klinická onkologie 5/2006
ROâNÍK 19
15. fiíjna 2006
VYDÁVÁ âESKÁ LÉKA¤SKÁ SPOLEâNOST J. E. PURKYNù IâO 444359 V NAKLADATELSTVÍ ApS BRNO, spol. s r. o. IâO 543535 REDAKCE: MasarykÛv onkologick˘ ústav Brno Îlut˘ kopec ã. 7 656 53 Brno Sekretáfi redakce: ing. Zdenûk Bou‰a tel., fax: 543 134 226 Pfiijetí pfiíspûvkÛ: e-mail:
[email protected] e-mail:
[email protected] Tiskne Moravská typografie, a. s. Brno, Moravské námûstí 13 IâO 15549763 Vychází 6krát roãnû Roãní pfiedplatné 180 Kã pro studenty LF 90 Kã Expedici na základû roãní objednávky vyfiizuje redakce Ministerstvo kultury âR MK âR 5158 ISSN 0862-495 X INTERNET – vstupní adresa: http://www.linkos.cz INDEXED IN EXCERPTA MEDICA
âASOPIS âESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEâNOSTI A SLOVENSKEJ ONKOLOGICKEJ SPOLOâNOSTI THE JOURNAL OF THE CZECH AND SLOVAK ONCOLOGICAL SOCIETIES VEDOUCÍ REDAKTOR:
REJTHAR ALE·
ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA: V¯KONN¯ REDAKTOR:
KOZA IVAN FAIT VUK
REDAKTO¤I: âOUPEK PETR HÁJEK ROMAN KOCÁK IVO
VALÍK DALIBOR VORLÍâEK JI¤Í ÎALOUDÍK JAN
REDAKâNÍ RADA: ADAM ZDENùK, Brno BABU·ÍKOVÁ OLGA, Bratislava BEDNA¤ÍK OTAKAR, Brno BILDER JOSEF, Brno âOUPEK PETR, Brno DRBAL JOSEF, Brno ECKHARDT SANDOR, Budape‰È FAIT VUK, Brno HÁJEK ROMAN, Brno JURGA LUDOVIT, Trnava KALLAY JOZEF, Bratislava KAU·ITZ JURAJ, Bratislava KLASTERSK¯ JAN, Brusel KLENER PAVEL, Praha KOCÁK IVO, Brno KOUTECK¯ JOSEF, Praha
KOVA¤ÍK JAN, Brno KOZA IVAN, Bratislava MAYER JI¤Í, Brno MECHL ZDENùK, Brno NùMEC JAROSLAV, Brno ONDRU· DALIBOR, Bratislava PAâOVSK¯ ZDENùK, Brno PLE·KO IVAN, Bratislava PETRUÎELKA LUBO·, Praha REJTHAR ALE·, Brno SPURN¯ VLADIMÍR, Brno UJHÁZY VILIAM, Bratislava VORLÍâEK JI¤Í, Brno VYZULA ROSTISLAV, Brno WAGNEROVÁ MÁRIA, Ko‰ice ÎALOUDÍK JAN, Brno
OBSAH
5 / 2006
Pfiehled Tich˘ Mj., Tich˘ M , Brychtová S. Nové diagnostické, prognostické a terapeutické aspekty primárních koÏních lymfomÛ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .245 KfiíÏová H., Wald M., Barkmanová J. Lymfoscintigrafie u pacientek s nekonãetinov˘m lymfedémem po disekci axily a radioterapii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .252 PÛvodní práce ·vébi‰ová H., Cwiertka K., âerná M., Kocher M., Neoral â., Havlík R., Hefiman M. Transkatetrová chemoembolizace v léãbû metastatického postiÏení jater zhoubn˘m nádorem (kromû metastáz kolorektálního karcinomu) . . . . .255 Dudová S., Horák R., Kováfiová L., Horváth R., Hájek R., Michálek J. Identifikace individuálních autologních klonÛ myelom- reaktivních T lymfocytÛ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .260 Fridrichová M., Veselá M., Louãka M., Vítek P. Retrospektivní anal˘za terapie lokálnû pokroãil˘ch ca rekta v ÚRO v posledních 6 letech. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .265 Balcárková P., Hrstková H., Elbl L., Nováková Z., Závodná E., Honzíková N., Fi‰er B. Krevní tlak a funkce levé komory srdeãní u pacientÛ léãen˘ch antracykliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .270 Melter J., Pazdrová G., JankÛ F., Kleibl Z., Novotn˘ J., PetruÏelka L Anal˘za mutace [657del(5)] v exonu 6 genu NBS-1 u 472 pacientek se sporadick˘m karcinomem prsu v âeské republice . . . . . . . . . . . . . . . . . .274 Sdûlení Jurga ª., Mal˘ M. Lieãba hormonálne nezávislého karcinomu prostaty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .277 Zprávy Horváth T. Pohyb v onkologické pneumochirurgii: lymfadenektomie & adjuvance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .279 Informace Vzpomínka na profesora Jaroslava ·vejdu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .282 Joukalová Z. Prevence jako nejsilnûj‰í zbraÀ v boji proti onkologick˘m onemocnûním . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .284
CONTENTS
5 / 2006
Reviews Tich˘ Mj., Tich˘ M , Brychtová S. New diagnostic, prognostic and therapeutic aspects of primary cutaneous lymphomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .245 KfiíÏová H., Wald M., Barkmanová J. Lymphoscintigraphy in patients with non-extremity lymphedema following axilla dissection and radiotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252 Original publications ·vébi‰ová H., Cwiertka K., âerná M., Kocher M., Neoral â., Havlík R., Hefiman M. Chemoembolization of liver mestases (other than of colorectal carcinoma) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .255 Dudová S., Horák R., Kováfiová L., Horváth R., Hájek R., Michálek J. Identification of individual autologous clones of myeloma- reactive T lymphocytes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .260 Fridrichová M., Veselá M., Louãka M., Vítek P. Retrospective analysis of locally advanced rectal carcinoma treatment at the Institute of Radiation Oncology in the last six years . . . . . . . . . . . .265 Balcárková P., Hrstková H., Elbl L., Nováková Z., Závodná E., Honzíková N., Fi‰er B. Blood pressure and left ventricle function in patients treated with anthracyclines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .270 Melter J., Pazdrová G., JankÛ F., Kleibl Z., Novotn˘ J., PetruÏelka L The analysis of NBS-1 gene mutation [657del(5)] in exon 6 in the population of 472 sporadic breast cancer patients in the Czech Republic. . . .274 Communications Jurga ª., Mal˘ M. Treatment of hormone independent prostate carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .277 Report Horváth T. Change in oncological lung surgery: lymphadenectomy and adjuvant treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .279 Information Remembering Professor Jaroslav ·vejda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .282 Joukalová Z. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .284
pfiehled NOVÉ DIAGNOSTICKÉ, PROGNOSTICKÉ A TERAPEUTICKÉ ASPEKTY PRIMÁRNÍCH KOÎNÍCH LYMFOMÒ NEW DIAGNOSTIC, PROGNOSTIC AND THERAPEUTIC ASPECTS OF PRIMARY CUTANEOUS LYMPHOMAS TICH¯ Mj.1, TICH¯ M.2, BRYCHTOVÁ S.2 1KLINIKA 2
CHOROB KOÎNÍCH A POHLAVNÍCH LF UP A FN OLOMOUC
ÚSTAV PATOLOGIE LF UP A FN OLOMOUC
Souhrn Primární koÏní lymfomy pfiedstavují heterogenní skupinu lymfomÛ z T a B bunûk, které se na rozdíl od identick˘ch uzlinov˘ch protûj‰kÛ vyznaãují zpravidla v˘raznû lep‰í prognózou a z toho dÛvodu vyÏadují i aplikaci rozdíln˘ch, vût‰inou ménû agresivních terapeutick˘ch postupÛ. Diagnostické, prognostické a terapeutické aspekty primárních lymfomÛ kÛÏe dnes nejlépe definuje WHO-EORTC klasifikace. I tento klasifikaãní systém se stejnû jako pfiedchozí bude dále vyvíjet na základû dynamického rozvoje metod molekulární genetiky a v˘zkumu nov˘ch genov˘ch alterací a exprese proteinÛ, coÏ v˘slednû umoÏní dal‰í zdokonalení terapeutick˘ch schémat pro jednotlivé subtypy koÏních lymfomÛ. Klíãová slova: Primární koÏní lymfomy - koÏní T-lymfomy - koÏní B-lymfomy- WHO- EORTC klasifikace Summary Primary cutaneous lymphomas (CL) represent a heterogeneous group of T-cell and B-cell lymphomas with mostly different clinical behavior and considerably better prognosis than their nodal lymphoma counterparts. Accordingly, different, usually less aggressive methods of treatment are recommended for CL. Diagnostic, prognostic and therapeutic aspects of primary cutaneous lymphomas are best defined in the WHO-EORTC classification. We can await another development of this classification scheme following dynamic improvement of molecular genetics methods and investigation of novel genetic alterations and protein expression. This should result in more refined therapeutic schemes for individual subtypes of CL. Key words: Primary cutaneous lymphomas - Cutaneous T-cell lymphomas (CTCL) - Cutaneous B-cell lymphomas (CBCL) - WHO-EORTC classification
Úvod Jako primární koÏní lymfomy jsou definovány v‰echny T a B lymfomy, které se v dobû diagnózy manifestují pouze v kÛÏi (1). KoÏní lymfomy (CL - Cutaneous Lymphomas) jsou po maligních lymfomech gastrointestinálního traktu druh˘m nejãastûj‰ím místem v˘skytu extranodálních nonHodgkinsk˘ch lymfomÛ. Jejich roãní incidence je uvádûna 1: 100 000. Klasifikace maligních lymfomÛ pro‰ly mnohalet˘m v˘vojem (2). PfiibliÏnû v posledním desetiletí se soustfiedila pozornost na vypracování samostatné klasifikace pro primární lymfomy kÛÏe. DÛvodem pro tyto aktivity bylo zji‰tûní, Ïe CL mají zcela odli‰né biologické vlastnosti a prognózu neÏ jejich morfologicky identické uzlinové protûj‰ky. Men‰í agresivita CL tedy vyÏadovala i vypracování odli‰n˘ch, ménû razantních terapeutick˘ch schémat. V˘sledkem intenzivního v˘zkumu CL bylo vypracování EORTC klasifikace (European Organization for Research and Treatment of Cancer), která do jisté míry splÀovala poÏadovaná kritéria (3). Souãasnû s EORTC klasifikací v‰ak bylo aÏ
doposud pro CL pouÏíváno i WHO (World Health Organization) klasifikaãní schéma (4). I kdyÏ mezi obûma klasifikaãními systémy byla shoda v pohledu na vût‰inu typÛ koÏních lymfomÛ z T bunûk, kontraverzní pohledy na nûkteré typy koÏních lymfomÛ z B bunûk vedly k mnoha nejasnostem. Bûhem let 2003 a 2004 v Lyonu a Curychu na jednáních pracovní skupiny pro CL byl mezi zastánci obou klasifikaãních schémat nalezen konsenzus, jehoÏ v˘sledkem se stala aktualizovaná klasifikace primárních koÏních lymfomÛ, tzv. WHOEORTC klasifikace (Tab. 1). Primární koÏní lymfomy z T bunûk (CTCL- Cutaneous T-cell Lymphomas) Mycosis fungoides (MF) Jedná se o nejãastûj‰í formu CTCL, tvofiící více neÏ 50% v‰ech primárních lymfomÛ kÛÏe. MF je obvykle epidermotropní lymfom, postihující nejãastûji pacienty ve vûku 50-60 let v pfiibliÏnû stejném pomûru pohlaví, vzácnû je pozorován u dûtí a dospívajících. KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
245
Termínem MF by mûl b˘t oznaãován pouze klasick˘ tzv. „Alibert- BazinÛv“ typ onemocnûní, vyznaãující se pozvoln˘m prÛbûhem s postupn˘m pfiechodem iniciálních ekzematoidních projevÛ do infiltrovan˘ch aÏ tumorózních lézí. Pfii izolovaném v˘skytu tumorózních lézí bez pfiedchozích v˘vojov˘ch stadií je diagnóza MF vysoce nepravdûpodobná a je nutno uvaÏovat o jiné variantû CTCL. Tab.1 WHO-EORTC klasifikace primárních lymfomÛ kÛÏe (Blood) KoÏní lymfomy z T bunûk (CTCL - cutaneous T-cell lymphoma) a NK bunûk (natural killer) Mycosis fungoides Subtypy mycosis fungoides Folikulotropní mycosis fungoides Pagetoidní retikulóza Granulomatous slack skin Sézaryho syndrom Leukémie/lymfom dospûl˘ch z T bunûk Primární koÏní CD 30+ lymfoproliferativní onemocnûní Primární koÏní anaplastick˘ velkobunûãn˘ lymfom Lymfomatoidní papulóza PodkoÏní „panniculitis-like“ T bunûãn˘ lymfom Extranodální NK/T bunûãn˘ lymfom, nazální typ Primární koÏní periferní T bunûãn˘ lymfom, nespecifikovan˘ Primární koÏní agresivní epidermotropní T bunûãn˘ CD8+ lymfom (provizorní) KoÏní gamma/delta T bunûãn˘ lymfom (provizorní) Primární koÏní pleomorfní CD4+ lymfom z mal˘ch a stfiednû velk˘ch T bunûk (provizorní) KoÏní lymfomy z B bunûk (CBCL - cutaneous B-cell lymphoma) Primární koÏní B lymfom z bunûk marginální zóny Primární koÏní lymfom z bunûk folikulárních center Primární koÏní difúzní velkobunûãn˘ B lymfom, varianta na dolních konãetinách Primární koÏní difúzní velkobunûãn˘ B lymfom, ostatní Intravaskulární velkobunûãn˘ B lymfom Prekurzorové hematologické neoplazma Blastick˘ lymfom z NK bunûk CD4+/CD56+ (hematodermic neoplasm)
Histopatologick˘ obraz je v iniciálních stadiích onemocnûní necharakteristick˘ a obvykle imituje rÛzné zánûtlivé dermatózy lichenoidního a psoriaziformního typu. S progresí lymfomu do infiltrativního stadia se stává pfiíznaãn˘m hust˘ pruhovit˘ v˘raznû epidermotropní lymfoidní infiltrát s pfievahou mal˘ch cerebriformních bunûk. Za charakteristick˘ rys je povaÏována tvorba intraepidermálních shlukÛ nádorov˘ch T lymfocytÛ, tzv. Pautrierov˘ch mikroabscesÛ. Tento znak je v‰ak zachycen pouze v men‰inû pfiípadÛ (5). V tumorózním stadiu se stává infiltrát difúzním, ztrácí se epidermotropismus a v infiltrátu pfiib˘vá velk˘ch bunûk s prominujícím jádrem. MÛÏe transformovat do CD 30- nebo CD 30+ difúzního velkobunûãného lymfomu, coÏ pfiedznamenává ‰patnou prognózu (6). Imunofenotyp nádorov˘ch elementÛ je nejãastûji CD 3+, CD 4+, CD 45 RO+, CD 8- . Vzácnû je pozorován fenotyp CD 4, CD 8+ , prognosticky se tyto pfiípady neli‰í (7). Exprese cytotoxick˘ch proteinÛ ( T-cell intracellular antigen-1 /TIA-1/, granzym B) nádorov˘mi CD 4+ lymfocyty je detekována asi u 10% pacientÛ s MF, mnohem ãastûj‰í je v‰ak u pfiípadÛ s blastickou transformací. Ve vût‰inû pfiípadÛ MF je detekována klonalita T bunûãného
246
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
receptoru (TCR), stejnû jako fiada chromozomálních abnormalit. Mezi nejãastûj‰í patfií delece 10q a alterace tumor supresorov˘ch genÛ p15, p16 a p53. Specifická chromozomální translokace asociovaná s MF v‰ak nebyla identifikována (5). Prognóza onemocnûní závisí na jeho stadiu a rozsahu. 10-leté pfieÏití u pacientÛ s limitovan˘m postiÏením (do 10% koÏního povrchu) u iniciálních a infiltrativních stadií se pohybuje okolo 97%, u generalizovaného postiÏení (více neÏ 10% koÏního povrchu) ve stejném stadiu je prÛmûrné 10-leté pfieÏití 83%. V tumorózním stadiu se 10-leté pfieÏití pohybuje okolo 42% a u extrakutánní disseminace s uzlinov˘m postiÏením okolo 20% (8). Agresivní prÛbûh onemocnûní je patrn˘ zejména pfii transformaci MF do velkobunûãného T lymfomu. K tradiãním metodám léãby patfií místní aplikace kortikosteroidÛ, retinoidÛ nebo chlormustinu (BCNU), dále fototerapie, fotochemoterapie PUVA a radioterapie. U pokroãil˘ch stadií onemocnûní je preferována chemoterapie. Stále ãastûji se v léãbû MF uplatÀuje aplikace tzv. biologik (interferon alfa, interleukin - 12), tradiãních (acitretin) i nov˘ch retinoidÛ (bexaroten) a na receptory cílen˘ch cytotoxick˘ch fúzních proteinÛ (napfi. DAB 389 IL-2; denileukin diftitox) (9). Varianty a subtypy MF Kromû klasického Alibertova-Bazinova typu MF je popsána fiada dal‰ích klinick˘ch a histologick˘ch variant tohoto onemocnûní (napfi. bulózní nebo hyperpigmentovaná forma), které se v‰ak od klasické neli‰í co se t˘ãe biologického chování a prognózy a tudíÏ nejsou vyãlenûny jako samostatné jednotky. V˘razné odli‰nosti jsou pozorovány pouze u folikulotropní MF, pagetoidní retikulózy a „granulomatous slack skin“, které budou v následujícím textu struãnû charakterizovány. Folikulotropní MF Tato varianta MF predilekãnû postihuje k‰tici a ‰íji ve formû úpornû svûdících folikulárnû vázan˘ch papulí a nodulÛ. Ne u v‰ech pfiípadÛ je pfiítomna mucinózní degenerace vlasov˘ch folikulÛ, proto WHO-EORTC klasifikace upfiednostÀuje termín folikulotropní MF pfied tradiãním názvem MF s folikulární mucinózou. Histologick˘ obraz je charakterizován pfiítomností folikulotropních (pozn. folikulotropní místo epidermotropní) infiltrátÛ tvofien˘ch mal˘mi a stfiednû velk˘mi hyperchromními buÀkami s cerebriformními jádry, variabilní je pfiímûs velk˘ch bunûk. Mucinózní degenerace vlasov˘ch folikulÛ je pfiítomna ve vût‰inû pfiípadÛ. Imunofenotyp nádorov˘ch bunûk je obdobn˘ jako u klasické MF, ãastá je pfiítomnost blastick˘ch CD30+ elementÛ. Prognóza onemocnûní s 5-let˘m pfieÏitím 70-80% je podobná jako u tumorózního stadia MF (10). Vzhledem k perifolikulární lokalizaci a hlub‰ímu uloÏení nádorového infiltrátu je onemocnûní pomûrnû rezistentní k ménû agresivním metodám léãby. UpfiednostÀována je radioterapie, alternativnû lze pouÏít PUVA terapii v kombinaci s celkovû podávan˘mi retinoidy nebo interferonem alfa (10). Pagetoidní retikulóza Jedná se o variantu MF charakterizovanou pfiítomností solitárních plo‰n˘ch infiltrátÛ psoriaziformního vzhledu s intraepidermální proliferací nádorov˘ch T lymfocytÛ. Termín pagetoidní retikulóza by mûl b˘t rezervován pouze pro lokalizovan˘ typ (Woringer-Kolopp). Disseminovan˘ typ (Ketron-Goodman) je nutno klasifikovat jako jin˘ CTCL, nejãastûji agresivní epidermotropní CD8 + CTCL, koÏní gamma/delta T bunûãn˘ lymfom nebo jako tumorózní stadium MF (1). Mikroskopick˘ obraz se shluky ãetn˘ch nádorov˘ch lymfocytÛ v hyperplastické epidermis pfiipomíná obraz Pagetovy choroby. Imunofenotyp je stejn˘ jako u klasické MF. Prognóza pagetoidní retikulózy je v˘borná, extrakutánní disseminace nebyla popsána. V léãbû se uplatÀuje chirurgická excize a radioterapie.
Granulomatous slack skin Jde o extrémnû vzácn˘ subtyp CTCL, klinicky charakterizovan˘ loÏisky vzhledu cutis laxa ve flexurálních lokalizacích. Asi u 1/3 pacientÛ je popisována asociace s Hodgkinovou chorobou nebo klasickou MF (11). V histologickém obraze dominují granulomatózní infiltráty v koriu tvofiené atypick˘mi T lymfocyty a makrofágy s pfiímûsí mnohojadern˘ch obrovsk˘ch bunûk a loÏiskov˘ rozpad elastick˘ch vláken. Prognóza je vesmûs pfiíznivá. Pfies omezené zku‰enosti s léãbou se jeví jako úãinná metoda radioterapie a chirurgická excize. Sézaryho syndrom (SS) SS je vzácná forma CTCL, prezentující se v klinickém obraze erytrodermií s deskvamací a lichenifikací a subjektivnû intenzívním pruritem. Mezi dal‰í ãasté symptomy patfií lymfadenopatie, palmoplantární hyperkeratóza, alopecie a onychodystrofie. K odli‰ení benigních zánûtliv˘ch erytrodermií byla vypracována Mezinárodní spoleãností pro koÏní lymfomy (ISCL) tzv. minimální kritéria nemoci (12). Patfií mezi nû absolutní poãet atypick˘ch lymfocytÛ (Sézaryho bunûk) v minimálním poãtu 1000/mm3, imunofenotypické odchylky (napfi. pomûr CD4/CD8 vût‰í neÏ 10) a zejména prÛkaz klonality T bunûk v periferní krvi pomocí cytogenetick˘ch metod. Histologick˘ obraz SS je podobn˘ jako u MF, nûkdy chybí epidermotropismus. V lymfatick˘ch uzlinách a v kostní dfieni b˘vá difúzní infiltrace nádorov˘mi buÀkami. Imunofenotyp nádorov˘ch bunûk je obvykle CD 3+, CD4+, CD8- . Klonalita TCR je dÛleÏit˘m diagnostick˘m kritériem SS. âasto jsou detekovány rÛzné chromozomální abnormality a vût‰inou jsou identické s MF, coÏ podporuje pfiedstavu o spoleãné patogenezi obou onemocnûní. Chromozomální translokace specifická pro SS nalezena nebyla (13). Prognóza SS je ‰patná, 5-leté pfieÏití je asi 24%. V terapii onemocnûní se uplatÀuje pfiedev‰ím extrakorporální fotochemoterapie (fotoferéza) izolovanû nebo v kombinaci s dal‰ími metodami (napfi. interferon alfa). Dal‰í léãebnou metodou je aplikace nízkodávkované chemoterapie (chlorambucil, metotrexát). Pomûrnû dobrou terapeutickou odezvu má aplikace bexarotenu a alemtumuzabu (monoklonální protilátka anti CD52), zatím v‰ak pouze v rámci studií (14, 15). Mezi adjuvantní léãebné postupy patfií aplikace kortikoidních extern a fotochemoterapie PUVA. Leukémie/lymfom dospûl˘ch z T bunûk (ATLL adult T-cell leukemia/lymphoma) ATLL je onemocnûní etiologicky asociované s virem HTLV1 (Human T-cell leukemia virus 1). KoÏní léze jsou obvykle sekundárním projevem generalizovaného onemocnûní. Jsou v‰ak popsány pfiípady tzv. „smouldering“ (doutnající) varianty, charakterizované pouze pfiítomností koÏních symptomÛ s velmi pozvolnou progresí. ATLL se vyskytuje endemicky v oblastech s vysokou prevalencí HTLV -1 viru v populaci, jako jsou jiÏní oblasti Japonska, JiÏní Amerika, Karibské ostrovy a centrální Afrika. Choroba se rozvíjí u 1-5% séropozitivní populace po více neÏ dvou dekádách perzistence viru v organizmu. U vût‰iny pacientÛ se akutní ATLL manifestuje leukémií, lymfadenopatií, organomegalií a hyperkalcémií. PfiibliÏnû 50% pacientÛ má koÏní pfiíznaky ve formû papul, nodulÛ a tumorÛ. KoÏní symptomy u doutnající varianty jsou velmi podobné MF. Histologick˘ obraz koÏních projevÛ ATLL mÛÏe b˘t témûfi neodli‰iteln˘ od MF. Nádorové T lymfocyty se vyznaãují pozitivní expresí CD3, CD4 a CD25. CD8 je negativní. Klonalita TCR specifická pro HTLV-1 je pfiítomna ve v‰ech pfiípadech a je dÛleÏit˘m znakem v odli‰ení chronické nebo doutnající varianty ATLL od klasické MF nebo SS (16). Prognóza akutní formy onemocnûní je ‰patná, pfieÏití se pohybuje od nûkolika t˘dnÛ do 1 roku. Doutnající varianta má pro-
trahovanûj‰í prÛbûh a del‰í pfieÏití, je v‰ak moÏn˘ pfiechod do agresivní formy ATLL (16). Systémová chemoterapie je nezbytná u vût‰iny pfiípadÛ, u doutnající formy pouze s postiÏením kÛÏe lze aplikovat léãebné metody platné pro MF (17). Primární koÏní CD30+ lymfoproliferativní onemocnûní Skupina tûchto onemocnûní pfiedstavuje druh˘ nejãastûj‰í typ koÏních T bunûãn˘ch lymfomÛ, tvofií asi 30% v‰ech CTCL (1, 2, 3) . ¤adí se sem primární koÏní anaplastick˘ velkobunûãn˘ lymfom (C-ALCL), lymfomatoidní papulóza (LyP) a hraniãní stavy. V‰eobecnû je zastáván názor, Ïe C-ALCL a LyP tvofií spektrum chorob, u kter˘ch pouze histologická kritéria nestaãí k jejich vzájemnému odli‰ení. Pro stanovení definitivní diagnózy a volbu léãebného postupu je nezbytná znalost klinického obrazu a prÛbûhu onemocnûní. Jako hraniãní stavy jsou vymezeny pfiípady, kdy se klinickohistopatologické rysy pfiekr˘vají natolik, Ïe není moÏné jednoznaãné zafiazení onemocnûní k C-ALCL nebo k LyP. Primární koÏní anaplastick˘ velkobunûãn˘ lymfom (C-ALCL) C-ALCL se vyskytuje pfieváÏnû v dospûlosti, 2 aÏ 3 krát ãastûji u muÏÛ. Klinicky se projevuje tvorbou solitárních, ãasto ulcerujících papulí, nodulÛ a tumorÛ. V pfiedchorobí není anamnéza LyP, MF nebo jiného typu CTCL.Víceãetné léze jsou pfiítomny asi u 20% pacientÛ. Spontánní regrese onemocnûní je moÏná. Extrakutánní disseminace je popisována asi u 10% pfiípadÛ, pfiednostnû do regionálních lymfatick˘ch uzlin. Histologick˘ obraz tvofií nodulární nebo difúzní infiltrát sloÏen˘ cytomorfologicky z velk˘ch anaplastick˘ch bunûk s okrouhl˘mi nebo nepravideln˘mi jádry a s prominujícími nukleoly. V 20-25% pfiípadÛ mají nádorové buÀky pleomorfní nebo imunoblastick˘ vzhled. Reaktivní pozadí tvofiené mal˘mi lymfocyty, neutrofilními a eozinofilními leukocyty je v˘razné zejména u lézí ulcerovan˘ch. Diagnostick˘m imunofenotypick˘m znakem je exprese CD30 antigenu vût‰inou nádorov˘ch bunûk (více neÏ 75%) pfii variabilním úbytku exprimovan˘ch pan T markerÛ. Na rozdíl od analogick˘ch nodálních lymfomÛ, nádorové buÀky C-ALCL exprimují koÏní lymfocytární antigen (CLA), naopak nejsou exprimovány epiteliální membránov˘ antigen (EMA) a kináza anaplastického lymfomu (ALK). Exprese ALK, jako dÛsledek chromozomální translokace (2;5) (p23;q35) a jejích variant, je charakteristická pro systémov˘ ALCL (18). Prognóza onemocnûní je zpravidla pfiíznivá, 10-leté pfieÏití se pohybuje okolo 90%. V˘skyt mnohoãetn˘ch lézí nebo extrakutánní ‰ífiení choroby prognózu nezhor‰uje, stejnû tak nejsou pozorovány rozdíly v prognóze mezi jednotliv˘mi morfologick˘mi variantami C-ALCL (19). Terapie solitárních loÏisek spoãívá v chirurgické excizi nebo radioterapii. U pfiípadÛ s mnohoãetn˘mi lézemi je preferována radioterapie nebo aplikace metotrexátu v nízk˘ch dávkách, u pfiípadÛ s prokázanou extrakutánní disseminací je indikována polychemoterapie (19). Lymfomatoidní papulóza (LyP) LyP je chronické onemocnûní typické stfiídáním období exacerbací a spontánních remisí. Bûhem 3-12 t˘dnÛ dochází spontánnû k úplné regresi klinick˘ch projevÛ choroby a po urãité dobû se proces opakuje. Kolem 20% pfiípadÛ LyP derivuje z jiného typu koÏního lymfomu, nebo v nûj pfiechází (MF, CALCL, m. Hodgkin). Typick˘m klinick˘m rysem je tvorba centrálnû nekrotick˘ch papulí aÏ nodulÛ, pfiedev‰ím na trupu a konãetinách. Histologick˘ obraz LyP je velmi variabilní, rozli‰ovány jsou 3 subtypy onemocnûní: Typ A - vyznaãuje se pfiítomností velk˘ch atypick˘ch, nûkdy vícejadern˘ch CD30+ bunûk, které tvofií malé shluky nebo jsou roztrou‰eny ve smí‰eném zánûtlivém infiltrátu.
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
247
Typ B - je nejménû ãastou variantou (ménû neÏ 10% pfiípadÛ), která je charakterizována pruhovit˘m epidermotropním infiltrátem sloÏen˘m z mal˘ch a stfiednû velk˘ch atypick˘ch lymfocytÛ s cerebriformními jádry stejnû jako u MF. Typ C - histologick˘ obraz je tvofien˘ hust˘m infiltrátem z velk˘ch atypick˘ch CD30+ bunûk a je v podstatû shodn˘ s obrazem C-ALCL. Imunofenotyp nádorov˘ch bunûk typu A a C je stejn˘ jako u C- ALCL, nádorov˘ infiltrát typu B exprimuje pan T markery, CD3 a CD4, zatímco CD30 je negativní. Klonalita TCR je pfiítomná u 60-70% pfiípadÛ LyP, translokace (2; 5) (p23;q35) detekována není (18). Prognóza LyP je v˘borná, 5-leté pfieÏití je prakticky 100% (19). Terapie LyP závisí na prÛbûhu onemocnûní. U mírn˘ch forem s minimem koÏních lézí není léãba teoreticky nutná, u rozsáhlej‰ího postiÏení se s dobr˘m efektem uplatÀuje nízkodávkovan˘ metotrexát, retinoidy - zvlá‰tû bexaroten, PUVA terapie nebo lokální chemoterapie. Po vysazení léãby dochází k relapsu choroby (19). PodkoÏní „panniculitis-like“ T bunûãn˘ lymfom (SPTL) SPTL je onemocnûní postihující dûti i dospûlé ve stejném pomûru pohlaví. Klinick˘ obraz je charakterizován tvorbou solitárních nebo víceãetn˘ch podkoÏních nodulÛ, které se typicky vyskytují na dolních konãetinách a pouze vzácnû mohou generalizovat. Extrakutánní disseminace stejnû jako rozvoj hemofagocytárního syndromu se objevují zfiídka. Histologicky nacházíme pod intaktní epidermis a dermis nádorov˘ infiltrát v podkoÏí, kter˘ napodobuje obraz panikulitidy. Infiltrát je tvofien mal˘mi, stfiednû velk˘mi a nûkdy i velk˘mi pleomorfními T lymfocyty s hyperchromními jádry a hojnou pfiímûsí makrofágÛ. Nekrózy, karyorrhexe a cytofagocytóza jsou ãast˘m doprovodn˘m rysem. Pro SPTL je typick˘ alfa/beta+, CD3+,CD4-, CD8+ fenotyp (20). Pfiípady exprimující fenotyp gamma/delta+, CD4-, CD8-, CD56+, které se vyznaãují agresivním chováním a velmi ‰patnou prognózou, WHO-EORTC klasifikace vyãleÀuje jako zvlá‰tní typ lymfomu (1). Na rozdíl od pfiedchozích referencí, které popisovaly rychl˘ a fatální prÛbûh SPTL, nedávné studie poukazují na vût‰inou protrahovan˘ klinick˘ prÛbûh s lokálními recidivami, ale pouze vzácnû s extrakutánní progresí choroby. PrÛmûrné 5-leté pfieÏití je uvádûno okolo 80% (20). V terapii SPTL se podle nedávn˘ch studií jeví jako velmi úãinné systémovû podávané kortikosteroidy, efektivní je rovnûÏ chemoterapie (doxorubicin) a radioterapie (20, 21). Extranodální NK/T bunûãn˘ lymfom, nazální typ Jde o lymfom asociovan˘ konstantnû s EBV (Epstein-Barr virus) infekcí. KÛÏe je druh˘m nejãastûji postiÏen˘m orgánem hned po oblasti nazofaryngu a nosní dutiny a její postiÏení mÛÏe b˘t primární nebo sekundární. V obou pfiípadech se tento lymfom vyznaãuje srovnatelnû agresivním chováním s aplikací stejn˘ch terapeutick˘ch postupÛ, a proto WHO-EORTC klasifikace upfiednostÀuje v názvu uvedené sjednocující oznaãení tohoto onemocnûní pfied nûkdy uÏívan˘m názvem „ primární koÏní NK/T bunûãn˘ lymfom, nazální typ“. Onemocnûní nejãastûji postihuje dospûlé muÏe v oblasti Asie, Stfiední Ameriky a JiÏní Afriky. Projevuje se tvorbou mnohoãetn˘ch, ãasto ulcerujících plo‰n˘ch lézí a hrbolÛ na trupu a konãetinách, u nazálního typu lymfomu destruktivními tumorózními lézemi v centrálních partiích obliãeje. Pfiítomny mohou b˘t systémové pfiíznaky v podobû horeãky, celkové slabosti, váhového úbytku nebo rozvoje hemofagocytárního syndromu. Choroba má blízk˘ vztah k leukémii z NK bunûk. Histologicky se tento typ lymfomu vyznaãuje pfiítomností hustého nádorového infiltrátu v koriu a podkoÏí s variabilním epidermotropismem. Cytologicky se jedná o polymorfní infiltrát sloÏen˘ z mal˘ch, velk˘ch a pfieváÏnû stfiednû velk˘ch bunûk
248
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
s nepravideln˘mi jádry a svûtlou cytoplazmou, kter˘ má v˘raznû angiocentrick˘ a angiodestruktivní charakter. Doprovodn˘ smí‰en˘ zánûtliv˘ infiltrát je velmi intenzivní. Nádorové buÀky exprimují CD2, CD56, cytoplazmatick˘ CD3E(eta) a cytotoxické proteiny (TIA-1, granzym B, perforin). Povrchov˘ CD3 je negativní. U vzácn˘ch CD56- pfiípadÛ je k verifikaci diagnózy nutná detekce EBV in situ hybridizací a pozitivní exprese cytotoxick˘ch proteinÛ (22). Prognóza nazálního NK/T bunûãného lymfomu je nepfiíznivá, prÛmûrné pfieÏití je ménû neÏ 1 rok. Nejv˘znamnûj‰ím prediktivním faktorem je pfiítomnost extrakutánního postiÏení v dobû diagnózy, jeÏ v˘znamnû zkracuje dobu pfieÏití (23). Primární léãebnou metodou je systémová chemoterapie. Variantou onemocnûní je tzv. „Hydroa vacciniforme-like CTCL“. Jedná se o EBV+, CD8+ T lymfom, postihující dûti prakticky v˘luãnû v oblastech Latinské Ameriky a Asie. Klinick˘ obraz se velmi podobá hydroa vacciniformia, prognóza je ‰patná (24). Primární koÏní periferní T bunûãn˘ lymfom, nespecifikovan˘ WHO klasifikace do této kategorie zahrnuje v‰echny typy T bunûãn˘ch lymfomÛ, které není moÏno pfiesnûji zafiadit k nûkterému subtypu lymfomu z T bunûk. Na základû nedávn˘ch studií byly v této skupinû vyãlenûny a blíÏe definovány zatím jako provizorní jednotky primární koÏní agresivní epidermotropní cytotoxick˘ T bunûãn˘ CD8+ lymfom, koÏní gamma/delta T bunûãn˘ lymfom a primární koÏní lymfom z mal˘ch a stfiednû velk˘ch CD4+ T bunûk. V‰echny ostatní pfiípady, které nesplÀují kritéria ani jedné z uveden˘ch provizorních jednotek, jsou klasifikovány jako primární koÏní periferní T bunûãn˘ lymfom nespecifikovan˘. Primární koÏní agresivní epidermotropní cytotoxick˘ T bunûãn˘ CD8+ lymfom (provizorní jednotka) Onemocnûní se manifestuje lokalizovan˘m, ãastûji v‰ak eruptivním v˘sevem centrálnû nekrotick˘ch papulí a nodulÛ. Progrese lymfomu do vnitfiních orgánÛ je bûÏná. V histologickém obraze dominuje epidermotropní infiltrát z mal˘ch a stfiednû velk˘ch atypick˘ch CD8+ lymfocytÛ s pfiíleÏitostnou angioinvazivitou. V diferenciální diagnóze je nutno odli‰it ostatní CTCL exprimující CD8, tedy ãást pfiípadÛ MF, pagetoidní retikulózy, LyP a C-ALCL. Odli‰ení je moÏné zejména na základû rozdílného klinického obrazu a prÛbûhu jednotliv˘ch onemocnûní. Epidermotropní CD8+ cytotoxick˘ lymfom se chová velmi agresivnû (25). PrÛmûrné pfieÏití se pohybuje okolo 32 mûsícÛ. Imunofenotyp nádorov˘ch bunûk je betaF1+, CD3+, CD4- , CD8+, CD45 RO-, granzym B+, perforin + , TIA-1 +. EBV je negativní. V léãbû se uplatÀuje doxorubicin v kombinaci s dal‰ími cytostatiky. KoÏní gamma/delta T bunûãn˘ lymfom (CGD-TCL; provizorní jednotka) Klinick˘ obraz CGD-TCL pfiipomíná v˘sevem ulceronekrotick˘ch papulí a nodulÛ na trupu a konãetinách pfiedchozí jednotku. Vzácná je progrese do uzlin a do kostní dfienû, naopak ãasté je postiÏení sliznic, které mÛÏe b˘t prvotní. Rozli‰ení primárního a sekundárního koÏního postiÏení není s ohledem na identicky ‰patnou prognózu úãelné stejnû jako u extranodálního NK/T bunûãného lymfomu. PrÛmûrné pfieÏití se pohybuje okolo 15 mûsícÛ. Onemocnûní mÛÏe b˘t provázeno hemofagocytárním syndromem (1, 26). Histologicky je pfiítomen epidermotropní dermální a podkoÏní infiltrát tvofien˘ klonální proliferací mal˘ch astfiednû velk˘ch gamma/delta pozitivních T lymfocytÛ. Tyto pfiípady byly dfiíve klasifikovány jako SPTL s gamma/delta fenotypem. Frekventním rysem je invaze do cév, pfiítomnost nekróz a apoptotick˘ch bunûk.
