Význam diurézy a analýzy moči pro diagnostiku ledvinných a metabolických poruch u sepse v experimentu a u kriticky nemocných

Disertační práce

Význam diurézy a analýzy moči pro diagnostiku ledvinných a metabolických poruch u sepse v experimentu a u kriticky nemocných

MUDr. Marek Fencl

Anesteziologicko – resuscitační klinika Masarykovy univerzity v Brně

2008

OBSAH: OBSAH:.................................................................................................................................................. 2 1.

AKUTNÍ POŠKOZENÍ LEDVIN-TEORETICKÝ ÚVOD ...................................................... 4 1.1. HISTORIE POJMU AKUTNÍHO RENÁLNÍ SELHÁNÍ ......................................................................... 7 1.2. DEFINICE AKUTNÍHO POŠKOZENÍ LEDVIN................................................................................... 9 1.3. PATOFYZIOLOGIE...................................................................................................................... 15 1.3.1. Poruchy glomerulární filtrace (glomerular filtration rate, GFR) ................................... 15 1.3.2. Poruchy proximálního a distálního tubulu a vzestupné části Henleovy kličky ................ 18 1.4. EPIDEMIOLOGIE ........................................................................................................................ 22 1.5. LÉČBA AKUTNÍHO POŠKOZENÍ LEDVIN ..................................................................................... 25 1.5.1. Léčba konzervativní ......................................................................................................... 26 1.5.1.1 Preventivní léčba ......................................................................................................... 26 1.5.1.2 Látky, které mohou vést u kriticky nemocných k AKI ............................................... 28 1.5.2. Náhrada funkce ledvin ..................................................................................................... 29

2.

PŮVODNÍ PRÁCE ..................................................................................................................... 33 2.1. ČASNÉ ZMĚNY BIOCHEMICKÝCH HODNOT MOČI A KRVE U EXPERIMENTÁLNÍHO MODELU SEPSE 34 2.1.1. Úvod ................................................................................................................................ 34 2.1.2. Soubor a metoda .............................................................................................................. 35 2.1.3. Výsledky ........................................................................................................................... 36 2.1.4. Diskuze ............................................................................................................................ 42 2.1.5. Závěr: .............................................................................................................................. 44 2.2. VLIV VELKÉ BŘIŠNÍ CHIRURGIE NA INTRAABDOMINÁLNÍ TLAK A NA PERFÚZI SPLANCHNICKÝCH ORGÁNŮ .............................................................................................................. 45 2.2.1. Úvod ................................................................................................................................ 45 2.2.2. Pacienti a metody ............................................................................................................ 46 2.2.3. Výsledky ........................................................................................................................... 47 2.2.4. Diskuze ............................................................................................................................ 53 2.2.5. Závěr ................................................................................................................................ 54 2.3. ZMĚNY PH MOČI PO INTRAVENÓZNÍM PODÁNÍ BIKARBONÁTU U PACIENTŮ V INTENZIVNÍ PÉČI 55 2.3.1. Úvod ................................................................................................................................ 55 2.3.2. Pacienti a metody ............................................................................................................ 56 2.3.3. Výsledky ........................................................................................................................... 57 2.3.4. Diskuze ............................................................................................................................ 60 2.3.5. Závěr ................................................................................................................................ 61 2.4. VÝZNAM DIURÉZY V DIAGNOSTICE AKUTNÍHO RENÁLNÍHO SELHÁNÍ U NEMOCNÝCH VYŽADUJÍCÍCH DLOUHODOBOU INTENZIVNÍ PÉČI ............................................................................. 62 2.4.1. Úvod ................................................................................................................................ 62 2.4.2. Nemocní a metody ........................................................................................................... 63 2.4.3. Výsledky ........................................................................................................................... 63 2.4.4. Diskuze ............................................................................................................................ 64 2.4.5. Závěr ................................................................................................................................ 65

3.

ZÁVĚR ........................................................................................................................................ 66

4.

SOUHRN ..................................................................................................................................... 67

5.

ABSTRACT ................................................................................................................................ 69

6.

REFERENCE.............................................................................................................................. 71

2

ZKRATKY: ABR – acidobazická rovnováha ACEI - blokátory angiotenzin konvertujícího enzymu AKI - akutní poškození ledvin (acute kidney injury) AMG - aminoglykosidy ANH - síňový natriuretický hormon (atrial natriuretic hormone) ARF – akutní renální selhání (acute renal failure) ARFS – syndrom akutního renálního selhání (acute renal failure syndrome) ARI – akutní renální poškození (acute renal injury) ATN – akutní tubulární nekróza (acute tubularnecrosis) BUN – urea (blood urea nitrogen) Clkreat – clearance kreatininu CO – srdeční výdej (cardiac output) COX – cyklooxygenáza CRRT - kontinuální eliminační techniky (continuous renal replacement therapies) CVVH – kontinuální venovenozní hemofiltrace (continuous venovenous hemofiltration) EPO – erytropoetin RBF – průtok krve ledvinami (renal blood flow) GFR – glomerulární filtrace (glomerular filtration rate) ICU – jednotka intenzivní péče (intensive care unit) IHD – intermitentní hemodialýza MAC – metabolická acidóza (metabolic acidosis) MAP – střední arteriální tlak (mean arterial pressure) MODS – syndrom multiorgánového selhávání (multiple organ dysfunction syndrome) NO – oxid dusnatý (nitric oxyde) MOF – mnohočetné selhání orgánů (multiple organ failure) NSAID – nesteroidní antirevmatika (non-steroidal antiinflamatory drugs) PaO2 – parciální tlak kyslíku v krvi RBF – průtok krve ledvinami (renal blood flow) RPF – průtok plazmy ledvinami (renal plasma fow) RRT – mimotělní eliminační techniky (renal replacement therapies) Skreat – sérová hladina kreatininu TGF – tubuloglomerulární zpětná vazba (tubulo-glomerular feedback) UF – ultrafiltrace

3

1. AKUTNÍ POŠKOZENÍ LEDVIN-TEORETICKÝ ÚVOD Ledviny jsou párový orgán uložený, v retroperitoneu po obou stranách bederní páteře. Mezi oběma ledvinami existují funkční vazby. Základní funkce ledvin: •

Jsou orgánem vylučovacím, odstraňují odpadní a cizí látky z organismu.

•

Uplatňují se při homeostáze vnitřního prostředí především v rámci hospodaření s elektrolyty a vodou.

•

Jsou endokrinním orgánem v rámci systému renin-angiotensin, kalikrein-kinin a aktivace vitamínu D.

•

Tvoři renální erytropoetický faktor, a tím se zařazují do regulačního obvodu, jímž je udržován stálý tlak kyslíku ve tkáních. Z makroskopického pohledu se skládají z kůry a dřeně. Dřeň se skládá z 8-12 pyramid

a dělíme ji na vnitřní a zevní zónu. Zevní zóna je tvořena zevním a vnitřním proužkem. Toto dělení vyplývá nejen z morfologické skladby a uložení jednotlivých oddílů, ale je dáno i odlišnými osmotickými poměry jednotlivých vrstev (osmotická stratifikace ledvin). Základní morfologickou a funkční jednotkou ledviny je nefron. Nefrony se od sebe liší velikostí, délkou Henleovy kličky a prostorovým uspořádáním v ledvině. Superficiální korové nefrony mají glomerulus uložený blízko povrchu kůry a mají krátkou Henleovu kličku. Tzv. juxtamedulární nefrony leží v hlubších vrstvách kůry, hraničících s dření. Henleovy kličky těchto nefronů zasahují hluboko do vnitřní části dřeně. Klička má vždy vlásenkový charakter a v případě juxtamedulárních nefronů je obzvláště dlouhá. Za normálních okolností proteče oběma ledvinami za minutu 25% klidového minutového objemu srdečního, tj.1300 ml krve u muže, vážícího 70 kg, tzn. cca 600 ml plazmy. Přibližně 20% plazmy (tj.100-125 ml/min) je během průtoku glomeruly odfiltrováno, což odpovídá asi 150-180 l/den primární moči. Jen malá část z tohoto množství tvoří později definitivní moč. Podle přítoku a aktuálních požadavků je zpětně resorbováno během pasáže nefronem z primární moči 95-99,5% vody a sodíku, 85–95% kalia a téměř 100% bikarbonátů. Za předpokladu, že maximální možná koncentrace moči je 1400 mOsm/kg, je minimální denní množství moči potřebné k vyloučení průměrného množství solí 400 ml. Jinak dochází k hromadění solí a dusíkatých látek. Odtud je stanoveno množství moči, od kterého nastává oligurie. Jinými slovy, je-li moč maximálně koncentrována (1,4mOsm/ml) a je třeba vyloučit 10 mOsm/den (700 mOsm/den u 70 kg vážícího člověka), přičemž není třeba zadržovat soli, je nutno vyloučit 500 ml moči denně (21 ml/h nebo 0,3 ml/kg/h). Jiná situace ovšem nastane, je-li třeba vyloučit větší množství solí (hyperkatabolismus, hyperalimentace) nebo je-li

