P.A. van Doorn/B. van Wetten 01-11-2005
/ verlengd in 2010 voor 5 jaar.
oculaire MG verdachte anamnese en provocatie + (*1) neostigmine test en AChR a.l. (*2)
ja
beide testen positief? nee nee
één van beide testen positief? ja ja
EMG positief ? nee
EMG positief ? ja nee
MG zeker
mogelijk / waarschijnlijk MG (*3)
geen MG
Disclaimer 1 januari 2015 De Richtlijnen van de afdeling Neurologie Erasmus MC zijn met zorg samengesteld op basis van de stand van de wetenschap ten tijde van het vaststellen van de Richtlijn. Deze Richtlijnen zijn bedoeld voor medici. Een Richtlijn moet worden gezien als aanbeveling, waarvan indien daar goede argumenten voor zijn kan worden afgeweken. Mede omdat wetenschappelijke inzichten zich ontwikkelen en kunnen wijzigen, aanvaarden zowel de afdeling Neurologie als de individuele opstellers van de Richtlijnen geen enkele aansprakelijkheid voor onverhoopte onvolkomenheden in de Richtlijnen, of eventuele gevolgen daarvan. De richtlijnen commissie stelt zich open voor attendering op (vermeende) onvolkomenheden in de opmaak of inhoud van de richtlijnen
gegeneraliseerde/ bulbaire MG verdachte anamnese en provocatie + (*1) flowchart I neostigmine test en AChR a.l. (*2) ja
beide testen positief? nee één van beide testen positief? ja
ja
AChR a.l. negatief en anti MuSK a.l. positief ? nee
ja
EMG positief ? nee
MG (*4)
mogelijk MG (*4)
nee
flowchart II
flowchart II gegeneraliseerde/ bulbaire MG neostigmine test en AChR a.l. beide negatief
EMG positief ? ja
nee
anti MuSK a.l. positief ?
ja MG
anti MuSK a.l. positief ?
nee mogelijk MG (*5)
ja waarschijnlijk MG
nee geen MG
indicaties voor thy(mo)mectomie?(*11)
Therapie MG
Pyridostigmine (*6)
voldoende effectief? voldoende gedoseerd? (*7)
ja
nee Prednison toevoegen
controleren/ (*8)
onvoldoende effectief, lang verwachte behandeling of bijwerkingen Prednison? (*9) ja Azathioprine toevoegen
afbouwen
nee
ander immuun supressivum (*10)
ja voldoende effectief ?
nee
Voetnotes *1: Voor aanvullende diagnostiek moet de anamnese op zijn minst sterk verdacht zijn voor MG. Provocatietesten kunnen negatief zijn. Bijvoorbeeld wanneer de klachten pas laat op de dag optreden. *2: Bloedonderzoek bestaat uit antistoffen tegen AChR, antistoffen tegen dwarsgestreept spierweefsel ( gelieerd aan het voorkomen van een thymoom) en TSH Vermeld op het immunologisch aanvraagformulier of er sprake is van een oculaire of gegeneraliseerde/bulbaire vorm van MG ( bij een gegeneraliseerde/bulbaire vorm van MG en afwezigheid van antistoffen tegen AChR zullen anti-MuSK antistoffen worden bepaald) *3: Mogelijk of waarschijnlijk MG is afhankelijk van een (sterk) positieve provocatietest. *4: CT-thorax bij een waarschijnlijke of zekere diagnose MG. Met name bij de aanwezigheid van antistoffen tegen dwarsgestreept spierweefsel. *5: Denk aan LEMS. *6: Bij aanwezige antistoffen tegen MuSK zijn paradoxale reacties beschreven na het starten van Mestinon. Alertheid is gewenst. *7: Overweeg een neostigminetest voor voldoende dosering. Test bij voorkeur precies tussen twee giften in. *8: Vanaf deze stap altijd eerst overleggen met een neuromusculair staflid. Cave achteruitgang bij start Prednison. Overweeg toevoegen Fosamax en Calci Chew D3.
*9: Beperken Prednison bijwerkingen: denk bijvoorbeeld aan patiënten met osteoporose of ontregelde diabetes mellitus. *10: Bijvoorbeeld cyclosporine of Cellcept. Denk bij een oculaire MG aan bijvoorbeeld een ptosisbril *11: Voor de indicatie thymectomie verwijzen wij u naar de bijbehorende tekst. Een thymectomie is noodzakelijk bij sterke verdenking op een thymoom. Indien dit niet het geval is en patiënt voldoet aan de genoemde criteria is thymectomie een overweging.