Imunofenotyp nádorov˘ch bunûk je gamma/delta +, betaF1- , CD3+, CD2+, CD5- , CD56+. Naprostá vût‰ina CGD-TCL je CD4 a CD8 negativních, naopak intenzivní je exprese cytotoxick˘ch proteinÛ. EBV je negativní (26). Chemoterapie je nezbytná u v‰ech pfiípadÛ, v˘sledky léãby jsou neuspokojivé. Primární koÏní pleomorfní CD4+ lymfom z mal˘ch a stfiednû velk˘ch T bunûk (provizorní jednotka). Klinicky se tento typ CTCL manifestuje tvorbou solitárních tuberÛ v obliãeji, na krku a horních partiích trupu. V˘skyt mnohoãetn˘ch lézí je ménû obvykl˘. Pro histologick˘ obraz je charakteristick˘ hust˘, difúzní nebo nodulární infiltrát v dermis s variabilnû vyjádfien˘m epidermotropismem. Cytomorfologicky pfievaÏují malé a stfiednû velké pleomorfní T lymfocyty nad relativnû malou pfiímûsí bunûk velk˘ch. Pro odli‰ení MF je nezbytná absence pro toto onemocnûní typick˘ch klinick˘ch pfiíznakÛ (3). Imunofenotyp nádorov˘ch bunûk je CD3+ , CD4+ , CD8- , CD30- s variabilní ztrátou exprese pan T markerÛ. Cytotoxické proteiny exprimovány nejsou (27). Kromû klonality TCR nejsou jiné cytogenetické abnormality detekovány. Prognóza je velmi dobrá zejména u pfiípadÛ se solitárními lézemi, 5-leté pfieÏití je 60-80% (1, 27). Optimální léãebná metoda není zatím standardizována. U solitárních lézí je úãinná chirurgická excize a radioterapie, u rozsáhlej‰ího postiÏení s víceãetn˘mi lézemi je pozorován dobr˘ efekt cyklofosfamidu a interferonu alfa (1). Primární koÏní periferní T bunûãn˘ lymfom, nespecifikovan˘ Do této kategorie spadají v‰echny CTCL, které nelze zafiadit do nûkteré skupiny v˘‰e definovan˘ch provizorních jednotek. PostiÏeni jsou obvykle dospûlí v podobû solitárních nebo ãastûji generalizovan˘ch nodulÛ v kterékoliv lokalizaci. Histologick˘ obraz je tvofien nodulárními nebo difúzními infiltráty stfiednû velk˘ch a velk˘ch pleomorfních T lymfocytÛ. Velké nádorové buÀky mají nejménû 30% zastoupení (28). Epidermotropismus je nev˘razn˘ nebo chybí úplnû. Nádorové buÀky ve vût‰inû pfiípadÛ exprimují aberantní CD4 fenotyp s variabilní ztrátou pan T markerÛ. CD30 je negativní, vzácná je koexprese CD56 (29). Prognóza je ‰patná s 5-let˘m pfieÏitím ménû neÏ ve 20% pfiípadÛ. Léãba spoãívá v chemoterapii (29). Prekurzorové hematologické neoplazma Blastick˘ lymfom z NK bunûk CD4+/CD56+ (hematodermic neoplasm) Ve WHO klasifikaci je toto onemocnûní definováno jako agresivní lymfom s vysokou incidencí koÏního postiÏení a rizikem leukemizace (4). Oproti pÛvodním pfiedpokladÛm nedávné studie ukázaly, Ïe onemocnûní nederivuje z NK prekurzorov˘ch bunûk, ale z plazmocytoidního dendritického prekurzoru (30). V kÛÏi se choroba obvykle manifestuje ve formû solitárních nebo víceãetn˘ch nodulÛ. Více neÏ polovina pacientÛ má v dobû diagnózy souãasné postiÏení uzlin a kostní dfienû, u ostatních nemocn˘ch se v dal‰ím prÛbûhu záhy rozvíjí. Onemocnûní je tfieba odli‰it od myelomonocytární leukémie kÛÏe (20). Histologicky je pfiítomen infiltrát bez epidermotropismu, kter˘ tvofií pfieváÏnû stfiednû velké T buÀky pfiipomínající lymfoblasty nebo imunoblasty (30). Mitotická aktivita je vysoká. Obvykl˘ imunofenotyp nádorov˘ch bunûk je CD4+ , CD56+ , CD8- , CD7+/- , CD2-/+ , CD45 RA+, cytotoxické proteiny ani povrchov˘ ãi cytoplazmatick˘ CD3 exprimovány nejsou. Pozitivní exprese CD123 a TCL1 je v souladu s pfiedpokládanou histogenezí onemocnûní. Jedná se o chorobu s agresivním prÛbûhem a ‰patnou prognózou, prÛmûrné pfieÏití je 14 mûsícÛ. Léãba spoãívá v chemoterapii v reÏimech obvykl˘ch pro akutní leukémie (23).
Primární koÏní lymfomy z B bunûk (CBCLCutaneous B-cell Lymphomas) Primární koÏní lymfom z B bunûk marginální zóny (PCMZL) Do skupiny PCMZL se fiadí pfiípady dfiíve oznaãované jako primární koÏní imunocytom, dále pfiípady koÏní folikulární lymfoidní hyperplázie s monotypick˘mi plazmocyty a rovnûÏ pfiípady velmi vzácného primárního koÏního plazmocytomu. PCMZL je povaÏován za souãást ‰irokého spektra extranodálních lymfomÛ z B bunûk marginální zóny ãasto postihujících sliznice, tzv. MALT (mucosa- associated lymphoid tissue) lymfomÛ (1). Klinicky se PCMZL zpravidla projevuje tvorbou víceãetn˘ch, zpravidla neulcerujících papulí, plakÛ a nodulÛ, predilekãnû na trupu a konãetinách, zvlá‰tû na paÏích. U malého poãtu „evropsk˘ch“ pfiípadÛ je popisována asociace s infekcí Borrelia burgdorferi. Histologick˘ obraz tvofií nodulární nebo difúzní cytologicky polymorfní infiltráty, sloÏené z mal˘ch lymfocytÛ, centrocytoidních a lymfoplazmocytoidních bunûk, plazmocytÛ a s variabilní pfiímûsí bunûk centroblastického nebo imunoblastického vzhledu. Charakteristické jsou folikuly s reaktivními centry a s nápadnû roz‰ífienou marginální zónou, ve které pfievaÏují monocytoidní B buÀky s nepravideln˘mi jádry a ob‰írnou svûtlou cytoplazmou. V pfiípadech s v˘skytem hojn˘ch monotypick˘ch plazmocytÛ a lymfoplazmocytoidních bunûk b˘vají pfiítomné intracytoplazmatické a intranukleární PAS pozitivní inkluze (31). Pro imunofenotyp PCMZL je typická exprese pan B markerÛ (CD20, CD79a) a bcl-2 proteinu. Plazmocyty exprimují CD138, CD79a a monotypick˘ cytoplazmatick˘ Ig (cIg) (31). Reaktivní centra folikulÛ jsou CD10+, bcl-6+, bcl-2- . V poslední dobû byly detekovány nûkteré genetické odchylky. Prokazována je klonalita tûÏkého fietûzce imunoglobulinu (IgH). U ãásti pfiípadÛ PCMZL je pfiítomna t(14;18) (q32;q21) postihující IGH gen na chromozómu 14 a MLT gen na chromozómu 18 a dále t(3;14) (p14.1; q32) postihující IGH a FOXP1 geny. Ostatní translokace typické pro gastrické MALT lymfomy prokázány nebyly (32). Prognóza PCMZL je vynikající, 5-leté pfieÏití je 100%. U malého poãtu pfiípadÛ byla popsána transformace do difúzního velkobunûãného B lymfomu (31). V terapii se uplatÀuje chirurgická excize solitárních lézí. Radioterapie, systémovû podávan˘ chlorambucil, intralezionálnû nebo podkoÏnû aplikovan˘ interferon alfa a v poslední dobû i intralezionální aplikace monoklonální protilátky anti CD20 (rituximab) jsou metody rezervované pro pacienty s rozsáhlej‰ím postiÏením (33). U nemocn˘ch s ãast˘mi lokálními recidivami je doporuãována topická nebo intralezionální aplikace kortikosteroidÛ. V pfiípadech asociované infekce Borrelia burgdorferi je primární léãba antibiotiky (34). Primární koÏní lymfom z bunûk folikulárního centra (PCFCL) Pomûrnû charakteristick˘m klinick˘m rysem PCFCL je tvorba pozvolna rostoucích papul a hrbolÛ predilekãnû lokalizovan˘ch ve k‰tici, na ãele nebo na trupu, velmi vzácnû jsou postiÏeny dolní konãetiny. Typick˘ je v˘skyt solitárních loÏisek, víceãetné léze se objevují pouze u malého poãtu nemocn˘ch. Extrakutánní diseminace je i u neléãen˘ch pacientÛ vzácná. Histologick˘ obraz je variabilní v závislosti na stáfií excidované léze a na její lokalizaci. V nádorovém infiltrátu, kter˘ má nodulární nebo difúzní charakter s charakteristickou hraniãní zónou (Grenz zone - intaktní prouÏek papilárního koria), dominují velké centrocyty s variabilní pfiímûsí centroblastÛ. Typická folikulární struktura je patrná pouze u iniciálních lézí a s progresí onemocnûní se postupnû stírá (35). Pro imunofenotyp nádorov˘ch bunûk je charakteristická exprese pan B markerÛ CD20, CD79a. Exprese monotypického povrchového Ig (sIg) je variabilní. Pozitivní exprese CD10 je pfií-
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
249
tomna pouze u lézí s folikulární strukturou (36). MUM-1/IRF4 je negativní. Konstatnû je ve v‰ech pfiípadech exprimován bcl6 protein, zatímco bcl-2 protein je negativní na rozdíl od identick˘ch nodálních FCCL (37). Pozitivní exprese bcl-2 proteinu a pfiítomnost translokace t(14;18) popsaná v poslední dobû u nûkter˘ch pfiípadÛ PCFCL není jednoznaãnû objasnûna, rozhodnû v‰ak tyto zmûny zvy‰ují podezfiení na sekundární postiÏení kÛÏe v rámci systémového lymfomu (38). Konstantnû je detekována klonalita lehk˘ch a tûÏk˘ch fietûzcÛ imunoglobulinÛ. Chromozomální translokace t(14;18), charakteristická pro nodální FCCL a ãást systémov˘ch difúzních velkobunûãn˘ch B lymfomÛ, není u PCFCL vût‰inou pfiítomna (35). Prognóza PCFCL je bez ohledu na variabilitu histologického obrazu a rozsah klinického postiÏení v˘borná, 5-leté pfieÏití se pohybuje kolem 95%. Silná exprese bcl-2 pfiítomná u nûkter˘ch pfiípadÛ PCFCL signalizuje hor‰í prognózu (39). Radioterapie se s dobr˘m efektem uplatÀuje u primárního postiÏení i u lokálních recidiv, které se objevují asi u 20% nemocn˘ch. Dobr˘ efekt stejnû jako u PCMZL má rituximab, chybí v‰ak údaje od vût‰ího poãtu pacientÛ. Terapie antracyklinem v kombinaci s dal‰ími cytostatiky je rezervována pro pacienty s rozsáhl˘m koÏním nebo extrakutánním postiÏením (37). Primární koÏní difúzní velkobunûãn˘ B lymfom (PCLBCL) dolních konãetin („leg type“) Jde o CBCL postihující pfiedev‰ím star‰í jedince nad 70 let vûku, ãastûji Ïeny. Klinicky se onemocnûní projevuje tvorbou ãervenolividních nodulÛ na dolních konãetinách, velmi vzácnû i na trupu nebo na hlavû (40). Extrakutánní diseminace je pomûrnû ãastá a je spojena s hor‰í prognózou. Pro histologick˘ obraz jsou typické difúzní infiltráty expandující do podkoÏí, v nichÏ prevaluje monotónní populace bunûk vzhledu centroblastÛ a imunoblastÛ. Mitotická aktivita je vysoká (40). Nádorové buÀky exprimují pan B markery CD20 a CD79a, monotypick˘ sIg a (nebo) cIg. V kontrastu s PCFCL je markantní silná exprese bcl-2 proteinu, a to i v lokalizacích mimo dolní konãetiny (41). Vût‰ina pfiípadÛ se vyznaãuje pozitivní expresí bcl-6 proteinu a MUM-1/IRF4 proteinu, CD10 je vÏdy negativní (41, 42). Translokace t(14;18) není navzdory silné expresi bcl-2 proteinu detekována. Mezi ãasté abnormality patfií chromozomální nestabilita 18q a 7p, ztráta 6q a podle posledních studií i translokace myc, bcl-6 a IgH genÛ (43). PrÛmûrné 5-leté pfieÏití se pohybuje okolo 55%. Prognózu zhor‰uje v˘skyt mnohoãetn˘ch lézí. Mírnûj‰í prÛbûh mají PCLBCL s lézemi mimo dolní konãetiny (40). Radioterapie je rezervována pouze pro mal˘ poãet pfiípadÛ se solitárními lézemi, vût‰inou je nezbytná chemoterapie antracyklinem v kombinaci s dal‰ími cytostatiky (40). Nadûjnû se jeví stejnû jako u dal‰ích CBCL rituximab, v indikaci PCLBCL v‰ak zatím chybí rozsáhlej‰í zku‰enosti (44). Primární koÏní difúzní velkobunûãn˘ B lymfom (PCLBCL), ostatní Do této kategorie jsou zahrnuty rÛzné morfologické varianty PCLBCL, které nepatfií do skupiny PCFCL ani PCLBCL dolních konãetin.
Literatura 1. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymhomas. Blood. 2005;105:3768- 3785 2. Tich˘ Mj, Tich˘ M. Primární lymfomy kÛÏe - aktuální pohled. âes-slov Derm. 2000,75, ã.6, s. 312-318
250
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
Plazmoblastick˘ lymfom prakticky v˘hradnû provází HIV infekci nebo jiné imunodeficitní stavy (45). Primární koÏní „T-cell/histiocyte- rich“ B lymfom se klinicky a prognosticky velmi podobá PCFCL a PCMZL. Mikroskopick˘ obraz tvofií roztrou‰ené velké B lymfocyty v bohaté doprovodné populaci mal˘ch T lymfocytÛ a histiocytÛ (46). Intravaskulární velkobunûãn˘ B lymfom pfieváÏnû postihuje CNS, plíce a kÛÏi. U vût‰iny pacientÛ se jedná o disseminované onemocnûní, vyskytují se v‰ak i pfiípady s izolovan˘m postiÏením kÛÏe. KoÏní léze se tvofií zejména na dolních konãetinách a na trupu a mají charakter lividních indurovan˘ch plakÛ, ãasto s pfiítomností viditeln˘ch teleangiektazií. V histologickém obraze dominuje intravaskulární a perivaskulární proliferace velk˘ch B lymfocytÛ (47). Prognóza disseminovaného onemocnûní je ‰patná, 3leté pfieÏití je asi 22%. Lep‰í prognózu mají pacienti s izolovan˘m koÏním postiÏením, kde se 3-leté pfieÏití pohybuje okolo 56%. V léãbû se uplatÀuje chemoterapie (47). Závûr Vypracování WHO-EORTC klasifikaãního schématu primárních lymfomÛ kÛÏe sjednocuje a upfiesÀuje nûkteré aspekty v˘chozích WHO a EORTC klasifikací a je jednoznaãn˘m pfiínosem z pohledu dané problematiky. Podrobná anal˘za skupiny primárních koÏních lymfomÛ z B bunûk umoÏÀuje detailní rozli‰ení jednotek indolentních a agresivních, coÏ z pohledu klinika znamená moÏnost dal‰ího zdokonalení terapeutick˘ch postupÛ. Dal‰í v˘zkum v oblasti CBCL se v souãasnosti zamûfiuje zejména na sledování prognostického a diagnostického v˘znamu bcl-2 a Mum-1/IRF4 proteinÛ. Klasifikace nûkter˘ch skupin primárních koÏních lymfomÛ z T bunûk je stále pomûrnû sloÏitá i pfies znaãn˘ pokrok v definování jejich vlastností. Pro stanovení správné diagnózy je nutno vûnovat náleÏitou pozornost správné korelaci klinick˘ch, histologick˘ch, imunohistochemick˘ch a molekulárnû genetick˘ch aspektÛ. I pfies dal‰í pokrok v diagnostice zÛstává i v klasifikaci WHO-EORTC kategorie jednotek provizornû fiazen˘ch. Jde zejména o skupinu primárních koÏních periferních T bunûãn˘ch lymfomÛ, ve které jsou sice pfiesnûji vyãlenûny definované subtypy, ãasto v‰ak dochází k pfiekr˘vání jejich nûkter˘ch charakteristik a bude proto nutné dal‰ím v˘zkumem fiadu tûchto nejasností vyfie‰it. Pfiíkladem mohou b˘t GD-TCL a primární koÏní agresivní CD8+ CTCL. Tyto a nûkteré dal‰í vzácné subtypy CTCL, stejnû jako pokroãilá stadia MF a SS, se vyznaãují velmi agresivním chováním a ‰patnou prognózou. Pfiedmûtem dal‰ích studií je v tûchto pfiípadech aplikace nov˘ch terapeutick˘ch schémat vãetnû alogenní transplantace kostní dfienû. Vzhledem k dynamickému rozvoji molekulárnû biologick˘ch metod lze oãekávat dal‰í zdokonalování a upfiesÀování v souãasné dobû nejaktuálnûj‰ího klasifikaãního systému primárních lymfomÛ kÛÏe a tím i dal‰í zlep‰ování perspektivy nemocn˘ch. Relativnû nízká incidence této skupiny chorob a sloÏitost problematiky pfiedurãuje soustfiedûní pacientÛ do specializovan˘ch center zamûfien˘ch na diagnostiku a léãbu s nezbytnou úzkou spoluprací dermatologa, hematoonkologa a histopatologa.
3. Willemze R, Kerl H, Sterry W, et al. EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood. 1997; 90:354-371 4. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (Eds). World Health Organization Classification of Tumors: Pathology and Genetics of Tumours of
Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press;2001 5. Smoller BR, Santucci M, Wood GS, Whittaker SJ. Histopathology and genetics of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am. 2003;17:1277-1311 6. Diamandidou E, Colome-Grimmer M, Farad L, Duvic M, Kurzrock R. Transformation of mycosis fungoides/Sézary syndrome: clinical characteristics and prognosis. Blood. 1998;92:1150-1159 7. Whittam LR, Calonje E, Orchard G, Fraser-Andrews EA, Woolford A, Russel-Jones R. CD8-positive juvenile onset mycosis fungoides: an immunohistochemical and genotypic analysis of six cases. Br J Dermatol. 2000;143:1199-1204 8. van Doom R, van Haselen CW, van Voorst PC, et al. Mycosis fungoides: disease evolution and prognosis of 309 Dutch patiens. Arch Dermatol. 2000;136:504-510 9. Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M, Russell-Jones R. Joint British Association of Dermatologists and UK Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol. 2003;149:1095- 1107 10. van Doom R, Scheffer E, Willemze R. Follicular mycosis fungoides: a distinct disease entity with or without associated follicular mucinosis. Arch Dermatol. 2001;138:191- 198 11. Clarijs M, Poot F, Laka A, Pirard C, Bourlond A. Granulomatous slack skin: treatment with extensive surgery and review of the literature. Dermatology. 2003;206:393-397 12. Vonderheid EC, Bernengo MG, Burg G, et al. Update on erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: report of the International Society for Cutaneous Lymphomas. J Am Acad Dermatol. 2002;46:95-106 13. Mao X, Lillington D, Scarisbrick JJ, et al. Molecular cytogenetic analysis of cutaneous T-cell lymphomas: identification of common genetic alterations in Sezary syndrome and mycosis fungoides. Br J Dermatol. 2002;147:464- 475 14. Duvic M, Cather JC. Emerging new therapies for cutaneous T-cell lymphoma. Dermatology Clinics. 2000;18:147-156 15. Lundin J, Hagberg H, Repp R, et al. Phase II study of alemtumuzab (antiCD52 monoclonal antibody, CAMPATH-1H) in patients with advanced mycosis fungoides. Blood. 2003; 101:4267-4272 16. Oshima K, Suzumiya J, Sato K, et al. Nodal T-cell lymphoma in n HTLVI-endemic area: proviral HTLV-I DNA, histological classification and clinical evaluation. Br J Haematol. 1998;101:703-711 17. Yamada Y, Tomonaga M. The current status of therapy for adult T-cell leukemia-lymphoma in Japan. Leuk$Lymphoma. 2003; 44:611-618 18. De Couteau JF, Butmarc JR, Kinney MC, Kadin ME. The t(2;5) chromosomal translocation is not a common feature of primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders: comparison with anaplastic large cell lymphoma of nodal origin. Blood. 1996;87:3437-3441 19. Bekkenk M, Geelen FAMJ, van Voorst Vader PC, et al. Primary and secondary CD30-positive lymphoproliferative disorders: long term follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group. Blood. 2000;95:3653-3661 20. Massone C, Chott A, Metze D, et al. Subcutaneous, blastic natural killer (NK), NK/T-cell and other cytotoxic lymphomas of the skin: a morphologic, immunophenotypic and molecular study of 50 patients. Am J Surg Pathol. 2004;28:719-735 21. Hoque SR, Child FJ, Whittaker SJ, et al. Subcutaneous panniculitis-like Tcell lymphoma: a clinicopathological, immunophenotypic and molecular analysis of six patients. Br J Dermatol. 2003;148: 516-525 22. Jaffe ES, Krenacs L, Raffeld M. Classification of cytotoxic T-cell and natural killer cell lymphomas. Semin Hematol. 2003;40:175-184 23. Bekkenk MW, Jansen PM, Meijer CJLM, Willemze R. CD56+ hematological neoplasms presenting in the skin: a retrospective analysis of 23 new cases and 130 cases from the literature. Ann Oncol. 2004;15: 1097-1108 24. Chen HH, Hsiao CH, Chiu HC. Hydroa vacciniforme-like primary cutaneous CD8-positive T-cell lymphoma, Br J Dermatol. 2002;147: 587-591 25. Berti E, Tomasini D, Vermeer MH, Meijer CJLM, Alessi E, Willemze R. Primary cutaneous CD8-positive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma: a distinct clinicopathologic entity with an aggressive clinical behaviour. Am J Pathol. 1999;155: 483-492 26. Toro JR, Liewehr DJ, Pabby N, et al. Gamma-delta-T-cell phenotype is
associated with significantly decreased survival in cutaneous T-cell lymphoma. Blood. 2003;101:3407- 3412 27. von den Driesch P, Coors EA. Localized cutaneous small to medium-sized pleomorphic T-cell lymphoma: a report of 3 cases for years. J Am Acad Dermatol. 2002; 46:531-535 28. Beljaards RC, Meijer CJLM, van der Putte SCJ, et al. Primary cutaneous T-cell lymphomas: clinicopathologic features and prognostic parametres of 35 cases other than mycosis fungoides and CD30-positive large cell lymphoma. J Pathol. 1994;172:53-60 29. Bekkenk MW, Vermeer MH, Jansen PM, et al. Peripheral T- cell lymphomas unspecified presenting in the skin: analysis of prognostic factors in a group of 82 patients. Blood. 2003; 102:2213-2219 30. Jacob MC, Chaperot C, Mossuz P, et al. CD4+ CD56+ lineage negative malignancies: a new entity developed from malignant early plasmacytoid dendritic cells. Haematologica. 2003; 88:941-955 31. Li C, Inagaki H, Kuo TT, Huo S, Okabe M, Eimoto T. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma: a molecular and clinicopathologic study of 24 Asian cases. Am J Surg Pathol. 2003;27:1061-1069 32. Streubel B, Lamprecht A, Dierlamm J, et al. t(14;18)(q32; q21) involving IGH and MALT1 is a frequent chromosomal aberration in MALT lymphoma. Blood. 2003;101:2335-2339 33. Soda R, Constanzo A, Cantonetti M, Orlandi A, Bianchi L, Chimenti S. Systemic therapy of primary cutaneous B-cell lymphoma, marginal zone type, with rituximab, a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody. Acta Derm Venereol. 2001; 81:207-208 34. Zenahlik P, Pink-Fuches R, Kapp KS, Kerl H, Cerroni L. Therapy of primary cutaneous B-cell lymphomas. Hautarzt. 2000;51:19-24 35. Goodlad JR, Krajewski AS, Batstone PJ, et al. Primary cutaneous follicular lymphoma: a clinicopathologic and molecular study of 16 cases in support of a distinct entity. Am J Surg Pathol. 2002;26:733-741 36. Hoefnagel JJ, Vermeer MH, Janssen PM, Fleuren GJ, Meijer CJLM, Willemze R. Bcl-2, Bcl-6 and CD10 expression in cutaneous B-cell lymphoma: further support for a follicle centre cell origin and differential diagnostic significance. Br J Dermatol. 2003;149:1183-1191 37. Cerroni L, Arzberger E, Pütz B, et al. Primary cutaneous follicular centre cell lymphoma with follicular growth pattern. Blood. 2000;95: 39223928 38. Mirza I, Macpherson S, Paproski S, et al. Primary cutaneous follicular lymphoma: an assesment of clinical, histopathologic, immunophenotypic, and molecular features. J Clin Oncol. 2002;20:647-655 39. Grange F, Petrella T, Beylot-Barry M, et al. Bcl-2 protein expression is the strongest independent prognostic factor of survival in primary cutaneous large B-cell lymphomas. Blood. 2004;103:3662-3668 40. Grange F, Bekkenk MW, Wechsler J, et al. Prognostic factors in primary cutaneous large B-cell lymphomas: a European multicenter study. J Clin Oncol. 2001;19:3602-3610 41. Goodlad JR, Krajewski AS, Batstone PJ, et al. Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma: prognostic significance and clinicopathologic subtypes. Am J Surg Pathol. 2003;27:1538-1545 42. Paulli M, Viglio A, Vivenza D, et al. Primary cutaneous large B-cell lymphoma of the leg: histogenetic analysis of a controversial clinicopathologic entity. Hum Pathol. 2002; 33:937-943 43. Hallermann C, Kaune K, Siebert R, et al. Cytogenetic aberration patterns differ in subtypes of primary cutaneous B-cell lymphomas. J Invest Dermatol. 2004;122:1495-1502 44. Brogan BL, Zic JA, Kinney MC, Hu JY, Hamilton KS, Greer JP. Large Bcell lymphoma of the leg: clinical and pathologic characteristics in a North American series. J Am Acad Dermatol. 2003;49:223-228 45. Colomo L, Loong F, Rives S, et al. Diffuse large B-cell lymphomas with plasmablastic differentiation represent a heterogenous group of disease entities. Am J Surg Pathol. 2004;28:736-747 46. Li S, Griffin CA, Mann RB, Borowitz MJ. Primary cutaneous T-cell rich B-cell lymphoma: clinically distinct from its nodal counterpart? Mod Pathol. 2001;14:10-13 47. Ferreri AJM, Campo E, Seymour JF, et al. Intravascular lymphoma: clinical presentation, natural history, management and prognostic factors in a series of 38 cases with special emphasis on the „cutaneous variant“. Br J Haematol. 2004; 127:173-183
Do‰lo: 19. 1. 2006 Pfiijato: 18. 4. 2006
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
251
pfiehled LYMFOSCINTIGRAFIE U PACIENTEK S NEKONâETINOV¯M LYMFEDÉMEM PO DISEKCI AXILY A RADIOTERAPII LYMPHOSCINTIGRAPHY IN PATIENTS WITH NON-EXTREMITY LYMPHEDEMA FOLLOWING AXILLA DISSECTION AND RADIOTHERAPY K¤ÍÎOVÁ H.1, WALD M.2, BARKMANOVÁ J.3 1ÚSTAV NUKLEÁRNÍ MEDICÍNY 1. LF UK A VFN, PRAHA 2CHIRURGICKÁ KLINIKA 2. LF UK A FN V MOTOLE, PRAHA 3ONKOLOGICKÁ KLINIKA 1. LF UK A VFN, PRAHA
Souhrn Pomûrnû ãastou komplikací komplexní terapie terapie karcinomu prsu je lymfedém homolaterální horní konãetiny, k jehoÏ rozvoji dochází aÏ u 30% pacientek. Velice málo informací se v‰ak dosud objevuje v literatufie o nekonãetinovém lymfedému. V rozvinuté formû se projevuje bolestí a /nebo otokem operovaného prsu nebo mûkk˘ch tkání rÛzn˘ch oblastí hrudníku nebo v˘jimûãnû i epigastria. Latentní forma nekonãetinového lymfedému b˘vá ãasto lékafii nerozpoznána a tedy není ani správnû léãena. Základem správné diagnózy je detailní anamnéza a peãlivé klinické vy‰etfiení. Autofii se v práci zamûfiili na zhodnocení pfiínosu lymfoscintigrafického vy‰etfiení u pacientek se suspektním nekonãetinov˘m lymfedémem. Kromû zobrazení lymfedému prsu umoÏÀuje lymfoscintigrafie prokázat alternativní cestu lymfatické drenáÏe do jin˘ch neÏ homolaterálních axilárních uzlin. Tato informace mÛÏe b˘t dÛleÏitá i pro lymfoterapeuta, kterému ukáÏe cestu pro provádûní efektivní manuální lymfodrenáÏe. Klíãová slova: nekonãetinov˘ lymfedém - karcinom prsu - lymfoscintigrafie Abstract The upper limb lymphedema is a quite frequent complication in breast carcinoma patients after axillary dissection and/or radiotherapy. Its incidence is approximately 30%. However, few informations have been published about non-extremity lymphedema. Advanced non-extremity lymphedema is characterized by pain and/or edema of the breast or soft tissue in various regions of the chest (rarely also of the epigastrium). Very often the latent form of the non-extremity lymphedema remains undetected and, therefore, is not treated well. Detailed patient history and thorough clinical examination are basic presumptions of a correct diagnosis. Authors of this article have focused on the evaluation of the benefit of lymphoscintigraphy in patients with suspect non-extremity lymphedema. Besides breast lymphedema imaging, the lymphoscintigraphy enables to depict alternative lymphatic routes which drain to other than homolateral axillary nodes. This information can be important for the physical therapist in attempt of an effective manual lymph drainage. Key words: non-extremity lymphedema - breast cancer- lymphoscintigraphy
Úvod Pomûrnû ãastou komplikací komplexní terapie terapie karcinomu prsu je lymfedém homolaterální horní konãetiny. K jeho rozvoji dochází dle rÛzn˘ch autorÛ u 6-30% pacientek (1). MÛÏe se objevit velice ãasnû, tedy jiÏ v prÛbûhu léãby, ale i s odstupem mnoha let po jejím ukonãení; více neÏ 10% lymfedémÛ se objevuje aÏ 3 roky po chirurgickém v˘konu resp. radioterapii. Etiologie lymfedému není dosud plnû objasnûna. Na jeho rozvoji se podílí pfieru‰ení lymfatick˘ch cest v prÛbûhu operace, radiaãnû indukovaná fibrotizace tkánû nebo infekce. Dal‰ími rizikov˘mi faktory pro rozvoj lymfedému jsou pokroãilej‰í stádium karcinomu, vy‰‰í vûk a obezita (2). Obr.1a Velice málo informací se v literatufie objevuje o nekonãetinovém lymfedému. Rozvinut˘ lymfedém je charakteri-
252
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
zován tuh˘m otokem mûkk˘ch tkání v rÛzn˘ch ãástech hrudníku nebo oblasti epigastria, kter˘ vede aÏ k asymetrii hrudníku ãi prsou a mÛÏe b˘t i kosmetick˘m problémem. Projevem latentního lymfedému mÛÏe b˘t pouze bolest nebo tlak rÛzné intenzity, které se ãasto objevují je‰tû pfied rozvojem otoku. Lokalizace místa bolesti ãi pocitu urãitého dyskomfortu mohou b˘t problematické a mohou b˘t i vzdálené od operaãního pole. Tyto obtíÏe se do znaãné míry shodují s potíÏemi typick˘mi pro postmastektomick˘ syndrom, takÏe lymfedém hrudní stûny je ãasto chybnû diagnostikován nebo není diagnostikován vÛbec (3,4). Cílem na‰í práce bylo ovûfiit, zda lymfoscintigrafické vy‰etfiení mÛÏe u pacientek se suspektním nekonãetinov˘m lymfedémem pfiispût k posouzení lymfatické drenáÏe.
Obr. 1a: Lymfedém bfii‰ní stûny u pacientky po pravostranné mastektomii s axilární disekcí.