4

snížena koncentrační schopnost ledvin (dysfunkce, věk). Tehdy je třeba většího množství moči k vyloučení potřebného množství solí. Ledviny jsou orgánem s největší tkáňovou perfúzí vzhledem k poměru velikosti části srdečního výdeje jimi protékajícího a jejich hmotností. Bazální spotřeba kyslíku v ledvině je 400 µmol/min/100g tkáně, ale arteriovenózní diference obsahu kyslíku je jen 1,7 vol%. Nejvíce kyslíku se v ledvinách spotřebuje v rámci reabsorpce sodíku v tubulech. Klesá-li dodávka kyslíku, klesá zároveň i jeho spotřeba, protože současně dochází ke snížení glomerulární filtrace. Tím pádem je i nižší spotřeba kyslíku na reabsorpci profiltrovaného sodíku. Arteriovenózní rozdíl obsahu kyslíku zůstává nezměněn v poměrně velkém rozsahu po určitou mezní hodnotu průtoku krve ledvinami (150ml/min/100g hmotnosti). To je zásadní rozdíl oproti jiným, kyslíkem vysoce zásobeným orgánům (srdce, mozek, střevo). Dojde-li k dalšímu poklesu průtoku krve ledvinou (pod hodnotu 150ml/min/100g hmotnosti), arteriovenózní diference obsahu kyslíku v protékající krvi prudce narůstá. Klesne-li průtok pod 75 ml/min/100g, je dosaženo maxima kyslíkové extrakce. Následně dochází k anaerobnímu metabolismus, který je dále spojený s ischemickým postižením.

5

Obrázek 1: schéma dvou nefronů s krátkou a dlouhou Henleho kličkou a jejich cévního zásobení.

6

1.1. Historie pojmu akutního renální selhání Pojem nedostatečnosti ledvin je poměrně nový. V literatuře je uvedeno, že první popis renální nedostatečnosti, nazvaný tehdy ischiurie renalis, publikoval Wiliam Heberden v roce 1802. Počátkem 20. století se používalo označení akutní Brightova choroba a popsal ji Wiliam Osler ve svých prvních pracích (1909) jako důsledek působení jedovatých látek, těhotenství, popálenin, traumatu a operací na ledvinách. V průběhu první světové války byl v několika publikacích popsán syndrom nazvaný „válečná nefritida“(1). V práci Daviese a Weldona bylo zdokumentováno v období od října 1916 do března roku 1917 664 případů tzv. „war nephritis“. V 173 případech byla provedena pitva a v 53 případech bylo potvrzeno renální postižení. Mortalita byla 4%. V práci byly popsány podrobně pitevní a histologické nálezy. V mikroskopických nálezech se vyskytovala degenerace epitelu sběrného kanálku. Nebyly zachyceny intersticiální zánětlivé změny a patologické změny v glomerulech a ve sběrných kanálcích. Z klinických symptomů byla zaznamenána snížená tvorba moči, méně jak 1 litr denně, později polyurie, více jak 3,5 l denně. V laboratorní analýze moči byly nalezeny stopy albuminu a velké množství válců, jak hyalinních,

tak

i

granulárních

a

celulárních.

Bylo

zaznamenáno

množství

bronchopulmonálních komplikací, které podle autorů mohly zkreslovat diagnostiku, průběh i celkovou mortalitu onemocnění. Práce se neúspěšně snažila najít rozdíl mezi „war nephritis“ a onemocněním s podobnými symptomy, popsaným v roce 1916 jako „French Fever“. Na syndrom se zapomnělo až do druhé světové války, kdy Bywaters a Beall (2) vydali svou, dnes již klasickou, práci o „crush“ syndromu. V této práci autoři popsali čtyři typické kasuistiky tzv. crush poranění končetin vzniklého zavalením při vzdušných náletech během války. Autoři zdůraznili, že v dostupné literatuře nenalezli o zmiňovaném syndromu žádnou zmínku. V textu je přesně popsán klinický průběh onemocnění stejně jako ho známe my dnes. Z objektivních parametrů byly sledovány: krevní tlak, diuréza, hladiny hemoglobinu, urey, iontů, plazmatických bílkovin. V moči pak albumin, chloridy a urea. Sledováno bylo množství podaných tekutin a krevních derivátů. Navzdory amputaci poraněné končetiny pacienti umírali do jednoho týdne. Ve všech případech byla provedena pitva, při které byly nalezeny degenerativní změny v proximálním tubulu a pigmentové válce v distálnějších částech nefronu. Jako příčinné faktory jsou v práci uvedeny: svalová nekróza, oligurie a nežádoucí účinky transfúzní terapie. Dále jsou v článku diskutovány možnosti léčby a dřívější načasování amputace postižené končetiny. Zavedení termínu akutní renální insuficience (acute renal failure, ARF) se připisuje Homeru W. Smithovi (3), který ve své učebnici The Kidney-Structure and Function in Health

7

and Disease (1951) tento termín poprvé použil v kapitole „Akutní selhání ledvin spojené s traumatickým poraněním“. Ve stejném roce bylo ARF věnováno celé jedno číslo časopisu Journal of Clinical Investigation (4). Jeho autoři byli z oddělení patologie Lékařské fakulty Státní Univerzity v New Yorku. Ve své práci vycházeli z řady v té době již dostupných publikací. Porovnávali histologické nálezy strukturálních změn experimentálních a klinických preparátů v souvislosti s funkčním nebo nefrotoxickým postižením. Morfologické změny spojené s renálním postižením byly popsány jako tubulární nefropatie. Tubulární postižení bylo v souhrnu rozděleno na dva typy. První typ postihoval nefrotoxickou nekrózou proximální tubulus rovnoměrně ve všech nefronech ledviny, druhý typ postihoval renální tubulus fokální kortikální ischémií. Toto postižení se vyskytovalo jen u části nefronů. Za hlavní příčiny tohoto stavu byly označeny intoxikace, příhody spojené s alterací krevního oběhu (šok) nebo jejich vzájemná koincidence.

8

1.2. Definice akutního poškození ledvin Akutní poškození ledvin (acute renal injury, ARI), dříve označované jako akutní ledvinné selhání (acute renal failure, ARF), je závažná komplikace u kriticky nemocných, obecně definovaná jako náhlé zhoršení renálních funkcí daných poklesem glomerulární filtrace především u nemocných v intenzivní péči. Změny názvosloví souvisí s vývojem našeho poznání, a potřebou upřesnění kritérií pro diagnostiku renální dysfunkce. AKI je zatíženo vysokou mortalitou a morbiditou. Selhání ledvin má vliv na celý organismus. Mechanismy, jimiž renální selhání přispívá k neledvinné orgánové dysfunkci a mortalitě, nejsou do současné doby zcela jasné. Existují data, která potvrzují, že izolované ledvinné ischemicko-reperfúzní trauma způsobuje postižení a dysfunkci vzdálených orgánů v experimentu (5,6,7). Vyjma zřejmých letálních důsledků ARI jako je např. hyperkalemie, většina tzv. uremických toxinů nebyla přesně definována a popsána. Pravděpodobně proto kontinuální eliminační léčba v současné podobě dokáže vyřešit jen částečně multifaktoriální problémy, způsobené akutním renálním selháním. Nemocní s akutním renálním poškozením mají ve srovnání s ostatními zhoršenou celou řadu parametrů: •

vyšší inzulinorezistenci (8)

•

sníženou antioxidační kapacitu (9)

•

zvýšenou kapilární permeabilitu (10)

•

zvýšený počet makrofágů v plicích(11)

•

poruchu odstraňování cytokinů tubulárními buňkami (12).

Naše současná představa vypadá takto: izolované poškození ledvin vede k lokální zánětlivé reakci, která se dále šíří a vede k poškození dalších orgánů. Dá se říci, že na přesné a konečné definici ARI jako nozologické jednotky se do dnešní doby stále pracuje. Pro definici renálního poškození je možné využít celé spektrum ledvinných funkcí. Pro praktické užití však definice vyžaduje kvantifikaci relativně snadno měřitelných parametrů. V praxi je omezeno na sledování diurézy a vylučování konečných metabolitů dusíkového metabolismu (13).

