,0724). Pfii multivariantní anal˘ze (Coxovû regresní anal˘ze) byly z 8 promûnn˘ch (tumor infiltrující lymfocyty, procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû a cytoplazmaticky pozitivních, stupeÀ membránové pozitivity EGFR, procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû pozitivních, procento
nádorov˘ch bunûk EGFR cytoplazmaticky pozitivních, procento exprese VEGF, poãet trombocytÛ v periferní krvi pfied léãbou a celková dávka radioterapie) vyselektovány následující 2 signifikantní nezávislé prognostické faktory ve vztahu k dobû do lokální recidivy nádoru [tab.9]: tumor infiltrující lymfocyty (risk ratio = 1,0016; p = 0,0277) a procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû pozitivních (risk ratio = 1,0477; p = 0,0113). Ostatní promûnné nebyly signifikantní na hladinû 0,05, ale byl prokázán siln˘ trend (p < 0,10) pro procento nádorov˘ch bunûk EGFR cytoplazmaticky pozitivních (risk ratio = 0,9590; p = 0, 0522).(Tab. 8, 9) Tabulka ã. 8: Multivariantní anal˘za (Coxova regresní anal˘za) - signifikantní nezávislé faktory ve vztahu k celkovému pfieÏití, regresivní model vytvofien˘ selekãním algoritmem z 10 promûnn˘ch (tumor infiltrující T lymfocyty, procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû a cytoplazmaticky pozitivních, stupûÀ membránové pozitivity EGFR, procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû pozitivních, procento nádorov˘ch bunûk EGFR cytoplazmaticky pozitivních, procento exprese VEGF, poãet trombocytÛ v periferní krvi pfied léãbou, nadir hladiny hemoglobinu v prÛbûhu léãby, nadir leukocytÛ v periferní krvi v prÛbûhu léãby a disease free survival
DISKUSE A ZÁVùR V rámci této retrospektivní studie nebyl pozorován statisticky v˘znamn˘ rozdíl v pfieÏití [tab.6, grafy 1-5] ani poãtu ãi lokalizaci recidiv [tab.7] pfii porovnání v˘sledkÛ krátké pfiedoperaãní serie radioterapie, dlouhé pfiedoperaãní serie radioterapie bez potenciace chemoterapií, pfiedoperaãní neoadjuvantní radiochemoterapie, pooperaãní adjuvantní radiochemoterapie, adjuvantní pooperaãní radioterapie bez potenciace chemoterapií a „sandwich techniky“ krátké pfiedoperaãní radioterapie následované pooperaãní radioterapií lokálnû pokroãilého adenokarcinomu rekta. V roce 2000 bylo na na‰em oddûlení ustoupeno od léãby krátkou serií pfiedoperaãní radioterapie a „sandwich techniky“ radioterapie. Souãasn˘m standardem léãby lokálnû pokroãilého adenokarcinomu rekta na na‰em oddûle
LITERATURA 1. Vokurka J., Adam Z., Îaloudík J., et al.: Kolorektální karcinom s. 95110. V: Adam Z., Vorlíãek J., Vaníãek J. et al.: Diagnostické a léãebné postupy u maligních chorob. 2. vydání Grada Publishing, a. s. 2004, 684 s. 2. Klener P., Îaloudík J.: Nádory trávicí trubice s. 397-415. V: Klener P.: Klinická onkologie Galén 2002, 686 s. 3. Kocáková I., Soumarová R.: Chemoradioterapie karcinomu koneãníku s. 62-72. V: ·lampa P., Soumarová R., Kocáková I.: Konkomitantní chemoradioterapie solidních nádorÛ. Galen 2005, 167 s. 4. Dvorak J., Voboril R., Hladik P., et al.: Preoperative neoadjuvant radiochemotherapy for rectal adenocarcinoma. Eur J Cancer 2005; Suppl. 693. Abstract. 5. Dvorak J., Petera J., Vesely P., et al.: Adjuvant postoperative radiochemotherapy for rectal adenocarcinoma. Ann Oncol 2005; 16, Suppl. 2, pp. 288-289: 68. Abstract. 6. Dvorak J., Voboril R., Vesely P., et al.: Adjuvant postoperative radiothe-
Tabulka ã. 9: Multivariantní anal˘za (Coxova regresní anal˘za) - signifikantní nezávislé prognostické faktory ve vztahu k dobû do lokální recidivy nádoru, regresní model vytvofien˘ selekãním algoritmem z 8 promûnn˘ch (tumor infiltrující T lymfocyty, procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû a cytoplazmaticky pozitivních, stupeÀ membránové pozitivity EGFR, procento nádorov˘ch bunûk EGFR membranosnû pozitivních, procento nádorov˘ch bunûk EGFR cytoplazmaticky pozitivních, procento exprese VEGF, poãet trombocytÛ v periferní krvi pfied léãbou a celková dávka radioterapie)
ní je pfiedoperaãní neoadjuvantní radiochemoterapie dávkou 45 Gy ve 25 frakcích, 5 frakcí za t˘den, na oblast malé pánve ze 4 polí box technikou, následnû boost 5,4 Gy ve 3 frakcích s konkomitantní chemoterapií 5-fluorouracilem 200 mg/m 2 / den v kontinuální infuzi po dobu radioterapie. Po operaci je v pfiípadû pTNM III.stadia a nebo pfiítomnosti rizikov˘ch faktorÛ pTNM II.stadia podávána adjuvantní chemoterapie. V rámci klinické studie je moÏné nahradit potenciaci radioterapie intravenosní aplikací leukovorinu a 5-fluorouracilu perorální formou chemoterapie [10]. Statisticky v˘znamnû hor‰í pfieÏití bylo u pacientÛ, ktefií nebyli operováni (z dÛvodu pokroãilosti nádorového onemocnûní, kontraindikace celkové anestesie pfii interní komorbiditû ãi nesouhlasu pacienta s chirurgick˘m v˘konem) a byli léãení samotnou radioterapií nebo radiochemoterapií bez chirurgického v˘konu [tab.6, graf 5]. V˘sledky této studie ukazují korelace exprese receptoru pro epidermální rÛstov˘ faktor, tumor infiltrujících T lymfocytÛ s pouÏitím protilátky proti antigenu CD3, vaskulárním endoteliálním rÛstov˘m faktorem a onkoproteinem p53 ve vztahu k laboratorním a klinicko-patologick˘m charakteristikám pacientÛ ozafiovan˘ch pro adenokarcinom rekta, nezávislé prognostické faktory k celkovému pfieÏití, bezpfiíznakovému období a lokální recidivû. Podûkování: Studie byla podpofiena z prostfiedkÛ BûhÛ Terry Foxe.
rapy for rectal adenocarcinoma. Hepatogastroenterol 2005; 52, Suppl 1, A175, T12-P-04. Abstract. 7. Dvorak J., Petera J., Vesely P., et al.: „Sandwich technique“ preoperative and postoperative radiotherapy for rectal adenocarcinoma: a retrospective evaluation of 82 patients treated in 1995-2000. 1. Konference SROBF. Hradec Králové, 25. 2.-26. 2. 2005. Sborník pfiíspûvkÛ, s. 29-33. Abstrakt. 8. Dvorak J., Voboril R., Vesely P., et al.: Palliative radiotherapy for inoperable rectal adenocarcinoma. Hepatogastroenterol 2005; 52, Suppl 1, A175, T12-P-05. Abstract. 9. Dvofiák J., Vesel˘ P., Tom‰ová M., Melichar B., Petera J., Tyãová V., Nová M.: Exprese EGFR a VEGF ve vztahu k toxicitû pooperaãní adjuvantní radiochemoterapie adenokarcinomu rekta - pilotní studie. 2. Konference SROBF. Hradec Králové, 3. 3.- 4. 3. 2006. Sborník pfiíspûvkÛ s. 224-229. Abstrakt. 10. Kocáková I., ·pelda S., Kocák I., et al.: Pfiedoperaãní chemoradioterapie s kapecitabinem v léãbû lokálnû pokroãilého adenokarcinomu rekta. Klin. Onkol. 2003; 16 (2): 60-67.