Soubor nemocn˘ch a metoda V rÛzném ãasovém odstupu po komplexní léãbû karcinomu prsu bylo vy‰etfieno 42 pacientek ve vûku 41-81 let (prÛmûr 59 let), u kter˘ch bylo na podkladû anamnézy nebo klinického vy‰etfiení vysloveno podezfiení na nekonãetinov˘ lymfedém. V‰echny podstoupily chirurgick˘ v˘kon, na kter˘ navazovala podle stádia onemocnûní chemoterapie a/nebo radioterapie a/nebo hormonální terapie. Rozsah v˘konu na prsu byl dán velikostí primárního nádorového loÏiska (totální nebo parciální mastektomie), vÏdy doplnûn˘ disekcí axily I. a II. etáÏe. U 10/42 pacientek bylo s odstupem nejménû pÛl roku provedeno kontrolní lymfoscintigrafické vy‰etfiení. 2x20 MBq 99mTc-S-koloidu (preparát Lymphoscint®) nebo 99m Tc-koloidu lidského albuminu (preparát Nanoalbumon) o objemu 0, 1-0,2 ml bylo subkutánnû aplikováno do dolní ãásti hrudní stûny, cca 3 cm nad úroveÀ pupku. Aplikace byla provedena podle lokalizace obtíÏí do medioklavikulární, pfiední, stfiední nebo zadní axilární ãáry. Statické snímky hrudníku v pfiední a pfiíslu‰né boãní projekci a snímek tfiísel byly provedeny za 3 hodiny po aplikaci radiofarmaka na gamakamefie Sopha DXT nebo DST-XLi vybavené kolimátorem LEHR. Snímky byly nahrávány v matici 128x128 po dobu 3-5 minut, peak 140 keV, W 20%. Místa aplikace byla stínûna destiãkou z olova. Na doplÀujících snímcích bylo pomocí radioaktivního markeru vyznaãeno jugulum, prsní kost, prsa, klíãní kosti a ramena, umoÏÀující pfiesnûj‰í interpretaci nálezu. V˘sledky U 11/42 pacientek nebyl prokázán transport radiofarmaka z místa aplikace. U 31/42 pacientek byla zobrazena drenáÏ do ipsilaterálních parasternálních uzlin, kontralaterálních axilárních uzlin, vzácnûji do horních axilárních nebo nadklíãkov˘ch ipsilaterálních uzlin nebo do uzlin tfiíseln˘ch, ãasto v rÛzn˘ch kombinacích. U 11/42 pacientek se zobrazil lymfedém operovaného prsu. Jeho projevem je difuzní nebo nehomogenní mûstnání radiofarmaka v podkoÏí prsu. Po léãbû byla u 10 pacientek provedena kontrolní lymfoscintigrafie, která u 7 pacientek prokázala zlep‰ení nálezu (zobrazení vût‰ího poãtu lymfatick˘ch uzlin, drenáÏ vût‰ího mnoÏství radiofarmaka do uzlin nebo drenáÏ do dal‰í lymfatické spádové oblasti). Obr.1b, 2,3a Diskuse V souboru více neÏ 400 pacientek po komplexní terapii karcinomu prsu jsme mimokonãetinov˘ lymfedém diagnostikovali u 9,5 % nemocn˘ch. K rozvoji symptomatologie dochází v rÛzném ãasovém odstupu od operace a/nebo radioterapie. Nekonãetinov˘ lymfedém se mÛÏe vyskytovat samostatnû
Obr 1b: Lymfoscintigrafie u pacientky 1a, provedena po aplikaci radiofarmaka do medioklavikulární a pfiední axilární ãáry vpravo. Zobrazuje se drenáÏ do parasternálních uzlin vpravo a do kontralaterálních axilárních uzlin. Fyziologická akumulace v jaterním parenchymu.
Obr. 2: Pacientka po pravostranné parciální mastektomii s axilární disekcí. Lymfoscintigrafie provedena po aplikaci radiofarmaka do medioklavikulární a pfiední axilární ãáry vpravo. Zobrazuje se lehk˘ lymfedém pravého prsu. Vût‰í mnoÏství radiofarmaka je drénováno do kontralaterálních axilárních uzlin, malé mnoÏství do homolaterálních axilárních uzlin.
Obr.3: Pacientka po levostranné ablaci s následnou radioterapií a chemoterapií. Po radioterapii opakovanû punkce séromu v jizvû (4-15 ml). Lymfoscintigrafie levé horní konãetiny zobrazuje nehomogenní mûstnání radiofarmaka v podkoÏí celé konãetiny s maximem na paÏi (obraz lymfedému) s drenáÏí ãásti radiofarmaka z konãetiny do laterální ãásti hrudní stûny pod axilou, která byla pfiíãinou séromu.
nebo spolu s lymfedémem homolaterální horní konãetiny. Projevuje se bolestí a /nebo otokem operovaného prsu, mûkk˘ch tkání laterální ãásti hrudní stûny, oblasti axily, lopatky, nadklíãku nebo v˘jimûãnû i epigastria. Dal‰ím pfiíznakem poãínajícího lymfedému mÛÏe b˘t sniÏená citlivost, píchání a pálení, kÛÏe v místû lymfedému mÛÏe b˘t teplej‰í a su‰‰í. V nûkter˘ch pfiípadech tyto pfiíznaky nápadnû pfiipomínají symptomatologii typickou pro latentní stádium lymfedému na konãetinû, bolest je v‰ak obvykle v˘raznûj‰í neÏ u konãetinoKLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
253
vého lymfedému. Základními pfiedpoklady pro stanovení správné diagnózy jsou detailní anamnéza a dÛkladné klinické vy‰etfiení, které doplÀujeme lymfoscintigrafií hrudní stûny. Lymfoscintigrafie je jednoduchá, neinvazivní metoda s nízkou radiaãní zátûÏí . Radiofarmakum koloidní povahy se po intersticiální aplikaci selektivnû vstfiebává do pfiilehl˘ch lymfatick˘ch kapilár a následnû je transportováno mízním fieãi‰tûm do regionálních lymfatick˘ch uzlin, v nichÏ mÛÏe b˘t ãásteãnû fagocytováno buÀkami retikuloendotelového systému nebo je pouze pasivnû zadrÏeno v sinusoidech. âást radiofarmaka se s lymfou dostává do venosního fieãi‰tû a je akumulována v retikuloendoteliálních buÀkách jater a sleziny. Projevem lymfedému prsu nebo hrudní stûny je difuzní mûstnání radiofarmaka v podkoÏí postiÏené oblasti. Pokud je v dÛsledku chirurgické disekce nebo radioterapie lymfatická drenáÏ do axily pfieru‰ena, mÛÏe se pfii lymfoscintigrafii zobrazit alternativní drenáÏ do uzlin jiné oblasti, pokud k jejímu vytvofiení pfies lymfatické anastomózy do‰lo. Alternativní drenáÏ smûfiuje nejãastûji do ipsilate-
rálních parasternálních uzlin nebo do kontralaterálních axilárních uzlin, vzácnûji do homolaterálních nadklíãkov˘ch uzlin nebo uzlin vysoko v axile a ojedinûle i do homolaterálních inguinálních uzlin. Informace o alternativní cestû lymfatické drenáÏe mÛÏe b˘t dÛleÏitá i pro lymfoterapeuta, kterému ukáÏe cestu pro provádûní efektivní manuální lymfodrenáÏe. Opatrnosti je tfieba pfii hodnocení chybûjícího zobrazení homolaterálních axilárních uzlin, které nelze povaÏovat za projev lymfedému. Jak prokázal ve své práci Bourgeois na souboru 756 Ïen (5), nebyly axilární uzliny zobrazeny u 34% populace, a to ãastûji na levé (37 %) neÏ na pravé stranû (31%) . Absence lymfatické drenáÏe do axilárních uzlin byla ãastûji zaznamenána u Ïen ve vûku nad 50 let (38%) ve srovnání s Ïenami mlad‰ími (28%). Na moÏnost rozvoje nekonãetinového lymfedému je tfieba myslet nejen u pacientek po terapii karcinomu mammy, ale i po diagnostické axilární disekci nebo exstirpaci akcesorní mléãné Ïlázy v axile.
Literatura 1. Petrek J.A., Heelan M.C.: Incidence of breast carcinoma- related lymphedema. Cancer. 1998, 15, 83 (12 Suppl American) :2776-81. 2. Kocak Z, Overgaard J. Risk factors of arm lymphedema in breast cancer patients. Acta Oncol 2000, 39: 389-392. 3. Wald M., Eliska O., Hoch J., Krìzova H.: Thoracic - and Abdominal Wall Lymphedema following Surgery of the Breast and Axilla.Progress in Lymphology XVIII-2, Lymphology 35 (Suppl 2), 2002/3: 1-472.
4. Wald M., Eliska O., Krizova H.: Non-extremity lymphedema following axilla dissection and radiotherapy and its relationship to the postmastectomy syndrome. Progress in Lymphology XIX Lymphology 37 (Suppl.), 2004: 1-717. 5. Bourgeois P.: Effects of age and lateralization on lymphoscintigraphic interpretation. Nucl Med Commun. 2002, 23 (3):257-60.
Do‰lo: 22. 2. 2006 Pfiijato: 27. 3. 2006
254
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
pÛvodní práce TRANSKATETROVÁ CHEMOEMBOLIZACE V LÉâBù METASTATICKÉHO POSTIÎENÍ JATER ZHOUBN¯M NÁDOREM (KROMù METASTÁZ KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU) . CHEMOEMBOLISATION OF LIVER MESTASES (OTHER THAN OF COLORECTAL CARCINOMA) ·VÉBI·OVÁ H.1, CWIERTKA K.1, âERNÁ M.2, KOCHER M.2, NEORAL â.3, HAVLÍK R.3, HE¤MAN M.2 1ONKOLOGICKÁ
KLINIKA FN OLOMOUC, KLINIKA FN OLOMOUC, 3I. CHIRURGICKÁ KLINIKA FN OLOMOUC, 2RADIOLOGICKÁ
Souhrn Cíl. Chemoembolizace je jednou z moÏností paliativní léãby inoperabilního hepatocelulárního karcinomu a metastatického postiÏení jater. Zji‰tûní metastatického postiÏení jater jin˘m nádorov˘m onemocnûním neÏ metastázami kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu ãi testikulárního nádoru znamená pro nemocného témûfi vÏdy infaustní prognozu. Cílem práce je zhodnocení efektu a neÏádoucích úãinkÛ transkatetrové chemoembolizace. Materiál a metodika: V období od ãervna 1999 do záfií 2005 bylo chemoembolizací léãeno celkem 7 nemocn˘ch s metastatick˘m postiÏením jater (kromû metastáz kolorektálního karcinomu).V tomto souboru byly 4 Ïeny a 3 muÏi ve vûku 59-68 rokÛ, medián 60 let. Dvû pacientky mûly histologicky ovûfiené metastázy karcinomu Ïaludku, tfii pacienti primárnû inoperabilní karcinom Ïluãníku s metastázami v játrech a dva pacienti metastázy adenokarcinomu - neznámé primární loÏisko. Selektivnû, respektive superselektivnû byla pfii vlastní chemoembolizaci aplikována suspenze olejové kontrastní látky Lipiodolu® (8-15ml) a cytostatika doxorubicinu v dávce 50 mg. U nûkter˘ch pacientÛ byly na závûr embolizovány tepny zásobující tumor Gelasponem R. Celkem bylo provedeno 16 chemoembolizací. V˘sledky: Medián doby do progrese byl 4 mûsíce (2-27 mûsícÛ), medián celkového pfieÏití byl 8 mûsícÛ (2-29,4 mûsíce). U jedné pacientky s metastázami karcinomu Ïaludku do jater do‰lo ke stabilizaci nemoci na dobu del‰í neÏ dva roky. âtyfii ze sedmi nemocn˘ch mûli pfied zahájením léãby subjektivní potíÏe, u v‰ech tûchto pacientÛ do‰lo k vymizení potíÏí po chemoembolizaci. Ústup potíÏí po transkatetrové chemoembolizaci nebyl následován poklesem nádorov˘ch markerÛ a del‰í stabilizací nemoci. Ve skupinû sedmi pacientÛ u ãtyfiech do‰lo k poklesu nádorov˘ch markerÛ o více neÏ 50% a u tûchto nemocn˘ch byla sledována del‰í stabilizace nemoci (4-27 mûsícÛ) . Pfii hodnocení léãebného efektu podle CT nedo‰lo u Ïádného pacienta ke zmen‰ení lézí o více jak 50%. Zjistili jsme vztah mezi stupnûm sycení nádorové léze Lipiodolem a léãebnou odpovûdí: U ãtyfiech ze sedmi pacientÛ, u kter˘ch do‰lo k v˘raznému sycení nádorov˘ch loÏisek a souãasnû poklesu nádorov˘ch markerÛ o více neÏ 50 %, byla sledováno signifikantnû del‰í stabilizace nemoci (4, 9, 11 a 27 mûsícÛ) neÏ u zbyl˘ch tfií nemocn˘ch (3,2,2 mûsíce). U dvou nemocn˘ch se objevil postchemoembolizaãní syndrom, kter˘ nevedl k prodlouÏení hospitalizace. Chemoembolizace byla u v‰ech pacientÛ jedinou léãebnou modalitou. Závûr: Chemoembolizace mÛÏe mít svou roli v paliativní léãbû jaterních metastáz. Tato metoda mÛÏe b˘t spojena s mûfiitelnou léãebnou odpovûdí u vybran˘ch pacientÛ. Nበsoubor pacientÛ je velmi mal˘, ale v literatufie jsme nena‰li podobn˘ hodnotiteln˘ soubor. Z TACE mohou profitovat nemocní, u kter˘ch vznikly metastázy v játrech za dlouhou dobu po operaci primárního tumoru. Prediktivním faktorem pro odpovûì na TACE by mohla b˘t míra sycení nádorov˘ch loÏisek Lipiodolem® a pokles nádorov˘ch markerÛ. Klíãová slova: metastázy v játrech - chemoembolizace - paliativní léãba Summary Objective: We evaluated the effectiveness of transcatheter arterial chemoembolisation in patients with unresectable liver metastases. Materials and methods: Between June 1999 and September 2005 chemoembolisation was performed in seven patients with no colorectal cancer metastases, 3 men and 4 women, average age 60 (range 5968 years). Two patients had histologically confirmed metastases of adenocarcinoma of the stomach, three had metastases of unresectable gallblader adenocarcinoma and two had metastases adenocarcinoma of unknown primary. Chemoembolisation was performed selectively or superselectively with a suspension of Lipiodol® (8-15ml) and doxorubicine® 50 mg. Chemoembolisation was followed by gelatin sponge embolisation in selected patients from this group. The total number of chemoembolisations was 16 in 7 patients. Results: Median time to progression was 4 (2-27) months, median overall survival was 8 (2-29,4) months. No progression for more than 2 years has been observed in one patient with stomach cancer metastases.There was complete relief of symptoms in four symptomatic patients. There was a decrease a tumour marker serum concentration, to more than a half of initial concentration in 4 patients, which was associated with prolonged survival. These 4 patients showed high KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
255
saturation of Lipiodol® in metastatic lesions on CT scans, there was no progression of disease observed for 4, 9,11 and 27 months. Postchemoembolisation syndrome occurred in 2 patients and did not require prolonged hospital stay. All patients were treated with chemoembolisation only. Conclusions: Chemoembolisation is feasible and effective palliative treatment of liver metastases in patients who are not indicated for liver resection or systemic chemotherapy. Chemoembolistaion was more effective in patients who developed liver metastases long time after resection of the primary tumor. Predictive factors of response to treatment with TACE are Lipiodol® uptake in the metastases and decrease of tumour marker concentrations. Key words: Liver metastases - chemoembolisation - palliative treatment
Úvod Metastázy v játrech patfií k velmi ãasto fie‰en˘m problémÛm u pacientÛ s nádorov˘m onemocnûním. Kromû nádorÛ zaÏívacího traktu do jater metastazují nádory plic, prsu, sarkomy mûkk˘ch tkání. Solitární metastáza v játrech je typická pro nádory ledvin a melanoblastom. V na‰í práci se snaÏíme zhodnocením léãebn˘ch v˘sledkÛ na‰eho souboru pacientÛ odpovûdût na nûkolik otázek. První je bezpeãnost tohoto v˘konu a jeho neÏádoucí vedlej‰í úãinky oznaãované souhrnnû jako postchemoembolick˘ syndrom PES. Dále nás zajímalo, zda dojde k tak v˘raznému zmen‰ení nádorového postiÏení, Ïe by sekvenãnû mohlo dojít k radikálnímu chirurgickému fie‰ení tohoto nádorového postiÏení. Zajímalo nás také, jak˘ typ nádorového postiÏení a v závislosti na jak˘ch faktorech bude mít profit z této léãebné modality.Otázkou diskutovanou v odborné literatufie a zajímající i nás je moÏnost opakování transkatetrové chemoembolizace (TACE) a vhodnost její kombinace s jin˘mi léãebn˘mi postupy. Základní léãebnou modalitou u primárního i sekundárního postiÏení jater je chirurgick˘ v˘kon, kter˘ mÛÏe mít za urãit˘ch podmínek kurativní charakter - napfiíklad transplantace jater. I parciální chirurgick˘ v˘kon na játrech mÛÏe b˘t optimální léãebnou metodou pro vût‰inu primárních a sekundárních nádorÛ jater, kter˘ mÛÏe vést k v˘raznému prodlouÏení Ïivota nebo k vyléãení nemocného. Pfies zvy‰ování agresivity chirurgick˘ch postupÛ je ale jen malé procento jaterních lézí vhodn˘ch k resekci (1) Dal‰í léãebné moÏnosti fie‰ení primárního a sekundárního postiÏení jater chirurgem jsou excize, enukleace, segmentektomie, lobektomie nádoru. Pfii izolovaném postiÏení jater synchronní ãi metachronní solitární metastázou by mûla b˘t vÏdy zváÏena chirurgická intervence. K paliativním v˘konÛm se fiadí perkutánní alkoholizace loÏiska, kryodestrukce, radiofrekvenãní ablace, laserová koagulace, radioterapie, chemoterapie regionální, a systémová, hormonální léãba a imunoterapie. Pfii volbû léãby se fiídíme charakteristikami tumoru a stavem zbylého jaterního parenchymu, to znamená TNM klasifikací a Child - Pughovou klasifikací. Metastatické postiÏení jater patfií (jak jiÏ bylo uvedeno) k velmi ãasto fie‰en˘m problémÛm v onkologii. Jaterní metastázy jsou pfiítomné u 20 % novû diagnostikovan˘ch pacientÛ s kolorektálním karcinomem (CRC) a v polovinû tûchto pfiípadÛ jsou játra jedin˘m místem metastatického postiÏení. PfiibliÏnû u 60% nemocn˘ch, ktefií zemfiou na CRC, se bûhem jejich nemoci objeví metastázy v játrech (2,3,4). Metastázy jiného primárního nádorového onemocnûní do jater chirurgicky nefie‰itelné mohou znamenat u nûkter˘ch diagnoz (karcinom prsu, testikulární karcinom) indikaci k systémové cytostatické terapii. Metastázy ostatních zhoubn˘ch nádorÛ (napfiíklad karcinom plic, sarkomy mûkk˘ch tkání) chirurgicky nefie‰itelné jsou vût‰inou známkou infaustní prognozy nemocného. V na‰em souboru sedmi nemocn˘ch s metastázami do jater jiného nádoru neÏ CRC a nebo metastázami nádoru neznámého primárního loÏiska hodnotíme léãebné v˘sledky po TACE tûchto metastáz.
256
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
Materiál a metody V období od ãervna 1999 do záfií 2005 bylo na na‰em pracovi‰ti léãeno transkatetrovou chemoembolizací celkem 31 nemocn˘ch. U dvanácti nemocn˘ch ‰lo o primárnû inoperabilní hepatocelulární karcinom, u dal‰ích 12 nemocn˘ch byly diagnostikovány metastázy CRC a u sedmi nemocn˘ch metastázy jiného primárního nádoru neÏ CRC a metastázy nádoru neznámého primárního loÏiska. V souboru sedmi nemocn˘ch byli 4 Ïeny a 3 muÏi ve vûku 5968 rokÛ (medián 60 let) - tab.1 U v‰ech pacientÛ byl nález na játrech ovûfien histologicky - u v‰ech byl diagnostikován adenokarcinom. U nikoho z nich nebyl pfied léãbou chemoembolizací proveden chirurgick˘ v˘kon, nálezy byly u v‰ech lokálnû inoperabilní. Prav˘ lalok jaterní byl postiÏen u pûti nemocn˘ch, dva nemocní mûli postiÏeny oba jaterní laloky kaÏd˘ s jednou metastázou (tab.1). U dvou pacientÛ ‰lo o metastázu adenokarcinomu Ïaludku, u tfiech nemocn˘ch byl diagnostikován primárnû inoperabilní karcinom Ïluãníku s metastatick˘m postiÏením jater a u dvou pacientÛ metastázy adenokarcinomu, jehoÏ primární loÏisko nebylo zji‰tûno. Celkem bylo provedeno 16 TACE, u 3 nemocn˘ch 1x, u 2 nemocn˘ch 2x, u 1 nemocné 4x a u 1 nemocného 5x (tab.2). U Ïádného pacienta nebyla léãba kombinována s jinou léãebnou modalitou. Tabulka ã. 1.: Základní charakteristika souboru Poãet pacientÛ
%
4 3
57,1 42,8
3 4
42,8 57,1
5 2
71,4 28,5
Vûk 50-60 >60 Pohlaví MuÏi Îeny Rozsah postiÏení jater Prav˘ lalok Oba laloky solitární léze
Pfii hodnocení funkãního stavu jater splÀovali v‰ichni pacienti kriteria pro hodnocení Child A. Pfii hodnocení performance status mûli tfii pacienti PS 0, tfii pacienti PS 1 a dva pacienti PS 2. Tabulka ã.2.: Poãet TACE u pacientÛ s metastázami v játrech jiného primárního tumoru neÏ CRC a incidence postchemoembolického syndromu (PES) TACE 1x 2x 4x 5x
Poãet pacientÛ 3 2 1 1
% 42,8 28,5 8,3 8,3
PES Ano Ne
Poãet pacientÛ 2 5
% 28,5 71,4
K chemoembolizaci byli indikováni nemocní s maligním procesem v játrech, kter˘ nebylo moÏno fie‰it radikálnû chirurgicky. Pacienti byli hospitalizováni na onkologické klinice
FNO, prÛmûrná délka hospitalizace byla tfii dny. Vlastní v˘kon byl provádûn na oddûlení angiografie a intervenãní radiologie radiologické kliniky FNO. Pacient mûl pfied kaÏdou TACE základní vy‰etfiení (anamnéza, klinické vy‰etfiení, krevní obraz a diferenciál, biochemie krevního séra, Quick, INR, EKG) a CT jater. Pfied v˘konem bylo pacientovi podáno antihistaminikum bisulepin formou krátké intravenózní infuze jako prevence alergické reakce pfii v˘konu. Po uloÏení nemocného na vy‰etfiovací stÛl byla provedena nejdfiíve lokální anestezie oblasti pravého tfiísla 10 ml 1% MesocainuR. Poté cestou arteria femoralis vpravo byl zaveden vodicí katetr do odstupu truncus coeliacus ãi horní mezenterické arterie a následnû byly katetrizovány hepatické arterie a jednotlivé lobární ãi segmentární vûtve zásobující tumorozní tkáÀ. Pfied aplikací suspenze byla vÏdy provádûna angiografie, která ozfiejmila anatomickou strukturu pfiívodn˘ch cév do tumoru a jejich anomálie (u nemocn˘ch, ktefií absolvovali TACE poprvé). U nemocn˘ch, ktefií jiÏ TACE absolvovali, ukázala angiografie aktuální velikost nádorového loÏiska a hlavnû jeho vaskularizaci. Tato informace byla extremnû dÛleÏitá pro rozvahu, jak velk˘ objem suspenze bude nutné aplikovat. Po angiografii byla provedena selektivní, respektive superselektivní aplikace suspenze. Dávka aplikovaného cytostatika (doxorubicinu) byla jednotná u v‰ech nemocn˘ch, a to 50 mg. Cytostatikum ve formû suché substance se pfied vlastní aplikací fiedilo vodou pro injekce tak aby celkov˘ objem a tomu odpovídající koncentrace roztoku odpovídala velikosti nádorového loÏiska a mífie jeho prokrvení. Objem vody pro injekce byl v rozmezí 5-10 ml. Takto vznikl˘ roztok byl smíchán s olejovou kontrastní látkou ( LipiodolemR) a tato suspenze byla aplikována pod skiagrafickou kontrolou cestou katetru pfiímo do nádoru. MnoÏství LipiodoluR se fiídilo velikostí a vaskularizací loÏiska v játrech a bylo 5 20 ml. Na závûr se u ãtyfiech pacientÛ, u kter˘ch nebyl tok v tepnách dostateãnû oblenûn, provedla embolizace pfiívodn˘ch tepen Ïelatinovou hmotou ( GelasponR). Cel˘ v˘kon probíhal pod skiagrafickou kontrolou metodou digitální subtrakãní angiografie (DSA). Pacient byl po v˘konu 24 hodin observován. Následující den po TACE bylo provedeno kontrolní CT vy‰etfiení jater bez podání kontrastní látky ke zji‰tûní rozloÏení LipiodoluR v játrech. Pokud byl pacient bez potíÏí, byl po CT vy‰etfiení propu‰tûn domÛ. Kontrolní CT vy‰etfiení jater s podáním kontrastní látky bylo provedeno vût‰inou za 1-1,5 mûsíce po v˘konu a podle aktuálního nálezu se urãoval dal‰í postup.V na‰em souboru jsme se zamûfiili na hodnocení ovlivnûní jednotliv˘ch symptomÛ postiÏení jater zhoubn˘m novotvarem, léãebnou odpovûì dle CT vy‰etfiení jater a nádorov˘ch markerÛ, komplikace léãby a dále dobu do selhání léãby a celkové pfieÏití od stanovení sekundárního postiÏení jater. Ovlivnûní symptomatologie (celková slabost, nechutenství, bolesti pod prav˘m obloukem Ïeberním, teploty, hubnutí ) bylo hodnoceno s odstupem 4-5 t˘dnÛ po pfiedchozí TACE s pouÏitím následující ãtyfibodové stupnice: 0 - vymizení symptomu 1 - v˘razné zmírnûní symptomu 2 - nezmûnûná intenzita symptomu 3 - zhor‰ení symptomu Data byla získávána formou dotazu bûhem kaÏdé náv‰tûvy a byla zaznamenána do zdravotní dokumentace. Pfii hodnocení odpovûdi nádoru na léãbu dle CT vy‰etfiení jsme pouÏili následující ãtyfibodovou stupnici podle WHO: 0 - vymizení nádorov˘ch zmûn 1 - zmen‰ení nádoru 2 - beze zmûny 3 - progrese V˘sledky Medián doby do progrese onemocnûní byl 4 (2-27 mûsícÛ). U jedné pacientky s metastázami karcinomu Ïaludku do‰lo ke stabilizaci nemoci na dobu del‰í neÏ dva roky. Medián celkového pfieÏití byl 8 (2-29,4 mûsíce) - tabulka 4. U dvou nemoc-
n˘ch se objevil PES (tab.2). Pfied zahájením léãby mûli potíÏe celkem 4 pacienti ze sedmi. Jeden pacient si stûÏoval na celkovou slabost, tfii pacienti si stûÏovali na nechutenství a 2 si stûÏovali na teploty nad 38°C. Jeden symptom se objevil u 2 pacientÛ, dva symptomy souãasnû mûli 2 pacienti. U pacienta, kter˘ si stûÏoval na celkovou slabost, do‰lo k úplnému vymizení symptomu. U v‰ech tfií pacientÛ, ktefií si stûÏovali na nechutenství, do‰lo k úplnému vymizení symptomu. U obou pacientÛ, ktefií si stûÏovali na teploty vy‰‰í neÏ 38°C do‰lo k úplnému vymizení symptomu. V˘sledky jsou pfiehlednû uvedeny v tabulce 3. Tabulka ã. 3.: Pacienti s metastatick˘m postiÏením jater jin˘m primárním nádorem neÏ CRC - ovlivnûní symptomÛ Slabost Nechutenství Teploty
poãet 1 3 2
CR 1 3 2
PR 0 0 0
RR 1/1 3/3 2/2
Beze zmûn 0 0 0
Zhor‰ení 0 0 0
NeÏádoucí vedlej‰í úãinky transkatetrové chemoembolizace jsou popisovány jako postchemoembolick˘ syndrom (PES). Tento syndrom zahrnuje bolesti pod prav˘m obloukem Ïeberním, nevolnost, zvracení, meteorismus, diarrheu, zv˘‰ení krevního tlaku, subfebrilie aÏ teploty, elevaci jaterních testÛ. PES se v na‰em souboru pacientÛ vyskytl u 2 ze 7 pacientÛ (tab.4). K ústupu potíÏí do‰lo do 24 hodin po v˘konu. U Ïádného pacienta nebyl PES dÛvodem k pfieru‰ení ãi ukonãení léãby. Zjistili jsme, Ïe pokud se u nemocného objevil po první TACE postchemoembolick˘ syndrom, potom kaÏdou dal‰í TACE zvládal pacient s mírnûj‰ími potíÏemi, nebo vÛbec Ïádn˘mi. Podíl na tomto faktu bude mít pravdûpodobnû skuteãnost, Ïe pokud se u nemocného objevil PES po první TACE, potom byl pacient preventivnû medikován tak, aby známé potíÏe v souvislosti s TACE nevznikly.Tato skuteãnost spolu s faktem, Ïe Ïádn˘ z na‰ich pacientÛ nemûl závaÏné nebo fatální komplikace z této paliativní léãebné metody by mohla pfiispívat k tvrzení, Ïe TACE je bezpeãná léãebná metoda. Tabulka ã. 4: Léãebné v˘sledky u v‰ech sedmi nemocn˘ch léãen˘ch pro metastázy v játrech jiného primárního nádoru neÏ CRC Pacient (diagnoza) Neznámé prim. loÏisko Meta karcinomu Ïaludku Meta karcinomu Ïaludku Karcinom Ïluãníku Karcinom Ïluãníku Karcinom Ïluãníku Neznámé prim. loÏisko
PS Poãet PES TACE
Nádorové markery
Stabilizace nemoci
Celkové pfieÏití
1
2
1x
Pokles o >50%
4 mûsíce
8 mûsícÛ
0
4
0
Pokles o >50%
27 mûsícÛ
29,4 mûsíce
0 2 1 1
1 1 5 2
0 0 2x 0
Pokles o <50% Beze zmûny Pokles o>50% Beze zmûny
3 mûsíce 2 mûsíce 9 mûsícÛ 2 mûsíce
4,1 mûsíce 3 mûsíce 10,1mûsíce 3 mûsíce
0
1
0
Pokles o >50%
11 mûsícÛ
12 mûsícÛ
Hodnocení efektu léãby pomocí CT. U v‰ech pacientÛ bylo po kaÏdé TACE zhotoveno za 4-6 t˘dnÛ kontrolní CT vy‰etfiení jater s podáním kontrastní látky. U Ïádného z nemocn˘ch nedo‰lo k tak v˘raznému zmen‰ení nádorového loÏiska, aby se efekt léãby dal hodnotit jako parciální odpovûì. Léãebnou odpovûì ve smyslu poklesu nádorov˘ch markrÛ a zmírnûní nebo úplného vymizení potíÏí jsme zaznamenali u nemocn˘ch, u kter˘ch do‰lo po TACE k v˘raznému syceni nádorové tkánû LipiodolemR a v˘raznému ohraniãení nádorového loÏiska.Takovouto korelaci mezi léãebnou odpovûdí a nálezem na CT, jak je popsáno, jsme zaznamenali u 4 pacientÛ. Hodnocení efektu léãby dle hodnoty nádorov˘ch markrÛ. KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
257
U nemocn˘ch s metastázami v játrech pÛvodu jiného neÏ CRC byl pohyb nádorov˘ch markrÛ (CEA, TPA, CYFRA 21-1) sledovateln˘ a signifikantní pro léãebnou odpovûì nebo rezistenci k léãbû. V této skupinû 7 pacientÛ do‰lo u 4 nemocn˘ch k poklesu nádorov˘ch markrÛ o více neÏ 50%. U tûchto ãtyfiech nemocn˘ch byl pokles nádorov˘ch markrÛ spojen s del‰í stabilizací nemoci, neÏ u nemocn˘ch bez tohoto znaku. Léãebné v˘sledky jsou shrnuty v tabulce 4. Pacient s novû diagnostikovan˘m karcinomem Ïluãníku nebo Ïaludku s metastázami do jater mÛÏe prÛmûrnû pfieÏívat bez léãby 2-6 mûsícÛ. Dva ze ãtyfi nemocn˘ch s touto diagnozou uveden˘ch v tabulce 4 profitovali z TACE, a to v˘znamnû - pfieÏití 29,4 mûsíce u metastáz karcinomu Ïaludku a 10,1 mûsíce u karcinomu Ïluãníku. Oba dva pacienti s metastázami adenokarcinomu neznámého primárního loÏiska z této léãby mûli benefit - celkové pfieÏití bylo 8 a 12 mûsícÛ, pfiiãemÏ u obou pacientÛ do‰lo k poklesu nádorov˘ch markerÛ o více neÏ 50% jiÏ po první TACE. U zbyl˘ch dvou pacientÛ léãba nemûla nemûla vût‰í efekt, pravdûpodobnû i díky hor‰ímu PS u obou nemocn˘ch. Indikace k TACE u jednoho pacienta s jaterními metastázami karcinomu Ïluãníku a PS 2 (tab.4) byla hraniãní. U tohoto nemocného vedla jedna TACE ke stabilizaci onemocnûní na 2 mûsíce, celkovû pfieÏíval 3 mûsíce. Vûk nemocn˘ch nemûl na indikaci k TACE Ïádn˘ vliv. Diskuse V této práci jsme se snaÏili vyhodnotit na‰e zku‰enosti s transkatetrovou chemoembolizací u sekundárního nádorového postiÏení jater kromû metastáz kolorektálního karcinomu. U tfiech nemocn˘ch s karcinomem Ïluãníku nebyla indikována systémová cytostatická léãba vzhledem k oãekávané primární rezistenci tohoto typu onemocnûní k cytostatické léãbû a u jednoho z nich navíc i z dÛvodu hor‰ího PS. Ostatní pacienti cytostatickou léãbu odmítli. V‰ichni nemocní byli plnû informováni o svém zdravotním stavu, byli informováni o léãebném v˘konu (TACE) a v‰ichni podepsali informovan˘ souhlas. Nejvíce literárních zdrojÛ se t˘ká TACE u primárnû inoperabilního ãi recidivujícího hepatocelulárního karcinomu jako jediné léãebné metody (10,12,13, 14,15,17,18). Léãebn˘ efekt doxorubicinu podaného do jaterních lézí na základû in vitro a in vivo anal˘zy popisuje Kruskal (9). Podání jiného cytostatika, respektive kombinace cytostatik, cestou TACE (13) a aplikace epinefrinu pfied podáním doxorubicinu pfii TACE (19) jsou dal‰ími modifikacemi tohoto v˘konu. Tyto léãebné postupy vedou podle autorÛ (13,19) ke zlep‰ení léãebné odpovûdi, nikoli v‰ak ke statisticky prokazatelnému prodlouÏení celkového pfieÏití u nemocn˘ch s HCC. Oproti tomu Kamada (20) na souboru 134 pacientÛ s primárnû inoperabilním HCC prokázal zlep‰ení pfieÏití ve skupinû nemocn˘ch, u kter˘ch byla pfii TACE pouÏita cisplatina (tfií- a pûtileté pfieÏití 41% - 19%) oproti nemocn˘m, kter˘m byl podán pfii TACE doxorubicin (tfií- a pûtileté pfieÏití 18% - 0 %). Kamada (20) také sledoval del‰í pfieÏití u nemocn˘ch, u kter˘ch nádorová loÏiska dobfie akumulovala Lipiodol R. Statisticky signifikantnû del‰í pfieÏívání je popisováno u nemocn˘ch s HCC, u kter˘ch je TACE kombinována s jin˘mi léãebn˘mi modalitami (5,6,7). TACE mÛÏe b˘t indikována v rámci neoadjuvantní terapie pfied transplantací jater (5). Dále je popisováno její pouÏití pfied kryoterapií u nemocn˘ch s HCC v cirhoze (6). Autofii (6) popisují na souboru 15 nemocn˘ch s HCC v cirhoze sníÏení rizika krvácení po kryoterapii, pokud kryoterapii pfiedcházela TACE. Naopak TACE mÛÏe zv˘‰it riziko jaterního selhání u takto léãen˘ch nemocn˘ch se zhor‰enou funkcí jater (Child B). Allgaier (7) ve své práci hodnotí léãebné v˘sledky u 132 nemocn˘ch s primárnû inoperabilním HCC. Autor prokázal statisticky singifikantnû del‰í dobu pfieÏívání u nemocn˘ch léãen˘ch kombinací TACE + perkutánní alkoholizací (PEI) ve srovnání se skupinami léãen˘mi jen TACE, jen PEI a nebo jen nejlep‰í
258
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
podpÛrnou péãí. Yamada (11) na souboru 120 nemocn˘ch s primárnû inoperabilním HCC popisuje vztah mezi léãebnou odpovûdí a stupnûm sycení nádorové tkánû Lipiodolem R. Pacienti, u kter˘ch do‰lo k v˘raznému sycení nádorového loÏiska, mûli statisticky del‰í dobu pfieÏití neÏ nemocní bez tohoto znaku. Tuto skuteãnost jsme sledovali i u na‰í skupiny sedmi nemocn˘ch. Ménû ãasto se TACE uÏívá dle literárních zdrojÛ u jaterních metastáz kolorektálního karcinomu (1). Tellez (14) hodnotí efekt TACE u nemocn˘ch s jaterním metastázami CRC, u kter˘ch selhala jedna nebo více linií pfiedchozí systémové léãby cytostatiky. Tfiicet nemocn˘ch mûlo 1 aÏ 3 TACE, pfii které byl aplikován doxorubicin, mitomycin C a cisplatina. Pfiesto, Ïe u více neÏ 63 % nemocn˘ch do‰lo ke zmen‰ení nádorov˘ch loÏisek a také zv˘‰enému sycení lézí, léãebná odpovûì byla pfiechodná a medián pfieÏití pro v‰echny pacienty byl 8,6 mûsíce od první TACE. Autor hodnotí tuto metodu jako bezpeãnou, s minimem neÏádoucích vedlej‰ích úãinkÛ, nicménû málo efektivní u této skupiny nemocn˘ch. Závûrem udává, Ïe ke zlep‰ení léãebného efektu by mohlo pfiispût zv˘‰ení poãtu TACE u jednoho pacienta. Proye (21) hodnotí úlohu TACE u metastáz neuroendokrinních nádorÛ pankreatu do jater. Podle autora TACE nepfiispívá ke zlep‰ení pfieÏívání nemocn˘ch, mÛÏe v‰ak v˘znamnû zmírnt klinickou manifestaci potíÏí, které jsou obtíÏnû ovlivnitelné medikamentoznû, a které souvisí s nekontrolovatelnou produkcí hormonÛ nádorov˘mi buÀkami. Pfii hodnocení na‰ich v˘sledkÛ nás pfiekvapilo relativnû dlouhé pfieÏití u jedné nemocné s metastázami adenokarcinomu Ïaludku v játrech. V˘znamn˘ efekt TACE na celkové pfieÏití mÛÏeme vysvûtlit tím, Ïe metastázy adenokarcinomu Ïaludku v játrech byly diagnostikovány náhodnû za 18 mûsícÛ po primární operaci Ïaludku, která byla povaÏována za radikální. Rougier (22) na 544 pacientech s metastázami CRC popsal faktory, které mohou nezávisle ovlivÀovat pfieÏití nemocn˘ch. Kromû jin˘ch k tûmto faktorÛm patfií odstranûní primárního tumoru, performance status a hladina sérové alkalické fosfatázy. V˘‰e uvedená pacientka byla po radikální operaci primárního tumoru, mûla PS 0 a fyziologickou hladinu alkalické fosfatázy. Neoãekávanû dlouhé pfieÏití u pacienta s karcinomem Ïluãníku a metastázami v játrech by se dalo vysvûtlit poklesem nádorov˘ch markerÛ po celkovû pûti TACE, a tedy málo oãekávan˘m efektem této léãebné modality. Stabilizace nemoci trvala u tohoto nemocného cel˘ch 9 mûsícÛ, z nichÏ pfii prÛmûrné délce hospitalizace tfii dny a PS 1 strávil pacient v nemocnici celkem 15 dnÛ, dokud nedo‰lo k rychlé lokální progresi nemoci a úmrtí na jaterní selhání. Pokud hodnotíme bezpeãnost TACE jako paliativní léãebné metody, mÛÏeme fiíct, Ïe TACE samotná mÛÏe b˘t bezpeãnou léãebnou metodou. V souboru na‰ich sedmi nemocn˘ch jsme pozorovali pouze u dvou nemocn˘ch postchemoembolizaãní syndrom. (tab.2), kter˘ nevedl k prodlouÏení hospitalizace a nemûl fatální následky. Ani opakování TACE nezvy‰ovalo jeho incidenci, spí‰e naopak u obou nemocn˘ch s PES jsme pozorovali pfii opakování tohoto v˘konu lep‰í toleranci v˘konu. Tento fakt by se mohl zdÛvodnit lep‰í pre- a postmedikací znám˘ch potíÏí pfii opakování TACE. U Ïádného pacienta v na‰em souboru nedo‰lo k úmrtí do 30 dnÛ po v˘konu. Leung (23) hodnotí PES u 29 nemocn˘ch s primárnû inoperabilním HCC po celkem 70 TACE. Závûrem této práce je, Ïe opakování TACE je spojeno se sníÏením rizika PES a zkrácením doby hospitalizace nemocn˘ch. Naopak embolizace arterie zásobující Ïluãník a v˘‰e podané dávky cytostatika jsou spojeny se statisticky signifikantnû vy‰‰í pravdûpodobností vzniku PES a prodlouÏení hospitalizace. Harris (20) hodnotí soubor 21 nemocn˘ch s HCC, u kter˘ch bylo provedeno celkem 36 TACE. U 11 z 21 nemocn˘ch bylo nutné prodlouÏení hospitalizace pro komplikace související s chemoembolizací. U jednoho nemocného bylo popsáno reverzibilní akutní renální selhání pro nefrotoxick˘ efekt cisplatiny a souãasnou dehy-
drataci pfii protrahované nevolnosti. U jednoho nemocného byly popsány bolesti bfiicha a následnû diagnostikována Ïaludeãní ulcerace jako následek chemomebolizace levé arteria gastrica. Toxicita v tomto souboru nemocn˘ch byla pravdûpodobnû zpÛsobena mnoÏstvím aplikovaného cytostatika (50 mg cisplatina, 50 mg epirubicin, 10 mg mitomycin C), coÏ koreluje se závûrem Leunga (23). Clavien (6) na souboru 15 nemocn˘ch s HCC v cirhoze hodnotí bezpeãnost kryoterapie a následné TACE. Celkem 14 z 15 nemocn˘ch mûlo jednu nebo více TACE pfied kryoterapií. Pacient, kter˘ nemûl TACE, musel b˘t reoperován pro krvácení po kryoterapii. Závûrem této práce je, Ïe kryoterapie po pfiedchozí TACE je efektivní a dobfie tolerovanou léãbou u vybran˘ch nemocn˘ch s HCC v cirhoze, ktefií nejsou indikováni k chirurgickému v˘konu. Patel (1) hodnotí na souboru 27 nemocn˘ch s metastázami CRC v játrech bezpeãnost TACE. U tûchto nemocn˘ch byla TACE kombinována se sekvenãní systémovou léãbou cytostatiky. U dvou nemocn˘ch vznikl absces v játrech, kter˘ byl fie‰en perkutánní drenáÏí a jeden nemocn˘ musel podstoupit cholecystektomii pro infarkt Ïluãníku. Nebylo popisováno Ïádné úmrtí v souvislosti s léãbou.