V současné době jsou využívány tyto parametry k definici postižení ledvin: •

Kreatininová clearance (Clkreat ):

Po dosažení rovnováhy (což je v intenzivní péči prakticky nemožné) je možné GFR kvantifikovat pomocí měření Clkreat během 24 hodinového intervalu. S progresivním

9

snižováním GFR však kompenzačně roste tubulární sekrece kreatininu, takže v extrémním případě může být měřením snížené GFR pomocí Clkreat podhodnoceno až dvojnásobně (14). Přesnější měření GFR pomocí stanovení clearance inulinu nebo radioaktivních isotopů (např. EDTA) není pro rutinní použití vhodné (15). Z těchto důvodů lze vyvodit závěr, že stanovení Clkreat, ve srovnání s prostým sledováním sérové hladiny kreatininu nepřináší pro sledování renální dysfunkce výhody, a je navíc zatíženo potenciální chybou při sběru moči. •

Hladina kreatininu v séru (Skreat):

Kreatinin vzniká neenzymatickou přeměnou ze svalového kreatininu v játrech. S jistým zjednodušením lze vyjádřit, že platí vztah GFR=1/Skreat. Sérová hladina je však ovlivněna řadou neledvinových faktorů, které jsou u kriticky nemocných zvláště zvýrazněné. Jde např. o velikost svalové hmoty, zvýšenou rychlost degradace svalové hmoty (např. při teplotě, imobilizaci, sepsi), dále zvýšený distribuční objem kreatininu u kriticky nemocných, jaterní dysfunkci a možnost reabsorpce kreatininu v tubulech v případech nízké diurézy. Díky tubulární sekreci v případě velkého poklesu GFR, Skreat podhodnocuje pokles GFR v pokročilých stádiích renálního poškození. Výhody má měření Skreat v dostupnosti a nezávislosti na přesnosti sběru moče. •

Hladina urey:

Hladina urey závisí na řadě faktorů nesouvisejících s ledvinnými funkcemi a její sledování je ve srovnání s Skreat podstatně méně specifické (16). •

Diuréza:

Pokles diurézy je velmi senzitivní v záchytu renální dysfunkce, má však nízkou specifitu. Na druhé straně existují stavy, kdy je diuréza zachována i při významně porušených renálních funkcích (neoligurické poškození ledvin). Sledování diurézy coby parametru renální dysfunkce je navíc v praxi často diskvalifikováno použitím diuretik. •

Další parametry:

Vyšetření moči a močového sedimentu má význam pouze pro stanovení specifické diagnózy glomerulonefritidy či alergické intersticiální nefritidy. V ostatních případech je nález nespecifický (např. nález granulovaných válců u ATN) (17). Komplexní vyšetření renálních funkcí včetně stanovení tubulární resorpce, exkrečních frakcí jednotlivých iontů, efektivní osmolality atd. poskytne přehled o širším spektru funkcí ledvin. Vyšetření je však náročné na přesný odběr moče, rušeno použitím diuretik a v praxi se příliš nepoužívá. Pozornost je dále upřena ke sledování markerů tubulárního postižení. V této souvislosti je zkoumána řada látek vylučovaných do moči - laktát, enzym N-acetyl-beta-D glucosaminidáza, alpha-1microglobulin, glutathion transferáza-pi (GST-pi) a glutathion transferáza-alpha (GST-alpha)

10

(18). Dalšími sledovanými látkami v časné diagnostice renálního postižení jsou např.: Neutorphil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), Kidney injury molecule (KIM-1) a Cyr61 (19,20). Biomarkerem, pomocí kterého je rovněž možno sledovat renální selhání, je cystatin C. Jedná se o inhibitor proteázy cysteinu, který je kompletně filtrován glomerulem a není vylučován tubulární sekrecí. Plně tedy odráží velikost GFR (21).

Atributy, které by měla definice zahrnovat: •

Zahrnutí změny funkce ve srovnání s předchorobím („baseline“).

Možnost klasifikace akutního zhoršení již chronicky zhoršených funkcí. Spíše než s absolutní hladinou Skreat operuje dnešní definice se změnou Skreat vůči baseline. Tento přístup umožňuje také definovat akutní zhoršení již chronicky zhoršených funkcí. V případě, že není výchozí hladina Skreat známa, využíváme zjednodušených odhadů dle tabulek zahrnujících věk, rasu a pohlaví (22). V případě definice akutního zhoršení již chronicky zhoršených renálních funkcí jsou součástí definic i kriteria relativního poklesu renálních funkcí (viz vysvětlivky systému RIFLE). •

Využití snadno měřitelných parametrů s možností stratifikace stupně postižení a

s možností přihlédnout na jejich senzitivitu a specificitu. V definici renálního poškození tyto požadavky splňuje Clkreat a dále hlavně Skreat sledování diurézy. •

Časový faktor - za akutní je většinou považován vznik renální dysfunkce během 1-7 dnů

přetrvávající déle než 24 hodin. V praxi bylo v minulosti používáno více jak 30 definic renální dysfunkce. Jedna z uznávaných byla použita ve studii publikované Roncem a spol. v roce 2000. AKI bylo definováno jako abnormální hodnota urey, kreatininu a diuréza < 200ml/12 hodin i přes adekvátní volumovou resuscitaci a podání furosemidu (23). V roce 2001 byla navržena klasifikace AKI dle hladiny urey a kreatininu, zahrnující i diurézu (13).

Tabulka 1: kritéria pro ARI a ARFS. Biochemické parametry ARI

ARFS

Diuréza

Urea > 8 mmol/l a současně

< 200 ml/6 hod nebo

Kreatinin > 120 µmol/l

< 800 ml/ den

Urea > 16 mmol/l a současně

<100 ml/ l hod nebo

Kreatinin > 240 µmol/l

< 400 ml/ den

11

Vysvětlivky: těžké renální selhání (severe ARFS) je definováno jako potřeba kontinuální nebo intermitentní eliminační techniky. ARI = acute renal insuficiency; ARFS = acute renal failure syndrome. Snaha o všeobecně přijatelnou jednotnou definici renální dysfunkce vyústila v jednu z aktivit probíhající v rámci Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI). Byla vypracována definice akutního selhání ledvin, tzv. RIFLE klasifikace (R=risk, riziko, I=injury,poškození, F=failure, selhání, L=loss, ztráta, E=end-stage, konečné stadium ledvinného onemocnění). Tato kriteria definují tři stupně závažnosti postižení ledvin: riziko (stupeň R), postižení (stupeň I) a selhání (stupeň F). Dále definují dva výsledné stupně postižení: ztrátu funkce a konečné stadium onemocnění. Specifickým znakem této klasifikace je to, že nabízí tři stupně zařazení podle závažnosti postižení založené na změně hladiny kreatininu, glomerulární filtrace nebo velikosti diurézy. Zde je nutno opět zdůraznit, že v dnešní době je používán místo termínu akutní renální selhání (ARF, acute renal failure) termín akutní poškození ledvin (AKI, acute kidney injury), přičemž selhání (failure), je považováno za jednu z manifestací AKI. Tuto změnu navrhla pracovní skupina Acute Kidney Injury Network. AKI lépe shrnuje celé spektrum stavů spojených s akutní dysfunkcí ledvin, dokáže zachytit i časná stadia renální dysfunkce.

12

RIFLE kriteria ARI:

Kriteria dle GFR

Kriteria dle diurézy

Riziko (Risk)

Vzestup kreat 1,5x nebo pokles GFR > 25%

Množství vyprodukované moči < 0,5 ml/kg /h po dobu 6 hodin

vysoká citlivost

Poranění (Injury)

Selhání (Failure)

Ztráta

Vzestup kreat 2x nebo pokles GFR o >50%

Množství vyprodukované moči <0,5 ml/kg/h po dobu 12 hodin

Vzestup koncentrace kreatininu 3x nebo pokles GFR o > 75% nebo koncentrace kreatininu ≥ 350 µmol/l (akutní vzestup o ≥44 µmol/l)

Množství moči < 0,3ml/kg/h po dobu 24 h nebo anurie po dobu 12 hodin

vysoká specifita

(Loss) Perzistentní ARF=úplná ztráta renální funkce >4 týdny

Konečné stadium (ESRD)

Terminální stadium ledvinového onemocnění

Vysvětlivky: Tato klasifikace zahrnuje dvě nezávislá kriteria - sérovou koncentraci kreatininu a množství vytvořené moči. UO-diuréza (urine output). Je nutno použít kriteria vedoucí k nejvyšší možné klasifikaci. Kriterium F (failure) platí i v případě, že vzestup sérové koncentrace kreatininu je nižší než trojnásobek, pokud je nová sérová koncentrace kreatininu 350 µmol/l nebo vyšší při akutním vzestupu nejméně o 44 µmol/l. Z tvaru schématu vyplývá, že více pacientů (vysoká citlivost) spadá do mírného stupně, včetně některých pacientů bez ledvinového selhání (nižší specifita). Oproti tomu jsou ve spodní části schématu kritéria přísná, a proto specifická, přesto však některé pacienty nepostihnou. Je-li např. dosaženo stupně selhání (failure), je klasifikace označena RIFLE - F, stalo-li se tak na podkladě sérové koncentrace kreatininu. Klasifikace RIFLE - Fo znamená, že příčinou klasifikace selhání byla nízká diuréza. V případě acute-on-chronic ARF platí, že každý vzestup o 44 µmol/l v průběhu 1-7 dní nebo nově zjištěný Skreat >350 µmol/l je klasifikován jako RIFLE - Fc. Má-li pacient zároveň oligurii, je možné jej klasifikovat RIFLE-Fco. V případě acute-on-chronic ARF neklasifikujeme kategorie Risk a Injury (RIFLE-R a I). Převzato z publikace Bellomo a spol. (24).