Do‰lo: 10. 1. 2006 Pfiijato: 30. 1. 2006 KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
193
sdûlení MAGNETICKÁ REZONANCE PRSU - PRVNÍ ZKU·ENOSTI MAGNETIC RESONANCE IMAGING OF THE BREAST - FIRST EXPERIENCES. SCHNEIDEROVÁ M., BELANOVÁ R., BARTO≈KOVÁ H., OPLETAL P. MASARYKÒV ONKOLOGICK¯ ÚSTAV, BRNO, RADIOLOGICKÉ ODDùLENÍ Souhrn Technika magnetické rezonance prsu (MR mamografie) prodûlala v posledních 20letech obrovsk˘ v˘voj. Zavedení kontrastních látek, v˘voj speciálních mamárních cívek a pfiedev‰ím v˘voj nov˘ch MR technik staví MR prsu do role zásadní vy‰etfiovací modality v detekci a stagingu karcinomu prsu. Sensitivita visualizace invazivního karcinomu prsu je udávána aÏ 100%. Následující sdûlení se vûnuje moderní metodice, základním indikacím a metodice hodnocení MR mamografie. Je doplnûno i nûkolik prvních zajímav˘ch pfiípadÛ. Summary: During the past two decades, numerous technical developments have dramatically changed the field of breast MRI. With the introduction of contrast agents, advances in surface coil technology, and development of new imaging techniques and protocols, contrast-enhanced magnetic resonance imaging has emerged as a promising modality for detection, diagnosis, and staging of breast cancer. The reported sensitivity of MRI for the visualization of invasive cancer has approached almost 100%. The modern technique, well-defined indications, basic approaches to evaluating breast MRI studies, and several first interesting cases (breast MR studies) are discussed in the following article.
Úvod: Moderní magnetická rezonance prsu (MR mamografie - MRM) je dnes vÏdy kontrastní dynamické vy‰etfiení. Postupn˘m v˘vojem MR technik v posledních 20 letech se z ní stala robustní vy‰etfiovací technika, jejímÏ základem jsou T1-3D gradientní dynamické sekvence s aplikací paramagnetické kontrastní látky (chelát gadolinia, 0,1-0,2 mmol/kg váhy). Proti klasick˘m mamodiagnostick˘m metodám, mamografii (MG) a ultrasonografii (UZ), poskytuje informaci nejen morfologickou (nekontrastní MR obraz), ale i funkãní. Tato funkãní informace, hodnocení postkontrastního enhancement tkánû se opírá o fenomén neoangiogeneze - i minimální karcinom má proti okolí v˘raznû vy‰‰í vaskularizaci tvofienou sítí patologick˘ch novotvofien˘ch cév, vût‰í poãet a velikost cév, vy‰‰í permeabilitu, vût‰í intersticiální prostor. To dává pfiedpoklad zobrazit mamograficky, sonograficky a klinicky nûmé (okultní) léze - tedy ve stadiu, kdy pro malou velikost, charakter rÛstu nebo rÛst v denzní tkáni nevyvolají zmûny v morfologickém obraze mléãné Ïlázy (MG, UZ, nekontrastní MR obraz). Sensitivita MR v zobrazení invazivního karcinomu prsu je uvádûna aÏ 99%. Vysoká sensitivita je v‰ak zatíÏena zfietelnû niωí specificitou, dle zdrojÛ v ‰irokém rozmezí 40-80%. Niωí specificita vychází z vlastní kontrastní povahy metody - zdrojem fale‰né pozitivity mÛÏe b˘t enhancement benigních neproliferativních lézí a pfiedev‰ím nespecifické fysiologické enhancement mléãné Ïlázy, kolísající bûhem menstruaãního cyklu a závislé na individuální hormonální hladinû. Tyto spontánnû enhancující léze (UBOs - Unidentified Bright Objects) se objevují nejvíc bûhem 1. a 4. t˘dne cyklu a u mlad˘ch Ïen pod 35 let vûku. Proto prvním a zcela zásadním pfiedpokladem je provedení kontrastní MRM ve 2. t˘dnu cyklu (6. -17. den).
194
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
Specificitu ale i celkov˘ kredit metody v‰ak sniÏují i nesprávné indikace. MRM nenahrazuje ani mamografii ani sonografii, je vÏdy doplÀující nadfiazenou metodou. AÏ na v˘jimeãné, striktnû indikované pfiípady nemá místo v hodnocení povahy nejasn˘ch, v MG a UZ detekovateln˘ch lézí - zde je metodou volby core biopsie (pod MG ãi UZ kontrolou). Technické provedení: Podmínkou vy‰etfiení je speciální mamární cívka. Optimální je síla magnetu 1T, lépe 1,5T, dobré softwarové vybavení - pro nové dynamické 3D techniky obecnû platí ãím vût‰í síla magnetu, ãím vût‰í gradienty, tím lépe. Vlastní vy‰etfiení probíhá vleÏe na bfii‰e, prsy jsou ve svislé poloze upevnûny v otvorech mamární cívky. Je tak moÏno nejlépe eliminovat ru‰ivé artefakty z d˘chacích pohybÛ a zajistit fixní polohu prsÛ. Pro moÏnost vy‰etfiení obou prsÛ souãasnû a moÏnost stranového srovnání obrazÛ, je dávána pfiednost bilaterálním mamárním cívkám. Kromû obecn˘ch kontraindikací MR vy‰etfiení (pacemaker, kov v tûle, klaustrofobie_) nutno zdÛraznit, Ïe kontraindikací je i gravidita a laktace (cheláty gadolinia prochází placentární barierou). Vy‰etfiení trvá 30 - 40min. Zásadní je schopnost pacientky dodrÏet fixní polohu - podmínka optimálního vyhodnocení dynamické kontrastní techniky, s nutností srovnat obrazy pre a postkontrastní bod vedle bodu. Vy‰etfiovací protokol netvofií jen kontrastní dynamické sekvence. Jde o robustní techniku (aÏ 2000 obrazÛ) s cílem postihnout co nejvíce morfologick˘ch rysÛ a zmûn. Vy‰etfiovací protokol MOU „Standard-dynamic“ tvofií: T2 STIR axial, T2 TSE coronar, T1 in- phase FLASH 3D sagittal, T1 - 3D spoiled GE axial (1 pre a 6 postkontrastních sekvencí) nebo T1 - 3D spoiled GE PAT2 axial (1pre a 12 postkontrast) . Pfiístroj Siemens Avanto 1,5 T, fiezy 1,6mm, bez mezery, isotropní pixel, matri-