Cílem TACE zÛstává ovlivnûní symptomÛ spojen˘ch s nádorov˘m postiÏením jater. Navození dlouhodobé remise by tato léãebná metoda mûla v pfiípadû, Ïe po zmen‰ení nádorového loÏiska pomocí TACE bylo moÏné provést radikální chirurgick˘ v˘kon. V na‰em souboru tento efekt nebylo moÏné sledovat u Ïádného pacienta.
Literatura 1. Patel NH, Jindal RM.: The Role of Chemoembolisation in the Treatment of Colorectal Hepatic Metastases. Hepato- gastroenterology 2001;48:448 2. Hughes K., Scheele J., Subarbaker PH: Surgery for colorectal cancer metastatic to liver. Surg Clin North Am 1989;69:339 3. Doci R., Gennari L., Gignami P.et al.: One hundred patients with hepatic metastases from colorectal cancer treated by resection: Analysis of prognostic determinants.Br J Surg 1991;78:797-801 4. Elias D., Lasser P., Rougier P.et al.: Another failure in the attempt of definition of the indications to the resection of liver metastases of colorectal origin. J Chir (Paris) 1992;129:59 5. Harnois DM., Steers J., Andrews JC.et al.: Preoperative hepatic artery chemoembolisation followed by orthotopic liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Liver Transpl Surg 1999;5:192-9 6. Clavien PA., Kang KJ., Selzner N., Morse MA.et al.: Cryosurgery After Chemoembolisation for Hepatocellular Carcinoma in Patients With Cirrhosis.J Gastrointest Surg 2002;6:95-101 7. Allgaier HP., Deibert P., Olschewski M.: Survival benefit of patients with inoperable hepatocellular carcinoma treated by a combination of transarterial chemoembolisation and percutaneous ethanol injection - a single center analysis including 132 patinets. Int J Cancer 1998;79:601-605 8. The Liver cancer Study Group of Japan: Primary liver cancer in Japan. Cancer 1984;54:1747-55 9. Kruskal J., Hlatky L., Hahnfeldt P.et al.: In vivo and in vitro analysis of the effectiveness of doxorubicin combined with temporary arterial occlusion in liver tumours J Vasc Interv Radiol 1993;4:741-747 10. Takayasu K., Wakao F., Moryama N.et al.: Response of early-stage hepatocellular carcinom and borderline lesions to therapeutic arterial embolisation. AJR 1993;160:301-306 11. Yamada R., Nakatsuka H., Nakamura K.et al.: Hepatic artery embolisation in 120 patients with non-resectable HCC. Radiology 1983;148:397-401 12. Sullivan KL.: Hepatic artery Chemoembolisation. Semin Oncol 2002;29(2):147-148
13. Solomon B., Soulen MC., Baum RA., Haskal ZL.et al.: Chemoembolisaton of hepatocellular carcinoma with cisplatin, doxorubicin, mitomycin-C, Ethiodol and polyvinil alcohol: Prospective evaluation of response and survival in a U.S.population. J Vasc Interv Radiol 1999;10:793-798 14. Tellez C., Benson AB., Lyster MT., et al.: Phase II trial of chemoembolization for the treatment of metastatic colorectal carcinoma to the liver and review of the literature. Cancer 1998;82:1250-1259 15. Trevisani F., Notariis S., Rossi C., Bernardi M.: Randomized Control Trials on Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma J Clin Gastroenterol 2001;32(5):383- 389 16. Lo Ch., Ngan H, Tso W, et al.: Randomized Controlled trial of Transarterial Lipiodol Chemoembolization for Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Hepatology 2002; 35:1164-1171 17. Huang Y, Chiang J, et al.: Risk of Hepatic Failure After Transcatheter Arterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma: Predictive Value of the Monoethylglycinexylidide Test AJG 2002;97:1223-1227 18. Kamada K, Nakanishi .et al.: Long-term Prognosis of Patients Undergoing Transcatheter Arterial Chemoembolization for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Comparison of Cisplatin Lipiodol Suspension and Doxorubicin Hydrochloride Emulsion.J V Int Radiol 2001;12:847-854 19. Clouse ME, Stokes KR, Kruska JB et al : Chemoembolisation for hepatocelullar carcinoma: Epinephrine followed by a doxorubicin - ethiodized oil embolisation and gelatine sponge powder J V Int Radiol 1993;4(6):717-25 20. Harris M, Gibbs P, Cebon J et al.:Hepatocellular carcinoma and chemoembolisation Internal Medicine Journal 2001;31:517-522 21. Proye C.: Natural History of Liver Metastases of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: Place for Chemoembolization World J.Surg. 2001;25:685-88 22. Rougier P, Milan C, Lazorthes F et al: Prospective study of prognostic factors in patients with unresected hepatic metastases from colorectal cancer Br J Surg 1995;82:1397- 4000 23. Leung DA, Goin JE, Sikles BA et al: Determinants of Postembolization Syndrome after Hepatic Chemoembolization J Vasc Interv Radiol 2001;12:321-326
Závûr V na‰í práci jsme se snaÏili zjistit, zda mÛÏe b˘t TACE jater efektivní u tak infaustní diagnozy, jako jsou metastázy v játrech jiného pÛvodu neÏ CRC, karcinomu prsu a testikulárních nádorÛ. Profitovat z této léãebné modality by mohli vybraní nemocní s PS 0-2, bez pfiítomnosti primárního nádoru a funkãním stavem jater Child A-B, ktefií nemohou nebo nechtûjí b˘t léãeni systémovou cytostatickou léãbou a nejsou indikováni k chirurgickému v˘konu. U takov˘chto nemocn˘ch by transkatetrová chemoembolizace mohla vést ke zmírnûní subjektivních potíÏí, zlep‰ení kvality Ïivota nebo i k prodlouÏení pfieÏití. Jde o metodu bezpeãnou, vyÏadující krátkodobou hospitalizaci. Pfies ekonomickou nároãnost TACE zejména na poli intervenãní radiologie by mûla b˘t tato léãebná modalita u vybran˘ch pacientÛ s metastatick˘m postiÏením jater zvaÏována.
Do‰lo: 20. 2. 2006 Pfiijato: 30. 3. 2006
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
259
pÛvodní práce IDENTIFIKACE INDIVIDUÁLNÍCH AUTOLOGNÍCH KLONÒ MYELOM-REAKTIVNÍCH T LYMFOCYTÒ IDENTIFICATION OF INDIVIDUAL AUTOLOGOUS CLONES OF MYELOMA-REACTIVE T LYMPHOCYTES DUDOVÁ S.1, HORÁK R.1, KOVÁ¤OVÁ L.1, HORVÁTH R.2, HÁJEK R.1,3,5, MICHÁLEK J.1,4,5 1 LABORATO¤
EXPERIMENTÁLNÍ HEMATOLOGIE A BUNùâNÉ IMUNOTERAPIE, ODDùLENÍ KLINICKÉ HEMATOLOGIE, FN BRNO 2 GENEX CZ, LABORATO¤ MOLEKULÁRNÍ DIAGNOSTIKY, BRNO 3 INTERNÍ HEMATOONKOLOGICKÁ KLINIKA, FN BRNO 4 1. DùTSKÁ INTERNÍ KLINIKA, FN BRNO 5 UNIVERZITNÍ ONKOLOGICKÉ CENTRUM MASARYKOVY UNIVERZITY, BRNO
Souhrn V˘chodiska: Mnohoãetn˘ myelom (MM) je hematoonkologické onemocnûní zpÛsobené maligní transformací B-lymfocytÛ, jejich klonální proliferací a akumulací terminálních v˘vojov˘ch stadií - plazmocytÛ (myelomov˘ch bunûk). Za optimální léãebn˘ postup je v souãasné dobû povaÏována vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací ‰tûpu kostní dfienû, kter˘ mÛÏe navodit kompletní léãebnou odpovûì, prodlouÏit v˘znamnû pfieÏití, av‰ak relapsu onemocnûní nezabrání. Typ studie a soubor: Na základû preklinick˘ch i klinick˘ch pozorování je zfiejmé, Ïe v˘znamnou úlohu pfii prodlouÏení remise myelomu po autologní transplantaci hrají myelom-reaktivní T lymfocyty. Proto se jako nadûjné jeví vyuÏití myelom-reaktivních T lymfocytÛ jako adoptivní bunûãné imunoterapie pfii autologní transplantaci ‰tûpu kostní dfienû. Anal˘za TCR repertoáru T lymfocytÛ poskytuje informaci o spektru rozeznávan˘ch antigenÛ. Metody a v˘sledky: Po naloÏení dendritick˘ch bunûk (DB) apoptick˘mi tûlísky nádorov˘ch bunûk mohou b˘t identifikovány a expandovány potenciální cytotoxické myelom-specifické T lymfocyty. Z aktivovan˘ch lymfocytÛ byla po izolaci mRNA provedena ukotvující reverzní transkripce modifikovanou verzí SMART metody. Po klonovaní PCR produktu do plazmidového vektoru a transformaci baktérií byly zji‰Èovány jedineãné sekvence jednotliv˘ch klonotypÛ. Byla prokázána oligoklonalita TCRB receptoru u myelom-specifick˘ch in vitro expandovan˘ch T lymfocytÛ, v jednom pfiípadû se jednalo o monoklonální populaci nádorovû specifick˘ch T lymfocytÛ. Tato zji‰tûní svûdãí o existenci myelom-specifick˘ch antigenÛ, které stimulují pouze urãité autologní T lymfocyty. Závûry: Charakterizace T lymfocytárního receptoru (TCR) myelom-specifick˘ch klonÛ pfiedstavuje novou metodu imunologického sledování úãinnosti protinádorové léãby. Klíãová slova: mnohoãetn˘ myelom, imunoterapie, T bunûãn˘ receptor, hypervariabilní oblast, klonotyp Summary Backgrounds: Multiple myeloma (MM) is a hematooncologic disease caused by malignant transformation of Blymphocytes, their clonal proliferation and accumulation of terminal stages - plasmocytes (myeloma cells). Recently, high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic transplantation has been considered standard treatment for patients with advanced stages of multiple myeloma. Such treatment delays relapse but it is not curative and almost all patients ultimately develop recurrent disease. Design and Subjects: Based on preclinical and clinical it is evident that myeloma-reactive T lymphocytes play an important role in extending time of remission after autologous transplantation. Myeloma-reactive T lymphocytes have been shown to be a promising approach in adoptive cellular immunotherapy aside autologous transplantation of bone marrow graft. Analysis of their TCR repertoire gives information on the spectrum of recognized antigens. Methods and Results: Dendritic cells loaded with apoptotic bodies from myeloma cells have been used to stimulate autologous T lymphocytes. Activated myeloma-specific T cells were identified and expanded. After mRNA isolation the anchored reverse transcription using a modified version of the SMART method was done. PCR product was cloned into plasmid vector, transformed in bacterial cells and individual clonotypes were sequenced. Oligoclonality of the TCR receptor was demonstrated in myeloma specific in vitro expanded T lymphocytes, in one case a monoclonal population of tumor specific T cells was found. These findings support the of myeloma specific antigens stimulating only certain autologous T lymphocytes. Conclusions: Structural characterization of the TCR receptor of myeloma specific clones represents a promising method for immunologic monitoring of cancer treatment. Key words: multiple myeloma, immunotherapy, T cell receptor, hypervariable region, clonotype
260
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
Úvod Imunitní systém mÛÏe b˘t aktivován specifick˘mi nádorov˘mi antigeny. U MM bylo identifikováno nûkolik antigenních molekul, jako napfiíklad idiotypick˘ protein (Id) (2), MUC-1 (3), mutantní ras onkogenní protein (4) nebo dal‰í antigeny spojené s nádorem (5, 6). Byly popsány rÛzné formy nádorov˘ch antigenÛ - DNA, RNA, peptidy, proteiny ãi celé nádorové buÀky. Siln˘ imunogenní potenciál byl popsán u dendritick˘ch bunûk (DB) naloÏen˘ch apoptick˘mi tûlísky nádorov˘ch bunûk. Takto pfiipravené dendritické buÀky pfiedstavují slibn˘ pfiístup v imunoterapii hematologick˘ch onemocnûní (7, 8). Touto metodou mohou b˘t identifikovány a expandovány potenciální cytotoxické myelomspecifické T lymfocyty (9). Sledování T bunûãného receptoru (TCR) poukazuje na jejich roli v imunitní odpovûdi a umoÏÀuje monitorování jednotliv˘ch klonÛ in vivo. Jednotlivé T-bunûãné klony mohou b˘t charakterizovány pomocí rozdílÛ ve variabilní oblasti 3 urãující komplementaritu (CDR3) beta fietûzce (10, 11). Jedineãnost hypervariabilní ãásti TCR CDR3 oblasti odpovûdné za rozeznání komplexÛ peptid-MHC je dána inzercí nebo delecí náhodn˘ch (N) nukleotidÛ ve spojení Vβ-Dβ a Dβ-Jβ segmentÛ . Funkãní anal˘za interakcí mezi TCR a komplexy peptid/MHC podporuje pfiedstavu, Ïe sekvence a délka CDR3 oblasti jsou dva základní ãinitelé v rozpoznání peptidÛ prezentovan˘ch MHC molekulami (12). V posledních letech se zájem zamûfiuje na charakterizaci TCRVα a TCRβ fietûzcÛ, jak u T lymfocytÛ zdrav˘ch dárcÛ, tak i za rÛzn˘ch patologick˘ch podmínek zahrnujících autoimunitní, nádorové a infekãní onemocnûní nebo pfii sledování stavu pacienta po allogenních transplantacích (13-17). Anal˘za TCR repertoáru T lymfocytární odpovûdi poskytuje informaci o spektru rozeznávan˘ch antigenÛ. Ukazuje, zda lymfocytární odpovûì je vyvolána jen nûkolika imunodominantními antigeny nebo ‰irokou paletou nádorov˘ch antigenÛ. Specifiãnost vazby peptidu je dána variantami ve struktufie TCR molekuly. V pfiípadû imunitní odpovûdi proti danému nádorovému antigenu zprostfiedkované T lymfocyty s omezenou sadou TCRV genÛ se objevuje moÏnost monitorování imunoterapeutického úãinku ãi expanze nádorovû specifick˘ch T lymfocytÛ. Komplementaritu urãující oblast 3 (CDR3) a fietûzce T lymfocytárního receptoru je jedineãná a mÛÏe b˘t pouÏita jako marker jednotliv˘ch klonÛ T lymfocytÛ (18- 22). Dal‰í vyuÏití molekulární anal˘zy pfieskupení TCR genu pfiedstavuje diagnostika patologick˘ch proliferací T bunûk nebo sledování MRD u lymfoproliferativních onemocnûní (23, 24). 2. Materiál a metody 2.1. Pfiíprava dendritick˘ch bunûk Mononukleární buÀky periferní krve byly izolovány metodou gradientové centrifugace (Histopaque 1077, Sigma-Aldrich, Praha, âeská republika) od pacientÛ s MM po podepsání informovaného souhlasu. BuÀky byly kultivovány v 6ti-jamkov˘ch destiãkách v médiu X-VIVO 10 (BioWhittaker, Walkersville, MD, USA) s 10% tepelnû inaktivovan˘m lidsk˘m AB sérem (Sigma-Aldrich, Praha, âeská republika), 80 U/ml DNAsy (Boehringer Mannheim, Nûmecko) and 2 mM L-glutaminem (Sigma-Aldrich, Praha, âeská republika) v atmosféfie 5% CO2 and 4.5% O2. Po 2 hodinách byla neadherentní frakce odstranûna a adherentní podíl bohat˘ na prekurzory DB byl kultivován v médiu XVIVO 10 (BioWhittaker, Walkersville, MD, USA) s pfiídavkem 100 ng/ml IL-4 (Sigma-Aldrich, Praha, âeská republika), 800 U/ml GM-CSF (Schering Plough, New Yersey, USA) po dobu 6 dnÛ pfii 37 °C. Maturace byla dosaÏena pfiidáním 40 ng/ml TNF-á (Bender Medsystems Diagnostics, VídeÀ, Rakousko) 6. den. Médium bylo mûnûno 2x t˘dnû (25, 26). Neadherentní frakce bohatá na T-lymfocyty byla zamraÏena a uchovávána pfii -80°C.
2.2. Pfiíprava antigenu a naloÏení DB Jako antigen byly pouÏity nádorové buÀky izolované od pacientÛ s MM. Myelomové buÀky byly získány z kostní dfienû imunomagnetickou separací pomocí monoklonální protilátky anti-CD138 s pouÏitím pfiístroje Vario MACS (Miltenyi Biotec). Pro získání apoptotick˘ch tûlísek byly nádorové buÀky ozáfieny dávkou 60 Gy a ponechány 24 hod v PBS pfii 37°C. 7. den kultivace byly nezralé DB naloÏeny antigenem v pomûru 1:1. 2.3. Stimulace a izolace aktivovan˘ch T-lymfocytÛ 8. den kultivace DB byly T lymfocyty rozmraÏeny a kultivovány v X-VIVO 15 s 10% lidsk˘m AB-sérem (Sigma-Aldrich, Praha, âeská republika), 50 mg/l gentamycinu, 2 mM L-glutaminu, 25 mM Hepes pufru (BioWhittaker, Walkersville, MD, USA), a 10 IU/ml IL-2 (Proleukin, Chiron, Amsterdam, Holandsko) pfii 37 °C. 9. den kultivace byly naloÏené DB smíchány s T-lymfocyty v pomûru 2:1 (T lymfocyt:DB). 7.den po stimulaci byly T lymfocyty restimulovány rozmraÏen˘mi naloÏen˘mi DB v pomûru 2:1. Antigenem aktivované T-lymfocyty produkující IFN- γ byly izolovány pomocí Secretion Assay Cell Enrichment And Detection Kit (MACS Reagens, Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Nûmecko) (27). Separace IFN-γ+ frakce byla provedena dvakrát pro zv˘‰ení ãistoty. 2.4. PrÛtoková cytometrie Aktivované T-lymfocyty byly inkubovány 20 minut s monoklonálními protilátkami anti-CD4-FITC, anti-CD8-FITC, antiCD3-PC7 (Immunotech, Marseille, France) a anti-IFN-γ-PE (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Nûmecko). Po promytí ledov˘m PBS byly buÀky fixovány v 1% paraformaldehydu (Sigma- Aldrich, Praha, âeská republika). BuÀky byly analyzovány prÛtokovou cytometrií pomocí pfiístroje CytomicsTM FC 500 (Beckman Coulter, Miami, Florida, USA). Jako negativní kontrola byly pouÏity nestimulované T lymfocyty. 2.5. Testy cytotoxicity Expandované T lymfocyty (efektorové buÀky) byly barveny 1 µM CFSE a inkubovány 7 minut pfii 37°C, poté bylo pfiidáno FCS pro zastavení reakce (28). T lymfocyty znaãené CFSE byly kultivovány s buÀkami myelomové linie ARH77 (terãov˘mi buÀkami) ve smí‰ené in vitro kultufie v X-VIVO 15 mediu s tepelnû inaktivovan˘m 10% lidsk˘m AB sérem pfii 37°C v atmosféfie 5% CO2 s IL-2 v mnoÏství 10 IU/ml media, a to v pomûrech (efektorové:terãové buÀky) 2:1 a 10:1 po dobu 24 hodin. Jako kontrola byly pouÏity IFN-g pozitivní T lymfocyty bez kultivace s nádorov˘mi buÀkami. Pro odli‰ení pozdnû apoptotick˘ch a nekrotick˘ch bunûk byly buÀky inkubovány s 0,005% 7-aminoaktinomycinu D 20 minut nebo 1µg/ml propidium iodidu s inkubací 5-10 minut pfii 4-8°C. 2.6. Identifikace TCRB CDR3 sekvencí Pro stanovení sekvence receptoru T-bunûãn˘ch klonÛ byl proveden jiÏ dfiíve popsan˘ klonotypov˘ esej (29). Ve struãnosti: aktivované myelom specifické T lymfocyty byly pouÏity pro extrakci mRNA pomocí kitu Oligotex direct mRNA Mini Kit (Qiagen, Valencia, CA, USA). Ukotvující reverzní transkripce a PCR byla provedena podle modifikované verze SMART metody s vyuÏitím SMARTTM Race cDNA Amplification Kit (Clontech, Mountain View, CA, USA). Pro zisk PCR produktÛ CDR3 oblasti od 5’konce do zaãátku TCRBC oblasti byl pouÏit TCRBC 3’ primer konstantní oblasti TCRB a ukotvující primer tak, aby byla zachycena studovaná oblast TCRB CDR3. Amplifikovan˘ produkt byl ligován do pGemT Easy vektoru (Promega, Madison, WI, USA) a pouÏit pro transformaci bakterií E. coli. 50 vybran˘ch kolonií bylo amplifikováno pomocí PCR s pfiíslu‰n˘mi primery a pouÏito pro pfiímé sekvenování. Klony byly definovány pfiítomností minimálnû dvou identick˘ch sekvenci TCRB CDR3. KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
261
3. V˘sledky Do studie bylo zahrnuto 10 pacientÛ s MM stadia I-III ve vûku 49-67 let (tab. 1). Pacienti byli léãeni 4 cykly standardní léãby VAD (vinkristin, adriamycin, dexamethason), v indikovan˘ch pfiípadech byla provedena autologní transplantace kostní dfienû (pacient 1 a 7). Nádorové buÀky byly izolovány imunomagnetickou separací z kostní dfienû. Apoptotická tûlíska byla pfiipravena jejich ozáfiením dávkou 60 Gy. DB byly naloÏeny apoptotick˘mi tûlísky v pomûru 1:1, pouÏity pro stimulaci T lymfocytÛ v pomûru 20:1 a po t˘dnu restimulovány v pomûru 2:1. 24 hod po restimulaci byla provedena identifikace protinádorov˘ch myelom-specifick˘ch T lymfocytÛ na prÛtokovém cytometru. Restimulované aktivované myelom-specifické T lymfocyty byly magneticky separovány na pfiístroji Vario MACS pomocí protilátky anti-CD3 a anti-INF-γ. Do‰lo k obohacení aktivovan˘ch T bunûk v pozitivní frakci z 1,3-6,6% (prÛmûr 3,8 %) na 42,0-81,0% (prÛmûr 63,7%) pro CD3+ (tab.1). Expanze myelom-specifick˘ch T lymfocytÛ pacientÛ probíhala v rozmezí 0,9 - 6 mûsícÛ s mediánem 1,5 mûsíce. Tabulka ã. 1: Pacienti s MM
Pacient ãíslo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Pacienti s mnohoãetn˘m myelomem Separace CD3+ IFNγ+ TL Pohlaví Vûk Stadium pfied mag. po mag. diagnózy separací separaci M 64 MM/II 1.3 42 M 49 MM/II 3.8 66 Î 56 MM/I 6.2 81 M 67 MM/III 2.8 77 Î 60 MM/II 2.2 68 Î 52 MM/III 3.5 75 Î 55 MM/III 2.1 59 M 64 MM/II 5.4 74 M 62 MM/III 4.1 42 M 57 MM/II 6.6 53
Tabulka zachycuje soubor deseti pacientÛ s MM, jejich pohlaví, vûk a stadium onemocnûní. Poslední dva sloupce uvádûjí hodnoty získané pfied a po magnetické separaci TL pfiipraven˘ch stimulací DB naloÏen˘ch apoptotick˘mi tûlísky pomocí protilátek anti-CD3+ a anti-IFN-γ TL. Tabulka ã. 2: Test cytotoxicity a klonalita TCRB receptoru Test cytotoxicity a klonalita TCRB receptoru Cytotoxicita CFSE/PI 24h v % Pacient ãíslo 2:1 10:1 TCRB klonalita 1 10 25,5 oligoklonální 2 25 59,0 oligoklonální 3 44 60,5 N 4 21 58,5 oligoklonální 5 28 50,0 oligoklonální 6 19 38,5 oligoklonální 7 13 40,0 monoklonální 8 18 43,0 N 9 27 58,0 oligoklonální 10 24 38,0 oligoklonální negativni kontrola 2 1,6
ry (T lymfocyt:myelomová buÀka) 2:1 a 10:1, které byly hodnoceny po 24 hodinách kultivace. Procenta cytotoxick˘ch bunûk schopn˘ch usmrcovat terãové buÀky pro pomûr (T lymfocyt:myelomová buÀka) 2:1 byla u jednotliv˘ch pacientÛ 10,0 44,0% (prÛmûr 22,9%) a pro pomûr 10:1 26,0 - 61,0% (prÛmûr 47,1%). V˘sledky testÛ cytotoxicity jsou shrnuty v Tab. 2. Jako negativní kontrola byl sledován cytotoxick˘ potenciál IFNg pozitivních T lymfocytÛ kultivovan˘ch bez pfiítomnosti nádorov˘ch bunûk. Pro pomûr (T lymfocyt:myelomová buÀka) 2:1 byla zji‰tûna prÛmûrná cytotoxicita 2,0%, pfii pomûru 10:1 po 24 hodinách inkubace 1,6%. Molekulární identifikace aktivovan˘ch potenciálnû myelomspecifick˘ch CD4+ a CD8+ klonÛ T lymfocytÛ byla provedena pomocí anal˘zy variabilní oblasti beta TCR genu. U 8 z 10 sledovan˘ch pacientÛ s MM byla stanoveny sekvence TCRV, D a J oblasti (tab. 2). U pacientÛ ãíslo 3 a 8 nebyla amplifikace dostateãná. Aminokyselinové sekvence byly popsány podle nomenklatury IMGT (mezinárodní databáze ImMunoGeneTics, ). Odpovûdi myelom specifick˘ch klonÛ T lymfocytÛ byly pfieváÏnû oligoklonální. Pacienti 2 a 6 vykazovali ãtyfii dominantní klonotypy s rÛznou ãetností exprese, u pacientÛ ã. 1, 9 a 10 byly nalezeny 3 dominantní klonotypy a 2 klonotypy u pacientÛ ã. 4 a 5 (tab. 3). Nejãastûji zastoupen˘ klonotyp byl nalezen u pacienta ã. 5 ve frekvenci 26 záchytÛ z 49 sledovan˘ch klonÛ, druh˘ nejãastûj‰í byl objeven u pacienta ã. 1 s ãetností 21 v˘skytÛ z 55 sledování. U pacienta ã. 9 byl potvrzen dominantní klon s nejvût‰í zachycenou ãetností 14 klonÛ ze 47. Pacient ã. 7 vykazoval monoklonální odpovûì s nejãastûj‰ím klonem ve frekvenci 14 klonÛ ze 46 analyzovan˘ch. Nejãastûji se vyskytující aminokyselinová sekvence TCRBJ oblasti byla TCRBJ2-1, která byla nalezena u z 22 sledovan˘ch dominantních klonotypÛ (tab.4). Podobnû u TCRBV regionu bylo zji‰tûno, Ïe nejãastûj‰í klonotypy obsahovaly sekvence ze skupiny V7 s ãetností 8 klonotypÛ z 22 zji‰tûn˘ch. Tabulka ã.4: Seznam TCRBV a TCRBJ genÛ lymfocytárního receptoru Znaãení klonu 1-1 1-2 1-3 2-1 2-2 2-3 2-4 3 4-1 4-2 5-1 5-2 6-1 6-2 6-3 6-4 7-1 8 9-1 9-2 9-3 10-1 10-2 10-3
âíslo TRBJ oblasti J2-1 J2-1 J1-1 J1-2 J2-2 J2-1 J2-3 nedostateãná amplifikace J1-5 J2-1 J2-1 J1-5 J2-2 J2-1 J2-7 J1-3 J1-1 nedostateãná amplifikace J2-2 J2-3 J2-7 J1-2 J2-1 J2-2
âíslo skupiny TRBV oblasti V7 V7 V7 V12 V5 V4 V7 V7 V5 V20 V16 V28 V7 V27 V5 V7 V5 V10 V5 V9,13 V12 V7
Specifita aktivovan˘ch TL byla stanovena pomocí prÛtokového cytometru a CFSE cytotoxick˘m testem. Namûfiené hodnoty po 24 hod kultivaci TL (efektorové buÀky) s autologními myelomov˘mi buÀkami pacientÛ (terãové buÀky) udávají procenta usmrcen˘ch nádorov˘ch bunûk aktivovan˘mi TL. Mûfieny byly 2 pomûry efektorov˘ch bunûk ku terãov˘m 2:1 a 10:1. Jako kontrola byly pouÏity IFN-γ pozitivní T lymfocyty bez kultivace s nádorov˘mi buÀkami. Klonalita TCRB udává v˘sledky zji‰tûné anal˘zou sekvence TCR receptoru (N=nezdafiená izolace klonÛ).
Seznam TCRBV a TCRBJ genÛ lymfocytárního receptoru u myelom-specifick˘ch TL pacientÛ s MM. Údaje v tabulce jsou hodnoceny podle nomenklatury IMGT.