13

Kriteria RIFLE platí pro kriticky nemocné, u kterých je hlavní příčina AKI akutní tubulární nekróza. Nelze je užít pro onemocnění primárně postihující glomerulus (glomerulonefritis). Je třeba počítat s tím, že se RIFLE klasifikace bude dále vyvíjet. Za problematická lze považovat následující body RIFLE klasifikace: 1. Zvýšenou sérovou hladinu kreatininu: •

Je závislá na bazální hladině kreatininu pacienta, důležité pro zhodnocení proporcionálního poklesu funkce ledvin. Proporcionální zvýšení sérové koncentrace kreatininu odráží totiž změny ve funkci ledvin přesněji.

•

Výchozí hodnotu kreatininu je možno vypočítat na předpokládanou hodnotu GFR 75 ml/min na 1,72 m2 podle rovnice úpravy stravy při postižení ledvin (modification of diet in renal disease, MDRD). Tento výpočet je ovšem nepřesný z mnoha intra- a interindividuálních odchylek, postihujících hodnotu kreatininu. Rovnice byla odvozena pro pacienty s chronickým selháním ledvin s průměrnou GFR 40 ml/min na 1,73 m2, a takto vypočtená bazální hodnota GFR u zdravých lidí je podhodnocena o 30%. Výpočet bazální hodnoty kreatininu podle rovnice MDRD přispívá k nepřesnosti RIFLE kriterií (25).

2. Sníženou diurézu: •

Kolísání

diurézy

v závislosti

na

volemii,

antidiuretickém

hormonu,

angiotensinu II, podání diuretik, atd. 3. Náhradu renálních funkcí (renal replacement therapy, RRT). • Vliv vyžadované RRT na stupeň RIFLE kriterií. • Platnost RIFLE jako prognostického nástroje u pacientů s těžkou sepsí vyžadujících RRT je nejasná. V těchto stavech existuje celá řada dalších faktorů, mající větší vliv na mortalitu než postižení ledvin. •

Platnost RIFLE pro zahájení RRT. Zatímco RIFLE kriteria korelují s klasickými indikacemi pro RRT, jako jsou azotemie, oligurie a hyperkalemie, už tolik nepostihují další indikace, jako jsou hypervolemie a acidóza, vyskytující se v kategoriích risk a injury.

Pokud se jedná o definici ústupu AKI, za jasné kriterium je považován pokles Skreat pod úroveň 150% hodnoty před začátkem onemocnění. Za částečnou úpravu funkce je považován stav, kdy Skreat převyšuje 150% hodnoty před začátkem onemocnění, bez nutnosti dialýzy. Snaha definovat a stratifikovat AKI jako jeden ze závažných syndromů v intenzivní péči (podobně jako se to podařilo v případě ARDS) byla úspěšná a v současné době dále

14

pokračuje. Od prvního nastínění RIFLE klasifikace před více jak pěti lety byla publikována řada prací, prospektivně hodnotících její použití a dopady v praxi na velkých počtech různých skupin pacientů. Jednalo se většinou o monocentrické studie. Byl prokázán nezávislý prediktivní efekt RIFLE klasifikace ve vztahu k mortalitě a vzestup mortality se zvyšujícími se stupni závažnosti poškození, vysoká citlivost záchytu ARI a predikce progrese renálního postižení (26). 1.3. Patofyziologie K poruchám exkreční a absorpční funkce ledvin může dojít porušením různých mechanizmů na různých úrovních tvorby definitivní moče či jejich kombinací. Lze je rozdělit na dvě skupiny: •

Poruchy glomerulární filtrace.

•

Poruchy proximálního, distálního tubulu a vzestupné části Henleovy kličky.

1.3.1. Poruchy glomerulární filtrace (glomerular filtration rate, GFR) Glomerulární filtrace je dána krevním průtokem ledvinou (renal blood flow, RBF), přesněji průtokem plazmy (renal plasma flow, RPF), dále hydrostatickým a onkotickým tlakem v kapilárách glomerulu a permeabilitou Bowmanova pouzdra. Průtok krve ledvinou určují tři hlavní faktory: 1. Srdeční výdej (cardiac output, CO). 2. Renální perfúzní tlak (renal perfusion pressure, RPP). 3. Renovaskulární rezistence (renovascular resistance, RVR) daná napětím stěny vas afferens a vas efferens. Jejích vzájemný vztah lze vyjádřit vzorcem RBF=RPP/RVR.

15

Obrázek 2: Efekt konstrikce přívodné a odvodné arterioly na kapilární hydraulický tlak v glomerulu (glomerular capillary pressure, PGC) a renální průtok krve (renal blood flow, RBF).

RPP je dán rozdílem mezi renálním arteriálním a venózním tlakem, jinak také rozdílem mezi přítokem a odtokem krve (obr. 4). Tlak na venózní straně je za normálních podmínek zanedbatelný, ovšem může být zvýšen při zhoršeném žilním návratu, např. při zvýšeném abdominálním nebo nitrohrudním tlaku. Primárním místem renovaskulární rezistence je vas afferens. Je ovlivňována jednak vnitřními vlivy (autoregulace), jednak vlivy zevními (neurogenní, parakrinní, endokrinní). Hydrostatický tlak je rozhodující veličinou pro tvorbu primární moči. Za normálních podmínek, kdy nedochází k městnání moči ve vývodném systému, je závislý na perfúzním tlaku na cévní straně glomerulární membrány (RPP). Na jeho udržování se podílí jak přívodná, tak odvodná tepénka glomerulu - vas afferrens a vas efferens. Ty se chovají jako odporové arterioly, reagující na změny středního arteriálního tlaku (mean arterial pressure, MAP). Interakcí mezi vas afferens a vas efferens je zajištěn konstantní RBF, respektive RPP v širokém rozmezí MAP (obr. 2). Interval, ve kterém se plně může uplatnit autoregulační schopnost ledvin, je variabilní, široký, závislý na věku a dalších onemocněních (obr. 3). Rozsah autoregulace dokumentuje např. fakt, že zvýší-li se MAP o 50% ze 100 na 150 mmHg, RBF naroste pouze o 10%. Cílová hodnota MAP by měla ležet nad dolní hranicí autoregulace.

16

Obrázek 3: Autoregulace průtoku krve ledvinou (27).

Surviving Sepsis Campaign (28) doporučuje u pacientů v septickém šoku udržovat MAP > 65mmHg. Dostupná humánní data neprokazují pozitivní vliv na funkci ledvin pokud je MAP zvyšován na vyšší hodnoty (29, 30, 31). Některá experimentální data však prokázala zlepšení kreatininové clearance u septických zvířat, pokud byl MAP titrován na hodnoty před vznikem sepse (t.j. MAP > 80 mmHg) (32). Za dolní práh autoregulace považujeme tedy hodnoty MAP mezi 65-85 mmHg. Došlo k revizi představ generalizované vazokontrikce jako příčiny AKI. Naopak se zdá, že alespoň u sepse je v ledvinách přítomna vasodilatace, a to preferenčně vas efferens. To také vysvětluje pozitivní vliv vasokonstriktorů (noradrenalin, vasopresin) na funkci ledvin u sepse ((32, 33)34). Angiotensin II, metabolit ADH, preferenčně ovlivňuje vas efferens ve smyslu vazokonstrikce, a tím zřetelně zvyšuje filtrační frakci. To je dáno přítomností vazokonstrikčního AT1 receptoru ve vas efferens a nedostatkem AT2 receptoru tamtéž. AT2 receptor uvolňuje vazodilatační oxid dusnatý (NO), a tím částečně antagonizuje angiotensinem II indukovanou konstrikci. Za fyziologických podmínek hraje pro udržování RBF a RPP důležitou úlohu tzv. tubuloglomerulární zpětná vazba (tubulo-glomerular feedback, TGF), kdy je tonus vas afferens ovlivňován změnou koncentrace NaCl v distálním tubulu. Zvýšená pasáž NaCl buňkami macula densa, jako následek zvýšené glomerulární filtrace a tedy zvýšeného přítoku

17

většího množství tekutiny spolu s NaCl do distálního tubulu, vyvolá zpětnovazebnou odpověď – konstrikci aferentní arterioly. Tím klesne v glomerulu intrakapilární tlak, glomerulární filtrace se sníží a přítok NaCl do distálního tubulu se omezí. Mediátorem této vazby je adenosin, který způsobuje její vasokonstrikci. Každý nefron má tudíž svůj zpětnovazebný mechanismus řízení velikosti glomerulární filtrace. GFR není dána jen průtokem plasmy (renal plasma fow, RPF). Hydrostatický a onkotický tlak v Bowmanově pouzdře je zpravidla nevýznamný. Čistý filtrační tlak určující GFR je daný rozdílem intrakapilárního hydrostatického tlaku a tlaku onkotického. Pokud hydrostatický tlak klesá, a onkotický tlak narůstá, např. při hemokoncentraci, klesá rovněž filtrační tlak, a onkotický tlak tak nabývá na významu. Množství plazmy, které je přefiltrováno, se označuje jako filtrační frakce (filtration fraction, FF). FF (%) = GFR/RPF. Hodnota FF ≤ 20% (GFR 125 ml/min ÷ RPF 605 ml/min), je určována rovnováhou mezi rezistencí vas afferens a vas efferens.

Obrázek 4: Pokles renovaskulární rezistence.