ce 512x400. Automatickou souãástí je rozsáhl˘ postprocessing: subtrahované obrazy z kaÏdé postkontrastní sekvence (postkontrast mínus prekontrast), MIP obrazy (maximum intensity projection), tvorba time-to-intensity kfiivek k hodnocení enhancement. Hodnocení kvantitativní - ãasné enhancement (do 2. minuty, jako nárÛst proti nativnímu obrazu v procentech) a kvalitativní - chování enhancement v dal‰ím ãase pomocí time-to-intensity kfiivek. Sekvence jsou provádûny v rÛzn˘ch rovinách. Koronární rovina s v˘hodou pro zobrazení axilární a parasternální oblasti, axiální rovina (3D dynamické sekvence) v˘hodné pro dobrou pfiehlednost retroareolární a prepektorální oblasti a moÏnost stranového srovnání obou prsÛ v jednom obraze. Indikace: Jednoznaãnû definované, základní indikace dnes jsou: A. Bez kontrastní látky: Implantáty (hodnocení celistvosti, ruptura). B. Kontrastní vy‰etfiení: 1. Staging pfied léãbou u diagnózy solitárního karcinomu prsu - stanovení pfiípadné multicentricity, multifokality, synchronního bilaterálního karcinomu a zmûny velikosti nálezu (pfiedev‰ím u denzní Ïlázy). 2. Hodnocení po léãbû Ca - pozitivní pooperaãní okraje, jizva versus recidiva Ca (nejdfiíve 3 mûsíce po operaci!, 12-18 mûsícÛ po RT!). 3. Suspekce Ca v prsu s implantátem. 4. Hodnocení efektu neoadjuvantní chemoterapie. 5. Hledání primárního Tu pfii diagnóze MTS v axilárních uzlinách a negativním MG a UZ vy‰etfiení. 6. Dispenzarizace vysoce rizikov˘ch Ïen (nosiãky mutací genÛ BRCA1, BRCA2, tûÏká rodinná zátûÏ). Diskuse: Jedinou indikací pro nekontrastní MRM je hodnocení celistvosti silikonov˘ch implantátÛ. Základem protokolu jsou speciální sekvence s moÏností specifického potlaãení ãi zv˘raznûní signálu silikonu spektrální anal˘zou. V‰echny dal‰í indikace jiÏ vyÏadují aplikaci paramagnetické kontrastní látky - i v pfiípadû, kdy vy‰etfiujeme prs s implantáty, ale pro suspekci karcinomu prsu. Na první pohled jednoznaãná indikace rozli‰ení recidivy karcinomu a zmûn po léãbû, je limitovaná ãasov˘m faktorem, kdy zmûny pooperaãní (aÏ 3 mûsíce) a zmûny poradiaãní (aÏ 18 mûsícÛ) mohou v˘raznû omezit exaktní hodnocení MRM - otázka fale‰nû pozitivního enhancement v rámci reparativních zmûn. Zde mnohdy úspû‰nû rozhodne moÏnost okamÏitého provedení core biopsie. Bezv˘hradnû opodstatnûná je indikace hodnocení rozsahu nálezu - jak zmûny velikosti loÏiska karcinomu, tak detekce multifokality, multicentricity a bilaterality nádorového procesu (pfiedev‰ím lobulární karcinom). Je uvádûn 14% (Fischer) aÏ 36% (Frate) v˘skyt multicentricity u diagnózy pÛvodnû solitárního loÏiska. Frate uvádí celkovû zmûnu operaãního managementu (multicentricita, bilateralita, zmûna velikosti) u pÛvodnû solitárních lézí 38%. Sledování efektu neoadjuvantní chemoterapie je moÏné nejen v morfologickém obraze, nové studie hodnotí a sledují zmûny enhancement (pokles, zmûna tvaru kfiivky) jako prediktoru úãinnosti chemoterapie. Zcela zásadní roli hraje MRM v diagnostick˘ch algoritmech vysoce rizikov˘ch Ïen (pozitivita BRCA 1/2 mutace). Dnes jiÏ pomûrnû obsáhlé studie ukazují na jednoznaãnû vût‰í v˘tûÏnost MRM v detekci karcinomu prsu proti MG, pfiedev‰ím u. mlad˘ch rizikov˘ch Ïen s denzní Ïlázou (Kuhl et al Madrid 2004: 529 Ïen, 43 dx Ca, sensitivita MR+MG+UZ 93%, MG 63%. MARIBS study, UK, ASCO 2005: 838 Ïen, 35 dg Ca, sensitivita MR+MG 94%, MR 77%, MG 40% u BRCA1 Ïen jen 23%!). MRM se stává modalitou vedoucí a rovnocennou s MG a UZ, u mlad˘ch Ïen pak MG zcela nahrazuje jako metoda volby. Zatím nelze oãekávat stan-
dardní schopnost MR exaktnû zhodnotit MTS postiÏení axilárních uzlin. Probíhá v‰ak v˘voj a první studie se specifick˘mi kontrastními látkami (USPIO -Ultra Small Particle Iron Oxid - MTS vyvolá defekt v enhancement uzliny v T2 váÏeném obraze.) Hodnocení MR mamografie probíhá jako komplexní morfologicko- dynamická anal˘za. Bûhem v˘voje vedle sebe stály dvû základní ‰koly - evropská s dÛrazem na dynamické hodnocení enhancement a severoamerická se statick˘m hodnocením detailní morfologie. Dnes platí konsensus na komplexním hodnocení obou kriterií, vût‰inou na podkladû rÛzn˘ch bodov˘ch systémÛ. Prioritní zÛstává hodnocení enhancement: kvantitativní se stanovením hodnoty ãasného enhancement v první ãi druhé minutû (0-50% nízké, 50-100% stfiední, nad 100% vysoké) - ãím vy‰‰í tím vût‰í suspekce malignity. Zásadní se v‰ak ukazuje hodnocení kvality enhancement - jeho chování v dal‰ím ãase pomocí time-to- intensity kfiivek., které pfiineslo zv˘‰ení specificity metody. Rozli‰ujeme tfii základní druhy kfiivky: 1. kontinuální nárÛst (svûdãí pro benigní povahu léze), 2. plateau (enhancement kolísá +,- 10% - mÛÏe b˘t znakem malignity), 3. wash-out fenomén (rychl˘ pokles enhancement - prioritní známka malignity!). Benigní léze (fibroadenom) mÛÏe mít stejné nebo i vy‰‰í ãasné enhancement neÏ karcinom, tvar kfiivky je v‰ak odli‰n˘. Léze se stfiedním nebo nízk˘m enhancement, ale maligním tvarem kfiivky (typ 2 a 3) je vÏdy suspektní z malignity a indikována k biopsii, ãi ãasné kontrole. Lobulární karcinom je pro MR mamografii velkou v˘zvou, jeho obrazu je vûnována velká pozornost. Lobulární karcinom má proti duktálnímu karcinomu vût‰í tendenci k multicentricitû a multifokalitû a bilateralitû. Je známa mnohdy jeho hor‰í viditelnost (detektabilita) v mamografickém obraze, která je podmínûna charakterem rÛstu lobulárního karcinomu. Fibroproduktivní, desmoplastická reakce typická pro duktální karcinom zde mÛÏe b˘t velmi málo vyjádfiena. Fibrózní stroma je v‰ak hlavním morfologick˘m podkladem dobré „viditelnosti“ tumoru v mamografickém obraze (jako