Myasthenia Gravis Diagnose
Anamnese • inspanningsgebonden oculaire (ptosis/diplopie), bulbaire of algemene spierzwakte • cave atypische presentatie (diagnosestelling 57% binnen 1 jaar; 74% binnen 2 jaar)
Lichamelijk onderzoek / provocatietest (normaalwaarden) • hoofd optillen van onderlaag (>1 minuut) • opzij kijken (> 30 sec) • langdurig tellen of lezen • armen vooruit houden (> 3 minuten) • benen 45º gestrekt in de lucht houden (>1 minuut) • kniebuigingen maken (>20x) of opstaan vanuit de stoel bij ouderen (>20x) • krachtig hoesten . op indicatie: vitale capaciteit, ademhalingsfrequentie en bloedgas
Neostigmine test • 0,5 mg atropine s.c. (of i.m.) • na 10 minuten 1,5 mg neostigmine i.m. (of s.c.) . N.B. bij een gewicht < 50 kg: 1.0 mg neostigmine • test na 5, 10, 20 en 30 min. Als de test eenmaal positief is kunnen de volgende meetmomenten achterwege blijven • voorzichtigheid geboden bij o.a. asthma bronchiale, aritmieën, bradycardie, hypotensie en coronairlijden
Laboratorium onderzoek • antistoffen tegen AChR (vermeld op het immunologie aanvraagformulier oculaire of gegeneraliseerde/bulbaire MG) • antistoffen tegen dwarsgestreept spierweefsel • TSH
- Antilichamen tegen acetylcholinereceptoren • indien deze positief is, is vrijwel geen andere diagnose mogelijk. Bij de gegeneraliseerde vorm is 90% positief, bij de oculaire vorm is 40 % positief. • valkuilen: o.a. thymoom zonder klinisch beeld van MG. Grenswaardetiters (cutt off > 0.25 nmol/l) die kunnen voorkomen bij asymptomatische familieleden, bij ALS of bij patiënten met andere autoimmuunziekten. Zie tabel 1a/1b.
gegeneraliseerde MG Sensitiviteit
Specificiteit
AChR a.l.
0,92 (0,89-0,95)
0,97 (0,94-1,00)
Neostigmine test
0,97 (0,94-1,00)
0,90 (0,82-0,98)
Repetitieve zenuwstimulatie
0,82 (0,72-0,92)
0,92 (0,86-0,98)
Single fiber
0,95
? (matig)
Tabel 1a: sensitiviteit en specificiteit diverse testen bij MG (met 95% CI / Oosterhuis en ref SF-EMG Padua *)
Oculaire MG Sensitiviteit
Specificiteit
AChR a.l.
0,36 (0,23-0,49)
0,97 (0,94-1,00)
Neostigmine test
0,80 (0,69-0,91)
0,90 (0,82-0,98)
Repetitieve zenuwstimulatie
0,45 (0,28-0,62)
0,88 (0,79-0,97)
Single fiber
0,63-1,00*
0,89*
Tabel 1b: sensitiviteit en specificiteit diverse testen bij MG
- Antilichamen tegen dwarsgestreept spierweefsel • aanwezig bij 25%. vooral bij een thymoom (sensitiviteit 84%) • zegt iets over de kans op een thymoom. Bij ouderen is de specificiteit laag.
prevalentie van antiskeletspierantistoffen in serum
voorspellende waarde voor de aanwezigheid van een thymoom
thymoom
geen thymoom
positief
negatief
< 40 jaar
0.78
0.02
0.81
0.97
40-60 jaar
0.92
0.42
0.43
0.95
>60 jaar
0.86
0.90
0.16
0.78
alle leeftijden
0.85
0.27
0.30
0.97
Tabel 2. prevalentie en voorspellende waarde van antiskeletspierantistoffen naar leeftijd
- Antilichamen tegen MuSK (Muscle-Specific Kinase) • alleen bepalen bij gegeneraliseerde / bulbaire MG Bij ongeveer de helft van de seronegatieve patiënten met een gegeneraliseerde MG zijn anti-MuSK a.l.aanwezig. Bij deze groep patiënten bestaan vaak overwegend bulbaire klachten. Indien, bij een gegeneraliseerde / bulbaire vorm van MG, AChR-antilichaam bepaling negatief is, zal standaard anti-MuSK antistof worden bepaald.