1.3.2. Poruchy proximálního a distálního tubulu a vzestupné části Henleovy kličky Základním

patofyziologickým

mechanismem,

vedoucím

k poruše

funkce

proximálního a distálního tubulu a vzestupné části Henleovy kličky, je hypoxie dřeně ledvin. Již za normálních podmínek dostává dřeň pouze 6% z celkového průtoku krve ledvinou a PaO2 v dření je velmi nízký (10 mmHg). Navíc přívodná arteriola a odvodné venuly tvoří,

18

podobně jako ve střevním klku, tzv. protiproudový systém. Tím je vytvořena podmínka pro „shuntování“ krve a závažné hypoxické postižení tenkého ascendentního raménka Henleovy kličky a distálního segmentu proximálního tubulu ve smyslu akutní tubulární nekrózy při stavech hypoperfúze (viz obr. 5). V současné době je mikrocirkulace v ledvinách prokázanou příčinou akutního poškození ledvin. Mikrovaskulární postižení je multifaktoriální záležitost. K látkám, které ovlivňují mikrocirkulaci v ledvinách, patří: systém renin-angiotensin, sympatický nervový systém, vasopresin, dopamin, endotelin-1, atriální natriuretický hormon (ANH), B typ natriuretického peptidu (BNP), prostaglandiny PgI2, PgE2, NO (oxid dusnatý), cytokiny a další (35). Nadprodukce NO je spojena s tubulárním postižením především u sepse. Experimentální studie potvrdily pozitivní vliv selektivního inhibitoru inducibilní NO syntetázy (iNOS) a zametače volných radikálů (Tempol) na udržení renálních funkcí u septického šoku (93, 94). Zvýšenou produkci iNOS u sepse a endotoxemie, ve spojitosti s tubulárním poškozením, potvrzuje i další nedávno publikovaná humánní studie. (36).

Obrázek 5: Spotřeba kyslíku v kůře a dřeni ledviny.

Jsou známy tři mechanismy, kterými dochází k hypoxickému postižení: 1. Nízký přítok krve do dřeně ledvin. Krevní průtok ledvinnou dření je nízký 1,9 ml/min/g. Většina RBF je směřována do ledvinné kůry.

19

2. Difúze kyslíku z arteriálních do venózních vasa recta. V dřeni jsou arterie a véna recta uloženy v těsné blízkosti, dochází k difúzi kyslíku z tepny do žíly (tzv. protiproudový systém), a tím ke snížení tenze kyslíku v tepenné krvi. 3. Aktivní reabsorpce sodíku v tubulech a vzestupné části Henleovy kličky udržující koncentrační gradient v dřeni ledvin. Jde o vysoce energeticky náročný proces, který je hlavní determinantou spotřeby kyslíku ledvinou.

Z těchto důvodů představuje přechod kůry a dřeně vulnerabilní zónu z hlediska poměru dodávky a spotřeby kyslíku (DO2/VO2), možnosti vzniku kyslíkového dluhu a poruchy funkce. V případě kritického stavu dochází k selhání proximálního tubulu, neboť zde dochází k nejvíce energeticky náročným dějům. Kompenzace této poruchy distálními částmi nefronu není v případě selhání možná. Oxidační stres je tedy významným mechanismem, který způsobuje poškození buněk. Tento stav je označovaný také jako cytopatická hypoxie. Na jeho vzniku se nejvíce podílí hypoperfúze, ischémie, reperfúze, endotoxin a další mediátory zánětlivé reakce., toxické poškození myoglobinem a farmaky. Akutní tubulární nekróza (ATN) byla považována za nejčastější příčinu AKI u kriticky nemocných – její incidence byla odhadována až v 85% případů (37). V poslední době přibývá důkazů, že během AKI u kriticky nemocných (např. v sepsi) nedochází k masivní nekróze (či apoptóze) buněk tubulárního epitelu (38,39). Objevují se alternativní teorie, tzv. teorie hibernace („energetický shutdown“) navozená působením NO, nadměrně produkovaného v sepsi, na proces oxidativní fosforylace v mitochondriích. Podle této teorie dochází k tzv. renální hibernaci, která po odeznění vyvolávající příčiny odezní, a funkce ledvin se znovu obnoví (40). To potvrzuje, že k rozvoji chronické renální dysfunkce dochází velmi zřídka (41). Metaanalýza experimentálních i humánních studí rovněž neprokázala, že akutní tubulární nekróza je typickým histopatologickým nálezem spojeným s AKI u sepse. Vzorky byly získány buď biopsií nebo post mortem. ATN byla relativně vzácným nálezem, u humánních studií v méně jak 25% případů. Nápadná byla naopak heterogenita histopatologických nálezů (42). Teorie hibernace je chápána jako novodobý „acute renal success“, adaptační mechanizmus, který v sedmdesátých letech minulého století formuloval Thurau a Boylan jako stav, kdy snížením GFR při šokových stavech a zvýšené pasivní reabsorpci sodíku v proximálním tubulu dochází ke snížení energeticky náročné reabsorpce sodíku v Henleově kličce a tím ke snížení spotřeby kyslíku a ochraně této vulnerabilní zóny (43).

20

Obrázek 7: proces poškození a následné reparace buněk tubulárního epitelu při ATN (adaptace 44). ischemi/ reperfúze, toxin deskvamace do lumina

nekróza tubulární buňky poškození HGF, EGF, TGFa, IGF-1, T3, BMP-7, EPO

apoptóza

eNOS, TNF, IL-18, End-1

HGF, VEGF, BMP-7

proliferace dediferenciace kmenové buňky Vysvětlivky: eNOS - stálá forma enzymu syntetizujícího NO (essential nitric oxide synthetase), TNFa tumor necrosis factor alpha, IL-18 - interleukin 18, End-1 - endotelin 1; HGF - hepatocyte growth factor; EGF - epidermal growth factor; VEGF - vascular endothelial growth factor; BMP-7 - bone morphogenetic protien-7; TGFa - transforming gorwth factor alpha; EPO erytropoetin; IGF-1 - inzulin-like growth factor 1. Na obrázku 7 jsou zaznamenány látky, které vyvolávají poškození tubulárních buněk, i látky, které se podílejí na reparativních procesech (růstové faktory). Celý proces začíná ztrátou polarity tubulárních buněk. Nově bylo v experimentu zjištěno, že reparace buněk tubulů může probíhat i dediferenciací a proliferací kmenových buněk. Patofyziologie AKI u kriticky nemocných je komplexní děj. Z extrarenálních příčin hraje vedle stavů spojených s hypoperfúzí ledvin (low-flow status) důležitou roli zvýšení nitrobřišního tlaku (intraabdominal pressure, IAP) (45). Při zvýšeném IAP dochází ke vzniku abdominálního kompartmentového syndromu (abdominal compartment syndrom, ACS), který je spojený s dysfunkcí orgánů a sníženou diurézou.

21

Patogeneze je komplexní a je přisuzována třem hlavním faktorům: •

Komprese velkých žil snižuje žilní návrat, což vede k relativní hypovolemii, úniku tekutiny do třetího prostoru a kompresi renálních žil.

•

Přímý tlak na kůru ledvin zkratuje krev mimo vulnerabilní kortikomedulární zónu, což zhoršuje ischemické postižení.

•

Přímý tlak na uretery vede k postrenální nefropatii.

Prevalenční

studie

prokázala

velký

výskyt

intraabdominální

hypertenze

(intraabdominal hypertension, IAH) u smíšené populace kriticky nemocných. Záleží však na tom, zda jsou používány střední nebo maximální hodnoty IAP a jaké hodnoty jsou považovány za normu. Dále tato studie prokázala pouze souvislost mezi IAH a vyšším BMI (46). 1.4. Epidemiologie Z obecného hlediska není AKI časté onemocnění. Například ve španělské studii publikované v roce 1996, lokalizované v sídelní oblasti Madridu, byla incidence AKI 209 nemocných na milion obyvatel a rok. AKI bylo definováno jako nárůst sérové hladiny kreatininu o více jak 2 mg/dl (1mg/dl = 88µmol/l) (47). Incidence AKI u hospitalizovaných pacientů je 5-10 násobná než v běžné populaci a tendence je vzrůstající během desetiletí. V sedmdesátých letech minulého století byla prokázána incidence AKI spojeného s hospitalizací 4,9 %, přičemž AKI bylo definováno jako nárůst sérové hladiny kreatininu vzhledem k výchozí hodnotě (nárůst o 0,5 mg/dl u pacientů, jejichž výchozí hodnota byla menší než 2 mg/dl; o 1 mg /dl pro pacienty s bazální hodnotou mezi 2–4,9mg/dl; o 1,5 mg/dl u pacientů s bazální hodnotou >5mg/dl) (48). Když byla tato studie po 20letech zopakována, byla incidence téměř dvojnásobná - 7,2% (49). Zajímavá byla rovněž v těchto studiích změna v etiologii. Hlavní uvedenou příčinou byla snížená renální perfúze (kolem 40%). Incidence renálního selhání způsobeného léky narostla z 8% na 16%, zatímco postoperační selhání pokleslo z 18% na 9%. Na okraj lze poznamenat, že speciální skupinu nemocných, která je spojena s vyšší incidencí AKI, tvoří kardiochirurgičtí pacienti po operacích na hrudní a břišní aortě. Rozdílná je situace u pacientů kriticky nemocných. Prevalence AKI na jednotkách intenzivní péče je obecně vyšší v rozmezí 16-33% v závislosti na kriteriích definice (50, 51, 52).