sytého jádrového stínu tumoru s vy‰‰í denzitou proti okolní Ïláze). BuÀky lobulárního karcinomu se infiltrativnû periduktálnû a perilobulárnû ‰ífií Ïlázou, kterou vyuÏívají pro svÛj rÛst jako jakousi „podpÛrnou kostru“. Charakter rÛstu je pfiirovnáván k leukemick˘m infiltrátÛm. Tumor tak napodobuje strukturu Ïlázy a pfii malém podílu nebo absenci fibrózního stromatu je málo denzní a mÛÏe tak, pfiedev‰ím v terénu denzní Ïlázy (Tabár 1, 4 a 5) dlouho unikat pozornosti. I pfii hmatné, a dokonce pomûrnû velké lézi, pak mÛÏe b˘t MG obraz hodnocen jako negativní (i pfii zpûtném hodnocení!). UZ má obvykle vût‰í v˘tûÏnost, diagnostick˘ problém v‰ak mohou pfiedstavovat ménû typické obrazy „prstovit˘ch“ infiltrátÛ ‰ífiící se Ïlázou a napodobující její strukturu, se smí‰enou echogenitou nebo dokonce hyperechogenní (typicky je tumor v UZ obraze hypoechogenní). MR nezávislá na denzitû Ïlázy má pfiedpoklad vy‰‰í schopnosti záchytu, i zde jsou v‰ak urãité limitace - enhancement lobulárního karcinomu je variabilnûj‰í neÏ u duktálního karcinomu, mÛÏe se vyskytnout jak netypick˘ (benigní) charakter kfiivky nebo pfii zachovaném maligním charakteru kfiivky jen stfiední ãi dokonce nízké enhancement. âasto diskutovanou otázkou zÛstává detekce CIS, pfiedev‰ím DCIS. Pro primární detekci se MRM nejeví vysoce sensitivní, pfiedev‰ím pro low grade DCIS - neexistuje specifické kriterium, tvar kfiivky. High grade DCIS v‰ak ve vût‰inû vykazuje zfietelné enhancement (aÏ 100%, Facius ECR 2005), low grade (G1) uÏ jen kolem 70%. Nesmírnû cenná je v‰ak MRM pfii hodnocení rozsahu jiÏ diagnostikovaného DCIS (mamograficky „nûmé“ oblasti bez mikrokalcifikací), pfiípadnû stanovení zmûny velikosti diagnostikovaného invazivního Ca zobrazením okolní in situ komponenty (EIC - extenzivní intraduktální komponenta), ukazuje se vysoká shoda rozsahu v MR obraze a dle finální histologie.
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
195
Závûr: Karcinom prsu je jednou z hlavních diagnóz Masarykova onkologického ústavu. Proto byl v dubnu 2005 instalovan˘ pfiístroj magnetické rezonance vybaven bilaterální mamární cívkou a MR mamografii je vûnována velká pozornost. Pro zhodnocení v˘povûdních a prediktivních schopností metody a její optimální zafiazení do diagnostického algoritmu bylo vytyãeno nûkolik projektÛ, které jsou souãástí komplexního v˘zkumného zámûru MOU Funkãní diagnostika zhoubn˘ch nádorÛ: 1. MR prsu jako doplÀující pfiedoperaãní vy‰etfiení, jeho role v pfiedoperaãním managementu karcinomu prsu - schopnost detekce multicentricity, multifokality, bilaterality a zmûny rozsahu jiÏ diagnostikovaného tumoru. 2 Charakteristiky enhancement v MR mamografii - jak fysiologického (zmûny v prÛbûhu cyklu), tak patologického (neoangiogeneze - typy, vzory
enhancement). 3. MR prsu jako primární vy‰etfiovací modalita vysoce rizikov˘ch Ïen. - MG má u mlad˘ch Ïen nízkou v˘povûdní hodnotu, je nutná kombinace metod, jako vedoucí metody se uplatÀují MR a UZ. Zhodnocení úãinnosti preventivního programu Ca prsu u vysoce rizikov˘ch Ïen pfii zavedení MR jako primární vy‰etfiovací modality - srovnání v˘tûÏnosti jednotliv˘ch modalit (MG, UZ, MR) v detekci Ca (detection rate a PPV). MR mamografie se stále vyvíjí - nové nadûjné techniky slibují dal‰í zv˘‰ení specificity, nové kontrastní látky, MRM spektroskopie_ Pfii správné indikaci je siln˘m partnerem klasick˘ch mamodiagnostick˘ch metod a mÛÏe v˘raznû pfiispût ke zpfiesnûní diagnostiky a pfiedoperaãního managementu karcinomu prsu. Zvlá‰tû jsou-li respektovány její limitace a plnû vyuÏity její pfiednosti.
Obr. 1A, B. Ukázka rozdílu fysiologického enhancement bohaté, plnû zachované fertilní Ïlázy ve 2. t˘dnu (obr. 1A) a 4. t˘dnu cyklu (obr. 1B).
Obr. 2A, B, C. Z MG a UZ diagnostikováno a histologicky potvrzeno (core biopsie pod UZ) loÏisko lobulárního karcinomu v zevním horním kvadrantu (ZHK). Z MG (obr. 2B, C) vysloveno podezfiení na multicentricitu - jemné breast distortion na plo‰e 7mm v mediálním horním kvadrantu (MHK) na MLO projekci, nepfiesvûdãiv˘ korelát na CC projekci, UZ v této oblasti bez jasn˘ch známek malignity. MR (obr. 2A) prokazuje v MDK dvû loÏiska 15 a 9mm maligního vzhledu (ãasné vysoké enhancement, maligní typ kfiivky) . PÛvodní loÏisko se navíc jeví v MR obraze v˘raznû vût‰í - 41x31mm proti 22x17mm v MG obraze a 21x17mm v UZ obraze. V pfiípadû, Ïe by ne‰lo o multicentricitu a byl indikován konzervativní operaãní v˘kon (parciální ME) je tato informace stûÏejní pro správn˘ rozsah operaãního v˘konu a zaji‰tûní „ãist˘ch“ operaãních okrajÛ. Vût‰í velikost léze v MR obraze je nejãastûji v˘razem zobrazené neinvazivní in situ sloÏky v okolí nádoru (EIC - extenzivní intraduktální komponenta). Obr. 3A, B, C, D. MG bez loÏiskov˘ch zmûn ãi jin˘ch známek malignity. V UZ obraze dvû loÏiska benigního vzhledu dlouhodobû stacionární, v zevním dolním kvadrantu (ZDK) 7mm a centrálnû retroareolárnû 6,5mm, zde pro nejasn˘ UZ obraz pfied 2 roky provedena core biopsie s v˘sledkem benigního papilomu. MR obraz - obû loÏiska s ãasn˘m homogenním enhancement. LoÏisko retroareolárnû (obr. 3C, D) vysoké enhancement s kfiivkou benigního typu (kontinuální nárÛst), obraz kompatibilní s benigním loÏiskem (papilom). LoÏisko v ZDK (obr. 3A, B) má stfiední enhancement, kfiivka v‰ak vykazuje maligní tvar (wash- out), vysloveno podezfiení na malignitu a indikována core biopsie, potvrzen papilární karcinom.