Aktivované T lymfocyty získané stimulací T bunûk zdrav˘ch dárcÛ autologními myelomov˘mi buÀkami byly pouÏity pro testy cytotoxicity. U deseti pacientÛ byly pouÏity kultivaãní pomû-
4. Diskuze Anal˘za TCR repertoáru T lymfocytární odpovûdi vÛãi nádorové tkáni podává informaci o spektru rozeznávan˘ch antige-
262
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
Tabulka ã.3: Aminokyselinové sekvence a frekvence TCRBVDJ oblastí Pacient 1
2
3 4 5 6
7 8 9
10
Oznaãení klonu 1-1 1-2 1-3 2-1 2-2 2-3 2-4 3 4-1 4-2 5-1 5-2 6-1 6-2 6-3 6-4 7-1 8 9-1 9-2 9-3 10-1 10-2 10-3
Frekvence klonu 21/55 3/55 3/55 15/54 13/54 7/54 3/54 13/44 3/44 26/49 4/49 7/54 4/54 3/54 3/54 14/46 14/47 13/47 9/47 8/51 6/51 3/51
TRBV oblast TRBD oblast QEDSAVYLCASSL RGEGA QRDSAMYRCASS TRDRGVD QGDSAMYLCASS SFL PRDSAVYFCAS RER LGDSALYLCASSL ASD PEDSALYLCASSQ DWASGGN RGDSAVYLCASS TGTGG nedostateãná amplifikace QRDSAMYRCASS QA LGDSALYLCASSL GGRG PEDSSFYICSAR GTSGGYS LEDSAVYFCAS RQA TNQTSMYLCAS WGQGA RGDSAVYLCASS TGTSG PNQTSLYFCASS DRGF LGDSALYLCASSL GRL QGDSAMYLCASS RG nedostateãná amplifikace LGDSALYLCASS ADPFGGTY SSQTSVYFCAIS ASGL LGDSALYLCASS GGDRG GDSALYFCASS GR PRDSAVYFCASSL ALAG RGDSAVYLCASSL RSITNA
TRBJ oblast EQFFGPGTRLTVL EQFFGPGTRLTVL EAFFGQGTRLTVV GYTFGSGTRLTVV TGELFFGEGSRLTVL NEQFFGPGTRLTVL STDTQYFGPGTRLTVL NQPQHFGDGTRLSIL SYNEQFFGPGTRLTVL SYNEQFFGPGTRLTVL NQPQHFGDGTRLSIL TGELFFGEGSRLTVL SYNEQFFGPGTRLTVL SYEQYFGPGTRLTVT SGNTIYFGEGSWLTVV EAFFGQGTRLTVV TGELFFGEGSRLTVL STDTQYFGPGTRLTVL YEQYFGPGTRLTVT NYGYTFGSGTRLTVV NEQFFGPGTRLTVL GELFFGEGSRLTVL
Aminokyselinové sekvence a frekvence TCRBVDJ oblastí nejãastûji zastoupen˘ch klonÛ u jednotliv˘ch pacientÛ s MM. Po extrakci mRNA a reverzní transkripci byla cDNA amplifikovaná polymerázovou fietûzovou reakcí s primery korespondujícími s ukotvujícím 5’ primerem a sekvencí konstantní oblasti T lymfocytárního receptoru beta. Následnû byla provedena ligace produktu PCR do plasmidu a transformace bakterií. Dvacet bakteriálních kolonii bylo pouÏito pro pfiímé sekvenování TCRBVDJ regionu.
nÛ. V této studii se podafiilo in vitro identifikovat dominantní myelom-specifické klony autologních T lymfocytÛ u pacientÛ s MM stadia I-III. Jako zdroj DB a T lymfocytÛ slouÏila periferní krev pacientÛ s MM, myelomové buÀky byly izolovány z kostní dfienû pacientÛ. Bylo prokázáno, Ïe dendritické buÀky naloÏené apoptotick˘mi tûlísky myelomov˘ch bunûk jsou schopné vyvolat T lymfocytární odpovûì v autologních podmínkách. Po stimulaci T lymfocytÛ dochází k jejich aktivaci a je moÏné je separovat pomocí produkce IFN-γ v magnetickém poli. Nádorovû specifické T lymfocyty lze expandovat in vitro a dále je vyuÏít v klinické praxi. Specificita expandovan˘ch T bunûk byla sledována cytotoxick˘m testem vÛãi populaci myelomov˘ch bunûk linie ARH77. Pfiíprava protinádorové vakcíny pro pacienty maligními onemocnûními byla jiÏ dfiíve popsána u rÛzn˘ch maligních onemocnûní (30, 31). Anal˘zou sekvence byla prokázána oligoklonalita TCRB receptoru u myelom-specifick˘ch in vitro expandovan˘ch T lymfocytÛ, v jednom pfiípadû se jednalo o monoklonální populaci nádorovû specifick˘ch T lymfocytÛ. Tato zji‰tûní svûdãí o existenci myelom-specifick˘ch antigenÛ, které stimulují pouze urãité autologní T lymfocyty. Pozorované v˘sledky byly v souladu s dfiívûj‰ími pozorováními, ve kter˘ch byly zji‰tûny jak monoklonální, tak i polyklonální odpovûdi na vakcinaci nádorov˘mi antigeny. Monoklonální cytotoxická odpovûì byla popsána u pacientÛ s melanomem po ãásteãné rejekci metastáz po podání vakcíny tumor specifického peptidu MAGE-3 (32). Pfii sledování smí‰ené lymfocytární kultury s vná‰en˘m peptidem byly pozorovány naopak polyklonální CTL odpovûdi (33). Frekvence jednotliv˘ch TCRBVDJ sekvencí mezi bakteriálními klony jsou pfiímo úmûrné frekvenci tûchto sekvencí v pÛvodní populaci selekovan˘ch T lymfocytÛ, protoÏe jsou pouÏity stejné primery pro RT-PCR a sekvenování v‰ech TCRB mRNA. Podobné ãi dokonce shodné sekvence V, D a J oblastí naznaãují pfiítomnost nûkolika málo imunodominantních klonÛ, které mohou b˘t sdíleny i mezi jednotliv˘mi
pacienty. (20, 22). Stejn˘ klon autologních nádorovû specifick˘ch CD8+ TIL se mÛÏe hromadit u jednoho pacienta v odli‰n˘ch metastázách z dÛvodu migrace a shromaÏìování cytotoxick˘ch protinádorov˘ch klonÛ tumor infiltrujících lymfocytÛ v rÛzn˘ch nádorov˘ch lézích (34). Souvislost mezi frekvencí klonotypÛ a stadiem onemocnûní jednotliv˘ch pacientÛ nebyla pozorována. I kdyÏ Raitakari ve své studii uvádí men‰í ãetnost expanzí T-lymfocytÛ u pacientÛ s MM I stadiii, dal‰í autofii naopak zmiÀují pfiítomnost expandovan˘ch klonÛ pfiednostnû u pacientÛ s ménû vyvinut˘mi nádory (14, 35). Sekvence receptoru myelom specifick˘ch T lymfocytÛ prokázala ãastûj‰í v˘skyt urãit˘ch aminokyselinov˘ch sekvencí V a J oblastí, naopak sekvence D oblasti byla rÛznorodá. Tato skuteãnost byla popsána i jin˘mi skupinami ve svûtové literatufie, kdy TCR anal˘za CTL klonÛ rozeznávajících identické nádorové peptidové antigeny prokázala ãastûj‰í pouÏití urãit˘ch VB subgenÛ (36, 37), pfiiãemÏ D subgeny vykazovaly pouze nûkolik nebo Ïádnou sekvenãní homologii (38). Rozdílnost v pouÏití D genov˘ch segmentÛ odráÏí odli‰nou specifitu TCR receptoru a zpÛsob rozeznání antigenu, kdy pouze nûkteré rezidua peptidu jsou nezbytná pro rozeznání cytotoxick˘mi lymfocyty (38, 39). Nicménû závûry studií nejsou jednotné. U pacientÛ s velkou granulární leukemií (LGL) byly ve vût‰inû pfiípadÛ poãty TCRBV rodin omezené (40-42), i kdyÏ nûkolik studií prokázalo náhodnou expresi specifick˘ch TCRBV and TCRBJ genÛ (41, 43, 44). Klonotypy odvozené od jednotliv˘ch pacientÛ mohou b˘t pouÏity pro následné in vivo monitorování nejvíce dominantních klonÛ. JiÏ dfiíve byly u imunodominantních klonÛ sekvence CDR3 oblasti pouÏity pro pfiípravu klonotypovû specifick˘ch primerÛ (20). ProtoÏe kaÏd˘ T lymfocyt obsahuje jeden produktivnû pfieskupen˘ TCRBVDJ lokus s urãitou sekvencí, poãet detekovan˘ch kopií genu pfiímo odpovídá poãtu klonÛ pfiítomn˘ch ve vzorku a mÛÏe slouÏit ke kvantitativnímu sleKLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
263
dování prÛbûhu onemocnûní a k monitorování individuálních nádorovû-specifick˘ch T lymfocytÛ v klinick˘ch studiích vyuÏívajících adoptivní bunûãné imunoterapie (18, 19). Postup identifikace a charakterizace myelom-specifick˘ch klonÛ tak
pfiedstavuje novou metodu imunologického sledování úãinnosti protinádorové léãby.
Literatura 1. Barlogie B., Shaughnessy J., Trikot G. a kol. Treatment of multiple myeloma. Blood. 2004; 1: 20-32 2. Idiotypic protein-pulsed dendritic cell vaccination in multiple myeloma. 1999 Oct 8;83 (2): 215-22 3. Noto H., Takahashi T., Makiguchi Y. a kol. Cytotoxic T lymphocytes derived from bone marrow mononuclear cells of multiple myeloma patients recognize an underglycosylated form of MUC1 muc in. Int Immunol. 1997. 9:791-798 4. Corradini P., Ladetto M., Voena C. a kol. Mutational activation of N- and K-ras oncogenes i n plasma cell dyscrasias. Blood. 1993. 15:2708-2713 5. Chiriva-Internati M., Wang Z.,Salati E. a kol. Sperm protein 17 (Sp17) is a suitable target for immunotherapy of multiple m yeloma. Blood. 2002. 100(3):961-5 6. Olds L. J., Chen Y. T. New paths in human cancer serology. 1998. J Exp Med.187:1163-1167 7. Goddard R. V., Prentice A. G., Copplestone J. A. a kol. Generation in vitro of B-cell chronic lymphocytic leukaemia-proliferative an d specific HLA class-II-restricted cytotoxic T-cell responses using autologous dendritic cells pulsed with tumour cell lysate. 2001. 126(1):16-28 8. Kokhaei P., Choudhury A., Mahdian R. a kol. Apoptotic tumor cells are superior to tumor cell lysate, and tumor cell RNA in induction of autologous T cell response in B-CLL. 2004. 18(11):1810-5 9. Hayashi T., Hideshima T., Akiyama M. a kol. Ex vivo induction of multiple myeloma-specific cytotoxic T lymphocytes. 200 3. 102(4):1435-42 10. Davis M. M., Bjorkman P. J. T-cell antigen receptor genes and T-cell recognition. Nature. 1988. 334(6181):395-402 11. Chothia C., Boswell D. R., Lesk A. M. The outline structure of the T-cell alpha beta receptor. EMBO J. 1988. 7(12):3745-55 12. Jorgensen J. L., Esser U., Fazekas de St Groth B. a kol. Mapping T-cell receptor-peptide contacts by variant peptide immunization of single-chain transgenics. Nature. 1992. 355(6357): 224-30 13. Gorochov G., Debre P., Leblond V. a kol. Oligoclonal expansion of CD8+ CD57+ T cells with restricted T-cell receptor beta chain variability after bone marrow transplantation. Blood. 1994. 83(2):587-95 14. Halapi E., Werner A., Wahlstrom J.a kol. T cell repertoire in patients with multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance: clonal CD8+ T cell expansions are found preferentially in patients with a low tumor burden. Eur J Immunol. 1997. 27(9): 2245-52 15. Holbrook M. R., Tighe P. J., Powell R. J. Restrictions of T cell receptor beta chain repertoire in the peripheral blood of patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 1996. 55(9): 627-316 16. Posnett D. N., Sinha R., Kabak S. a kol. Clonal populations of T cells in normal elderly humans: the T cell equivalent to „benign monoclonal gammapathy“. J Exp Med. 1994. 179(2): 609-18 17. Zhong W., Reinherz E. L. In vivo selection of a TCR Vbeta repertoire directed against an immunodominant influenza virus CTL epitope. Int Immunol. 2004. 16(11): 1549-59 18. Michálek J., Collins R. H., Hill B. J. a kol. Identification and monitoring of graft-versus-host specific T-cell clone in stem cell transplantation. Lancet. 2003. 361(9364): 1183-5 a) 19. Michálek J., Collins R. H., Durrani H. P. a kol. Definitive separation of graft-versus-leukemia- and graft-versus-host-specific CD4+ T cells by virtue of their receptor _ loci sequences. 2003. Proc Natl Acad Sci U S A. 100(3): 1180–1184 b) 20. O’Keefe C. L., Plasilova M., Wlodarski M. a kol. Molecular analysis of TCR clonotypes in LGL: a clonal model for polyclonal responses. J Immunol. 2004. 172(3): 1960-9 21. Plasilova, M., Risitano A., Maciejewski J. P. Application of the molecular analysis of the T cell receptor repertoire in the study of immune-mediated hematologic disease. Hematol. J. 2003. 8:173 22. Wlodarski M. W., O’Keefe C., Howe E. C. a kol. Pathologic clonal cytotoxic T-cell responses: nonrandom nature of the T-cell-receptor restriction in large granular lymphocyte leukemia. Blood. 2005. 106(8): 2769-80 23. Bruggemann M., van der Velden V. H., Raff T. a kol. Rearranged T-cell receptor beta genes represent powerful targets for quantification of minimal residual disease in childhood and adult T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2004. 18(4):709-19 24. van Dongen J. J., Langerak A. W., Bruggemann M. a kol. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immu-
noglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED-2 Concerted Action BMH4-CT983936. Leukemia. 2003. 17(12):2257-317 25. Büchler T., Hájek R., Bourková L. a kol. Generation of antigen-loaded dendritic cells in a serum-free medium using different cytokine combinations. Vaccine. 2003. 21: 877-882 26. Oãadlíková D., Kováfiová L., Vidláková P. a kol. Identifikace myelom-specifick˘ch T-lymfocytÛ na základ_ produkce interferonu gama. Edukaãní sborník XXVIII. Brnûnské onkologické dny. 2004. 53: 113-116 27. Brosterhus H., Brings S., Leyendeckers H. a kol. Enrichment and detection of live antigen-specific CD4(+) and CD8(+) T cells based on cytokine secretion. Eur J Immunol. 1999. 29:4053-4059 28. Zahradová L., Oãadlíková D., Kováfiová L. a kol. Zavedení a optimalizace neradioaktivního testu cytotoxicity pro imunoterapeutické studie u nádorov˘ch onemocnûní. XXIX. Brnûnské onkologické dny. 2005. 189: 299302 29. Douek D. C., Betts M. R., Brenchley J. M. a kol. A Novel Approach to the analysis of specificity, clonality, and frequency of HIV-specific T cell responses reveals a potential mechanism for control of viral escape. The Journal of Imunology. 2002. 168: 3099-3104 30. Chakraborty N. G., Sporn J. R., Tortora A. F. a kol. Immunization with a tumor-cell-lysate-loaded autologous-antigen-presenting cell-based vaccine in melanoma. Cancer Immunol Imunother. 1998. 47:58-64 31. Höltl L., Zelle-Rieser C., Sander H. a kol. Immunotherapy of Metastatic Renal Cell Carcinoma with Tumor Lysate-pulsed Autologous Dendritic Cells. Clinical Cancer Research. 2002. 8: 3369-3376 32. Coulie P. G., Karanikas V., Colau D. a kol. A monoclonal cytolytic T-lymphocyte response observed in a melanoma patient vaccinated with a tumorspecific antigenic peptide encoded by gene MAGE-3. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001. 98(18): 10290-5 33. Godelaine D., Carrasco J., Lucas S. a kol. Polyclonal CTL responses observed in melanoma patients vaccinated with dendritic cells pulsed with a MAGE-3.A1 peptide. J Immunol. 2003. 171(9): 4893-7 34. Hishii M., Andrews D., Boyle L. A. a kol. In vivo accumulation of the same anti-melanoma T cell clone in two different metastatic sites. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997. 94(4): 1378-83 35. Raitakari M. Brown RD. Sze D. et al. T-cell expansions in patients with multiple myeloma have a phenotype of cytotoxic T cells. Br J Haematol. 2000;110:203-209 36. Peoples G. E., Davey M. P., Goedegebuure P. S. a kol. T cell receptor V beta 2 and V beta 6 mediate tumor-specific cytotoxicity by tumor-infiltrating lymphocytes in ovarian cancer. J Immunol. 1993. 151(10): 5472-80 37. Sensi M., Traversari C., Radrizzani M. a kol. Cytotoxic T-lymphocyte clones from different patients display limited T-cell-receptor variable-region gene usage in HLA-A2-restricted recognition of the melanoma antigen Melan-A/MART-1. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995. 92(12): 5674-8 38. Romero P., Pannetier C., Herman J. a kol. Multiple specificities in the repertoire of a melanoma patient’s cytolytic T lymphocytes directed against tumor antigen MAGE-1.A1. J Exp Med. 1995. 182(4): 1019-28 39. Hsu B. L., Donermeyer D. L., Allen P. M. TCR recognition of the Hb(6476)/I-Ek determinant: single conservative amino acid changes in the complementarity-determining region 3 dramatically alter antigen fine specificity. J Immunol. 1996. 157(6): 2291-8 40. Bowman S. J., Bhavnani M., Geddes G. C. a kol. Large granular lymphocyte expansions in patients with Felty’s syndrome: analysis using anti-T cell receptor V beta-specific monoclonal antibodies. Clin Exp Immunol. 1995. 101: 18-24 41. Kaneko T., Mizoguchi H., Oshimi K. Expression of T-cell receptor Vß regions in granular lymphocyte-proliferative disorders. Blood. 1993. 81: 34823483 42. Kasten-Sportes C., Zahnoen S., Steis R. G. a kol. T-cell receptor gene rearrangement in T-cell large granular leukocyte leukemia: preferential V but diverse J usage in one of five patients. Blood. 1994. 83: 767-775 43. Davey M. P., Starkebaum G., Loughran T. P. Jr. CD3+ leukemic granular lymphocytes utilize diverse T-cell receptor V beta genes. Blood. 1995. 51: 146-150 44. Zambello R., Trentin L., Facco M. a kol. Analysis of the T cell receptor in the lymphoproliferative disease of granular lymphocytes: superantigen activation of clonal CD3+ granular lymphocytes. Cancer Res. 1995. 55: 61406145
Práce byla podporována grantem IGA MZâR 1A/8709-5.
Do‰lo: 22. 2. 2006 Pfiijato: 27. 3. 2006
264
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
pÛvodní práce RETROSPEKTIVNÍ ANAL¯ZA TERAPIE LOKÁLNù POKROâIL¯CH CA REKTA V ÚRO V POSLEDNÍCH 6 LETECH. RETROSPECTIVE ANALYSIS OF LOCALLY ADVANCED RECTAL CARCINOMA TREATMENT AT THE INSTITUTE OF RADIATION ONCOLOGY IN THE LAST SIX YEARS FRIDRICHOVÁ M.1, VESELÁ M.1, LOUâKA M.2, VÍTEK P.1 1ÚSTAV 2ÚSTAV
RADIAâNÍ ONKOLOGIE FN BULOVKA, PRAHA MATEMATIKY V·CHT PRAHA
Roãní analytické studie v onkologii (RASO âOS) Souhrn Zpracovali jsme soubor 487 pacientÛ léãen˘ch v Ústavu radiaãní onkologie Fakultní nemocnice na Bulovce v letech 1998- 2003, pro pokroãil˘ karcinom recta a rectosigmoidea neoadjuvantní chemoradioterapií nebo radioterapií, hodnotili jsme délku pfieÏití v závislosti na zpÛsobu léãby, vliv následné adjuvantní terapie na délku pfieÏití,dosaÏen˘ downstaging, moÏnost provést sfinkter zachovávající operace, procento lokálních recidiv a dosaÏené léãebné v˘sledky. Klíãová slova: pokroãil˘ karcinom recta, pfiedoperaãní chemoradioterapie, adjuvantní terapie, délka pfieÏití Summary Concomitant radiochemotherapy or preoperative radiotherapy have been proved to improve the outcome of locally advanced rectal cancer. In this group of 487 patients treated at the Institute of Radiation Oncology, Faculty Hospital Bulovka during 1998-2003 we evaluated the chance of sphincter sparing surgery, downstaging, the change of overall survival in regard to adjuvant therapy, and percentage of recurrences. The primary end point was overall survival. Key words: advanced rectal cancer, concomitant radiochemotherapy, preoperative radiotherapy, sphincter sparing surgery, adjuvant therapy, overall survival.
Úvod Kolorektální karcinom je onemocnûní roz‰ífiené ve vyvinut˘ch zemích svûta. Roãní pfiírÛstek nov˘ch pacientÛ ve svûtû je kolem 400 tisíc a ve stejném období podlehne tomuto onemocnûní okolo 250 tisíc nemocn˘ch. Asi 1/3 nádorÛ má primární lokalizaci v oblasti rekta a pfiechodu v sigmoideum âeská republika je v mezinárodním srovnání jednou ze zemí s nejvy‰‰í incidencí kolorektálního karcinomu. V roce 2002 bylo hlá‰eno 8022 pfiípadÛ, coÏ je 12,4% z celkového poãtu zhoubn˘ch nádorÛ a ca in situ v âR v daném roce. Diagnozy C 18-21 zaujímají první místa v incidenci , ale i v mortalitû. /15,6% zemfiel˘ch na ZN mûlo diagnozu ca kolorekta/. Prognóza onemocnûní je ovlivÀována vûkem, pohlavím, délkou trvání symptomÛ, obstrukcí stfieva, lokalizací tumoru, potfiebou transfuze v dobû diagnózy a rozsahem chirurgického v˘konu. Dal‰í faktory jsou dány charakteristikou nádoru pfiítomností lymf- a angioinvaze, ploidity, diferenciací tumoru, pfiedoperaãní hladinou CEA. Velmi v˘znamn˘m faktorem
je pozitivita lymfatick˘ch uzlin resekátu stfieva. V˘znamn˘ faktor pro dlouhodobé pfieÏití je stádium onemocnûní v dobû diagnózy, postiÏení lymfatick˘ch uzlin, prorÛstání tumoru mimo stfievní stûnu, postiÏení okolních orgánÛ a v˘skyt vzdálen˘ch metastáz.. ProtoÏe 60-70% pacientÛ s kolorektálním karcinomem je v dobû diagnózy ve stádiu II-III, t.j T3-T4, je u tûchto nemocn˘ch s pfiedoperaãnû pokroãil˘m onemocnûním - suspekcí na uzlinové postiÏení nebo na infiltraci okolních orgánÛ, indikovaná pfiedoperaãní chemoradioterapie, následovaná chirurgick˘m v˘konem a následnou adjuvantní chemoterapií. Americké studie preferují pooperaãní radioterapii a chemoterapii, evropské zemû dávají pfiednost pfiedoperaãní chemoradioterapii s následn˘m chirurgick˘m v˘konem se snahou o v˘kon zachovávající sfinkter a sníÏení morbidity, která souvisí s komplexní pooperaãní terapií. Radioterapie jako souãást komplexní léãby sníÏí mnoÏství lokálních recidiv, ale neprodluÏuje celkové pfieÏití. ProdlouÏení OS chemoterapií na bázi 5-FU bylo prokázáno NSABP trialy R-01, R-02./ J NCI 2000/. NSABP R-02 fie‰il
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
265
otázku nezbytnosti pooperaãní radioterapie pánve u stádia II karcinomu rekta se závûrem, Ïe pacienti pT3N0 s dobfie diferencovan˘m tumorem, nepfiesahujícím stûnu stfievní o více neÏ 2mm, bez lymfatické invaze nebo angioinvaze mají stejn˘ benefit z adjuvantní radio a chemoterapie a není rozdíl mezi reÏimy s levamizolem nebo 5-FU jako bolus. (Proti na‰ím pacientÛm se li‰í poãtem resekovan˘ch lymfatick˘ch uzlin - v trialech jich udávali minimálnû 13.) Následovaly dal‰í studie, které zkoumaly rozdíln˘ úãinek kontinuálnû podávaného 5- FU versus 5-FU jako bolus 1. a 5. t˘den pooperaãní radioterapie. Poslední studie, která v souãasné dobû porovnává úãinek obou reÏimÛ, Intergroup 0144, mûla pfiedbûÏné v˘sledky hodnotící tfiíleté pfieÏití na ASCO 2003. V rameni hodnotícím efekt kontinuálního FU prokazovala del‰í OS a DFS, se sníÏením toxicity . Rozdíl v celkovém úãinku není statisticky v˘znamn˘, ale pro doporuãení kontinuální infuze mluví sníÏení hematologické toxicity, takÏe pfiedbûÏné doporuãení pro pooperaãní adjuvantní terapii pacientÛ stádia II a III karcinomu rekta je 5-FU v kontinuální infuzi nebo bolus bûhem radioterapie 45-54 Gy a 4 cykly adjuvantní chemoterapie 5-FU s leukovorinem. V rámci evropsk˘ch trialÛ Swedish Rectal Cancer trial zahrnuje 1110 pacientÛ s klinicky resekabilním ca rekta T1-T3. Hodnotí samotn˘ chirurgick˘ v˘kon versus pfiedoperaãní radioterapii hypofrakcionaãním schématem - 25Gy podan˘ch v 5 frakcích. Pûtileté pfieÏití je prodlouÏeno v rameni s radioterapií o 10%, poãet lokálních recidiv sníÏen - 11% versus 27%. V rameni s radioterapií jsou projevy tkáÀové toxicity: v˘skyt inkontinence stolice, imperativní prÛjmy, jako v˘sledek uÏití hypofrakcionaãního schematu. Pomûrnû vysok˘ poãet lokálních recidiv v obou ramenech je dán tím, Ïe chirurgick˘ v˘kon neobsahoval standardnû totální excisi mesorekta. Stejn˘ problém byl i u Dutch Colorectal Cancer Group trial, kde nebyl prokázán benefit v rameni s radioterapií, ale standardnû nebyla totální excise mesorekta a dostatek vy‰etfien˘ch uzlin. V uzavfien˘ch II. fázích studií pfiedoperaãní chemoradioterapie je normofrakcionace 1,8Gy podan˘ch v 5 dnech t˘dnû, do celkové dávky 45-50,4 Gy s 5-FU konkomitantními chemoterapeutick˘mi reÏimy. Kompletní patologická remise byla zji‰tûna u 20% - 26% /CHRT/ v.s 6-12% /RT/. Sfinkter zachovávající operaci se podafiilo realizovat u 60-80% pacientÛ i s uÏitím koloanální anastomozy jako alternativy k amputaci rekta. V souãasné dobû se hodnocením chemoradioterapie zab˘vají 3 randomizované trialy EORTC trial 22921, French Foundation FFCD trial 9203 a Trans-Tasman RO Group trial 01.04. Data byla prezentována na ASCO 2004, 2005. U ramene s pfiedoperaãní chemoradioterapií je jednoznaãnû vy‰‰í procento patologického downstagingu a 10% kompletní regrese nálezu. Zv˘‰ilo se procento akutní toxicity na 14%, ale z pfiíli‰ krátkého období sledování se nedá vysoudit vliv chemoradioterapie na lokální kontrolu a délku pfieÏití. Nûmeck˘ trial CAO/ARO/AIO-94 /Sauer et all./ sledoval cca 800 pacientÛ s klinick˘m stádiem II nebo III karcinomu rekta a hodnotil pfiedoperaãní chemoradioterapii versus pooperaãní chemoradioterapii 5-FU buì v bolusové formû nebo kontinuální infuzi. Operaãní fie‰ení zahrnovalo totální mesorektální excisi a probíhalo 6 t˘dnÛ po ukonãení pfiedoperaãní léãby. Po operaci za mûsíc bûÏela adjuvantní chemoterapie 5-FU 4 cykly nebo pooperaãní chemoradioterapie v identickém sloÏení jako pfiedoperaãní, mimo doplnûní celkové dávky radioterapie boostem. V mediánu 4 let nebyly Ïádné v˘znamné rozdíly v pfieÏití. Byl v˘razn˘ downstaging v rameni pfiedoperaãní chemoradioterapie, vy‰‰í poãty sfinkter zachovávající operace a sníÏení poãtu lokálních recidiv v rameni pfiedoperaãní chemoradioterapie. Na základû nûmeckého trialu mÛÏe b˘t formulováno, Ïe pfiedoperaãní chemoradioterapie pro pacienty s pokroãil˘m karcinomem rekta stádia II a III je standardní léãba.
266
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
Cíl práce, metodika. V na‰í studii jsme zpracovali terapeutické v˘sledky pacientÛ léãen˘ch na Ústavu radiaãní onkologie v letech 1.1.199831.12.2003. Zahrnuli jsme pacienty s pokroãil˘m karcinomem rekta, klinicky hodnocen˘m stádiem T3-T4, N0-N1. Validní data se podafiilo získat u 487 pacientÛ. Metodika: Statistická anal˘za zamûfiená na délku pfieÏití v pfiíslu‰nû vymezen˘ch skupinách je zaloÏena na Kaplan-Mayerovû metodû kontrukce kfiivky pfieÏití s vyuÏitím cenzorování.(9) Hypotézy o shodû kfiivek pfieÏití byly testovány Cox-Mantelov˘m testem (9,10). K porovnání relativních ãetností v jednotliv˘ch skupinách (vymezen˘ch napfiíklad downstagingem, druhem terapie nebo klinick˘m stádiem), bylo pouÏito Studentova testu. Hladina v˘znamnosti u v‰ech testÛ je zvolena 95%. Za v˘znamné, tedy k zamítnutí nulové hypotézy vedoucí, pokládáme tedy v‰echny testy mající p hodnotu men‰í neÏ 0,05. Charakteristika skupiny: vûk lokalizace tumoru 35-82 let 8-14 cm
histologie ano
CT vy‰etfiení ano (100 % pac.)
EUS 15 %pac.
Hodnocení uzlinového nálezu pfiedoperaãnû je tedy jen orientaãní. Primárnû generalizovaní pacienti do hodnocení zafiazeni nebyli. Hodnotili jsme symptomatologii - trvání enterorhagie, poruchy defekaãního stereotypu, elevaci CEA event. jin˘ch markerÛ, anemii. Cílem studie bylo hodnotit pfiedoperaãní konkomitantní chemoradioterapii 5-FU v konkurenãním podání bolusem a kontinuální infuzí nebo capecitabinu versus radioterapie samotné. Hodnotilo se: 1/ procento downstagingu ve v‰ech ramenech pfiedoperaãní terapie, 2/ operabilita nádoru 3/ procento sfinkter ‰etfiících operací 4/ délka pfieÏití v závislosti na neoadjuvantní terapii 5/ délka pfieÏití bez pfiíznakÛ onemocnûní (DFI) 6/ celkové pfieÏití ( u ãásti pacientÛ nemÛÏeme stanovit pûtileté pfieÏití) 7/ toxicita podané léãby 8/ procento recidiv v závislosti na pfiedoperaãní terapii a radikalitû operaãního v˘konu. Downstaging byl hodnocen jako sníÏení stádia onemocnûní nebo kompletní vymizení tumoru. Ovûfiení hypotézy závislosti délky pfieÏití na stupni dosaÏeného downstagingu a pfiedpokladu, Ïe downstaging by mohl b˘t prognostick˘ faktor délky pfieÏití. Pokusili jsme se vyvodit vztah mezi mírou uzlinového postiÏení, délkou DFI a celkového pfieÏití. Schéma terapie : Chemoterapie: A /5-FU bolus 350mg/m2/d + LV 20mg/m2/d 1.a 5.t˘den pfiedoperaãní RT. B/ 5-FU kontinuální infuze C/ capecitabin 825mg/m2 2x dennû 7 dnÛ v t˘dnu po dobu pfiedoperaãní radioterapie. Radioterapie: megavoltáÏní terapie lineárními urychlovaãi 5 ev. 6 MeV, normofrakcionací 1,8- 2,0 Gy/dennû 5 dnÛ v t˘dnu, ze 4 polí, do ekv. d. 42,0- 50,4 Gy. Nejvût‰í ãást pacientÛ dostala dávku 44,0 Gy. Tato dávka byla velmi dobfie tolerována, s minimální akutní toxicitou. Boost nebyl podán. Hypofrakcionaãní schéma nebylo pouÏito.
Chirurgická léãba: pût spolupracujících pracovi‰È, operace 4.-6.t˘den po ukonãení neoadjuvantní terapie. Hodnotili jsme typ operace, poãty odebran˘ch uzlin, komplikace léãby, pokud byly ve vztahu k pfiedoperaãní terapii. Po návratu z chirurgického pracovi‰tû následovaly 4-6 cyklÛ adjuvantní CHT na bázi 5-FU. V˘sledky : ad 1,4/. Byl zhodnocen downstaging u 303 pacientÛ, pT0 pN0 se vyskytl pouze ve skupinû s konkomitantnû podávan˘m capecitabinem. Poãet tûchto pacientÛ byl velmi nízk˘, nelze statisticky vyhodnotit (16 pacientÛ ). Kombinací neúplnosti nûkter˘ch údajÛ v rámci vstupního vy‰etfiení a údajÛ o nenalezen˘ch uzlinách nebo jejich minimálním poãtu v resekátu /pNX/, bylo ãasto obtíÏné pfiesnû stanovit pfiedoperaãní stádium onemocnûní /hodnoceno T3NX nebo TXNX/. Následnû u fiady pacientÛ nebylo moÏné hodnotit downstaging, ale byli zahrnuti do kfiivek pfieÏití. Nenaplnûním poÏadavku totální mesorektální excise nebyl odbûr a pooperaãní vy‰etfiení dostateãného mnoÏství lymfatick˘ch uzlin i kdyÏ chirurg náleÏit˘ odbûr uzlin deklaroval. Kfiivky pfieÏití po neoadjuvantní chemoradioterapii s 5-FU se statisticky v˘znamnû neli‰í(KI vs.bolus) Obr. 1: Kfiivka pfieÏití podle typu neoadjuvantní chemoterapie.
ad 8/ procento recidiv v závislosti na pfiedoperaãní terapii a radikalitû operaãního v˘konu. Relapsy se vyskytly celkem u 24% v‰ech léãen˘ch, z toho nejvût‰í podíl tvofiily vzdálené relapsy (plíce, játra) 34%, ménû lokálních relapsÛ 26,5%, neurãené 39% (pacienti dispenzarizováni na jiném pracovi‰ti, údaje získané dotazem). TakÏe z celkového poãtu pacientÛ : - lokální recidivy 6,36% - vzdálené relapsy 8,2% - blíÏe neurãen˘ch 9,4%. Hodnocení pooperaãní morbidity vyhodnocením údajÛ z chirurgick˘ch pracovi‰È a statistické zpracování nebylo moÏné pro nedostatek validních údajÛ o pooperaãní morbiditû a komplikacích. Podle zpráv se zdá, Ïe je-li dodrÏen interval operace 46 t˘dnÛ po ukonãení radioterapie, nejsou vût‰í komplikace bûhem samotného v˘konu, ani v délce pooperaãního hojení. ad 6/ Pûtileté pfieÏití v na‰em souboru po neoadjuvantní chemoradioterapii a následné adjuvantní chemoterapii mûlo 73% pacientÛ. Ve srovnatelném období udávají SEER 5-ti leté pfieÏití u bíl˘ch AmeriãanÛ 66,6%, statistické údaje ãeské roãenky uvádûjí 60%. Kfiivky pfieÏití prokázaly prodlouÏení pfieÏití u pacientÛ po neoadjuvantní chemoradioterapii s pooperaãním negativním nodálním statutem a adjuvantní chemoterapií. U pacientÛ s adjuvantní radioterapií se prodlouÏení celkového pfieÏití statisticky v˘znamnû neprokázalo. obr. 2: Kfiivka pfieÏití celého souboru (C19,20) podle pooperaãního stagingu.
Promûnné: OS mûsíce podle typu chemo (3 skupiny (FPC1920) Chi^2 = .287957 sv = 3 p = .86591 (málo dat u druhé a tfietí skupiny) ad 2,3/ Spolupracující chirurgická pracovi‰tû preferovala radikální operace, sfinkter ‰etfiící operace pfiedstavují nûco pfies 50% v˘konÛ. - resekce s anastomozou end to end - sfinkter ‰etfiící operace 52,77% - radikální operaãní fie‰ení s amputací rekta sec.Miles v 37, 58% - zb˘vajících 10 % - neoperovaní pacienti nebo lokálnû inoperabilní. Tito byli zahrnuti do hodnocení pfieÏití.
Promûnné: OS mûsíce by pTNM2 (3 skupiny (FPC1920.sta) Chi^2 = 12,0908 sv = 3 p = ,00237 Ke grafÛm je vÏdy pfiipojen v˘sledek Cox-Mantelova testu, kter˘ testuje statistickou shodnost zobrazovan˘ch kfiivek. Je li p-hodnota men‰í neÏ 0,05, pak je rozdílnost zobrazovan˘ch kfiivek prokázána s jistotou 95 %, v opaãném pfiípadû jsou kfiivky statisticky shodné.
ad 7/ Komplikace podané pfiedoperaãní konkomitatní chemoterapie nebyly závaÏné. U obou ramen 5-FU chemoterapie i capecitabinu nebyly evidovány neÏádoucí úãinky gr. III -IV. Celkovû lze hodnotit tuto neoadjuvantní chemoradioterapii s hematologickou toxicitou nepfiekraãující stupeÀ 2. i u jedincÛ ve vûku nad 70 let, jako dobfie tolerovanou.