22

Řada dalších epidemiologických studií došla k podobným závěrům. Například epidemiologická studie, zveřejněná během sympozia věnovaného CRRT v Paříži v roce 1997, prokázala následující incidence AKI u jednotlivých kategorií nemocných(53): •

Při přijetí do nemocnice - 1% nemocných.

•

Během hospitalizace - 2-5% nemocných.

•

Po kardiochirurgických výkonech - 4-15% nemocných.

•

JIP (intensive care unit, ICU) nemocní obecně - 10-20%.

•

Sepse - 19%, těžká sepse - 23%.

•

ARI v rámci MODS - 50-80%.

Tab. 2: V následující tabulce jsou uvedeny údaje z několika dalších studií. počet První autor

Rok

Počet

pacientů/ pacientů,

definice AKI

kteří měli

ICU RRT

CHRI

nemocniční

mortalit mortalita a (%)

(%)

Procento uměle ventilova ných

Guerin

2000 1086/biochemicky NA

402

NA

66

74

Ronco

2000 425/biochemicky

NA

425

NA

48

NA

Silvester

2001 299/RRT

102

299

39,5

46,8

79,6

Metnitz

2002 839/RRT

Vyloučeni 839

56,3

62,8

74,3

Morgera

2002

NA

979

NA

69

NA

Hoste

2003 30/biochemicky

NA

21

53,3

56,7

80

Mehta

2004 618/biohemicky

Zařazeni

398

32

37

NA

979/biochemicky, RRT

AKI se v podmínkách intenzivní péče nejčastěji vyskytuje v rámci systémové multiorgánové dysfunkce. Incidence u této skupiny nemocných dosahuje 15-80%, mortalita dosahuje až 50-80% a nebyla v posledních 30 letech výrazněji ovlivněna (54,55,56). Na jednotkách intenzivních péče (intensive care unit, ICU) se setkáváme s nemocnými s AKI dvojího druhu. Jedni jsou s AKI přijímáni, druhá a početnější skupina nemocných nemá při 23

přijetí známky AKI, ale je jeho vznikem ohrožena během pobytu na ICU díky přítomnosti řady rizikových faktorů.

Nejčastějšími rizikovými faktory jsou: •

Sepse a MODS.

•

Hypovolemie.

•

Hypotenze.

•

Umělá plicní ventilace.

•

Nefrotoxické léky nebo kontrastní látky.

•

Zvýšený nitrobřišní tlak.

Druhá skupina má významně vyšší mortalitu a vznik AKI během pobytu na ICU je nezávislým predikčním faktorem mortality u nemocných na ICU. V rozsáhlé studii zkoumající epidemiologii sepse v USA, která analyzovala přes 6,5 miliónu nemocničních příjmů, byla sepse přítomna u téměř 200 000 nemocných. V této skupině septických nemocných byla renální dysfunkce přítomna ve 22% a mortalita nemocných dosáhla 38,2 % (57). V epidemiologické studii na evropských ICU (SOAP study - zveřejněno v Amsterdamu 2003, 1.-15. květen 2002, sledování 60 dní, sledováno celkem 3 147 nemocných na 198 ICUs v 24 zemích) měla skupina nemocných s AKI mortalitu 30,2% (12,1% mortalita nemocných bez AKI). AKI vzniklá po více než 3 dnech pobytu na ICU měla mortalitu 33,2% ve srovnání s 29,2% mortalitou nemocných na ICU již s AKI přijímaných. Madrid AKI Study group zveřejnila epidemiologickou studii, která sledovala nemocné přijímané do madridských center v období od října 1991 do července 1992. Z celkového počtu 200 464 příjmů do nemocnice autoři detekovali 748 epizod AKI. Mortalita nemocných s AKI v podmínkách ICU byla signifikantně vyšší (71%) než u nemocných hospitalizovaných na jiných odděleních nemocnice (převážně nefrologie - 31%). Mortalita nemocných s AKI a selhávajícími alespoň 4 orgány byla > 90%. Prognóza AKI byla lepší, když vzniklo v prvních 7 dnech pobytu na ICU (mortalita 50% versus 81%, když AKI vzniklo na ICU po > 7 dní) (58). V dnešní době je jednoznačně prokázáno, že AKI je nezávislý faktor ovlivňující mortalitu u nemocných v intenzivní péči (59, 60, 61, 62). V tabulce uvedená studie Metnitze a spol., která sledovala prognózu AKI vyžadujícího RRT proběhla v 30 rakouských ICU (sledováno bylo 17 126 nemocných). Celkem 839 (4,9%) nemocných mělo AKI vyžadující

24

RRT a tento fakt byl nezávislým prediktorem mortality (62,8% u nemocných s RRT versus 15,8% u nemocných bez RRT), a to i po zohlednění dalších parametrů (věk, tíže onemocnění, typ centra) - 62,8% versus 38,5%. Dlouhodobé přežití nemocných pacientů, kteří opustí nemocnici, je dobré. Po propuštění z nemocnice přibližně 10-20% nemocných potřebuje další dialyzační péči (63, 64). V německé studii, do které bylo zahrnuto 979 pacientů na ICU (65) bylo 6měsíční přežití pacientů propuštěných z nemocnice 69%, 5leté přežití bylo 50%. Jen 10% vyžadovalo chronickou dialýzu, 59% mělo normální renální funkce. Prospektivní pilotní studie u pacientů v intenzivní péči, kteří měli AKI a byli léčeni mimotělní eliminační metodou (renal replacement therapy, RRT) ukázala, že psychické a fyzické dotazníkové porovnávací skóre SF - 36 po 6 měsících bylo srovnatelné nebo nepatrně nižší ve srovnání se stejnou věkovou kategorií obecné populace. 73% pacientů 6 měsíců po propuštění z nemocnice přežilo (66). V mezinárodní multicentrické studii, publikované v roce 2005, bylo sledováno 29 269 pacientů v 23 zemích v období mezi zářím 2000 a prosincem 2001. Z toho u 1738 pacientů bylo diagnostikováno AKI (5,7%) na základě diurézy <200ml/12h a/nebo urey >30 mmol/l. 1260 pacientů bylo léčeno RRT. Nemocniční mortalita byla 60,3% (67). 1.5. Léčba akutního poškození ledvin Pro léčbu je důležitá identifikace nemocných ohrožených rozvojem AKI. De Mendoca identifikoval pro vznik AKI jako rizikové následující faktory (68): •

Akutní oběhové selhání.

•

Akutní respirační selhání.

•

Věk nad 65 let.

•

Přítomnost infekce.

•

Anamnéza chronického selhání srdce, lymfomu nebo leukemie.

•

Cirhóza jater. Nedávno publikovaná práce prokázala, že dokonce i relativně malé zvýšení sérového

kreatininu nezávisle souvisí se vzestupem mortality na ICU (69). Obecně lze konstatovat, že AKI jsou ohrožení nemocní tím více, čím jsou méně stabilní, hodnoceno např. pomocí APACHE II skóre, nebo mají chronická onemocnění a byly u nich použity látky, které mohou být pro ledviny toxické. Léčbu lze schematicky rozdělit na tzv. konzervativní a na léčbu využívající mimotělních eliminačních metod.

25

1.5.1. Léčba konzervativní Do této oblasti patří nejenom postupy přímo léčebné, ale i postupy, které mají za cíl vzniku poškození zabránit. Je nutno zmínit i problematiku používání nefrotoxických látek, které je na druhé straně nezbytné používat v léčbě kriticky nemocných. 1.5.1.1 Preventivní léčba Zachování adekvátního srdečního výdeje (CO) a středního arteriálního tlaku (MAP) s cílem zabezpečit dostatečný perfúzní tlak a mikrocirkulaci v ledvinách. Prakticky to znamená zajistit adekvátní intravaskulární náplň (euvolemii) intravenózním podáním tekutin a v dalším kroku použití inotropních látek (alfa a beta mimetik), popřípadě při vysokém dotížení vazodilatancií (nitráty). Do dnešní doby nebyla spolehlivě zodpovězena otázka optimálního MAP. Hlavním důvodem je především interindividuální variabilita této hodnoty mezi odlišnými skupinami nemocných a nedostatečné výsledky studií (viz kapitola 1.3). Euvolemie