196
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
Obr. 4A, B, C. MG (obr. 4A) - vpravo rozsev maligních mikrokalcifikací komedo typu centrálnû retroareolárnû na plo‰e 42x35mm a v zevním horním kvadrantu (ZHK) 45x30mm. Verifikován high-grade DCIS (core biopsie pod STX kontrolou). MR obraz (obr. 4B) - zfietelná stranová asymetrie enhancement, vpravo celkovû nápadnû vy‰‰í. Patrné rozsáhlé okrsky vysokého segmentálního enhancement, které i v obou mediálních kvadrantech, tedy mimo rozsev mikrokalcifikací. V mediálním dolním kvadrantu a v rozhraní horních kvadrantÛ hluboko basálnû nápadné aÏ loÏiskové léze 10 a 14mm s vysok˘m ãasn˘m enhancement a maligním tvarem kfiivky (wash-out, obr. 4C) - z MR obrazu suspekce na loÏiska invazivního karcinomu (v MG a UZ obraze „nûmé“ - bez mikrokalcifikací, bez loÏiskov˘ch zmûn). Finální histologie potvrdila extenzivní DCIS, pfieváÏnû high- grade, prakticky v celé Ïláze a drobn˘ invazivní karcinom 5mm v rozhraní horních kvadrantÛ. I z pÛvodního MG obrazu byla vzhledem k v˘sevu maligních mikrokalcifikací retroareolárnû indikována radikální mastektomie. Pokud si v‰ak pfiedstavíme situaci, Ïe by mikrokalcifikace byly jen v ZHK, pak prÛkaz extenzivního DCIS i mimo mikrokalcifikace (tedy MG „nûmého“ DCIS) je pro rozsah operaãního v˘konu zcela zásadní.
Literatura: 1 Baum F., Fischer U. et al, Classification of hypervascularized lesions in CE MR images of the breast. Eur Radiol 2002, 12:1087-1092. 2. Boetes C., Barentsz J.O et al, MR characterization of suspicious breast lesions with a gadolinium-enhanced TurboFLASH subtraction technique. Radiology 1994, 193:777- 781. 3. Felix R., Heshiti A., Hricak H., Magnevist Monograph, Blackwell Science 2001. 4. Fisher U., Practical MR Mammography, Thieme 2004. 5. Heywang-Kobrunner S.H., Bick U. et al, International investigation of breast MRI: results of a multicentre study (11 sites) concerning diagnostic parameters for contrast- enhanced MRI on 519 histopathologically correlated lesions. Eur Radiol 2001, 11:531-546. 6. Heywang-Kobrunner S.H., Viehweg P. et al, Contrast- enhanced MRI of the breast: accuracy, value, controversies, solutions. EJR 1997, 24(2): 94-108. 7. Jacobs M.A., Barker P.B. et al, Benign and Malignant Breast Lesions: Diagnosis with Multiparametric MR Imaging. Radiology 2003, 229:225-232. 8. Kriege M., Brekelmans T.M. et al, Efficacy of MRI and Mammography for Breast-Cancer Screening in Women with a Familial or Genetic Predisposition. NEJM 2004, 351:427-437. 9. Kuhl C., Mielcareck P. et al, Dynamic Breast MR Imaging: Are Signal Intensity Time Course Data Useful for Differential Diagnosis of Enhancing Lesions? Radiology 1999, 211:101-110. 10. Leach M.O., Sreening in women et genetic risk of breast cancer: Results of the UK multicentre study of magnetic resonance imaging (MRI) and Xray mammography (XRM). ASCO 2005, www.ASCO.org 11. Liu P.F., Debatin J.F. et al, Improved diagnostic accuracy in dynamic contrast enhanced MRI of the breast by combined quantitative and qualitative analysis. The British J of Rad 1998, 71:501-509.
12. Lucht R., Knopp M., Brix G., Classification of signal.time curves from dynamic MR mammography by neural networks. MRI 2001, 19:51-57. 13. Muller-Schimpfle M., Ohmenhauser K. et al, Menstrual cycle and age:influence on parenchymal contrast medium enhancement in MR imaging of the breast. Radiology 1997, 203:145-149. 14. Obenauer S., Schorn C. et al, Contrast-enhanced high in- plane resolution dynamic MRI of the breast: Are there advantages in comparison to standard dynamic MRI? J. of Clin. Imaging 2002, 26:161-165. 15. Orel S., Schnall M., MR Imaging of the Breast for the Detection, Diagnosis, and Staging of the Breast. Radiology 2001, 220:13-30. 16. Reimer P., Parizel P.M., Stichnoth F.A., Clinical MR Imaging - A practical Approach 17. Sardanelli F., MultiHance for dynamic MR imaging of the breast. Eur Radiol Suppl 2004, 14(7):65-70. 18. Sardanelli F., Giuseppetti G.M. et al, Sensitivity of MR versus mammography for detecting foci of multifocal/multicentric breast cancer in fatty and dense breasts using the whole breast pathologic examination as a standard of truth. AJR 2004 19. Teifke A., Hlawatsch A. et al, Undetected Malignancies of the Breast: Dynamic Contrast-enhanced MR Imaging at 1.0 T. Radiology 2002, 224(3): 881-888. 20. Teifke A., Lehr H.A. et al, Outcome Analysis and Rational Management of Enhancing Lesions Incidentally Detected on Contrast-Enhanced MRI of the Breast. AJR 2003, 181(3):655- 662. 21. Vomeg T., Teifke A. et al, Combination of low and high resolution sequences in two orientations for dynamic contrast- enhanced MRI of the breast: more than a compromise. Eur Rad 2004, 14:1732-1742. 22. White E., Velentgas P. et al, Variation in Mammographic Breast Density by Time in Menstrual Cycle Among Women Aged 40- 49 Years. J of the NCI 1998, 90(12):906-910.