Oznaãení skupin ve vztahu k pTNM skupina 0 = pT0N0M0 skupina I = pT1N0M0, pT2N0M0 skupina II = pT3N0M0, pT4N0M0 skupinaIII = pT*N1M0, pT*N2M0, pT*N3M0 * znamená 1-4 nebo X
Kfiivky pfieÏití podle klinick˘ch stádií TNM
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
267
Byl prokázán vztah mezi mírou uzlinového postiÏení a délkou pfieÏití. Obr. 2 objasÀuje, jak˘m zpÛsobem je v˘znamné uzlinové postiÏení a jako ovlivÀuje délku pfieÏití. (kfiivka 3). Statistická anal˘za ukázala, Ïe se v˘znamnû odli‰ují i kfiivky I a II. Závislost délky pfieÏití na dosaÏení downstagingu se potvrdila pro cel˘ soubor 487 pacientÛ kterí dostali neoadjuvantní terapii.
Obr. 4: Kfiivky pfieÏití pacientÛ s neoadjuvantní terapií a následnou adjuvantní terapií podle dosaÏeného downstagingu
Obr. 3: Kfiivky pfieÏití u pacientÛ (C19,20) po neoadjuvantní terapii podle dosaÏeného downstagingu 0- downstaging nedosaÏen 1- downstaging ano
Cox-MantelÛv test (FPC1920_DWNSTG_YN) Test. statist. = -.504652 p = .61380
Cox-MantelÛv test (FPC1920.sta) Test. statist. = -2,30129 p = ,02138
Kfiivka pfieÏití u skupiny pacientÛ, kde bylo dosaÏeno downstagingu, je statisticky v˘znamnû odli‰ná od skupiny bez dosaÏení downstagingu. Délka pfieÏití se neli‰í u pacientÛ po adjuvantní terapií u skupiny s negativním i pozitivním downstagingem. Nebyla potvrzena hypotéza uÏití downstagingu jako nezávislého markeru.
Závûr: UÏívané léãebné techniky na‰eho pracovi‰tû jsou v souladu s celosvûtov˘m trendem pfiedoperaãní a pooperaãní terapie pokroãil˘ch karcinomÛ rekta. V tomto smyslu není nutno uÏívané techniky mûnit, stojí za úvahu zafiadit podání nov˘ch cytostatik, napfi. capecitabin, irinotecan, oxaliplatina, bevacizumab ke zv˘‰ení procenta downstagingu a zv˘‰ení pravdûpodobnosti úspû‰nosti sfinkter ‰etfiícího v˘konu. UÏití nov˘ch cytostatik na na‰em pracovi‰ti závisí na oãekávan˘ch v˘sledcích celosvûtovû probíhajících studií. U pacientÛ vy‰‰ího vûku je nutné individuální posuzování celkového stavu, biologického vûku a v pfiípadû ãetn˘ch komorbidit zváÏit neoadjuvantní radioterapii. Bude nutné zv˘‰it procento endosonografick˘ch vy‰etfiení, které upfiesÀuje míru infiltrace stûny a postiÏení lokoregionál-
ních lymfatick˘ch uzlin. Bez pfiesné znalosti vstupního stagingu je obtíÏné hodnotit downstaging. Bude nutné zv˘‰it poÏadavky na chirurgická pracovi‰tû k dodrÏování svûtov˘ch doporuãení na rozsah operaãního v˘konu /TME/. Bude nutné zv˘‰it poÏadavky na histopatology k urãování pfiesného poãtu odebran˘ch uzlin. Vût‰ími nároky na preciznost vstupních dat budou hodnotitelné léãebné v˘sledky lépe srovnatelné s evropsk˘mi daty a následnû bude i vût‰í moÏnost zapojit na‰e centra do evropsk˘ch studií.
Literatura: 1. Sauer R., Becker Heinz, Hohenberger W. et al. Preoperative vs. Postoperative Chemoradioterapy or Rectal Cancer NEngl.J Med 351 : 1731-40, 2004 2. Bosset J-F., et al. Preoperative chemoradioterapy vs. peroperative radioterapy in rectal cancer pts. Eur. J Cancer 40:219-224, 2004 3. Moertel CG, Fleming TR, MacDonald JS: FU + levamisole as effective adjuvant therapz after resection of stage III colon carcinoma. Ann Int. Med 122,321-326 1995 4 Cassidy J, Scheidtauer W , McKendrick J, et al : Capecitabine vs. bolus 5FU/LV as adjuv. th for colon cancer / the X-ACT study: results of a phase III trial ASCO 2004, New Orleans LA 5. Kocáková I, ·pelda S ,Kocák I.et al. Pfiedoper.chemoradioterapie s kape-
citabinem v léãbû lokálnû pokroãilého adenoca rekta. Klinická onkologie 16 2/2003 6. Watanabe T, Wu TT: Molecular predictors of survival after adjuvant CHT pro colorectal cancer N.Engl. J Med 344: 1196- 1206 2001 7. Souglakos J, Androulakis N., Mavroudis D., et all : Multicenter dose-finding study of concurrent capecitabine and radiotherapy as adjuvant treatment for operable rectal cancer. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys., Vol. 56, No 5, pp. 1284-1287, 2003 8. Jun-Sang Kim, Jae-Sung Kim, Moon-June CHo et all: Preoperative chemoradiation using oral capecitabine in locally advanced rectal cancer. Int.J.Radation Oncol Biol.Phys., Vol. 54, No 2 pp. 403-408, 2002 9 Statistica System Reference Manual. StatSoft Cz.s.r.o 2002 10. Hendel Jan: Pfiehled statistick˘ch metod zpracování dat. Portál 2004 11. Novotvary 2002 âR - ÚZIS âR 2005 materiály ASCO 2004,2005
Tato práce byla umoÏnûna laskavou podporou âeské obce sokolské, která poskytla prostfiedky získané na Bûzích Terryho Foxe pofiádan˘ch v fiadû mûst âeské republiky v roce 2004. Organizaãní stránku za‰tiÈovala âeská onkologická spoleãnost âLK JEP.
Do‰lo: 28. 2. 2006 Pfiijato: 30. 3. 2006
268
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
pÛvodní práce KREVNÍ TLAK A FUNKCE LEVÉ KOMORY SRDEâNÍ U PACIENTÒ LÉâEN¯CH ANTRACYKLINY BLOOD PRESSURE AND LEFT VENTRICLE FUNCTION IN PATIENTS TREATED WITH ANTHRACYCLINES BALCÁRKOVÁ P.1, HRSTKOVÁ H.2, ELBL L.3, NOVÁKOVÁ Z.4, ZÁVODNÁ E.4, HONZÍKOVÁ N.4, FI·ER B.4 1I.
INTERNÍ KARDIOANGIOLOGICKÁ KLINIKA, FN U SVATÉ ANNY, BRNO DùTSKÁ INTERNÍ KLINIKA, FN BRNO 3I. INTERNÍ KARDIOLOGICKÁ KLINIKA, FN BRNO 4FYZIOLOGICK¯ ÚSTAV, LÉKA¤SKÁ FAKULTA MASARYKOVY UNIVERZITY V BRNù 2I.
Souhrn V˘chodiska: Posouzení vlivu léãby antracykliny na krevní tlak a funkci levé komory srdeãní. Soubor: 40 pacientÛ podstoupilo prÛmûrnû 6,5 roku od ukonãení chemoterapie echokardiografické vy‰etfiení a neinvazivní monitorování krevního tlaku. Soubor byl rozdûlen na skupinu s vy‰‰í (A, n=20) a niωí (B, n=20) ejekãní frakcí.Metody a v˘sledky: Statisticky jsme hodnotili (regresní anal˘za, Mann-Whitneyho test) namûfiené a na vûk 15 let normalizované hodnoty: systolick˘ a diastolick˘ tlak krve, ejekãní frakci, frakcionální zkrácení a citlivost baroreflexu vypoãtenou pomocí spektrální anal˘zy. V základních antropometrick˘ch ukazatelích, v dávce antracyklinÛ a rentgenového záfiení, v zastoupení diagnóz ãi podání kardioprotektivní medikace se porovnávané soubory neli‰ily. U skupiny B jsme zjistili signifikantnû niωí získané i normalizované hodnoty frakcionálního zkrácení (p<0,001) a systolického tlaku krve (p<0,01) vzhledem ke skupinû A, rozdíly v citlivosti baroreflexu jsme nenalezli. Zjistili jsme pozitivní korelaci mezi ejekãní frakcí a systolick˘m tlakem krve v celém souboru (r=0,37; p<0,05). Závûry: SníÏení systolického tlaku krve u osob s niωí ejekãní frakcí mÛÏe souviset s kardiotoxicitou protinádorové léãby. Je nezávislé na citlivosti baroreflexu. Klíãová slova: Antracykliny - Kardiotoxicita - Krevní tlak - Ejekãní frakce - Frakcionální zkrácení - Citlivost baroreflexu Summary Backgrounds: Determination of the influence of anthracycline therapy on blood pressure and left ventricle function. Subjects: Forty children were examined by echocardiography and by non-invasive beat-to-beat monitoring of blood pressure at 6.5 years on average after finishing a therapy with anthracyclines. The patients were divided into two subgroups: with lower (A) and higher (B) ejection fraction.Methods and Results: Mean values and standard deviations of the ejection fraction, fractional shortening, systolic and diastolic blood pressure, and baroreflex sensitivity determined by spectral analysis were assessed. The Mann-Whitney test was used to compare the values obtained and standardised by means of regression analysis for the age of 15 years.No significant differences in the anthropometric parameters, the cumulative dose of anthracyclines and X- ray radiation, diagnosis distribution, or use of cardioprotectants were found. In the group B we found significantly lower measured and standardised values of fractional shortening (p<0.001) and systolic blood pressure (p<0.01) in comparison with group A, but no differences in baroreflex sensitivity. The ejection fraction correlated positively with systolic blood pressure in the entire group (r=0.37, p<0.05). Conclusions: The decrease in systolic blood pressure could be linked with the lower ejection fraction related to the cardiotoxicity of anti-tumour therapy. It appears to be independent of baroreflex sensitivity. Key words: Anthracyclines - Cardiotoxicity - Blood pressure - Ejection fraction - Fractional shortening - Baroreflex sensitivity
ÚVOD Antracykliny pfiedstavují jednu ze skupin protinádorov˘ch léãiv uÏívan˘ch v terapii hematologick˘ch i solidních malignit. Hlavním mechanismem jejich toxicity je navození apoptózy tvorbou voln˘ch kyslíkov˘ch radikálÛ, naru‰ením na Ïelezu závisl˘ch metabolick˘ch procesÛ (1) a téÏ pfiím˘m pÛso-
bením na DNA (2). Vût‰ina normálních tkání lidského tûla má nejrÛznûj‰í ochranné enzymatické systémy, jako superoxid dismutásov˘, katalásov˘ a dal‰í. Srdeãní a nervová tkáÀ v‰ak má velmi malé zastoupení tûchto systémÛ, proto ãastou komplikací pfii léãbû tûmito cytostatick˘mi antibiotiky je efekt kardiotoxick˘ (3, 4) a neurotoxick˘ (5). KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
269
V posledním desetiletí do‰lo ke znaãnému zlep‰ení prognózy dûtí se zhoubn˘mi nádory. Souãasnû s úspû‰ností jejich léãby v‰ak pfiib˘vá mnoÏství pfieÏívajících pacientÛ nejrÛznûj‰ích vûkov˘ch kategorií, ktefií jsou ohroÏeni vedlej‰ími úãinky protinádorové léãby. Dilataãní kardiomyopatie a chronické srdeãní selhání jako projev chronické kardiotoxicity antracyklinÛ se nejãastûji manifestuje v prÛbûhu nûkolika prvních let. RÛzné formy myokardiální dysfunkce v‰ak byly popsány i v del‰ím ãasovém intervalu od ukonãení léãby (6, 7). V na‰í studii jsme sledovali vztah mezi parametry popisujícími funkci levé komory srdeãní a krátkodobou baroreflexní regulací krevního tlaku u dûtí, dospívajících a mlad˘ch dospûl˘ch po kardiotoxické protinádorové léãbû. Funkce levé komory srdeãní je zpravidla hodnocena echokardiograficky pomocí indexu ejekãní frakce (EF) a v˘poãtem parametru frakcionální zkrácení (FS). Je známo, Ïe sníÏení frakcionálního zkrácení koreluje velmi silnû s abnormální ejekãní frakcí (8). Pfii hodnocení regulace krevního tlaku jsme se zamûfiili na citlivost baroreflexu. Citlivost baroreflexu (BRS, ms/mmHg) je základním regulaãním mechanismem pro krátkodobou regulaci krevního tlaku. U dospûl˘ch víme, Ïe její hodnota klesá s vûkem (9), u dûtí se s vûkem nemûní.(10). SníÏené hodnoty BRS nacházíme také u dospûl˘ch s hypertenzí (ménû neÏ 5 ms/mmHg) a patologicky sníÏená hodnota (ménû neÏ 3 ms/mmHg) pfiedstavuje zv˘‰ené riziko náhlé srdeãní smrti u pacientÛ po infarktu myokardu (11, 12). Citlivost baroreflexu mÛÏeme také vyjádfiit indexem BRSf (mHz/mmHg), kter˘ je ménû ovlivnûn trváním prÛmûrného tepového intervalu (13). Cílem této práce je studium vztahu mezi parametry popisujícími funkci levé komory srdeãní a krátkodobou baroreflexní regulací krevního tlaku u dûtí, dospívajících a mlad˘ch dospûl˘ch po prodûlané kardiotoxické protinádorové léãbû. SOUBOR NEMOCN¯CH A METODY 1. Charakteristika souboru Vy‰etfiili jsme celkem 40 b˘val˘ch onkologick˘ch pacientÛ, ktefií byli v dûtství léãeni antracykliny a byli dlouhodobû v remisi onemocnûní. PrÛmûrná doba od ukonãení chemoterapie byla 6,5 roku. Pacienti zafiazení do na‰í studie byli bez zjevn˘ch klinick˘ch známek kardiotoxicity a bez specifické farmakoterapie. Soubor vy‰etfien˘ch osob jsme rozdûlili podle velikosti hodnot ejekãní frakce na dvû skupiny. Kontrolní skupinu A (20 osob, z toho 10 chlapcÛ a 10 dívek, vûku 14,0 + 3,0 let) tvofiily dûti s EF 65% a vy‰‰í léãené antracykliny. Tato hodnota EF odpovídá hodnotám udávan˘m jako fyziologické (14) a je vy‰‰í neÏ u dospûl˘ch (15,16). Do skupiny B (20 osob, z toho 9 chlapcÛ a 11 dívek, vûku 15,0 + 4,0 let) byly zafiazeny dûti s EF niωí neÏ 65%. Nebyly pfiítomny echokardiografické známky diastolické dysfunkce ãi chlopenní vady, nebyly pfiítomny známky poruchy v˘Ïivy nebo hydratace. V základních antropometrick˘ch ukazatelích, celkové kumulativní dávce antracyklinÛ a pfiípadnû rentgenového záfiení, v poãtu pacientÛ se souãasnou radioterapií mediastina, v zastoupení jednotliv˘ch typÛ nádorov˘ch onemocnûní ãi podání kardioprotektivnû pÛsobícího dexrazoxanu se skupiny s vy‰‰í a niωí ejekãní frakcí signifikantnû neli‰ily. (Tab.1). Studie byla schválena etickou komisí MU v Brnû. Vy‰etfiené osoby a rodiãe osob mlad‰ích osmnácti let dali informovan˘ souhlas o zafiazení do studie. 2. Echokardiografické vy‰etfiení Nemocní byli vy‰etfieni standardním zpÛsobem klidovou echokardiografií na pfiístroji ATL HDI 5000 SonoCT dle doporuãení ASE (17). Jako ukazatele systolické funkce levé komory (LK) jsme pouÏili ejekãní frakci (EF) a frakãní zkrácení (FS). FS bylo vypoãteno z jednorozmûrného vy‰etfiení stanovením enddiastolického a endsystolického rozmûru LK rovnicí FS (%) = Dd-Ds/Dd (Dd- enddiastolick˘ rozmûr, Dsendsystolick˘ rozmûr levé komory srdeãní). EF byla stanovena Simpsonovou metodou z dvourozmûrné echokardiografie.
270
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
Tabulka ã. 1.: Charakteristika souboru pacientÛ
Vûk pfii mûfiení (roky) Vûk pfii léãbû (roky) V˘‰ka (cm) Hmotnost (kg) BMI (kg/m2 ) Dávka antracyklinÛ (mg/m2) Dávka radioterapie (gray) Ozáfiení mediastina (poãet pacientÛ) Typ nádoru (poãet pacientÛ) • ALL • MH • NHL • Ostatní Kardioprotekce (poãet pacientÛ)
Cel˘ soubor
Skupina A
Skupina B
Statistická v˘znamnost
14,3 ± 3,7
14,0 ± 3,0
15,0 ± 4,0
NS
7,78 ± 4,97
7,37 ± 4,63
8,20 ± 5,25
NS
159,1 ± 14,1
159,0 ± 12,0
160,0 ± 6,0
NS
52,1 ± 14,3
51,0 ± 11,0
53,0 ± 17,0
NS
20,58 ± 4,2
20,17 ± 3,8
20,7 ± 6,8
NS
224,50 ± 77,62
NS
221,5 ± 67,55 218,50 ± 55,52 6,05 ± 10,91
7,3 ± 11,92
4,8 ± 9,63
NS
10
6
4
NS
22 12 2 4
10 7 1 2
12 5 1 2
NS NS NS NS
27
14
13
NS
PrÛmûrné hodnoty ± smûrodatné odchylky; skupina A – pacienti s ejekãní frakcí mezi 73-65 %, skupina B – pacienti s ejekãní frakcí mezi 65-49 %, NS – bez statistické v˘znamnosti, ALL - Akutní lymfoblastická leukémie, MH - Morbus Hodgkin, NH - Non-Hodgkinsk˘ lymfom, ostatní - akutní myeloidní leukémie, sarkom mûkk˘ch tkání, neuroblastom
3. Hodnocení citlivosti baroreflexu Citlivost baroreflexu jsme stanovovali na podkladû neinvazivního snímání krevního tlaku z prstov˘ch arterií pfiístrojem Finapres (Ohmeda, USA). Krevní tlak jsme vy‰etfiovali po poãáteãním 15 minutovém zklidnûní u sedících pacientÛ v dopoledních hodinách. Namûfiené hodnoty byly korigovány podle hodnot krevního tlaku mûfien˘ch auskultaãnû v paÏní tepnû. Systolick˘ a diastolick˘ krevní tlak ( STK a DTK) byl registrován tep po tepu po dobu pûti minut pfii d˘chání s frekvencí podle metronomu (20 dechÛ za minutu). Pro statistické zpracování byly jejich hodnoty vypoãítány jako prÛmûry z pûtiminutov˘ch záznamÛ, tedy z 300-400 hodnot STK a DTK. Citlivost baroreflexu byla stanovena pomocí spektrální anal˘zy kolísání systolického krevního tlaku a tepov˘ch intervalÛ (TI) (18) jako index BRS (v ms/mmHg) a jako index BRSf (v mHz/mmHg). Pro spektrální anal˘zu byla získaná data TI, STK a DTK lineárnû interpolována a vzorkována s frekvencí 2 Hz. Ze v‰ech signálÛ jsme odstranili lineární trend. Vypoãítali jsme vzájemné v˘konové spektrum kolísání systolického tlaku a tepového intervalu Gxy(f) (mmHg*ms) a jeho hodnotu dûlili hodnotou v˘konové spektrální hustoty kolísání systolického tlaku Gx(f) (mmHg2). Získaná hodnota, oznaãována jako modulus H(f), odpovídá pfii frekvenci 0,1 Hz baroreflexní senzitivitû (BRS) v ms/mmHg . H(f) =
Gxy(f) Gx(f)
Index BRS je závisl˘ na prÛmûrném tepovém intervalu, u kterého v prÛbûhu v˘voje u dûtí dochází ke zmûnám. Pfiepoãtem pÛvodních hodnot TI (ms) získan˘ch tep po tepu na tepovou frekvenci (Hz) s pouÏitím stejného vzorce jsme provedli v˘poãet i indexu BRSf (Hz/mmHg) nezávislého na tepov˘ch intervalech (19). Namûfiené hodnoty STK, DTK, BRS, BRSf, EF a FS jsme vzhledem k rozdílnému vûku jednotliv˘ch pacien-
tÛ normalizovali pomocí lineární regrese na vûk 15 let, kter˘ je z hlediska v˘voje hodnot krevního tlaku v závislosti na vûku pfiedûlov˘ (20). 4. Statistická anal˘za dat U celého souboru i u jednotliv˘ch skupin byla provedena základní popisná statistická anal˘za dat se stanovením prÛmûrÛ, smûrodatn˘ch odchylek v‰ech sledovan˘ch parametrÛ. K jejich vzájemnému porovnání byl pouÏit Mann-Whitneyho test. Vztahy mezi promûnn˘mi byly testovány metodou lineární regresní anal˘zy dat. PouÏili jsme statistick˘ program Statistica 6.0 (StatSoft). V¯SLEDKY Porovnali jsme hodnoty systolického, diastolického krevního tlaku, BRS, BRSf a frakãního zkrácení u skupiny osob s vy‰‰í a niωí ejekãní frakcí, a to jak hodnoty namûfiené, tak hodnoty standardizované na vûk 15 let. (Tab. 2). Pfii urãení standardizovan˘ch hodnot jsme vycházeli z regresní anal˘zy závislosti hodnot namûfien˘ch parametrÛ v jednotliv˘ch skupinách. (Obr. 1a-f). U skupiny s niωí ejekãní frakcí jsme zaznamenali signifikantnû niωí hodnoty systolického krevního tlaku a jak jsme pfiedpokládali, téÏ niωí hodnotu frakcionálního zkrácení. Tabulka ã. 2.: Porovnání sledovan˘ch parametrÛ mezi skupinami Namûfiené hodnoty
EF (%) FS (%) STK (mmHg) DTK (mmHg) BRS (ms/mmHg) BRSf (mHz/mmHg)
A 66,90 ± 1,65 37,10 ± 1,71 102,95 ± 14,09 59,30 ± 7,88 7,61 ± 4,59 13,85 ± 6,78
B 61,95 ± 2,54** 33,15 ± 1,66** 95,00 ± 15,58* 55,20 ± 9,91 7,31 ± 3,75 11,94 ± 5,30
Hodnoty standardizované k vûku 15 let A B 67,02 ± 1,63 61,94 ± 2,47** 37,29 ± 1,62 33,15 ± 1,55** 104,26 ± 13,80 95,07 ± 14,39* 60,15 ± 7,65 55,23 ± 9,44 7,13 ± 4,47 7,30 ± 3,68 12,63 ± 6,30 11,92 ± 4,89
EF - ejekãní frakce, FS - frakcionální zkrácení , STK-DTK - systolick˘ a diastolick˘ krevní tlak, BRS a BRSf - citlivost baroreflexu vyjádfiená v ms/mmHg a v mHz/mmHg; statistická signifikance (Mann-Whitney test) A versus B: p<0,05 * ; p<0,01 **
Nebyl nalezen statisticky v˘znamn˘ rozdíl v hodnotách BRS a BRSf mezi skupinami s vy‰‰í a niωí EF. Korelaãní anal˘za ukázala pozitivní korelaci mezi ejekãní frakãní a systolick˘m tlakem krve v celém souboru (Obr. 2). Obr. 2.: Korelace mezi ejekãní frakcí a systolick˘m tlakem krve v celém souboru
DISKUSE Signifikantní sníÏení systolického krevního tlaku u osob s niωí ejekãní frakcí, které jsme pozorovali v této studii, mÛÏe teoreticky poukazovat na spojení poklesu tlaku krve s kardiotoxick˘m úãinkem protinádorové léãby a je nezávislé na citlivosti
baroreflexu. Dosavadní poznatky ukazují, Ïe rizikové faktory myokardiálního po‰kození pfiedstavují celková kumulativní dávka antracyklinÛ, Ïenské pohlaví (21, 22, 23), pfiedchozí kardiální onemocnûní a hypertenze (24), souãasné ozáfiení hrudi ãi mediastina (25), jednak vysok˘ vûk pacientÛ (26, 27), jednak nízk˘ vûk pacientÛ (28, 29). Oãekávaná vy‰‰í celková kumulativní dávka antracyklinÛ ve skupinû pacientÛ s niωí ejekãní frakcí byla v na‰í studii bez statistické v˘znamnosti, byl patrn˘ pouze trend k vy‰‰í hodnotû celkové dávky cytostatik. Souãasné podání radioterapie, kardioprotekce, rozloÏení pohlaví pacientÛ a zastoupení typÛ nádorov˘ch onemocnûní v obou na‰ich souborech bylo srovnatelné, nebyly nalezeny statisticky v˘znamné rozdíly. Îádn˘ z pacientÛ nemûl v anamnéze pfiedchozí kardiální onemocnûní ãi hypertenzi. Pokles systolického krevního tlaku u pacientÛ po protinádorové léãbû nelze vysvûtlit zcela jednoznaãnû. Jedná se o proces, kter˘ zasahuje do rÛzn˘ch ãasov˘ch období, navíc mechanismus kardiotoxicity antracyklinÛ je multifaktoriální. V poãáteãní fázi léãby mÛÏe b˘t pokles tlaku krve spojen se sníÏením srdeãního v˘deje v rámci projevÛ akutní a subakutní kardiotoxicity (30). V tomto období jsou vedle v˘skytu arytmií popisovány jak systolická tak diastolická dysfunkce levé komory srdeãní (3, 30). Daleko ãastûj‰í je v˘skyt chronické kardiotoxicity, která mÛÏe vyústit pfies rÛznû dlouhé období latence aÏ do kardiomyopatie. Incidence srdeãního selhání vzniklého na podkladû antracykliny indukované kardiomyopatie závisí na celkové podané kumulativní dávce. Nicménû i konvenãní dávky antracyklinÛ ãasto vedou k permanentnímu myokardiálnímu po‰kození zejména díky zmûnám v proteosyntéze srdeãního svalu (1, 2, 4) s postupnou progredující redukcí funkãní rezervy myokardu (22). Vzhledem k souãasnému neurotoxickému úãinku antracyklinÛ se pfiedpokládá jejich pfiím˘ efekt na sympatickou vûtev autonomního nervového systému a tím naru‰ení kardiovaskulární homeostázy (31, 32). Sledování citlivosti baroreflexu je metoda, která pfiinesla fiadu v˘znamn˘ch informací o poruchách regulace krevního obûhu u dospûl˘ch, zejména v predikci rizika náhlé srdeãní smrti po infarktu myokardu (11, 12, 33), u hypertonikÛ (13). Na‰e neinvazivní metoda stnovení citlivosti baroreflexu (18) umoÏÀuje studovat BRS u dûtí. Ve vûku 11- 18 let jsme jiÏ BRS tímto zpÛsobem vy‰etfiili pfiibliÏnû u 400 osob (34), dále jsme ukázali jak interindividuální rozdíly BRS, tak jeho reproducibilitu (35). Zjistili jsme, Ïe u adolescentÛ s hypertenzí bílého plá‰tû a s esenciální hypertenzí, BRS signifikantnû klesá (36). V nynûj‰í studii jsme tento test pouÏili u pacientÛ po prodûlané léãbû antracykliny. V pfiedloÏené práci nebyl nalezen rozdíl v citlivosti baroreflexu mezi obûma skupinami, pfiestoÏe korelaãní anal˘za ukázala pozitivní korelaci mezi EF a STK v celém souboru. V na‰í pfiedchozí pilotní studii u pacientÛ po prodûlané protinádorové léãbû jsme v‰ak ve srovnání se zdrav˘mi jedinci zmûny v citlivosti baroreflexu na‰li (37). Vzhledem k velké interindividuální variabilitû BRS i u zdrav˘ch osob (38) nemÛÏeme zmûny v BRS po léãbû antracykliny vylouãit. V na‰í studii byli v‰ichni pacienti zcela asymptomatiãtí, u Ïádného z nich se nerozvinulo srdeãní selhání, ãi nutnost medikamentózní léãby. Zji‰tûné zmûny v regulaci krevního obûhu po léãbû s vedlej‰ími kardiotoxick˘mi úãinky jsou mírné, ale detekovatelné. Ukazují na dÛleÏitost dlouhodobého sledování kardiovaskulárních funkcí u pacientÛ po protinádorové léãbû, zejména pak u pacientÛ s vy‰‰í celkovou kumulativní dávkou antracyklinÛ. ZÁVùR SníÏení systolického tlaku krve u osob s niωí ejekãní frakcí mÛÏe souviset s kardiotoxicitou protinádorové léãby. Je nezávislé na citlivosti baroreflexu. Práce byla vypracována s podporou grantu IGA - NR 8006. KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
271
Obr. 1 a-f: Lineární regrese závislosti krevního tlaku, citlivosti baroreflexu, ejekãní frakce a frakcionálního zkrácení na vûku
Regresní koeficienty (kA, kB) a korelaãní koeficient (r) skupin A (pacienti s ejekãní frakcí mezi 65% a vy‰‰í- koleãka, plná ãára) a B (pacienti s ejekãní frakcí pod 65%- hvûzdiãky, ãárkovanû) ejekãní frakce (EF), frakcionálního zkrácení (FS), systolického (STK) a diastolického (DTK) krevního tlaku a citlivosti baroreflexu (BRS, BRSf) s vûkem byly pouÏity ke standardizaci hodnot na 15 let. *p<0,05.