a

její

dosažení

a

udržení

pomocí

náhradních

roztoků

nebo

plazmaexpandérů může být samo o sobě problematickou záležitostí. Jednak neexistuje optimální roztok, vždy je nutno při volbě zvážit možné klady a zápory zvoleného roztoku. Krystaloidy je vhodnější používat ty, jež mají složení podobné plazmě, neboť roztoky, jejichž základem je fyziologický roztok, mohou vyvolat hyperchloremii, která negativně zasahuje do rovnováhy prostaglandinů, regulujících renální perfúzi a natriuresu (70). Riziko podání roztoků obsahujících škrob spočívá ve vyšší incidenci renálního selhání ve srovnání s roztoky obsahujícími želatinu. Nicméně škroby o nižší molekulové váze a nižším stupni substituce hydroxyethylovými skupinami takové závažné vedlejší účinky v doporučeném dávkování nemají (71). Podání katecholaminů představuje možnost volby z několika vazoaktivních substancí. Pohled na jejich účinek a použití se mění v průběhu času s výsledky dalších a dalších studií. V současné době stojí na prvním místě noradrenalin, který způsobuje preferenční vazokonstrikci vas efferens, a proto vede ke zvýšení RPP a GFR. Je nutno zdůraznit, že jeho použití je v případě hypotenze u sepse vázáno na adekvátní objemovou resuscitaci oběhu. V současné době bylo upuštěno od podání dopaminu, který zvyšuje diurézu blokací zpětné resorpce sodíku v proximálních tubulech a RBF vazodilatací, ale bez zvýšení GFR. Řada studí vyloučila v 90. letech jeho prospěšný efekt v léčbě, či prevenci AKI (72). Rovněž je nutno vzít do úvahy jeho negativní účinky na perfúzi střeva, osu hypotalamus-hypofýza a imunitní systém. Podobná situace je i v podávání dopexaminu. U dobutaminu nebyl prokázán vliv přímo na ledvinné funkce. Mezi další vazokativní látky, mající vliv na ledvinné funkce patří:

26

blokátory fosfodiesterázy I (metylxantiny- theophyllin a aminophyllin) a fosfodiesterázy II (amrinom, milrinom). Látky blokující nitric oxide syntetázu (NOS), blokátory angiotensin konvertujícho enzymu (angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI), blokátory kalciového kanálu, vasopresin a síňový natriuretický hormon (ANH). Pokud se jedná o ACEI, jejich účinek na funkci ledvin je dán jejich preferenční vasodilatací vas efferens, provázený poklesem RPP. Tento účinek je u kriticky nemocných rizikový hlavně v případě stenózy renální arterie, nízkého srdečního výdeje a hypovolemie může vést ke kritickému poklesu RPP a progresi AKI. Další efekt na funkci ledvin vyplývá z poklesu syntézy aldosteronu, a tím snížení absorpce sodíku v distálním tubulu a možné hyperkalemii. Blokátory kalciového kanálu způsobují preferenční vasodilataci vas afferens, v intenzivní péči se rutinně v této indikaci nepodávají. Příznivý efekt vasopresinu a ANP u AKI v intenzivní péči nebyl potvrzen. Do konzervativní péče patří rovněž podání diuretik, především z důvodu zabránění přetížení tekutinami, i když nejsou jednoznačná data, která by svědčila o lepší prognóze nemocných s neoligurickým AKI. Naproti tomu stojí riziko navození hypovolemie. Efekt u kličkových diuretik, jako jsou furosemid a manitol, na tvorbu definitivní moči je kombinován s efektem na perfúzi ledvin. Furosemid působí primárně na snížení resorpce sodíku v Henleho kličce, a tak navozuje spolu se ztrátou sodíku i ztrátu vody. Protože je resorpce sodíku energeticky náročný děj, může furosemid v kritickém stavu alespoň teoreticky vést ke zlepšení energetické bilance v této vulnerabilní zóně zevní dřeně ledvin. Dále má furosemid vasodilatační efekt, díky kterému dochází po bolusovém podání ke snížení MAP. Furosemid, zvláště je-li podáván v kontinuální infuzi, dokáže navodit diurézu u nemocných s AKI (73). Naopak některé studie spíše signalizují vyšší mortalitu u nemocných léčených diuretiky (74). V další studii (BEST kidney study- Begining of Early Suport Therapy for the Kidney, Bellomo) měli nemocní dostávající diuretika vyšší mortalitu (53,5% versus 48,2% bez diuretik, OR 1,25; p=0,03). Tento signifikantní rozdíl mezi skupinami se ztratil po přihlédnutí k rozdílům v dalších parametrech. Manitol působí osmotickou diurézu. V ledvinách snižuje tubulární obstrukci, edém endotelu a zvýšenou produkcí prostagalndinů zvyšuje RBF. Dále má antioxidační efekt. K dispozici jsou data z malých studií, která prokázala pozitivní efekt na prevenci AKI u chirurgických nemocných, hlavně v oblasti vaskulární chirurgie (75). Manitol je rovněž doporučován v prevenci poškození ledvin při hemoglobinurii a myoglobinurii. Vlastní význam manitolu v klasickém léčebném doporučení: hyperhydratace, alkalizace moči však není zcela objasněn (76).Další látkou s diuretickým účinkem zvyšující

27

GFR, snižující reabsorpci sodíku a potlačující osu renin-angiotenzin-aldosteron je Neseritid, což je BNP (B typ natriuretického peptidu). 1.5.1.2 Látky, které mohou vést u kriticky nemocných k AKI Myoglobin a hemoglobin: stavy jako crush syndrom a rhabdomyolýza či hemolýza vedou k ARI. V těchto stavech dochází k tvorbě válců, které váznou v tubulech. Hlavním mechanizmem, kterým dochází k porušení tubulárních buněk, je oxidační stres způsobený hemem a ionty železa v něm obsažených. Významný je i podíl hypovolémie navozený přesunem velkého množství tekutiny do poškozených svalů. Svou roli rovněž hraje zřejmě řada vazoaktivních mediátorů. Léčba poté spočívá především dostatečné hydrataci, alkalinizaci moči. V alkalickém prostředí dochází ke zpomalovaní lipoperoxidace a zabraňuje precipitaci myoglobinu v tubulech (77). Cílem léčby je dosažení pH moči kolem 7,0. Podpora diurézy manitolem je doporučována především z důvodu snížení tlaku ve svalech v rámci tzv. kompartment syndromu před provedením fasciotomie. Efekt eliminace myoglobinu kontinuálními eliminačními metodami je sporný. Mezi další látky, které vedou k poškození ledvin, patří: •

Nesteroidní

antiinflamační

látky-

omezují

syntézu

prostaglandinů

(inhibují

cyklooxygenázu), která se podílí na vasodilataci, a tím i perfúzi ledvin u kriticky nemocných. Mohou rovněž indukovat akutní intersticiální nefritidu s infiltrací intersticia ledvin, především T-lymfocyty a nefrotický syndrom. Zatím nebyla jednoznačně prokázána nižší nefrotoxicita preferenčních COX2 inhibitorů. •

Antimikrobiální látky: Aminoglykosidy způsobují nekrózu buněk proximálního tubulu a nonoligurické AKI. Podání v jedné denní dávce snižuje nefrotoxicitu cca o 25% při stejné účinnosti. Normální hladiny jsou rovněž nefrotoxické. Známá je také ototoxicita při jejich použití s kličkovými diuretiky. Nefrotoxicita Vankomycinu je spojená s délkou terapie, vysokou sérovou hladinou a se současným podáváním dalších nefrotoxických látek, což je nezávislý prediktivní faktor(78). U vankomycinu se doporučuje kontrola plazmatické hladiny, aby nedocházelo ke kumulaci. Zdá se, že popisované poškození renálních funkcí bylo způsobeno velkou příměsí nečistot v původních preparátech (deoxycholát). Amfotericin B způsobuje konstrikci vas afferens a přímé poškození tubulů. Nefrotoxicitu lze podstatně snížit Amfotericinem B v liposomální substanci. Takto ošetřené preparáty neobsahují doxycholát a jsou preferenčně vychytávány v retikuloendotelovém systému, čímž je snížena dodávka do jiných buněk, a může tak dojít k transferu do zachycených mykotických

28

mikroorganizmů. Amfotericin se pak uvolňuje z RES postupně, což prodlužuje jeho biologický poločas. Riziková je kumulativní dávka. •

Radiokontrastní látky, které jsou hyperosmolární, zhoršují ledvinnou hemodynamiku a poškozují tubulární buňky. Nejlepší prevencí je dostatečná hydratace. Rovněž podání N-acetylcysteinu snižuje nefrotoxicitu v preventivním podání. Dále jsou k dispozici nízkoosmolární nepolární kontrastní látky, které jsou méně nefrotoxické(79).

•

Imunosupresiva: cyklosporin A, tacrolimus rovněž snižují RBF konstrikcí vas afferens.Při jejich indikaci je vhodné rovněž monitorovat hladiny v séru.

•

Protinádorové léky: cis-platina, methotrexát. Při podávání methotrexátu dochází i jeho precipitaci v tubulech.

1.5.2. Náhrada funkce ledvin Na úvod lze konstatovat, že jednoznačná kriteria pro použití mimotělní eliminační metody (RTT) v náhradě funkce ledvin neexistují. Lze říct, že hlavními kriteriemi jsou hladiny renálních metabolitů (urea, kreatinin), potažmo uremické komplikace jako je např. perikarditida, dále hypervolemie spojená s rizikem dechové nedostatečnosti, těžká acidóza a v neposlední řadě hyperkalemie. Je třeba zdůraznit nutnost zabránění rozvoje těchto komplikací renální nedostatečností a včasné zahájení eliminační terapie. Jinými slovy, je nutno zohlednit dynamiku onemocnění. O zahájení eliminační terapie je třeba uvažovat při přetrvávajících vyšších hodnotách urey a kreatininu.