Do‰lo: 18. 1. 2006 Pfiijato: 19. 1. 2006
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
197
onkologické spoleãnosti Zápis z jednání v˘boru âeské onkologické spoleãnosti konaného dne 11. 4. 2006 v Novém Jiãínû Pfiítomni : Vorlíãek, Abrahámová, Cwiertka, Fínek, Konopásek, Petera, Pfiibylová, Stáhalová, Vyzula, Îaloudík Omluveni : Aschermannová, Eckschlager, Jelínková, PetruÏelka, Rob, Stanku‰ová Host: prof. Duda, pfiedseda Sekce onkochirurgie, dr. Novák, místopfiedseda NOR âleny v˘boru pfiivítali fieditel Komplexního onkologického centra v Novém Jiãínû dr. Radina a vedoucí radioterapeutického oddûlení dr. Soumarová. Z jejich prezentace vyplynulo, Ïe v oblasti se dafií vybudovat souvislou síÈ onkologick˘ch sluÏeb, systém respektování odborn˘ch standardÛ i indikaãních komisí, specializované laboratorní provozy a upravují se také vztahy s ostravsk˘m onkocentrem. PÛsobností zasahuje KOC Nov˘ Jiãín do kraje Moravskoslezského i Zlínského. 1. Pfiedseda prof. Vorlíãek informoval o jednání kategorizaãní komise 10.4.06, kde byla zru‰ená kategorie X zapracována do kategorie P. Klíãov˘m krokem nyní zÛstává zohlednûní integrace onkologické péãe do onkocenter ve smlouvách ZP, zejména VZP, neboÈ je nemyslitelné péãi integrovat a soustfieìovat na specializovaná pracovi‰tû bez pfiíslu‰né úhrady, kterou systém neumí dosud spojit s pacientem a závaÏností jeho onemocnûní. 2. V˘bor se usnesl vybavit uznaná onkocentra certifikáty s nápisem „KOC(KOS) XY, pracovi‰tû garantované âOS âLS JEP „, jimiÏ bude o statutu pracovi‰È informována pfiedev‰ím vefiejnost. O technickém zhotovení certifikátÛ bude jednat pfiedseda. 3. Prof. Duda, kter˘ upozornil na specifika onkochirurgie, která je v˘znamnou souãástí komplexní onkologické péãe. Zhoubné nádory se dosud stále operují ve v‰ech nemocnicích a tento stav není moÏno v dohledné dobû radikálnû zmûnit. Situace ve v˘boru Chirurgické spoleãnosti je pfiíznivá a vstfiícná. Chirurgická spoleãnost pracuje na standardech onkochirurgické péãe. Do diskuse se zapojil také prof. Îaloudík, poÏádal o vstfiícnost pro dal‰í spoleãn˘ postup také v˘bor âOS. Oba zástupci Sekce onkochirurgie vidí dal‰í cestu zejména ve snaze o pojmenování konzultantÛ (ordináfiÛ) pro onkochirurgii na v‰ech v˘znamnûj‰ích chirurgick˘ch pracovi‰tích. O tento krok by mûla usilovat jak âCHS, tak i âOS poÏadovat tuto informaci o kontaktních osobách na spolupracujících chirurgiích po vedení onkocenter. Teprve v okruhu chirurgick˘ch specialistÛ ãi garantÛ je moÏná dohoda na spoleãném postupu, naplÀování standardÛ ãi spoleãn˘ch klinick˘ch studií. V˘bor âOS pokládá za úãelné setkání s vedením âCHS, nejlépe asi na nûkterém zasedání v˘boru v Praze. 4. âlenové v˘boru zkontrolují zda prezentace onkocenter v okruhu jejich pÛsobnosti je umístûna na portálu www.onconet.cz. O totéÏ v˘bor Ïádá v‰echny vedoucí onkocenter. 5. První schÛze Rady onkocenter se koná na XXX.BOD 11.5.2006 v 15, 00 hod. jako souãást tématického bloku Onkocentra a onkosíÈ. Z kaÏdého onkocentra by se mûl zúãastnit vedoucí nebo jim povûfien˘ zástupce, vítáni jsou samozfiejmû v‰ichni onkologové. 6. V pfiedveãer XXX.BOD 10.5.2006 v 19,00 hod. ve vinárnû u Eli‰ky v Brnû se koná neformální setkání s hosty z v˘chodoevropsk˘ch státÛ , ktefií budou prezentovat své zku‰enosti na mezinárodním tématickém bloku BOD
198
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
s názvem East Euroepan Cancer Plans: Strategies and Solutions. Pfiedseda prof. Vorlíãek pozval k úãasti v‰echny ãleny v˘boru a vedoucí onkocenter, ktefií jiÏ budou v pfiedveãer konference v Brnû. 7. Slovenská onkologická spoleãnost oznámila zmûnu sponzora ãasopisu Klinická onkologie pro distribuci v SR, pravidla dosavadní spolupráce âOS a SOS s redakcí KO se tedy nemûní. 8. doc. Abrahámová informovala, Ïe nov˘m vedoucím KSRZIS, které je v rámci MZ zodpovûdné za zdravotnické registry, se stal ing. Honzík, kter˘ je zároveÀ fieditelem odboru informatiky. V˘bor se shodl, Ïe kaÏdého z nov˘ch fieditelÛ je tfieba informovat o smyslu a cílech NOR i potfiebách onkologÛ jako producentÛ i interpretátorÛ dat. Je pouze otázkou, zda setkání navrhneme je‰tû do ãervna nebo aÏ pozdûji po personální stabilizaci MZ. 9. O jednání na schÛzi IARC v Lyonu v prosinci 2005 referoval pfiizvan˘ dr. Novák. ZdÛraznil, Ïe v Evropû zaãíná pracovat nûkolik plnû automatizovan˘ch registrÛ (Irsko, UK, Itálie) stavûn˘ch na nûkolika zdrojov˘ch databázích. Problémy s ochranou osobních údajÛ (jako byly pfied dvûma lety prezentovány u nás ÚOOÚ ) tyto zemû nevidí. Dr. Novák zdÛraznil, Ïe automatizované registry jsou finanãnû dosti nároãné a je tfieba snaÏit se pro tento úãel získat také grantové prostfiedky, nejlépe z EU. V˘bor se usnesl o pomoc pfii hledání kontaktÛ a zpÛsobÛ zaji‰tûní poÏádat na‰e zástupce v EU. Z dÛvodu nepfiipravenosti rozhraní vázne pokrok v problematice elektronické hlá‰enky, a to i pro plnû pfiipravená pilotní onkologická pracovi‰tû. Zejména o této vûci je nutno jednat s nov˘m vedoucím KRZIS ing. Honzíkem. 10. prof. Vyzula a prof. Îaloudík referovali o jednání o screeningov˘ch programech âR v praÏské poboãce WHO dne 20. 3. 2005, kterou nav‰tívili holand‰tí specialisté a iniciátofii setkání z Institute of Medical Knowledge v Amsterdamu. Je pozitivní, Ïe pfii tomto Holandˇany indukovaném jednaní do‰lo k dal‰í harmonizaci názorÛ ãesk˘ch odborníkÛ. Z jednání vyplynuly tyto závûry: Mammární screning - bûÏí v âR organizaãnû velmi úspû‰nû a kontrolovanû, je tfieba zv˘‰it úãast Ïen z dosavadní asi jedné tfietiny nejménû na dvojnásobek. Kolorektální screening - je tfieba zavést samostatn˘ kód screeningové kolonoskopie, pravideln˘ audit a je tfieba vnímat, Ïe test okultního krvácení má jen omezenou hodnotu, pfiítomnost nádoru nevyluãuje. Trend smûfiuje k preventivní kolonoskopii, která má nejen hodnotu diagnostickou a terapeutickou (snesení polypu), n˘brÏ i stratifikaãní (jsou-li pfiítomny polypy dysplastického typu apod.) pro stanovení dal‰ích intervalÛ preventivního vy‰etfiování. Cervikální screening v âR je zafixován v podobû, která nezaji‰Èuje dostateãnou efektivitu ani shodu jednotliv˘ch odborn˘ch a zájmov˘ch skupin. Bylo také zdÛraznûno, Ïe objektivním kriteriem fungování kteréhokoli screeningu je postupná zmûna v proporcích klinick˘ch stádií ve prospûch ãasn˘ch a následnû také pokles úmrtnosti na danou diagnózu. Subjektivní hodnocení stavu screeningov˘ch programÛ mají podstatnû niωí hodnotu. 11. Do komise pro vakcinaci Ïen proti papilomaviru zfiizované byli na Ïádost MZ pfiedsedou prof. Vorlíãkem navrÏeni doc. Rob a prof. Îaloudík. 12. Komplexní onkologické centrum Zlín poÏádalo o zmûnu názvu na Komplexní onkologickou skupinu Zlínsko. V˘bor souhlasí se zdÛvodnûním, Ïe tato zmûna názvu lépe