LITERATURA 1. Kwok JC, Richardson DR: Examination of the mechanisms involved in doxorubicin - mediated iron accumulation in ferritin: studies using metabolic inhibitors, protein synthesis inhibitors and lysosomotropic agent. Molecular Pharmacology, 2004, 65: 181-195 2. Minoti G, Menna P, Salvatorelli E, et al: Antracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacological Reviews, 2004, 56: 185-229 3. Butera G, Piciacchia D, Chesa M, et al: Evaluation of late cardiotoxicity of anthracycline in childhood. Minerva Pediatr, 1998, 50: 111-119 4. Ger‰l V, Bajgar J, Krs O, et al: Changes in cholinesterase activities after daunorubicin administration to rabbits. Human and Experimental Toxicology, 1996,15: 834-838 5. Lekakis J, Prassopoulos V, Anthnassidias P, et al: Doxorubicin-induced cardiac neurotoxicity: study with iodine 123-labeled metiodobenzylguanidine. J Nucl Cardiol, 1996, 3(1): 37-41 6. Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan CTC, et al: Cardiac toxicity 4 to 20 years
272
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
after completing anthracycline therapy. JAMA ( J Am Med Assoc). 1991, 266: 1672-77 7. Pai VB, Nahata MC: Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents. Drug Safety, 2000, 22 (4): 236-302 8. Mohta R, Saxena A, Jain Y, et al: Anthracycline Associated Cardiac Toxicity in Children with Malignancies. Indian Pediatrics 2002, 39:549-555 9. Gribbin B, Pickering TG, Sleight P, Peto R: Effect of age and high blood pressure on baroreflex sensitivity in man. Circ Res 1971, 24:424-431 10. Zavodna E, Honzikova N, Novakova Z, et al: The development of baroreflex sensitivity at the age between 11 and 21 years. Journal of Hypertension, 2005, 23(2): 286 - 286 11. Honzíková N, Fi‰er B, Semrád B: Critical value of baroreflex sensitivity determined by spectral analysis in risk stratification after myocardial infarction. PACE 2000, 23:1965-67 12. La Rovere MT, Specchia G, Mortara A, et al: Baroreflex sensitivity, clinical correlates and cardiovascular mortality among patients with a first myocardial infarction. Circulation 1987, 59:256-262
13. Lábrová R, Honzíková N, Nováková Z, et al: The relationship between the carotid intima-media thickness, baroreflex sensitivity, variability in blood pressure and heart rate, and ejection fraction in normotensives and hypertensives. Scripta Medica, 2005. 78(2):121-132 14. Wiles HB. Nuclear Cardiology. In: Garson A, Bricker JT, Fisher DJ, et al, eds. The Science and Practice of Pediatric Cardiology, 2nd edition Baltimore 1998: 894-895 15. Boker JS, Kent KM, Bacharach SL et al: Sensitivity, specificity and predictive accurancy of radionuclide cineangiography during exercise in patients with coronary artery disease. Circulation 1979, 60:572-580 16. Kurt D, Ahnberg S, Freed M et al: Quantitative radionuclide angiocardiography: Determination of left ventricular ejection fraction in children. Br Heart J,1976, 38:726-732 17. Otto CM. Echocardiographic evaluation of left and right ventricular systolic function. In: Otto CM. Textbook of clinical echocardiography. 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders Comp, 2000:100-131 18. Honzíková N, Fi‰er B, Honzík J: Noninvasive determination of baroreflex sensitivity in man by means of spectral analysis. Physiol Res 1992, 41:31-37 19. Al-Kubati MAA, Honzíková N, Semrád B, et al: Baroreflex sensitivity in patients after acute myocardial infarction. Scripta Medica, 1999, 72(8): 337-343 20. Hrstková H, Honzíková N, Závodná E, et al: Krevní tlak u dûtí a adolescentÛ po léãbû zhoubného nádoru. Sborník konference: Ostravské dny podpÛrné léãby v onkologii 2004:43 21. Legha SS, Benjamin RS, Mackay B, et al: Reduction of doxorubicin cardiotoxicity by prolonged continuous intravenous infusion. Ann. Intern. Med. 1982, 96:133-9, 22. Shan K, Lincoff AM, Young JB: Anthracycline-Induced Cardiotoxicity. Ann. Intern. Med.1996, Vol 125: 47-58 23. Kremer LCM, van Dalen EC, Offringa M, et al: Anthracycline-Induced Clinical Heart Failure in a Cohort of 607 Children: Long-Term Follow-Up Study. J. of Clinical Oncology, 24. Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, et al: Risk factors for doxorubicininduced congestive heart failure. Ann Intern Med. 1979; 91:710-7 25. Ferrans VJ: Overview of cardiac pathology in relation to anthracycline cardiotoxicity. Cancer Treat Rep. 1978; 62:955-61
26. Fisher B, Redmond C, Wickerham DL, et al: Doxorubicin-containing regimens for the treatment of stage II breast cancer: The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience. J Clin Oncol. 1989; 7:572-82. 27. Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, et al: Risk factors for doxorubicininduced congestive heart failure. Ann Intern Med. 1979; 91:710-7. 28. Cortes EP, Lutman G, Wanka J, et al: Adriamycin (NSC-123127) cardiotoxicity: a clinicopathologic correlation. Cancer Chemother Rep. 1975; 6:215-25 29. Pratt CB, Ransom JL, Evans WE: Age-related adriamycin cardiotoxicity in children. Cancer Treat Rep. 1978; 62:1381-5 30. Kesavan S, Lincoff AM, Young JB: Anthracycline-Induced Cardiotoxicity. Annals of Internal Medicine 1996, volume 125 Issue 1, 47-58 31. Sakai T, Inagki R, Taniguchi T, et al: Persistent release of noradrenaline caused by anticancer drug 4-epidoxorubicin in rat tail artery in vitro. Eur J Pharmacol, 1998, 356, 1, 25-30 32. Ekholm E, Rantanen V, Bergman M, et al: Docetaxel and autonomic cardiovascular control in anthracycline treated breast cancer patients. Anticancer Research, 2000, 20 (3B): 2045-2048 33. Honzíková N, Semrád B, Fi‰er B, et al: Baroreflex sensitivity determined by spectral method and heart rate variability, and two-years mortality in patients after myocardial infarction. Physiol Res, 2000, 49: 643-650 34. Zavodna E, Honzikova N, Hrstkova H, et al: Development of baroreflex control of heart rate in children and adolescents. The FASEB Journal, 2005, 19 (5): 1297 - 1297 35. Jíra M, Závodná E, Honzíková N, et al: Baroreflex sensitivity as an individual characteristic feature. Phys Res, 2006, 53 (3): 349-351 36. Honzíková N, Nováková Z, Závodná E, et al: Baroreflex sensitivity in children, adolescents, and young adults with essential and white-coat hypertension.Klin Pediatr 2006, in press 37. Závodná E, Hrstková H, Honzíková N, et al: Autonomous regulation of circulation in children after anthracycline therapy. Scripta Medica, 2002, 74(4): 195-202 38. Honzíková N, Krtiãka A, Nováková Z, et al: A dampening effect of pulse interval variability on blood pressure variations with respect to primary variability in blood pressure during exercise. Physiological Research, 2003, 52:299-309
Do‰lo: 2. 2. 2006 Pfiijato: 4. 7. 2006
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
273
pÛvodní práce ANAL¯ZA MUTACE [657DEL(5)] V EXONU 6 GENU NBS-1 U 472 PACIENTEK SE SPORADICK¯M KARCINOMEM PRSU V âESKÉ REPUBLICE. THE ANALYSIS OF NBS-1 GENE MUTATION [657DEL(5)] IN EXON 6 IN THE POPULATION OF 472 SPORADIC BREAST CANCER PATIENTS IN THE CZECH REPUBLIC. MELTER J.1, PAZDROVÁ G.2, JANKÒ F.2,3, KLEIBL Z.4, NOVOTN¯ J.2, PETRUÎELKA L.2 1 ·ROBÁROV
INSTITUT PRO DùTSKÉ OCHORENIA PLÚC, DOLN¯ SMOKOVEC, SR ONKOLOGICKÁ KLINIKA 1.LF UK A VFN V PRAZE, âR 3 BON SECOURS HOSPITAL CORK, IRSKÁ REPUBLIKA 4 ÚSTAV BIOCHEMIE A EXPERIMENTÁLNÍ ONKOLOGIE 1.LF UK V PRAZE, âR 2
Souhrn V˘chodiska: Nijmegen breakage syndrom (NBS) je zpÛsoben mutací [657del(5)] v exonu 6 genu NBS-1. Jedná se o autosomálnû recesivní onemocnûní projevující se mikrocefalií, imunodeficitem, radiosensitivitou a predispozicemi k malignitám lymfatick˘ch tkání. Nedávno byla v nûkolika studiích potvrzena vysoká incidence mutací NBS-1 v rÛzn˘ch slovansk˘ch populacích. JelikoÏ u heterozygotÛ pro NBS-1 nelze vylouãit vy‰‰í incidenci nádorÛ, je také nutné objasnit úlohu mutace NBS-1 v karcinogenezi karcinomu prsu. Metody: Celkem bylo vy‰etfieno na pfiítomnost mutace NBS-1 472 pacientek se sporadick˘m karcinomem prsu léãen˘ch na Onkologické klinice 1.LF UK v Praze. DNA byla extrahována z monocytÛ v periferní krvi. Následnû byly provedeny 2 PCR reakce pro kaÏd˘ vzorek. Vizualizace byla provedena pomocí elektroforézy na agarózovém gelu. Jako pozitivní byly hodnoceny vzorky s pfiítomností specifického bandu pro NBS-1 gen a pfiítomností bandu pro vnitfiní kontrolu. Vzorky, kde byla pozitivní pouze vnitfiní kontrola byly hodnoceny jako negativní. U vzorkÛ, kde nebyl zastiÏen band ani ve vnitfiní kontrole, byla reakce opakována. Vzorky DNA získané od dfiíve pozitivnû testovan˘ch jedincÛ bylo pouÏity jako pozitivní kontrola. V˘sledky: Ve studované populaci 472 pacientek se sporadick˘m karcinomem prsu nebyla nalezena Ïádná mutace [657del(5)] v exonu 6. Závûr: Na základû této anal˘zy nelze povaÏovat mutaci [657del(5)] v exonu 6 za mutaci zvy‰ující riziko karcinomu prsu. Klíãová slova: karcinom prsu, NBS-1, mutace, rizikov˘ faktor Summary Background: Nijmegen breakage syndrome (NBS) caused by mutation [657del(5)] in exon 6 of NBS-1 is an autosomal recessive disorder with microcephaly, immunodeficiency, radiosensitivity, and predisposition to lymphoid malignancies. Recently, high frequency of this NBS-1 mutation was found in some Slavic populations. Because NBS-1 heterozygotes may have high incidence of neoplastic changes, there is an urgent need to clarify the role of NBS-1 mutation in breast cancer carcinogenesis. Methods: We analyzed the NBS-1 mutation [657del(5)] in exon 6 in 472 sporadic breast cancer patients treated in the Department of Oncology, Charles University Prague. DNA was extracted from peripheral blood monocytes. Subsequently two PCRs for each sample were carried out. Reaction was visualized using electrophoresis on agarose gel. Agarose gel wells with both the NBS-1 gene-specific band and internal control band were interpreted as positive. Wells with internal control only were interpreted as negative. PCR from samples giving neither an internal control band nor specific band were repeated. DNA samples obtained from a previously typed NBS family were used as a positive control. Results: Based on previously published data we expect to find at least 5 mutation carriers. Surprisingly, in our population of 472 subjects there was no mutation identified. Conclusion: Based on results of this study there is no relationship between NBS-1 mutation and breast cancer incidence. Key words: Breast cancer, mutation, NBS-1, risk factor
ÚVOD Nijmegen breakage syndrom (NBS) je vzácn˘m dûdiãn˘m autosomálnû recesivním onemocnûním, jehoÏ podstatou je porucha opravn˘ch mechanismÛ DNA. Klinicky se projevuje mikrocefalií, rÛstovou retardací, imunodeficitem, hypersenzi-
274
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
tivitou k záfiení X a zv˘‰enou incidencí k lymfoidním malignitám (1). Mutace v genu NBS-1 vede k poru‰e syntézy proteinu zvaného fibrin, kter˘ je dÛleÏit˘ pro opravu dvojit˘ch zlomÛ DNA (2, 3). Nedávno bylo publikováno nûkolik pÛvodních ãlánkÛ, které zmiÀují vy‰‰í neÏ oãekávanou incidenci
[675del(5)] mutace genu NBS-1 u rÛzn˘ch slovansk˘ch národÛ. Jednalo se o populaci Ïijící v âeské republice, Polsku a na Ukrajinû (4, 5, 6). V souvislosti s mutací NBS-1 byla nûkter˘mi autory u heterozygotÛ popsána vy‰‰í incidence nádorÛ (6). Vzhledem k pravdûpodobnû vy‰‰ímu v˘skytu heterozygotÛ pro mutaci NBS-1 je nutné plnû objasnit dopad mutace na incidenci nádorov˘ch onemocnûní. Nበv˘zkum se zab˘val karcinomem prsu, kter˘ je nejãastûj‰ím nádorov˘m onemocnûním dospûl˘ch Ïen (7). METODY Celkem bylo zafiazeno 472 pacientek Onkologické kliniky 1.LF UK a VFN v Praze s histologicky potvrzenou diagnózou karcinomu prsu. Nábor probíhal v letech 2003 – 2005. Do populaãní studie byly zafiazeny v‰echny Ïeny, které nesplÀovaly kritéria pro mutaãní anal˘zu genÛ BRCA1 a BRCA2, a to bez ohledu na vûk v dobû diagnózy ãi stádium v dobû diagnózy ãi v dobû odbûru. Pacientkám byla odebrána zkumavka nesráÏlivé krve k následné izolaci DNA a mutaãní anal˘ze. DNA byla extrahována z mononukleárních bunûk periferní krve s vyuÏitím kitÛ firmy Qiagen. Amplifikace vysokomolekulární DNA probûhla s vyuÏitím GoTaq polymerázy (Promega), dNTP’s o koncentraci 0,2 mM kaÏd˘ (Promega) a primerÛ, jejichÏ design je uveden v tabulce ã. 1. Podmínky PCR reakce jsou shrnuty v tabulce ã. 2. Vizualizace a separace produktÛ amplifikaãní reakce byla provádûna v 2% agarózovém gelu obsahujícím ethidium bromid. Do kaÏdého bûhu elektroforézy byla zafiazena pozitivní kontrola specifická pro mutaci v NBS-1 genu (271 bp) a kontrola negativní. V˘zkum probíhal ve shodû s Helsinskou deklarací a byl schválen místní etickou komisí. V‰echny pacientky podepsaly formuláfi informovaného souhlasu.
U heterozygotních nosiãÛ mutace NBS-1 [657del(5)] se pfiedpokládá vy‰‰í riziko vzniku nádorového bujení vzhledem k poru‰e opravn˘ch mechanimÛ. Oãekává se i vy‰‰í citlivost k radioterapii (9). Doposud nûkolik skupin nezávisle na sobû publikovalo vy‰‰í ãetnost mutace NBS-1 [657del(5)] v zemích stfiední a v˘chodní Evropy. Varon a spol. (4) udává ãetnost mutace v ãeské populace 1:154 a 1:190 v polské populaci, Drábek a spol (5) dokonce 1:95 v populaci 383 zdrav˘ch jedincÛ. Steffen a spol. (6) vy‰etfiil na pfiítomnost mutace 1683 pacientÛ s rÛzn˘mi typy nádorÛ. Mezi nejvût‰í skupiny patfiilo 105 pacientÛ s maligním melaninem, 234 pacientÛ s koloektální karcinomem a 224 pacientek s karcinomem prsu. âetnost mutace ãinila u maligního melanomu 1:26 (‰estinásobek oãekávané hodnoty), u kolorektálního karcinomu 1:78 (dvojnásobek oãekávané hodnoty) a u karcinomu prsu 1:56 (trojnásobek oãekávané hodnoty). Celkem byla ãetnost v˘skytu mutace 1:105. Cílem na‰í studie bylo potvrdit vysokou ãetnost mutace u sporadického karcinomu prsu, a tak nepfiímo potvrdit její moÏn˘ podíl na karcinogenezi tohoto nádoru. Pfiekvapivû jsme v na‰em souboru 472 pacientek, kter˘ je svou velikostí víc jak dvojnásobn˘ neÏ podskupina ve studii Steffena (6), nezjistily ani jednu mutaci. âetnost je tedy niωí neÏ 1:472, coÏ je v˘raznû ménû i ve srovnání se zdravou populací zemí stfiední a v˘chodní Evropy. Vzhledem k tomu, Ïe velikost na‰eho souboru je dostateãná, lze spomûrnû znaãnou mírou jistoty zpochybnit v˘znam mutace NBS1 [657del(5)] pro karcinogenezi sporadického karcinomu prsu.
V¯SLEDKY V na‰em souboru 472 pacientek se sporadick˘m karcinomem prsu jsme pomocí NBS-1 specifick˘ch primerÛ nezjistili ani jednu mutaci. V˘sledek je v rozporu s oãekáváním. Na základû literárních dat bvyl oãekáván v˘skyt mutací alespoÀ u 5 pacientek. Jeden z v˘sledkÛ po vizualizaci pomocí elektroforézy je na obrázku ã. 1. DISKUSE V na‰í studii jsme pouÏili metodiku PCR-SSP na detekci mutace nibrinu [657del(5)] dfiíve publikovanou Drábkem a spol. (5). Ve srovnání s dfiíve publikovan˘mi pracemi se singlestrand conformation polymorphism se u SSP dá oãekávat vy‰‰í senzitivita (8).
Obrázek ã. 1: Elektroforéza produktÛ PCR reakce demonstruje oba nálezy: fyziologickou alelu i alelu mutovanou podrobnûj‰í vysvûtlení viz. obrázek.
Tabulka ã.1.: Sekvence jednotliv˘ch primerÛ pouÏit˘ch pfii detekci NBS-1 [657del(5)]. 430NBS1ex6 431NBS1ex6 517NBS1ex6 33DRBex3 34DRBex4
5?5?5?5?5?-
ACGGCAGGAAAGAAATCTTC CGGCAGGAAAGAAAACAAAT ATGAATAGGCCAGTTATCACAG TGCCAAGTGGAGCACCCAA GCATCTTGCTCTGTGCAGAT
– 3? (final conc. 0,6uM) – 3? (final conc. 0,6uM) – 3? (final conc. 0,6uM) – 3? (final conc. 0,6uM) – 3? (final conc. 0,6uM)
Tabulka ã. 2.: Schéma amplifikaãní reakce. Úvodní denaturace: A: B: C: Závûreãná extenze:
5x 21x 6x
96°C/1 min. (denaturace 96°C/35 s., annealing 55°C/45 s., extenze 72°C/35 s.) (denaturace 96°C/25 s., annealing 55°C/50 s., extenze 72°C/40 s.) (denaturace 96°C/35 s., annealing 55°C/60 s., extenze 72°C/ 90 s.) 72°C/5 min.
PODùKOVÁNÍ V˘zkum byl podpofien grantem RASO âOS âLS JEP a v˘zkumn˘m zámûry MSM0021620808. KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
275
LITERATURA 1. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group. Arch Dis Child 2000; 82: 400-406 2. Matsuura S, Tauchi H, Nakamura A, et al. Positional cloning of the gene for Nijmegen breakage syndrome. Nat Genet. 1998; 19: 179-181 3. Carney JP, Maser RS, Olivares H, et al. The hMre11/hRad50 protein complex and Nijmegen breakage syndrome: linkage of double-strand break repair to the cellular DNA damage response. Cell. 1998; 93: 477-486 4. Varon R, Seemanova E, Chrzanowska K, et al. Clinical ascertainment of Nijmegen breakage syndrome (NBS) and prevalence of the major mutation, 657del5, in three Slav populations. Eur J Hum Genet 2000; 8: 900-902 5. Drabek J, Hajduch M, Gojova L, et al. Frequency of 657del(5) mutation of
the NBS1 gene in the Czech population by polymerase chain reaction with sequence specific primers. Cancer Genet Cytogenet. 2002; 138: 157-159 6. Steffen J, Varon R, Mosor M, et al. Increased cancer risk of heterozygotes with NBS1 germline mutations in Poland. Int J Cancer 2004; 111: 67-71 7. Anonymus. Novotvary 2001 âR. Praha, UZIS CR, NOR CR: 2004, 57-65 8. Nataraj AJ, Olivos-Glander I, Kusukawa N, et al. Single-strand conformation polymorphism and heteroduplex analysis for gel-based mutation detection. Electrophoresis. 1999; 20: 1177-1185 9. Seemanova E. An increased risk for malignant neoplasms in heterozygotes for a syndrome ofmicrocephaly, normal intelligence, growth retardation, remarkable facies, immunodeficiency and chromosomal instability. Mutat Res. 1990; 238: 321-324
Do‰lo: 27. 3. 2006 Pfiijato: 26. 4. 2006
PSI âESK¯CH ONKOLOGÒ VARUJÍ: KOU¤ENÍ ZPÒSOBUJE RAKOVINU 276
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
sdûlení LIEâBA HORMONÁLNE NEZÁVISLÉHO KARCINÓMU PROSTATY TREATMENT OF HPORMONE INDEPENDENT PROSTATE CARCINOMA JURGA ª.1, MAL¯ M.2 1ONKOLOGICKÁ KLINIKA FN A TRNAVSKEJ UNIVERZITY V TRNAVE 2SLOVENSKÁ ZDRAVOTNÍCKA UNIVERZITA V BRATISLAVE
Súhrn Molekulárna biológia karcinómu prostaty Chemoterapia hormonálne nezávislého karcinómu prostaty Miesto molekulárne targetovanej lieãby v lieãbe karcinómu prostaty Záver
Úvod Pokles incidencie karcinómu pºúc, Ïaludka, ãapíka maternice vo vyspel˘ch krajinách spôsoben˘ poklesom prevalencie fajãiarov v populácii bude vyváÏen˘ vzostupom v˘skytu karcinómu prsníka, obliãiek, prostaty a nehodgkinsk˘ch lymfómov. Metastatická choroba dobre odpovedá na depriváciu androgénov ústupom kostnej bolesti, regresiou „mäkk˘ch“ metastáz, a poklesom hladiny PSA. Îiaº, v priebehu 18 aÏ 24 mesiacov androgénna blokáda zlyháva a ochorenie progreduje (1,2,3). Chemoterapia hormonálne nezávislého karcinómu prostaty Súãasná hormonálna lieãba interferujúca s androgén receptorovou osou je lieãbou paliatívnou, pretoÏe je len otázkou ãasu, kedy ochorenie prestane na endokrinnú manipuláciu odpovedaÈ (4, 5). Kºúãovú úlohu vo v˘voji hormonálne/androgén nezávislého karcinómu prostaty (AIPC) majú androgénové receptory. Ich funkcia môÏe byÈ ovplyvnená amplifikáciou/mutáciou, dereguláciou rastov˘ch faktorov/cytokínov (insuline-like growth factor IGF-I, IL-6) a zmenami koaktivátorov; obidve b˘vajú pri AIPC overexprimované. Inú cestu v˘voja hormónorezistencie je obchádzka receptorov. Má vzÈah k neuroendokrinnej diferenciácii buniek karcinómu prostaty. Neuroendokrinné bunky prítomné u 40-100% chor˘ch s AIPC pomaly proliferujú, ão im umoÏÀuje preÏívanie napriek lieãbe. Secernujú neuropeptidy (sérotonín, bombesin) ur˘chºujúce proliferáciu okolit˘ch nádorov˘ch buniek a progresiu nádoru (6, 7). Ukazuje sa, Ïe celkové zníÏenie hladiny testosteronu nie je schopné plne blokovaÈ androgén-receptorovú os. Funguje tu v‰ak obdoba SERMs, teda SARMs (specific androgen receptor modulators) interferujúcich na androgén- receptorovej osi na rôznych úrovniach. Kritickou cestou obchádzania androgénov˘ch receptorov je deregulácia apoptotick˘ch génov; ide o tumor supresorov˘ PTEN gén a antiapoptotick˘ gén Bcl-2. Práve docetaxel indukuje apoptózu inhibíciou Bcl-2. Donedávna bola zlat˘m ‰tandardom chemoterapie AIPC kombinácia mitoxantronu nízkych p.o. dávok prednizonu; táto kombinácia napriek ústupu kostn˘ch bolestí nikdy neviedla k signifikantnému predæÏeniu preÏívania (8, 9, 10, 11). V˘sledky dvoch nezávisl˘ch v˘skumn˘ch tímov ukázalo, Ïe na taxáne-zaloÏená chemoterapia vedie k predæÏeniu preÏívania
chor˘ch s AIPC. I‰lo o‰túdiu TAX 327, v ktorej bolo 1006 chor˘ch náhodne zaraden˘ch do ramena docetaxel75 mg/m2 a 3 t˘Ïdne/docetaxel 30 mg/m2 1-krát t˘Ïdenne poãas 5-ich t˘ÏdÀov, resp mitoxantron 12 mg/m2 a 3 t˘Ïdne. V‰etci chorí dostávali 2-krát denne 5 mg prednizonu. Lieãba trvala 30 t˘ÏdÀov. Docetaxel a 3 t˘Ïdne predæÏil preÏívanie pacientov o 24% v porovnaní s mitoxantronov˘m ramenom. Medián preÏívania v ramene docetaxel a 3 t˘Ïdne bol 18,9 mesiacov, v ramene a 1 t˘ÏdeÀ 17,4 mesiacov a v mitoxantronovom ramene 16,5 mesiacov. Ústup bolesti bol najv˘raznej‰í v ramene docetaxel a 3 t˘Ïdne (35%), potom v ramene docetaxel a 1 t˘ÏdeÀ (31%) a napokon v mitoxantronovom ramene bolo 22%.(7). ëal‰í triál, SWOG 9916 porovnával docetaxel a estramustín s mitoxantronom a prednizonom u 674 chor˘ch. V ramene docetaxel a a estramustin bolo 338 pacientov (docetaxel 60 mg/m2 + estramustin 280 mg 3-krát denne poãas 5-ich dní. Ostávajúcich 336 chor˘ch dostávalo mitoxantron v dávke 12 mg/m2 a 3 t˘Ïdne + prednizon, opäÈ dlh‰ie preÏívanie sa zaznamenalo v skupine dostávajúcej docetaxel a estramustin (17,5 mesiacov vs 15,6 mesiacov). Medián ãasu k progresii bol 6,3 mesiacov vs 3.2 mesiacov. Pokles PSA o viac neÏ 50 % sa zaznamenal u á chor˘ch v skupine s taxánom a u ª pacientov s mitoxantronom. Neutropénia, horúãka, nevoºnosÈ a zvracanie G3, G4 boli v‰ak ãastej‰ie v skupine s docetaxelom. V taxánovom ramene bola lep‰ia i kvalita Ïivota pacientov(8). Z nov‰ích chemoterapeutick˘ch agens vykazujú v˘znamnú protinádorovú úãinnosÈ u docetaxel necitliv˘ch nádorov in vitro aj in vivo epothilóny pripravené semisynteticky z bakteriálnych kultúr Myxobacterium spp.; úãinkujú na mikrotubuly - podporujú polymerizáciu tubulínu a bránia jeho depolymerizácii. Problémom je ich neurotoxicita a neutropénia. Neuropatie si v‰ak nevyÏadujú premedikáciu glukokortikoidami. SWOG ‰túdia hodnotila analóg Epothilone B (Ixabepilon), priãom zaznamenala PSA odpoveì u 34 % chor˘ch. ëal‰ie ‰túdie s/bez estramustínu tieÏ dokumentovali v˘znamnú efektívnosÈ u AIPC. ·tuduje sa jeho ev.úloha ako lieãba voºby v II. línii. V˘hodou je p.o. aplikácia. (9). ëal‰ím nov˘m, opäÈ perorálnym cytostatikom, je satraplatin úãinkujúci aj v cisplatina-rezistentn˘ch líniach ºudsk˘ch nádorov. EORTC Genitourinary Tract Group Trial ukázal viac neÏ 50% pokles hladiny PSA u 8,7% chor˘ch lieãen˘ch prednizonom, k˘m na Satraplatin odpovedalo 33% chor˘ch; dlh‰í bol i progression-free survival (10).
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
277
Perpektívnou sa ukazuje kombinácia docetaxelu s nov‰ími molekulárne-targetovan˘mi agens. Predlieãenie AIPC antisense oligonukleotidmi zvy‰uje mieru odpovede na docetaxel. (11, 12). Potentn˘m inhibítorom Bcl-2 expresie je Oblimersen, ktor˘ v predklinick˘ch ‰túdiach potencoval úãinnosÈ chemoterapie, hormónoterapie i rádioterapie. ·túdia fázy II (EORTC Genitourinary Tract Group) porovnáva docetaxel a docetaxel + Oblimersen (13). UÏitoãná môÏe byÈ kombinácia docetaxel + thalidomid, disponujúci antiangiogénnymi, antiproliferatívnymi a proapoptotick˘mi vlastnosÈami. ·túdia fázy II porovnávajúca docetaxel a docetaxel + thalidomid ukázala veºmi priaznivú PSA odpoveì. V skupine docetaxel + thalidomid po 18-ich mesiacoch bolo celkové preÏívanie 68,2%, k˘m v skupine sólo docetaxel len 42,9% (14,15). AIPC je ãasto spojen˘ s bolestiv˘mi osteoplastick˘mi kostn˘mi metastázami. V ich lieãbe sa popri rádioterapii uplatÀujú nov‰ie generácie bisfosfonátov, osobitne kyselina zoledronová; ich podávanie vedie k úºave bolesti, zabraÀujú strate minerálnej denzity, spomaºujú rast kostn˘ch metastáz a redukujú v˘skyt kostn˘ch príhod - patologické fraktúry (16) . Progresiu kostn˘ch metastáz podporuje endotelín fungujúci prostredníctvom endothelín-A receptoru. Selektívnym endotelín-A receptor antagonistom (SERATM) je Atrasentan. Prebehli dva rozsiahle randomizované placebo -kontrolované triály u pacientov s metastatick˘m AIPC; primárnym
end- pointom bol ãas do progresie (TTP). Ich metanal˘za ukázala, Ïe 10 mg Atrasentanu zniÏuje riziko progresie ochorenia a zlep‰uje kvalitu Ïivota (11). VyuÏíva sa tieÏ antinagiogénny úãinok bevacizumabu. Karcinóm prostaty exprimuje viaceré diferenciaãné associované antigény, ão dáva predpoklad v˘voja orgán ‰pecifick˘ch targetovan˘ch vakcín. Jednou z nich je APC8105 (Provenge); vyuÏíva prostatickú kyslú fosfatázu (PAP), ktorá je silne (v 90%) exprimovaná v tkanive karcinómov prostaty. APC8105 je imunoterapeutick˘ bunkov˘ produkt pozostávajúci z autológnych mononukleárov obohaten˘ch frakciou dendritick˘ch buniek pulsed s PAP-GM-CSF construct. Bolo randomizovan˘ch 127 chor˘ch s asymptomatick˘m metastatick˘m PAP pozitívnym karcinómom prostaty (APC8015 = 82 chor˘ch, placebo kontrola = 45 pacientov - kaÏdé 2 t˘Ïdne, celkovo 3-krát). Primárnym end-pointom bol TTP, sekundárnym end-pointom bolo celkové preÏívanie (OS ). Po 3 rokoch Ïilo v Provenge skupine 34% chor˘ch, k˘m v placebo skupine len 11%. V˘sledky sa musia overiÈ v ‰túdii fázy III (17).
Literatúra 1 Nelson GW, DeMarzo AM, Isaacs WB Mechanisms of disease: Prostate cancer. N Engl J Med 2004: 349(4) 366-381 2. Chen C, Welsbie D, Tran C et al Molecular determinants of resistance tantiandrogen therapy. Nat. Med 2004: 10(1), 33-39 3. Debes JD, Tindall DJ Mechanisms of androgen-refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004: 351(15), 34-45 4. Brown TR Nonsteroidal selective androgen receptors modulators (SARMS): designer androgens with flexible structures provide clinical promise. Endocrinology 2004: 145(12), 5417-5419 5. Gleave ME, Zellweger T, Chi K et al Targeting anti- apoptotic genes upregulated by androgen by androgen withdrawal using antisense oligonucleotides to enhance androgen- and chemo-sensitivity in prostate cancer . Invest New Drugs Therapy 2002, 20(2), 145-158 6. Tannock IF, Osoba D, Stochler MR et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus. prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone resistatnt prostate cancer: A Canadian randomised trial with palliative endpoints. J Clin Oncol 1996: 14(6) 1756-1764 7. Tannock IF, De Wit R, Berry WR, et al Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004: 351(15), 1502-1512 8. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004: 351(15) 1513-1520 9. de Wit R Shifting paradigms in prostate cancer; docetaxel plus low-dose prednison - finally an effective chemotherapy. Europ. J. Cancer 2005: 41; 502-507
10.Kelly WK, Galsky MD, Small EJ, et al. Multinstitutional trial of the Epothilone B analogue BMS-247550 (Ixabepilone) with or without estramustine phosphate in patients with progressive castrate-metastatic prostate cancer: Updated results. Proc Annual Meet Am Soc Clin Oncol 2004: 23, 383, Abstract 11. Sternberg CN, Whelan P, Hetherington J et al. Phase III trial of satraplatin, an oral platinum plus prednisone vs prednisone alone alone in patients withhormone refractory prostate cancer . Oncology 2005, 68, 2-9 12.Katolická J, Rovn˘ A, Filipensk˘ P. Docetaxel - nová moÏnosÈ terapie hormonálnû rezistentního karcinomu prostaty. Klin. Onkol. 2005: 18(3) 89-91 13.Dahut WL, Gulley JL, Arlen PM, et al. Randomised phase II trial of docetaxel plus thalidomide inandrogen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 2004: 22(13), 2532 - 2539 14.Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. Long- termefficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004, 96(11), 879-882 15.Meta-analysis of clinical trials of atrasentan 10 mg in metastatic hormonerefractory prostate cancer. Presented at ASCO Prostate Cancer Symposium, Orlando, Florida, February 17-19 2005 16.Jurga, ª. a kol.: Klinická onkológia a rádioterapia. Slovak Academic Press, Bratislava, 2000, 1030 s. 17.Immunotherapy (APC8015) for androgen independent prostate cancer (AIPC): Final survival data from a phase 3 randomised placebo-controlled trial. Presented at: ASCO Prostate Cancer Symposium, Orlando, Florida, February 17-19, 2005
Záver Poznanie molekulárnych mechanizmov progresie karcinómu prostaty dovolilo identifikovaÈ viaceré potenciálne terapeuticky úãinné molekulárne targetované látky. Vytvoril sa základ pre ich zaradenie do nov‰ích lieãebn˘ch kombinácií. Viaceré z nich zvy‰ujú lieãebnú úãinnosÈ dnes uÏ overeného docetaxelu.