- Bij seronegativiteit overweeg LEMS
Neurofysiologisch onderzoek • Repetitieve zenuwstimulatie (RZS): CMAP zakt in bij MG. Bij het LambertEaton myastheen syndroom is er juist toename van een lage uitgangs-CMAP. • Single Fiber (SF) EMG: Bij een negatieve RZS overweeg een 2e EMG met single fiber. Hierbij wordt gekeken naar blokkades en variatie in latentietijd (jitter of mean consecutive difference) binnen een enkele zenuw / spiervezelinteractie. Voor indicatie is overleg mogelijk met KNF. Beeldvormend onderzoek thymoom CT-thorax indicatie: diagnose MG waarschijnlijk of zeker De sensitiviteit van de CT-thorax voor een thymoom is ongeveer 70%.
Therapie MG
Acetylcholinesteraseremmers (Mestinon/Neostigmine) • start pyridostigmine (Mestinon) 3 dd 30 mg / z.n. ophogen (op geleide van kliniek / eventueel na Neostigmine test) tot 5-6 dd 90 mg. Max dosis 6 dd 120 mg, eventueel ophogen tot 6 dd 180 mg. • Mestinon retard 180 mg a.n. overwegen (artsenverklaring nodig) • Let op : indien bulbaire klachten het hoofdsymptoom van de ziekte zijn en de anti-MuSK antilichamen zijn aangetoond, bestaat er een kans op verslechtering. • Prostigmine (Neostigmine) 3 dd 7,5-15 mg overwegen voor de maaltijden bij patiënten met veel spierzwakte. (overleg apotheek / niet vrij verkrijgbaar).
tablet dosis / mg
werkings - duur
equivalent per os
equivalent i.v. / i.m.
Pyridostigmine / Mestinon
10, 60
2.5-4 h
60
2
Mestinon retard
180
6-8 h
Prostigmine / Neostigmine
15
2-3 h
15
0.5
• intraveneuze dosis pyridostigmine 1/30e van orale dosis Rekenvoorbeeld: 6 dd 100 mg Mestinon oraal = 600 mg/dag oraal; komt overeen met: 20mg/dag i.v = 20mg/24h = 0.83 mg/h pomp i.v.
Bij cholinerge bijwerkingen (transpireren, diarree, maagkrampen, speekselvloed) atropine (sulfaat) tot max. 4 x 0,25 mg. Cave snelle pols tgv atropine. Starten met 1 dd 0,25 mg. Atropine wordt met voorkeur gegeven als drank / druppels. Cholinerge crise (overdosering met choline-esterase remmers) Muscarine verschijnselen
hypersalivatie, zweten, braken, diarree, bronchospasme, incontinentie. Behandelen met atropine 1-5 mg i.v.
Nicotine verschijnselen
spierzwakte en fasciculaties.
_______________________________________________________________ De volgende therapieën alleen toepassen na overleg met neuromusculair staflid (P.van Doorn, E.Brusse) _______________________________________________________________
Prednison • 1-1½ mg / kg / dg (bij oculaire vorm is 20 mg/dag vaak voldoende) • Start 60 mg/dag. Bij veel spierzwakte eventueel eerst plasmaferese en/of starten met 30 mg/dag. Daarna ophogen met 10 mg/dag tot een dosering van 60 mg/dag. Indien patiënt al wordt beademend i.h.a.direct starten met prednison 60 mg/dag (geen insluipschema). Cave verslechtering dag 3-10. Daarom patiënten altijd opnemen tenzij alleen oculaire klachten. • Na 4 weken de dosis langzaam verlagen. Veelal na ½ jaar alternate day behandeling vanaf 20 mg/dag. Afbouwen alternate day 20-15 mg etc. • Cave bijwerkingen prednison
Azathioprine • 2-3 mg/kg/dg in 2-3 dosis (start met 1dd 50 mg, na 2 weken 2 dd 50 mg, maximaal 3 dd 50 mg) / effect na 2-3 mnd • controle bloedbeeld en leverfunctie (in het begin elke week, later elke 2 maanden)
Plasmaferese • indicatie: matige tot slechte conditie ondanks overige therapie ( b.v. bij crisis / moeizame weaning van beademing of voor thymectomie om patient in goede conditie te krijgen) frequentie: 1-5 x plasmaferese in 2 weken
Intraveneus immunoglobuline • 0,4 g/kg/dg gedurende 5 dgn • zelfde indicatie als voor plasmaferese • mogelijk net zo effectief als plasmaferese
Medicatie (relatief) gecontra-indiceerd: 1.
sommige antibiotica (o.a. tetracycline, aminoglycosiden). Bactrimel blijkt het meest acceptabel voor patiënten met MG
2.
benzodiazepinen, lithium, anticholinergica
3.
cardiovasculaire middelen (betablokkers (labetalol), calcium-antagonisten ( verapamil), diuretica (acetazolamide))
4.