vystihuje tamûj‰í uspofiádání integrovan˘ch onkologick˘ch sluÏeb. 13. V˘bor vyslechl informaci o mezinárodní konferenci o screeningov˘ch programech v Evropû, která se konala koncem února 2006 v Budape‰ti. Zástupci mammodiagnostické skupiny tam prezentovali sdûlení o stavu. 14. Prof.Duda vznesl dotaz na fungování nedávno projednané aktivity CEBO, která má podpofiit organizaci klinick˘ch studií v onkologii. Upozornil, Ïe zájem na spolupráci v klinick˘ch studiích mají také onkochirurgové. Doc. Fínek sdûlil, Ïe aktivita je otevfiená, úãastní se na ní pfiedev‰ím vedoucí onkocenter a není námitek, aby se fiízení aktivit CEBO úãastnil také zástupce Sekce onkochirurgie. 15. Doc.Mysliveãek, pfiedseda Spoleãnosti nukleární medicíny vznesl písemn˘ dotaz k uÏiteãnosti kódovan˘ch v˘konÛ lymfoscintigrafie a radionavigované detekce. V˘bor konstatuje, Ïe oba jmenované v˘kony mají své indikace, jsou hojnû vyuÏívány na pracovi‰tích, které se systematicky zab˘vají problematikou detekce sentinelov˘ch uzlin u nûkolika onkologick˘ch diagnóz. Podrobné informace
o indikacích a vyuÏívání obou kódovan˘ch v˘konÛ mÛÏe podat tfieba MasarykÛv onkologick˘ ústav, pfiípadnû dal‰í onkocentra. 16. V˘bor vzal na vûdomí dopis prof. Kolka ze sekce pneumoonkologÛ, kter˘m upozorÀuje, Ïe s integrací onkologické péãe do onkocenter musí jít ruku v ruce také financování narÛstajícího poãtu pacientÛ. V˘bor s názorem samozfiejmû souhlasí, problém se t˘ká integrace v celém spektru onkologick˘ch oborÛ a bude dále pfiedmûtem jednání s nov˘m vedením VZP. Úsilí o vytváfiení strukturované sítû specializovan˘ch pracovi‰È musí b˘t spojeno s adekvátními pfiesuny financování onkologické péãe. Jednání musejí pokraãovat aÏ do úspû‰ného dofie‰ení. 17. V˘bor schválil pfiijetí nov˘ch ãlenÛ âOS : ·iková, Sirotek, Eber, Grell, Garajová (Brno). 18. Pfií‰tí v˘bor âOS se koná 16. 5 .2006 v 10,00 hod. v Ústí nad Labem. Nezapomínejte na na‰e www.linkos.cz - kaÏd˘ den nûco nového
zprávy ZÁPIS Z JEDNÁNÍ V¯BORU âESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEâNOSTI KONANÉ DNE 16. 5. 2006 V ÚSTÍ NAD LABEM Pfiítomni: Vorlíãek, Abrahámová, Aschermannová, Eckschlager, Fínek, Jelínková, Konopásek, Petera, Pfiibylová, Rob, Stáhalová, Stanku‰ová, Omluveni: Cwiertka, PetrÏelka, Vyzula, Îaloudík Hosté: prim. Lys˘, pfiednosta Oddûlení radioterapie a onkologie, prim. Nálos, nám.fieditele nemocnice pro LPP SchÛzi zahájil pfiedseda v˘boru âOS prof. J. Vorlíãek, CSc. a pfiedal slovo hostiteli v˘boru, panu prim. MUDr. Milanu Lysému, pfiednostovi Oddûlení radioterapie a onkologie Masarykovy nemocnice v Ústí n.Labem. Prim. MUDr. M. Lys˘ ãleny v˘boru pfiivítal a svou pfiedná‰ku, která následovala, vûnoval historii ústecké nemocnice a historii a souãasnosti vlastního oddûlení. Podal pfiehled ãinnosti onkologického oddûlení, které má 90 lÛÏek, 4 ambulance, stacionáfi k aplikaci cytostatik, dále radioterapii (lineární akcelerátor 18 MeV, simulátor, - obojí fy Siemens, kobaltovou bombu Teragam, brachyterapii LDR, plánovací konzoli atd.). Pfiehled o poãtech nejãastûji léãen˘ch diagnóz a pfiehled o kaÏdoroãnû léãen˘ch nov˘ch pfiípadech svûdãí o velmi dobré práci oddûlení. O perspektivách Masarykovy nemocnice posléze pohovofiil námûstek fieditele nemocnice pro LPP prim. MUDr Daniel Nálos. Z jeho fieãi vyplynulo, Ïe vedení nemocnice si vlastního onkologického oddûlení váÏí a plánuje v budoucnu pfiestûhování do vlastního areálu nemocnice. Nyní je oddûlení vzdáleno od nemocnice cca 1 km. Nemocnice jiÏ není fiízena MZ âR ale je pod fiízením krajsk˘m.Pan námûstek sdûlil, Ïe vztah vedení nemocnice k hejtmanovi kraje je vynikající a potfieby nemocnice jsou vcelku dobfie chápány. Prof. MUDr. J. Vorlíãek,CSc. pak pokraãoval v fiízení vlastní schÛze kontrolou zápisu z posledního zasedání. Chybí pouze
vytvofiení certifikátÛ pro KOC/KOS, které prof. MUDr. J. Vorlíãek, CSc. stvofií do pfií‰tû. Velká ãást schÛze byla vûnována postgraduálnímu vzdûlávání. V souãasné dobû probûhla akreditace pracovi‰È pro obor klinická onkologie. Prof. MUDr. J. Vorlíãek, CSc. zdÛraznil, Ïe akreditace je proces kontinuální a je moÏno (po splnûní dan˘ch podmínek), aby Ïádala pracovi‰tû dal‰í, ãi pracovi‰tû pÛvodnû odmítnutá. V podmínkách je zakotvena nutnost akademické hodnosti pro alespoÀ jednoho ‰kolitele na pracovi‰ti. Tuto podmínku ãlenové v˘boru zcela akceptují. Na druhou stranu jednoznaãnû a jednohlasnû nesouhlasí s podmínkou pûtileté praxe pro ‰kolitele a to od získání atestace z klinické onkologie. Pfii splnûní této podmínky by bylo ãím dále obtíÏnûj‰í získat kvalifikované ‰kolitele. Získání atestace z klinické onkologie je samozfiejmé a tato podmínka je v pofiádku. V akreditaãních podmínkách se hovofií o pracovních úvazcích ‰kolitelÛ.Tento aspekt je zcela scestn˘. Není totiÏ vÛbec jasno k jaké instituci je tento úvazek vztaÏen, jin˘mi slovy kdo bude vlastnû ‰kolitele platit. Pfii souãasnû dan˘ch pravidlech dal‰ího vzdûlávání není vÛbec jasné jak budou ‰kolenci ‰koleni a jak bude jejich dal‰í vzdûlávání financováno. âlenové v˘boru jsou pfiesvûdãeni, Ïe pfiíslu‰né finance by mûly jít za ‰kolencem a ‰kolící pracovi‰tû by mûlo b˘t honorováno podle poãtu ‰kolencÛ. Nutno se v‰ak vyhnout souãasné praxi známé u frekventantÛ Ph.D. Tam sice peníze pfiicházejí za frekventantem, ale v pfiípadû jeho neúspû‰nosti se finance nekrátí. V pfiípadû adeptÛ klinické onkologie, pfii neúspû‰nosti by mûl frekventant alespoÀ ãást prostfiedkÛ na nûho vynaloÏen˘ch vrátit. âlenové v˘boru konstatují, Ïe pÛvodní systém docela dobfie fungoval bez vût‰ích problémÛ. Souãasn˘ systém naproti tomu povede pouze k vymírání klinick˘ch onkologÛ pfiirozenou cestou.Noví se budou vytváfiet jen ztuha, neboÈ po pfiedchozí interní praxi bude velmi obtíÏné získat lékafie ke studiu zcela nového oboru. Souãasn˘ systém mÛÏe s jist˘mi v˘hradami fungovat jen u velk˘ch oborÛ.