Do‰lo: záfií 2006 Pfiijato: záfií 2006
278
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
zprávy POHYB V ONKOLOGICKÉ PNEUMOCHIRURGII: LYMFADENEKTOMIE & ADJUVANCE. MOTION IN ONCOLOGICAL LUNG SURGERY: LYMPHADENECTOMY AND ADJUVANT TREATMENT HORVÁTH T. MASARYKOVA UNIVERZITA BRNO CHIRURGICKÁ KLINIKA FAKULTNÍ NEMOCNICE BOHUNICE, MASARYKÒV ONKOLOGICK¯ ÚSTAV BRNO Souhrn Chirurgické fie‰ení plicní rakoviny pod zorn˘m úhlem souãasn˘ch dat klinické onkologie a torakochirurgie. Pohled 2006. Abstract Surgical management of lung cancer sub specie of current clinical oncology and thoracic surgery data. View 2006. ÚVOD Zdafiil˘ vyhlídkov˘ let nad torakochirurgick˘mi provinciemi v rámci 13. kongresu âeské a Slovenské pneumologické a ftizeologické spoleãnosti (âaSPFS) v lénním mûstû ãesk˘ch královen, Hradci Králové, pilotovali Jindfiich Vomela a Julián HamÏík. V cockpitu zasedli dále Pavel Pafko, Milo‰ Pe‰ek, Pavel Fiala a Teodor Horváth. PÛlstovce erudovan˘ch pneumologÛ First Class nechybûly ani zralost nejrÛznûj‰ích typÛ, Jana Skfiiãková, Jan Fanta, Vítûzslav Kolek, Ivan Majer, Miloslav Marel, ani koncizní a ctiÏádostivé mládí. Strm˘ start, MEDIASTINÁLNÍ LYMFADENEKTOMIE Zatímco (mystick˘?) V˘chod má zásluhou celoÏivotního díla T. Narukeho, uãedníka jedné z legend japonské hrudní chirurgie Shichiro Ishikawy k disekci mediastinálních lymfatik kladn˘ postoj, v euroantlantickém prostoru je procedúra nadále pfiedmûtem debaty. Aktuální postoj (racionálního?) Západu zmapoval a zvûfiejnil (vyzradil?) A. Little: 66 % pacientÛ z jedenácti tisíc resekovan˘ch pro nádor plic nemûlo vÛbec Ïádnou exstirpaci mízních uzlin ! Citelná rána suverenitû v˘borÛ AJCC a UICC zasedajících 13. ledna 1996 v arizonském Scottsdale a 30. dubna 1997 v Îenevû - revidující v˘chodní koncepci jako nedokonalou. Tûchto ‰esta‰edesát procent je nepochybnû v˘zvou ke zmûnû, pí‰e Mark Allen (2) a pokraãuje: Dfiíve neÏ se rozhodneme pfiijmout a doporuãit radikální lymfadenektomii anebo zÛstat u samplingu tfií lymfatick˘ch ( hilové, horní etáÏ a dolní etáÏ mezihrudí) sekcí stimulujme kaÏdého chirurga k tomu, aby byly alespoÀ nûkteré mízní uzliny z kaÏdé sekce vy‰etfieny. Mimo jiné je zfiejmé, Ïe v zápalu technického boje o vydobytí nádoru z tûla by chirurg nemûl zapomenout na Chamberlainovo upozornûní o v˘razném zv˘‰ení lymfatického prÛtoku po ligaci plicních Ïil s hrozící peroperaãní lymfatickou diseminací procesu, které se zájmem a pokorou akceptoval William Cahan, kdyÏ pfied pÛlstoletím zhmotÀoval v Thoracic Surgery Service Memorial Hospital Allisonovy úvahy o úãinné chirurgii nádorÛ plic. „Detaily“ tohoto typu by mohly b˘t jednou z chirurgick˘ch pfiíãin rozpaãit˘ch v˘sledkÛ velk˘ch plicních projektÛ z poloviny sedmdesát˘ch let minulého století:
âeskoslovenského, John Hopkins, Mayo a Memorial SloanKettering. Souãasná terminologie lymfadenektomie rozli‰uje nûkolik kategorií, které nûkdy spl˘vají, jindy jsou zamûÀovány. Obecnû jsou pociÈovány dvû potfieby: unifikace a simplifikace. The International Association for the Study of Lung Cancer podnûcuje k této záleÏitosti v leto‰ním roce diskusi. Zúãastnûme se: 1. Namátkov˘ prÛzkum (Sampling) tj. odstranûní zfietelnû vizuálnû anebo palpaãnû abnormálních mízních uzlin 2. Systematick˘ namátkov˘ prÛzkum (Systematic sampling) znamená rutinní odstranûní uzlin v dané situaci z úrovní specifikovan˘ch podle autora. 3. Systematická laloku specifická disekce mízních uzlin ( Systematic lobe-specific nodal dissection) jest odstranûním spádové mízní tkánû náleÏící danému plicnímu laloku. 4. Kompletní mediastinální lymfadenektomie (Complete mediastinal lymph node dissection) pfiedstavuje odstranûní ve‰keré ipsilaterální lymfatické tkánû v urãité úrovni podle autora. 5. Radikální mediastinální disekce reprezentuje odstranûní ve‰keré lymfatické tkánû ipsilaterální i kontralaterální (vãetnû supraklavikulární) v urãité úrovni. 6. Roz‰ífiená disekce mízních uzlin (Extended lymph node dissection) oznaãuje oboustranné totální odstranûní lymfatik mezihrudí vãetnû supraklavikulárních Mimo ve‰kerou pochybnost je fakt, Ïe postiÏení mediastinálních uzlin zhor‰uje prognózu quod ad vitam. Tsugue Naruke navrhl schema mapování lymfatik koncem sedmdesát˘ch let. Schema bylo pfiijato American Joint Committee for Cancer Staging (AJCC) i Union Internationale Contre le Cancer (UICC) stalo se základem TNM systému klasifikace plicního karcinomu. O dvacet let pozdûji revidoval systém Clifton Mountain se spolupracovníky. O co jde? Mountain definoval hilové N1 uzliny jako ty, které jsou lokalizovány distálnûji od mediastinální pleurální reflexe tj. v‰echny leÏící uvnitfi poplicnice zatímco v Narukeho klasifikaci figurují jako hilové N1 v‰echny uzliny leÏící distálnû od peribronchiálních uzlin levého a pravého hlavního bronchu nová Mountainova definice tedy vãleÀuje proximální ãást Narukeho hilov˘ch uzlin do kategorie N2. Koncem minulého století se o této vûci dost mluvilo (viz v˘‰e). Nicménû American Thoracic Society (ATS) i Committee on Lung Cancer uznávají tûÏkosti v rozhodování o pfiesném zafiazení mízních uzlin z hraniãních regií do pfiíslu‰né kategorie N1 anebo N2 ad hoc a dokonce doporuãují, aby definitivní kategorizace byla provedena aÏ na základû anal˘zy pfieÏívání pacientÛ podstoupiv‰ích resekci plic s disekcí lymfatik. Gulá‰, fiekl by Jifií Král, ale neÏ by to dofiekl, byly by inkriminované uzliny venku. Teoreticky je to jednoduché: N1 kategorii pfiedstavují Narukeho stanice ãíslo 11-13 zatímco N2 kategorii stanice ãíslo 1-10. Prakticky je to u operace na kaÏdém z nás, fiíkal Harubumi Kato, kdyÏ mi v r. v 99 daroval pfiehledné desky s japonskou mapou plicních mízních uzlin v obou polohrudnících a mezihrudí a pokraãoval, Západ anebo V˘chod, to je nám mÛÏe b˘t lhostejné. Jde o pacienta. Jde o profesní dokonalost. Stav lymfatik a postoj k jejich disekci hrají v˘znamnou roli rovnûÏ v klasifikaci International Association for Study of Lung Cancer pro plicní resekce: 1. Kompletní (Complete) s mikroskopick˘m prÛkazem resekãní linie ve zdravém systematickou disekcí mízních uzlin anebo regionální laloku pfiíslu‰nou disekci mízních uzlin ÏádKLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
279
né extrakapsulární pfiesahování nádorové infiltrace v mízních uzlinách nejvy‰‰í mediastinální mízní uzlina musí b˘t negativní 2. Inkompletní (Incomplete)prÛkaz postiÏení resekãních okrajÛ tumorem extrakapsulární ‰ífiení infiltrace mízních uzlin neodstranûné pozitivní mízní uzliny pozitivní pleurální anebo poerikardiální v˘potek 3. Nejistá (Uncertain) resekãní linie je vedena ve zdravé tkáni a není Ïádná reziduální nemoc carcinoma in situ v resekovaném bronchu pozitivní cytologie pleurální laváÏe Pfiehled problematiky a návrh ke koncentrování vlastního CZ&SK destilátu nezamûnitelného buketu nastínil T. Horváth. Spoleãná multicentrická randomizovaná studie ãesk˘ch a slovensk˘ch pracovi‰È by mohla dát nezávislou odpovûì na otázku sampling - limitovaná disekce - radikální disekce ?? Mysleme na to. Máme novou ‰anci promluvit stylem CS Lung Project. Sepi‰me protokol a zaãnûme co nejdfiíve (2007). AÈ dne‰ní Ïáci, jiÏ sami zralí, mohou zítra pfiiná‰et ovoce nynûj‰ího rozhodnutí na globální trh pozitivního ãinu, kter˘ pfiestává rozli‰ovat V˘chod a Západ, Sever a Jih - o to lépe rozli‰ujíc, fieknûme, dokonalej‰í od nedokonalého. Nabrali jsme v˘‰ku, ADJUVANCE & NEOADJUVANCE Rozhodování o neoadjuvanci (indukãní léãbû) u pacientÛ s nemalobunûãn˘m karcinomem plic (NCSLC) stadia IIIA není jednoduché, aã tento postup je dnes vnímán jako standard uvedl M. Pe‰ek svÛj koncizní pfiíspûvek a pfiipomenul, Ïe tento postoj vznikal v dobû, kdy v˘sledky adjuvantní léãby neprokazovaly benefit, kter˘ je dnes ãerstvû prokázán. Rozsáhlé chirurgické zku‰enosti spoleãnû s hluboce lidsk˘mi úvahami P. Pafka potvrzovaly potfiebu individuálního pfiístupu ke kaÏdému jednotlivému pacientovi navzdory komisionálním rozhodnutím, nevyhnutelné multidisciplinární spolupráci a mnohdy navzdory názorov˘m rozdílÛm uvnitfi jednotliv˘ch odborn˘ch seskupení. V souãasnosti se na tuto záleÏitost pohlíÏí tak, Ïe u stadia IIIA by se spí‰e mûla dát pfiednost primární operaci, samozfiejmû, je-li se nález operabilní. Z diskuse vyplynulo, Ïe P. Pafko se nofiil hluboko do literárních pramenÛ a zjistil, Ïe i sám R. Ginsberg udává aÏ trojnásobnû vy‰‰í v˘skyt závaÏn˘ch komplikací u skupiny pacientÛ s hraniãními nálezy pfiedléãen˘mi neoadjuvancí. V‰eobecne se ví, Ïe operace po neoadjuvantní léãbû jsou technicky nároãné a chirurg je nucen pfiistoupit k pneumonektomii nebo roz‰ífiené pneumonektomii. Na‰tûstí panta rei. AÏ donedávna pfietrvávaly otázky o pfiínosu adjuvantní chemoterapie v léãbû NSCLC, neÏ v˘sledky velk˘ch randomizovan˘ch studií prokázaly signifikantní prodlouÏení pfieÏívání po podávání chemoterapie u pacientÛ operovan˘ch pro ãasné stadium onemocnûní. Badatelé a klinici spoleãnû s National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group a U.S. National Cancer Institute Intergroup Trial shledali, Ïe pfieÏívání pacientÛ s ãasn˘m stadiem NSCLC, ktefií byli po resekci plic léãeni léãeni vinorelbinem a cisplatinou bylo 94 mûsícÛ v porovnání se 73 mûsíãním pfieÏíváním pacientÛ, ktefií adjuvantní chemoterapii (CHT) nedostávali. Pûtileté pfieÏití bylo tedy statisticky v˘znamnû vy‰‰í ve skupinû s chemoterapií (69% proti 54%) a riziko recidivy bylo o 40% niωí ve skupinû s CHT. Tato zji‰tûní spoleãnû s nejnovûj‰ími v˘sledky Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) a Cancer and Leukemia Group (CALGB) potvrzují, Ïe CHT hraje v˘znamnou roli v léãbû pacientÛ s operabilním NSCLC a ktefií jsou jinak v celkovém dobrém zdravotním stavu. Dal‰í novinkou je v˘sledek v˘zkumu nûkolika center pro léãbu nádorÛ ve Spojen˘ch státech: prodlouÏení pfieÏívání pacientÛ s pokroãilou formou onemocnûní úãinkem podávání inhi-
280
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
bitoru angiogenezy bevacizumabu (Avastin;Gennentech Inc.). Je to vÛbec poprvé, co se tak stalo pfiidáním cíleného agens k standardní CHT (paclitaxel a karboplatina). Pro volbu jak indukãní tak adjuvantní terapie je dÛleÏit˘ pfiesn˘ pfiedoperaãní respektive chirurgick˘ staging onemocnûní, pokraãoval M.Pe‰ek zanícenû a zdÛraznil v˘znam peãlivé mediastinální lymfadenektomie. Rozdûlení resekcí na kompletní, nekompletní a nejisté umoÏní v budoucnu lep‰í porozumûní v˘znamu adjuvantní CHT v rÛzn˘ch kategoriích operovan˘ch nemocn˘ch. Tato slova pfiivítal J. Vomela a na PafkÛv podnût znovu potvrdil prosazování technicky nároãné kontralaterální mediastinální lymfadenektomie. Mezi v‰emi nádory plic pfiedstavuje bronchogenní karcinom zhruba 75%. Jediná metoda, která mÛÏe vést k uzdravení je radikální resekce plic, poznamenala J. Skfiiãková a pfiedloÏila monitoring v˘voje chirurgické léãby NSCLC na své klinice od zaãátku tisíciletí. Upozornila na postupnû se sniÏující procento v˘skytu nemocn˘ch se spinocelulárním karcinomem a pfiib˘vající poãet adenokarcinomÛ. Kfiivka celkového pfieÏití byla zpracována anal˘zou dle KaplanaMeierové, pfieÏití bylo mûfieno od data diagnózy do data úmrtí nebo poslední informace o stavu pacienta. Ve skupinû pacientÛ, ktefií byli operováni po neoadjuvantní léãbû byl medián pfieÏití 23,1 mûsíce, ve skupinû nemocn˘ch operovan˘ch po stanovení diagnózy, nebylo mediánu dosaÏeno, ale hodnocení rozdílu mezi pfieÏitím tûchto dvou skupin hodnocen˘ long rank testem byl statisticky v˘znamn˘ ve prospûch nemocn˘ch operovan˘ch po stanovení diagnózy, coÏ koresponduje s poznáním, Ïe délka pfieÏívání je závislá na klinickém stadiu onemocnûní. PfiipomeÀme si v této souvislosti v˘znam nûkolik zdánlivû okrajov˘ch skuteãností ze zprávy Clinical Cancer Advances 2005, uvedené dopisem prezidentky ASCO Sandry Hornig, se kter˘mi se i v na‰ich podmínkách zaãínáme pot˘kat: Chybûní zdravotního poji‰tûní: sociálním skupinám s mal˘mi pfiíjmy, pfiíslu‰níkÛm národnostních men‰in a imigrantÛm nûkdy chybí podmínky, jindy prostfiedky na zdravotní poji‰tûní.Proto pfiicházejí ãastûji s pokroãil˘m onemocnûním. Zemûpisné pfiekáÏky: osoby Ïijící v zemûdûlsk˘ch oblastech vzdálen˘ch akademick˘m centrÛm pfiicházejí s pokroãil˘m onemocnûním a chybûní regulérní dopravy jim zpÛsobuje tûÏkosti v dodrÏování léãebn˘ch reÏimÛ. Podobnû pÛsobí kulturní a jazyková bariéra. A jednu zprávu optimistickou aÏ revoluãnû: Statiny, medikamenty ‰iroce uÏívané ke sniÏování hladiny cholesterolu, které pÛsobí inhibicí enzymu HMG-CoA reduktázy se ukazují velmi slibn˘mi prostfiedky ve sníÏení rizika vzniku karcinomu plic. NSCLC v‰ak zatím u vût‰iny nemocn˘ch b˘vá odhalen v pozdním stadiu. V hrudní chirurgii netradiãní pfiístup k pokroãilému onemocnûní pfiedstavil J. Fanta: Resekce s permanentní adjuvancí brachyterapií 125I. âastokrát nejde kurativní pfiedpoklad operace z nejrÛznûj‰ích dÛvodÛ dodrÏet. Zde mÛÏe pfiijít ke slovu Fantova metoda: resekce plíce v maximálnû moÏném rozsahu následována lymfadenektomií spádov˘ch lymfatik. Následuje implantace prolenové síÈky s radioaktivními zrny 125I, emitujícími gama záfiení . Zrna jsou od sebe vzdálena 1 cm, aktivita jednoho zrna je nabízena v rozmezí 7,8 - 29,2MBq. Celková podaná dávka 100 Gy je rozloÏená do hloubky 0,5 cm v okolní tkáni exponenciálnû do 2-3 mûsícÛ.Permanentní brachyterapie 125I se jeví jako zpÛsob, kter˘m je moÏné bránit lokální recidivû nádoru, anebo ji alespoÀ oddálit. Pak jsou zde úskalí perioperaãní chirurgické péãe, které podrobnû rozebírá krok za krokem, pojem za pojmem J. Hytych. Alternuje nepfiítomnou A. Vernerovou. ZároveÀ upozorÀuje na ãasov˘ faktor peãlivé mediastinální lymfadenektomie deklarujíc sv˘m projevem, Ïe je zvykl˘ na prostor s dostatkem ãasu. Z podvûdomí se mimodûk vynofiuje Andrej Kukura se svou okfiídlenou vûtou: „ Chirurg je internista, ktor˘ aj operuje“. Pooperaãní dynamiku sérov˘ch nádorov˘ch znakÛ (TM) u NSCLC popisuje J. ·afránek.
Uvádí, Ïe karcinoembryonální antigen (CEA) a cytokeratinov˘ fragment 21.1 (CYFRA 21.1) jsou vhodnûj‰í pro diagnostiku.Mají v pooperaãní dispenzární péãi ménû v˘znamné postavení, neÏ tymidinkináza (TK) a tkáÀov˘ polypeptidick˘ antigen (TPA). Neuronspecifická enoláza (NSE) nemá pro sledování pacientÛ po operaci pro NSCLC témûfi Ïádn˘ v˘znam. SCC a CA 72.4 nebyly v práci studovány. To je elegance, VIDEOASISTOVANÁ MEDIASTINOSKOPIE konstatuje J. HamÏík , kter˘ má s mediastinoskopií(MSK) dostatek vlastních zku‰eností, kdyÏ moderuje diskusi k pfiedoperaãní diagnostice a M. Marel, podporovan˘ P. Fialou, uvádí pfiednosti endoskopické bronchiální ultrasonografie (EBUS). P. Pafko pak bezelstnû pfiiznává její limitace. ·koda, Ïe tu chybí I. âapov, její vá‰niv˘ promotor a zastánce. ¤ízená diskuse by jistû pfie‰la do spontánního jiskfiení. Co teda máme dûlat, kdyÏ nemáme EBUS, CT prokázané zvût‰ení mízních uzlin není korelátem jejich metastatického postiÏení, MSK na v‰echny na‰e otázky neodpoví a pozitronová emisní tomografie (PET) je limitována citlivostí metody na podprahové postiÏení? zní otázka z pléna. Ano: klinika, RTG plic, TM, MSK, CT, EBUS, PET, v‰e má svÛj velk˘, ale nikdy ne absolutní v˘znam. Zfietelné vûci se poznávají lehko a nezfietelné tûÏko. Chirurgie to je jistá dávka erudice, empirie, intuice... ale není pouh˘m racionálním poznáním v kombinaci s vycviãenou rukou. Je to umûní. Tu piloti jako jeden muÏ, byÈ rÛzn˘mi slovy, smûfiují let citlivû, ale rozhodnû do oblastí, kam v tûchto zemích poprvé pohlédl Jan Jesenius: Nemበjistotu, neotevfie‰-li... Palubní senzory je‰tû zdaleka neobsáhly v‰echny úhly pohledu, kdyÏ technici ALDIS upozorÀují na hranici doletu. Pfiistání je hladké. Pfied námi leÏí vlahé mofie jménem klasika. Tentokráte hudební. I koncert se vydafiil. LITERATURA 1. Abratt RP, Lee JS, Han JY, et al. Phase II Trial of Gemcitabine-Carboplatin-Paclitaxel as neoadjuvant Chemothe-
rapy for Operable Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol 2006; 1(2)135-140 2. Allen MS. Mediastinal lymph node dissection. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005;130:241-242 3. Booth CM, Shepherd FA; Adjuvant chemotherapy for resected non-small cell lung cancer 4. J. Thorac Oncol 2006;1;180-187. 5. Cahan WG, Watson WL, PoolJL. Radical Pneumonectomy. J Thorac Surg 1951; 22;449-471 6. Ginsberg RJ Resection of non-small cell lung cancer: how much and by what route. Chest 1997;112(4Suppl) 203S205S. 7. Herbst RS, Bajorin DF, Bleiberg H, Blum Diane, (Hornig SJ) et al. J Clin Oncol 2006; 24;1, 190-205. 8. Meacci E, Margaritora S, Cesario A, et al. Surgical treatment of non-small cell lung cancer: Mediastinal lymph node dissection. RAYS 2004; 29(4)423-429. 9. Mountain CF. Revisions in the International Systém for Staging Lung Cancer. Chest 1997;111;1710-1717. 10.Naruke T, Suemasu K, Ishikawa S. Lymph node mapping and curability at various levels of metastasis in resected lung cancer. I Thorac Cardiovasc Surg 1978; 76: 832-839. 11.Rami-Porta R, Wittekind C, Goldstraw P; International Association for Study of Lung Cancer (IASLC) Staging Committee. Complete resection in lung cancer surgery: proposed definition. Lung Cancer. 2006; 51(1)131-2. 12.Salajka F, Paráková Z,Prchalová E. Editofii. Novinky v Pneumologii 2006. Sborník prací 13. kongresu âaSPFS, H. Králové.
13.Ueda K, Kaneda Y, Saeki K. et al .Hilar Lymph Nodes in N2 Disease: Survival Analysis of patients with NonSmall Cell Lung Cancers and Regional Lymph Node Metastasis. Surg Today 2002; 32:300-304. 14.WuY, Huang ZF, Wang SY, et al. A randomized traal of systematic nodal dissection in resectable non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2002; 36(1) 1-6.
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
281
informace VZPOMÍNKA NA PROFESORA JAROSLAVA ·VEJDU REMEMBERING PROFESSOR JAROSLAV ·VEJDA Pfii souãasném pracovním tempu a vytíÏenosti nám mnohdy zÛstává málo ãasu na ohlédnutí se za minulostí. Mûli bychom si v‰ak stále uvûdomovat, Ïe pro na‰e pouãení je na‰í povinností také vzpomínat na svoje uãitele a koncepãní zakladatele pracovi‰È, která svou souãasnou prací rozvíjíme. Je dobré pfiipomínat si smûry jejich snaÏení i jejich, tfieba za Ïivota nesplnûné, vize. V tomto roce si takto musíme pfiipomenout dvacáté v˘roãí smrti jednoho z na‰ich nejv˘znamnûj‰ích patologÛ minulého století - prof. MUDr. Jaroslava ·vejdy, DrSc. - dlouholetého pfiednosty I. patologicko-anatomického ústavu (I. PAÚ) Lékafiské fakulty brnûnské univerzity a souãasnû i v˘znamného onkologa - prvního fieditele, dosud jediného komplexního onkologického pracovi‰tû v âeské republice, V˘zkumného ústavu klinické a experimentální onkologie (VÚKEO), nynûj‰ího Masarykova onkologického ústavu. Úvodem povaÏuji za vhodné osvûÏit základní Ïivotopisná data vzpomínaného. Profesor ·vejda se narodil 31. 7. 1915 ve Vala‰sk˘ch Kloboukách. Stfiední ‰kolu i lékafiská studia, ukonãená v roce 1945, absolvoval v Brnû. Od roku 1939 byl pracovníkem I. PAÚ brnûnské univerzity. Pfii studiích zde pracoval jako demonstrátor, v prÛbûhu okupace jako pomocn˘ asistent a krátce po absolutoriu na LF byl na tomto ústavu jmenován odborn˘m asistentem. Habilitoval na brnûnské lékafiské fakultû v roce 1950 obhájením práce „Virusy a nádory“ a v roce 1957 byl jmenován profesorem pro patologickou anatomii a pfiednostou I. PAÚ. V r. 1963 obhájil disertaci pro vûdeck˘ titul DrSc. Jeho práce na matefiském ústavu byla z normalizaãních politick˘ch dÛvodÛ, ukonãena v roce 1975. Od poãátku roku 1976 byl jmenován fieditelem VÚKEO, kde pracoval aÏ do své smrti 26. 9. 1986. V patologii byl profesor ·vejda Ïákem zakladatele brnûnské ‰koly patologÛ - profesora Václava Neumanna, DrSc. Hlásil se také vÏdy ke ‰kole prof. R.A. Willise z Department of Pathology of the Royal College of Surgeons v Lond˘nû, u kterého absolvoval roãní stipendijní pobyt a s nímÏ udrÏoval trval˘ písemn˘ styk. S tûmito základy profesor ·vejda vûnoval pfii práci na ústavu patologie nejvût‰í pozornost biologickému pfiístupu k dynamické funkãní patologii i k onkologické problematice. Patologie v jeho pojetí zaãala i v na‰ich zemích pfiekonávat dfiívûj‰í, pfieváÏnû deskriptivní morfologické zamûfiení celého oboru a pfiiblíÏila se biologii, fysiologii a zejména klinice. Sám se jako jeden z prvních lékafiÛ pracujících ve v˘zkumné oblasti v âeskoslovensku zab˘val problematikou transplantabilních zvífiecích nádorÛ, pouÏit˘ch jako model pro studium lidsk˘ch malignit. Následovalo období jeho v˘zkumného zamûfiení na experimentální chemicky indukované prekancerózy a karcinomy prÛdu‰ek a Ïaludku. Nejvût‰ích úspûchÛ ve vûdecké práci dosáhl v kvantitativních fyzikálnû biologick˘ch technikách pouÏit˘ch pro hodnocení prekanceróz, zejména cestou cytofotometrie. Logick˘m pokraãováním tûchto prací byla pozdûj‰í orientace na ultrastrukturu chromozomÛ, zejména u lidského melanomu. Do mysli velké fiady absolventÛ studijních roãníkÛ brnûnské lékafiské fakulty ‰edesát˘ch a sedmdesát˘ch let se I. PAÚ, veden˘ profesorem ·vejdou, zapsal zejména úvodem do onkologie, která aÏ do devadesát˘ch let nebyla na ãesk˘ch lékafisk˘ch fakultách soustavnû pfiedná‰ena. Onkologické problematice bylo vûnováno 25% pfiedná‰ek z patologie. Onkologie byla prezentována v jednom semestru jako obecná, vãetnû moderních biologick˘ch aspektÛ a v dal‰ím jako speciální
282
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
s v˘bûrem epidemiologicky nejdÛleÏitûj‰ích nádorov˘ch lokalizací a podílem klinick˘ch onkologÛ na jednotliv˘ch pfiedná‰kách. Otázky vypl˘vající z tûchto pfiedná‰ek pfiedstavovaly tfietinu celé zkou‰ky z patologie. Do brnûnského onkologického ústavu profesor ·vejda nastoupil jako externí pracovník brzy po válce v roce 1945 a na základu pÛvodní v˘zkumné histologické laboratofie zde v roce 1946 zaloÏil bioptickou stanici. Tato v diagnostice zahrnovala kromû vlastního ústavu a nûkter˘ch brnûnsk˘ch nemocnic i velmi ‰iroké venkovské teritorium obsahující nemocnice v Jihlavû, Tfiebíãi, Vy‰kovû, Znojmû, Valticích a fie‰ila i problematické pfiípady ze severní Moravy. Svûdectvím o doslova nadãasové koncepci práce brnûnsk˘ch onkologÛ a ·vejdovy vlastní, je pfiístup k sekundární onkologické prevenci. Zamûstnanci ústavu jiÏ v letech 1951-1955 vyjíÏdûli na moravsk˘ venkov a na západní Slovensko, kde jako komplexní skupina provádûli onkologickou depistáÏ v oblasti gynekologie a plicních nádorÛ. Úãastníkem tûchto akcí byl, v rámci ãinnosti bioptické stanice, pravidelnû i profesor ·vejda s rychlou cytodiagnostikou. Ten se v‰ak vûnoval onkologické problematice i na teoretickém poli, v oblasti virologie experimentálních zvífiecích nádorÛ ve spolupráci s dr. ZbyÀkem Bradou, kter˘ vedl teoretickou ãást onkologického ústavu. Bylo zásluhou zejména tûchto dvou zanícen˘ch experimentálních onkologÛ, Ïe do‰lo k záchranû badatelského v˘zkumu v brnûnském onkologickém ústavu proti vlnû primitivního prakticismu u nás na zaãátku ‰edesát˘ch let. V˘zkum na ústavu byl tehdy zachován i za cenu, Ïe teoretické laboratofie pfie‰ly v roce 1961 se v‰emi zamûstnanci i programem pod správu bratislavského V˘zkumného onkologického ústavu Slovenské akademie vûd, vedeného blízk˘m pfiítelem obou brnûnsk˘ch vûdcÛ, akademikem Viliamem Thursou. Toto krytí v˘zkumu brnûnského onkologického ústavu pfietrvalo do roku 1969. V léãebné strategii se od ‰edesát˘ch let zaãíná v onkologickém ústavu vyuÏívat interdisciplinární pfiístup, kter˘ v brnûnském podání pfiedpokládá i angaÏovanost specializovaného diagnostikujícího patologa. Vznikly melanomová a mamární komise, vÏdy s úãastí profesora ·vejdy na kaÏdém zasedání. Stejnû se pozdûji t˘movû pfiistupovalo i k léãbû lymfomÛ a testikulárních nádorÛ. Dosud avantgardní skloubení klinické a v˘zkumné ãásti v jednom zafiízení a tehdy nová komplexní koncepce onkologické sluÏby, na které se jako ãlen vûdecké rady ministerstva v˘znamnû podílel profesor ·vejda umoÏnily, Ïe byl brnûnsk˘ onkologick˘ ústav k 1. 1. 1976 zmûnûn na rezortní VÚKEO, jako souãást v˘zkumné základny Ministerstva zdravotnictví âeské republiky. ¤editelem vzniklé instituce byl, zaslouÏenû, jmenován profesor ·vejda, kter˘ provedl potfiebnou reorganizaci klinického i badatelského provozu, pfii níÏ byla postupnû zaloÏena oddûlení imunologie a tkáÀov˘ch kultur, oddûlení patologie nádorÛ i oddûlení epidemiologie a genetiky nádorÛ. Ústav pod jeho vedením navázal trvalou spolupráci nejen v rámci republiky, ale i s partnersk˘mi pracovi‰ti fiady evropsk˘ch zemí a stal se ãlenem Organizace evropsk˘ch onkologick˘ch ústavÛ (OECI). Od roku 1976 jsou také kaÏdoroãnû pofiádány Brnûnské onkologické dny, které jsou dnes nejvût‰ím odborn˘m setkáním onkologÛ v na‰í republice. Mimofiádná odborná aktivita prof. ·vejdy se projevila v jeho více neÏ 130 pÛvodních vûdeck˘ch publikacích, pfieváÏnû v zahraniãním tisku a v 11 modernû pojat˘ch uãebních textech. Stejnû je obdivuhodná i jeho pfiedná‰ková aktivita, dokumentovaná fiadou pfiedná‰kov˘ch turné v Egyptû, Japonsku, USA, Mexiku, skandinávsk˘ch zemích a zejména opakovanû v obou ãástech, tehdy rozdûleného, Nûmecka. Jednotlivé zahraniãní
i domácí pfiedná‰ky a pfiedsednictví sekcí na kongresech jsou u tohoto pilného vûdeckého pracovníka nepoãitatelné. Vysok˘ profesionální standard prof. ·vejdy se projevil i v jeho aktivním ãlenství v mnoha vûdeck˘ch spoleãnostech a organizacích. Ze zahraniãních spoleãností nutno jmenovat Deutsche Akademie der Naturforscher „Leopoldina“, Gesellschaft für Pathologie der DDR, Deutsche Gesellschaft für Pathologie (BDR), Pathological Society of Great Britain and Ireland, European Society of Pathology, World Association of Pathological Societies, Internationale Gesellschaft für Chemo- und Immunotherapie. V tehdej‰í âeskoslovenské republice byl ãlenem Rady lékafisk˘ch vûd âSAV, Vûdecké rady Ministerstva zdravotnictví i Vûdeckého v˘boru RVHP pro komplexní problémy maligních nádorÛ. Byl dále ãlenem komise expertÛ pro studium kostních nádorÛ amelanoblastomÛ pfii WHO v Îenevû, pfiedsedou âeské histochemické a cytochemické spoleãnosti, ãlenem v˘boru Onkologické spoleãnosti a v˘boru Spoleãnosti patologick˘ch anatomÛ. Dále pfiedsedou Spoleãnosti pro tkáÀové kultury. Na Lékafiské fakultû brnûnské Masarykovy univerzity byl dlouholet˘m ãlenem vûdecké rady, po dvû ãtyfiletá období prodûkanem a v roce 1968 byl zvolen dûkanem fakulty. Profesor ·vejda, se svou vzdûlaností, pracovitostí, svobodymilovností a nadhledem, Ïil svÛj produktivní vûk v té nejhor‰í dobû pro odpÛrce jakékoliv autoritáfiské moci. Velmi tûÏce nesl nûmeckou okupaci a stejnû potom i lÏivou podstatu a systematické násilí komunistického reÏimu, preferujícího pod-
prÛmûr a prÛmûr. Jako pfiesvûdãen˘ konzervativnû liberální demokrat a nestraník mûl kaÏdodenní problémy s prosazováním sv˘ch obecnû organizaãních i personálních pfiedstav. Pan profesor nám mûl svou odbornou velikostí, koncepãní vizí v patologii i onkologii a osobním pfiíkladem co odkázat a jeho v˘roãí stojí za hlubokou vzpomínku. ALE· REJTHAR Literatura: 1. âejka, J.: Pohled do minulosti Masarykova onkologického ústavu v Brnû. Vydal MasarykÛv onkologick˘ ústav Brno 2004, Miroslav KaÀovsk˘, âeskolipská 1193, Mûlník, s. 55. (ISBN 80-86793-03-6) 2. Rejthar, A.: The sixtieth birthday of professor MUDr. Jaroslav ·vejda, DrSc. Scripta Medica, 49, 1976, 3, pp.115-122. 3. Rejthar, A., Vorlíãek, J., Linhart, K.: Poãátky a v˘voj moderní onkologie v brnûnském regionu. Brnûnská vûda a umûní meziváleãného období (1918-1939) v evropském kontextu. Sborník pfiíspûvkÛ z konference Masarykovy univerzity. Masarykova univerzita v Brnû, vydání 1., 1993, s. 246-247. 4. Rejthar, A.: Sixtieth Anniversary of Professor Jaroslav ·vejda. Neoplasma, 22, 1975, 2, pp. 231 - 232. 5. ¤íãn˘ D.: Prof. ·vejda - osobní vzpomínky - 2005 6. ·lampa, P.: Radiaãní onkologie v praxi. Vydal MasarykÛv onkologick˘ ústav Brno 2004, s. 216. (ISBN 80-86793-02-8)
informace PREVENCE JAKO NEJSILNùJ·Í ZBRA≈ V BOJI PROTI ONKOLOGICK¯M ONEMOCNùNÍM JOUKALOVÁ Z. MASARYKÒV ONKOLOGICK¯ ÚSTAV BRNO CENTRUM KOMUNIKACE S VE¤EJNOSTÍ MasarykÛv onkologick˘ ústav (MOÚ) v Brnû je jedineãné zdravotnické zafiízení v âeské republice, specializované onkologické centrum s nadregionální pÛsobností, kde jsou na jednom místû soustfiedûny v‰echny nezbytné medicínské obory pro zaji‰tûní komplexní onkologické péãe, které zahrnují epidemiologii, diagnostiku, jednotlivé modality protinádorové léãby, rehabilitaci, vûdecko-v˘zkumnou práci i prea postgraduální v˘uku a osvûtovou ãinnost zamûfienou na ‰irokou vefiejnost. Je to ústav, kter˘ se zab˘vá léãbou onkologick˘ch onemocnûní uÏ více neÏ 70 let. A právû díky sv˘m letit˘m zku‰enostem s léãbou rakoviny kladou jeho pracovníci velk˘ dÛraz na prevenci a snaÏí se nûkter˘mi programy urãen˘mi ‰iroké vefiejnosti podchytit nádorové onemocnûní vãas. BohuÏel, zdravotní poji‰Èovny nûco podobného nenabízejí. Podle platn˘ch vyhlá‰ek jsou k dispozici pouze dílãí preventivní onkologická vy‰etfiení hrazená ze zdravotního poji‰tûní, v nûkter˘ch pfiípadech omezena na urãitou etapu Ïivota (napfi. mamární screening urãen˘ Ïenám od 45 do 69 let, a to jednou za dva roky). Tato vy‰etfiení jsou v‰ak pro ãasn˘ záchyt vût‰iny nádorÛ nedostateãná. Proã? Dvoulet˘ interval mÛÏe b˘t v nûkter˘ch pfiípadech pfiíli‰ dlouh˘, není docenûn v˘znam rodinné onkologické anamnézy a kromû jiného chybí také komplexní pohled. Proto MOÚ pfii‰el s programem urãen˘m samoplátcÛm, kter˘ nazval Preventivní onkologick˘ program pro kaÏdého, jehoÏ mottem je: DÛleÏitûj‰í, neÏ onemocnûní léãit, je jim pfiedcházet...
Jeho cílem je záchyt zhoubn˘ch nádorÛ v ãasném, plnû vyléãitelném stadiu. Zahrnuje základní vy‰etfiení nejãastûj‰ích onkologick˘ch diagnóz - komplexní vy‰etfiení onkologem, vy‰etfiení krve s dÛrazem na tumormarkery (celkem 27 poloÏek), vy‰etfiení moãi, rtg. plic, hemokult, v pfiípadû nutnosti koæonoskopie, UZ bfiicha - jater, slinivky, ledvin, u Ïen gynekologická prohlídka vãetnû cytologie pochvy..., u muÏÛ vy‰etfiení varlat a prostaty a dále prevence interních chorob, EKG, echo srdce a poradna zdravé v˘Ïivy (obezitologie). Podnût k tomuto kroku dal odborníkÛm z MOÚ program nazvan˘ Péãe onkologÛ o seniory, kter˘ byl v ústavu zaveden v bfieznu 2004. Ze statistiky za minul˘ rok (2005) vypl˘vá, Ïe bylo vy‰etfieno celkem 681 seniorÛ, z toho u 55 bylo objeveno nádorové onemocnûní = 8 %. Znovu tak bylo potvrzeno, Ïe nádorové onemocnûní lze cílen˘m vy‰etfiením odhalit je‰tû ve stadiu, kdy neãiní Ïádné potíÏe a kdy je vyléãitelné. MoÏná, Ïe fiada lidí se pozastaví nad tím, Ïe jde o vy‰etfiení, která si musí lidé sami platit (Preventivní onkologick˘ program pro kaÏdého stojí 2 000,- Kã). Ale ani ty nejvyspûlej‰í zemû svûta nemají na to, aby hradily ve‰kerou zdravotní péãi jen z prostfiedkÛ povinného zdravotního poji‰tûní. Musíme si zvyknout, Ïe jsme za své zdraví odpovûdni sami, Ïe nemÛÏeme od státu oãekávat, Ïe se postará o v‰echno. Proto bychom mûli vyuÏívat v‰ech moÏností, jak onemocnûním pfiedcházet, sami aktivnû vyhledávat preventivní programy, které dávají urãitou vnitfiní jistotu, Ïe se nám zatím zákefiná nemoc vyh˘bá. Tak, jak jsme ochotni - a vÛbec o tom neuvaÏujeme - s autem jezdit na pravidelné garanãní prohlídky, abychom mûli jistotu, Ïe nám na silnici neselÏe (a vÛbec se nedivíme, Ïe nás stojí mnohdy tisíce), tak bychom si mûli zvyknout chodit na jakési „garanãní prohlídky“ i se sebou sam˘mi (a vûnovat urãit˘ obnos i do svého zdraví).
KLINICKÁ ONKOLOGIE
19
5/2006
283
V MOÚ jsou tedy nabízeny prohlídky: 1. pod jednou stfiechou, 2. provedeny odborníkem, 3. ãasovû nenároãné, 4. maximálnû efektivní k danému rozsahu vy‰etfiení. A je‰tû nûkolik statistick˘ch ãísel, která mohou o nutnosti preventivních prohlídek v oblasti onkologie pfiesvûdãit: - pfiibliÏnû kaÏd˘ 3. obyvatel âeské republiky onemocní v prÛbûhu svého Ïivota nádorov˘m onemocnûním - kaÏdoroãnû onemocní nádorov˘m onemocnûním zhruba 50 000 obyvatel âeské republiky, - 29 000 obyvatel této zemû na nádorové onemocnûní kaÏdoroãnû zemfie, Vûk Ïeny
muÏi
Vûk Ïeny
muÏi
15 - 25 nádory krve a uzlin nádory gynekologické nádory ‰títné Ïlázy nádory krve a uzlin nádory varlat nádory mozku
- âeská republika zaujímá ve v˘skytu fiady onkologick˘ch onemocnûní pfiední místa, ve v˘skytu rakoviny tlustého stfieva má dokonce smutn˘ svûtov˘ primát. âasnû zachycená nádorová onemocnûní jsou vyléãitelná, pfii léãbû ãasn˘ch fází solidních nádorÛ pfievládají prosté lokální chirurgické metody, léãba ãasné nádorové choroby neinvalidizuje, nezmrzaãuje, nemá dlouhodobé dÛsledky a v neposlední fiadû léãba ãasn˘ch stadií stojí mnohem ménû penûz. Na webov˘ch stránkách Masarykova onkologického ústavu - Preventivní program MOÚ - lze také najít tabulku, která zachycuje pfiehled nejãastûj‰ích nádorov˘ch onemocnûních v jednotliv˘ch vûkov˘ch kategoriích, kter˘ vychází z dat Národního onkologického registru (vyjma nádorÛ kÛÏe):
26 - 35 nádory gynekologické nádory krve a uzlin nádory ‰títné Ïlázy nádory varlat nádory krve a uzlin nádory mozku
46 - 55 nádory prsu
56 - 65 nádory prsu
66 – 75 nádory prsu
nádory gynekologické nádory kolorekta
nádory gynekologické nádory kolorekta
nádory kolorekta
nádory plic nádory kolorekta nádory horního zaÏívacího traktu
nádory plic nádory kolorekta nádory horního zaÏívacího traktu
nádory horního zaÏívacího traktu nádory plic nádory kolorekta nádory prostaty
36 - 45 nádory gynekologické nádory prsu nádory krve a uzlin nádory krve a uzlin nádory varlat nádory koloreka 76 - v˘‰e nádory horního zaÏívacího traktu nádory kolorekta nádory prsu nádory kolorekta nádory prostaty nádory horního zaÏívacího traktu
nádory kolorekta = nádory tlustého stfieva a koneãníku nádory horního zaÏívacího traktu = nádory jícnu, Ïaludku, tenkého stfieva, Ïluãov˘ch cest, jater a slinivky bfii‰ní
Preventivní onkologick˘ program pro kaÏdého byl zaveden v MOÚ od 2. kvûtna leto‰ního roku. Aby mûl lékafi na kaÏdého zájemce dostatek ãasu, bylo plánováno dennû vy‰etfiit 6, maximálnû 7 lidí. Hned od zaãátku byl o nûj velik˘ zájem. Do konce ãervence se jej zúãastnilo 310 lidí z celé republiky i ze zahraniãí (vût‰inou se jednalo o klienty, ktefií mají v na‰í republice pfiíbuzné - Slovensko, Itálie, Anglie, ·védsko). Z toho u 5 klientÛ byla zji‰tûna rakovina ledvin a 1x rakovina varlat, neonkologick˘ch onemocnûní nûkolik desítek, vût‰inou hypertenze, zv˘‰ená hladina cholesterolu, loÏisková onemocnûní jater a plic. Znamená to 2% záchyt onkologick˘ch onemocnûní, coÏ dokazuje, Ïe byl program sestaven optimálnû a Ïe má své velké opodstatnûní. Je jen ‰koda, Ïe zatím MOÚ nena‰el dal‰í spojence, ktefií by podobné vy‰etfiení nabízeli i v jin˘ch ãástech republiky.
284
KLINICKÁ ONKOLOGIE 19
5/2006