Quinine-gerelateerde medicamenten (anti-malaria middelen (chloroquine) en anti-aritmica (procainamide), locale anaesthetica (lidocaine)
5.
gadolineum)
6.
algemeen: geen non-depolariserende medicamenten
Thymectomie (bewijs klasse III) Thymectomie (altijd na overleg met neuromusculair staflid) • algemeen bloedonderzoek (Hb etc.), bloedgroep, ECG en CT-thorax • longfunctie 1 (met capnogram, zonder terbutaline) • consult thoraxchirurg (poliklinisch) • keus procedure: transthoracale of endoscopische thymectomie (zie verder) • post-operatief beleid: - Indien geen volledige beademing: de gewone dosis Pyridostigmine handhaven (cave speekselvloed) - Indien enkele dagen volledig wordt beademd: Pyridostigmine dosering aanvankelijk verlagen tot de helft van de oorspronkelijke dosering.
Thym(om)ectomie • verdenking thymoom op CT-thorax: indicatie voor thymomectomie (tenzij > 75 jr / te hoge co-morbiditeit). Check antistoffen tegen dwarsgestreept spierweefsel. • geen operatie: - bij afwezigheid AChR a.l. - (in het algemeen) in het 1ste jaar van de ziekte, gezien de kans op remissie - bij zuiver oculaire MG (tenzij thymoom) - leeftijd > 50 jaar - onder de leeftijd van 10 jr terughoudend / vaak gunstig spontaan beloop
Verwachting thym(om)ectomie • 70-80% gaat vooruit / soms initiële verslechtering. Effect meestal na ½ jaar, soms sneller • 30-40% uiteindelijk in remissie
Bij transthoracale thy(mo)mectomie opname op onze afdeling, na OK naar Thorax IC, dan na 1 dag naar 3ZIC/ 6ZIC/10ZIC
Bij endoscopische thymectomie opname op onze afdeling, na OK naar 3ZIC/6ZIC/10ZIC, afhankelijk van beloop ip de dag erop naar afdeling Indicatie Indien er bij beeldvormend onderzoek (CT-thorax) geen aanwijzing of verdenking bestaat op de aanwezigheid van een thymoom kan bij voorkeur gekozen worden voor een endoscopische benadering.
Referenties: Keesey JC. Clinical evaluation and management of myasthenia gravis. Muscle & Nerve april 2004; 484-505 Evoli A, Tonali PA et al. Clinical correlates with anti-MuSK antibodies in generalized seronegative myasthenia gravis. Brain 2003; 126: 2304-2311 Vincent A, Bowen J, Newsom-Davis J, McConville J. Seronegative generalised myasthenia gravis: clinical features, antibodies, and their targets. Lancet Neurology 2003;2: 99-106 Zhou L, McConville J et al. Clinical comparison of muscle-specific tyrosine kinase (MuSK) antibody-positive and –negative myasthenic patients. Muscle & Nerve July 2004; 55-60 Beekman R, Kuks JBM and Oosterhuis H.J.G.H. Myasthenia Gravis: diagnosis and follow-up of 100 consecutive patients. J of Neurology 1997; 244:112-118. Berrouschot J, Baumann I et al. Therapy for myasthenia gravis. Crit Care Med 1997;25(7):1228-35. Gajdos P, Chevret S et al. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Ann Neurol 1997; 41:789-796. Jongen JLM, van Doorn PA and van der Meche FGA. High dose intravenous immunoglobulin therapy for myasthenia gravis. J Neurol 1998; 245:26-31. Oosterhuis H.J.G.H. Myasthenia Gravis 1997.Groningen neurological press. Padua L, Stalberg E et al. SFEMG in ocular myasthenia gravis diagnosis. Clinical Neurophysiology 2000; 111: 1203-07. Sommer N, Melms A et al. Ocular myasthenia gravis. A critical review of clinical and pathophysiological aspects. Documenta ophthalmologica 1993; 84:309-333. Somnier FE. Clinical implementation of anti-acethylcholine receptor antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56:496-504 Son JAM, Joosten EMG et al. Thy(mo)mectomie als behandeling van myasthenia gravis en van het thymoom. Ned Tijdschr Geneesk 1991; 135(44):2069-73 Palace J, Newson-Davis J, Lecky B and the Myasthenia Study Group Oxford U.K. A randomised, double blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Neurology 1998; 50:1778-83.