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
3/2006
199
Radioterapie (doc.Petera) chápe tato opatfiení ve svém oboru jako pfiíznivá, neboÈ jsou nástrojem redukce mal˘ch radioterapeutick˘ch pracovi‰È a tím vytváfiení centralizace oboru ve velk˘ch nemocniãních celcích. V pediatrické onkologii (prof. Eckschlager) jsou ekonomické problémy stejné. Vzhledem centralizaci oboru pouze do dvou center, obor personálnû urãitû neutrpí. Akreditovaná centra je tfieba legislativnû o‰etfiit a velmi dobfie upravit jejich vztah k poji‰Èovnám a k hostitelské organizaci. Dal‰í diskuse byla kolem zkou‰ek z klinické onkologie. Zku‰ební komise by se mûla skládat nejménû ze tfií examinátorÛ, pfii ãemÏ pouze jeden by byl z pracovi‰tû zkou‰eného uchazeãe. Postavení souãasného ILFu není jasné. Musí nepochybnû poÏádat o akreditaci. V budoucnu bude s nejvût‰í pravdûpodobností povûfien vedením do‰kolovací a atestaãní agendy. O souãasném stavu NOR referovala doc. MUDr. J. Abrahámová, DrSc . V souãasné dobû není zcela jasná situace na KSRZIS. Po vyjasnûní personálních vztahÛ (cca po létû) bude pfiedsedkynû rady NOR Ïádat v˘bor âOS o vydatnou morální pomoc pfii dal‰ím probojovávání elektronické hlá‰enky. Prof. MUDr. J. Vorlíãek, CSc. informoval o faktické neexistenci kategorizaãní komise. V souãasné dobû jsou ve‰keré platby za léky v pau‰álu a je tedy zcela obtíÏné, ne-li nemoÏné financovat a pacientÛm podávat fiadu drah˘ch ale indikovan˘ch lékÛ. Novelizovaná vyhlá‰ka je velmi nesrozumitelná. V praxi se jedná o velmi zásadní omezení a zhor‰ení péãe o onkologické pacienty. âlenové v˘boru chápou funkci revizních lékafiÛ v souãasném systému jako zbytnou. Navíc jejich odborná erudice je u vût‰iny pfii nejmen‰ím velmi problematická. Kód „aplikace cytostatika do portu“ byl sice opakovanû na pfiíslu‰n˘ch místech úspû‰nû projednán, není v‰ak dosud proplácen a navíc poji‰Èovny jej odmítají nasmlouvat (prim. Aschermannová). âlenové v˘boru dostanou pfiedná‰ku z BOD, t˘kající se právní odpovûdnosti lékafie v elektronické podobû (prof.Vorlí-
200
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
3/2006
ãek). Bude téÏ zaslán zápis o NOP a jeho pfiidruÏen˘ch programech. Doc. MUDr. J. Abrahámová, DrSc. oznamuje, Ïe termín onkologick˘ch sympozií, konan˘ch kaÏdoroãnû v Policejní akademii se z technick˘ch dÛvodÛ posouvá na 30. 11. - 1. 12. 2006. Úãetnictví: pokladník doc. MUDr. J. Fínek, Ph.D. a pfiedsedkynû revizní komise prim. MUDr. A. Aschermannová konstatují, Ïe stav úãtu na konci fiskálního roku ãiní 393 019,33 Kã. âlenové revizní komise dále konstatují, Ïe ve‰kerá jednání pfiedsedy a místopfiedsedy âOS i dal‰ích ãlenÛ v˘boru byla v souladu s platn˘mi pfiedpisy. Prof. MUDr. J. Vorlíãek, CSc. konstatuje, Ïe v âR existuje 120 lékafisk˘ch ãasopisÛ a Ïádn˘ pravdûpodobnû nebude nikdy impaktovan˘, pfiesto se klube na svût nov˘ - Postgraduální onkologie. Doc. MUDr. J. Petera, Ph.D. navrhuje publikovat v polském ãasopise Oncology and radiotherapy vydávaném v angliãtinû, kter˘ bojuje o impakt faktor. Doc. MUDr. J. Petera, Ph.D. informuje o opûtovné Ïádosti prof. Niederle o podporu ve vybudování hadronového centra. âlenové v˘boru jsou v podstatû proti, vzhledem k oãekávanému odãerpávání prostfiedkÛ finanãních i personálních na úkor rutinní radioterapie a klinické onkologie. Na pfií‰tí schÛzi bude referovat MUDr. H. Stanku‰ová, CSc. o vyuÏití radioterapie u nás, jak si sama vyÏádala. Novû pfiijatí ãlenové âOS: Lenka Slámová, Beata Benecsiková, Radomír Piln˘, LukበPochop, Denis Princ, Milo‰ Holánek, Jifií Vyskoãil, Lenka Kristková, Mária Zvaríková, Dagmar Minafiíková, Alexandr Poprach, Lucie Nagyová, Alena Îídková, Jana Plesníková, TomበFrgala, (v‰ichni MOU), Jifií Prokop (Ostrava), Veronika Langová (Praha), Petra Kubánková (Bene‰ov), Petra Garnolová (Nová Ves pod Ple‰í), Jana Mikulcová (Bfieclav). Zapsala: doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.