Indikační kriteria lze rovněž rozdělit na absolutní a relativní: 1) Absolutní •

Hypervolemie + oligo-/anurie.

•

Hyperkalemie + oligo-/anurie.

•

Příznaky azotemie (perikarditida, nevolnost, zvracení, průjmy, porucha vědomí).

U kriticky nemocných chybí a řídíme se především laboratorními hodnotami. 2) Relativní •

Metabolická acidóza.

•

Hypertermie.

•

Vysoké hodnoty urey, kreatininu bez klinické symptomatologie.

Významnou roli hraje i technické zdokonalování přístrojů používaných k RRT a zavádění

nových

biokompatibilních

materiálů,

29

ze

kterých

jsou

vyrobeny

filtry

(poylmethylmetakrylát-AN 69, polysulfon, polyamid). Jsou stále bezpečnější a mají méně nežádoucích účinků. Stále diskutovanou otázkou je použití kontinuální nebo intermitentní metody.

Používané typy kontinuální RRT: •

Kontinuální veno-venozní hemofiltrace (CVVH).

•

Kontinuální veno-venozní hemodialýza (CVVHD).

•

Kontinuální veno-venozní hemodiafiltrace (CVVHDF).

•

Kontinuální veno-venozní high-flux dialýza (CVVHDFD).

Používané typy intermitentní dialýzy: •

Intermitentní hemodialýza (IHD).

•

„Slow low efficiancy dialysis“ (SLED).

•

Intermitentní vysokoobjemová hemofiltrace (IHVF).

Při nasazení CRRT dosáhneme postupného poklesu renálních metabolitů a jejich udržování na stabilních hladinách. Při použití standardních parametrů (průtok krve 150ml/min, hemofiltrace 1000-2000 ml/hod) dosahujeme clearance kreatininu přibližně 0,150,2 ml/s. Účinnost lze zvýšit zvýšením krevního průtoku, hemofiltrace, či přidáním hemodialýzy v praxi až na 0,4 ml/s (80). Díky postupné úpravě poruchy nedochází k dysekvilibračnímu syndromu. Všeobecně jsou kontinuální techniky považovány za účinnější v kontrole azotemie než IHD. Za normální hodnotu renálních metabolitů lze považovat jejich fyziologickou hladinu. Za uspokojivé je během léčby RRT považováno dosažení hladiny urey v rozmezí 15-20 mmol/l a kreatininu 150-200 µmol/l. Pokud se týče velikosti ultrafiltrace, byla prokázána nižší mortalita při užití ultrafiltrace ≥35ml/kg/h (43% versus 59% u skupiny s ultrafiltrací 20 ml/kg/h). Další zvyšování ultrafiltrace nevedlo k poklesu mortality (81). Diskutovanou otázkou je i schopnost odstraňování mediátorů sepse během CRRT. Řada prací prokázala odstraňování mediátorů hyperinflamační reakce během CRRT. Rovněž byl pozorován i pokles jejich sérových hladin (82). Klinický význam tohoto fenoménu je, alespoň při použití standardních parametrů CRRT, považován za minimální a stabilizace hemodynamiky je spojována s jinými mechanizmy než je odstranění mediátorů sepse.

30

Teoreticky lze odstraňování mediátorů sepse zvýšit různými způsoby: •

Vysokoobjemovou ultrafiltrací.

•

Použitím membrán s většími póry.

•

Použitím systémů využívajících adsorpce či plasmaseparace (systémy MARS).

•

Navázáním polymyxinu na umělý materiál filtru a tím zvýšení adsorpce lipopolysacharidu.

•

Častým měněním filtru.

•

Zvýšením povrchu filtru (v praxi se používají filtry s povrchem 0,6-2 m2).

•

Použití filtrů se složitější geometrickou stavbou vnitřního povrchu.

Vliv RRT na hemodynamiku je nutné chápat z pohledu celotělové hemodynamiky i ovlivnění lokální orgánové perfúze. Všeobecně je přijímáno, že kontinuální očišťovací techniky jsou pro nestabilní kriticky nemocné šetrnější než techniky intermitentní (83). Oproti klasické IHD, která je spojena s výskytem hypotenze a dalšího ohrožení perfúze ledvin až v 20-30% případů, zahájení CVVHD dále nekompromituje porušenou hemodynamiku. Díky dvěma faktorům- možnosti aktuálně měnit tekutinovou bilanci během 24 hodin denně a převaze filtrace, která využívá hydrostatického tlaku a odstraňuje paralelně soluty i vodumají CRRT stále výhody. Nevýhodou CRRT je jeho náročnost na obsluhu a nutnost sedace a imobilizace nemocného. Dalším problémem u RRT je potřebná antikoagulace, a to z důvodu nežádoucích účinků především u stavů s poruchou koagulace a po chirurgických zákrocích. Nejčastěji používaným antikoagulanciem zůstává stále nefrakciovaný heparin. Další antikoagulancia, která lze použít, jsou: nízkomolekulární heparin, prostacyklin, hirudin či regionální heparinizace s antagonizací protaminem. V současné době je dobrou alternativou heparinové antikoagulace antikoagulace s citrátem. RRT je možné provádět i bez podání antikoagulancií. Tento způsob je dobře zavedený u IRRT s proplachy fyziologickým roztokem. Může být účinná i u CRRT, pokud je část substitučního roztoku podávána před filtr v prediluci. Během CRRT dochází často k poklesu či ztrátě vlastní diurézy. Rovněž existuje možnost účinné kontroly teploty. Pokud se týče ceny, z pohledu nákladů na metodu je CRRT podstatě náročnější než intermitentní technika, ale z pohledu komplexních nákladů na léčbu pacienta tento rozdíl již není tak patrný. Nutno dále uvést, že byť jsou CRRT u kriticky nemocných lépe snášené, nebyl pozorován rozdíl v mortalitě ve srovnání s IRRT (84). Vysvětlení je několik. Nejpřesnější je pravděpodobně to, že mortalita kriticky nemocných je ovlivňována řadou faktorů a způsob léčby AKI je pouze jedním, jenž rozhoduje o přežití. V současné praxi stojí ovšem CRRT na prvním místě v případě indikace RRT u kriticky

31

nemocných v nestabilním stavu a intermitentní techniky připadají v úvahu po stabilizaci stavu pacienta v rámci přechodného období do návratu funkce ledvin nebo zařazení do chronického dialyzačního programu.

32

2. PŮVODNÍ PRÁCE Následující část práce obsahuje vlastní výzkum, zaměřený na sledování diurézy a analýzu moči u různých stavů v intenzivní péči. Riziko vzniku akutního poškození ledvin je v takových případech vysoké. Sledování bylo zaměřeno na časné stadium předpokládaného vzniku postižení, a následně na dynamiku dalšího rozvoje vzniklé poruchy. Podstatou změn, které probíhají z našeho pohledu na různých systémových úrovních, jsou procesy odehrávající se na úrovni tkáňové perfúze. Tato perfúze je klíčová pro pohyb substrátů, nezbytných k zachování homeostázy a dostatečné orgánové funkce, a zároveň je klíčová pro její léčebnou resuscitaci. V současné době jsou v klinické praxi používány hodnoty odrážející globální poruchy hypoperfúze, jsou však považovány za relativně pozdní ukazatele orgánového poškození. Patří sem především hodnoty monitorující poruchy acidobazické rovnováhy, hladina laktátu a saturace žilní krve. Jsou v praxi široce rozšířeny a běžně dostupné, což je z hlediska klinické praxe podstatné. O patologii kritických stavů v intenzivní péči máme sice dobré povědomí, ale situace je dále komplikována řadou proměnných faktorů. To ztěžuje posuzování průběhu změn v čase, které nastávají v důsledku řady patologických procesů, a jejich časný záchyt. Je logické, že čím dříve dokážeme diagnostikovat závažné onemocnění a zabránit jeho nekontrolovatelnému, potažmo ireverzibilnímu rozvoji, tím větší jsou naše šance na úspěšnou a méně náročnou léčbu. Údaje o tom, jak rychle dochází ke změnám v praxi běžně sledovaných parametrů ve vztahu k renálním funkcím u stavům typických v intenzivní péči, jako je například systémová zánětlivá reakce, sepse a stavy po operačních výkonech, nejsou v literatuře jednoznačně a definitivně popsány. Rovněž jejich využití v časné diagnostice a prevenci renálního selhání v intenzivní péči je v současné době značně omezené. První práce je experimentální studií na prasečím modelu sepse. Sleduje korelaci změn biochemických hodnot mezi krví a močí. Další uvedené práce, na kterých jsem pracoval, jsou klinickými studiemi u různých skupin nemocných v intenzivní péči. Zabývají se sledováním funkčních změn v perioperačním období a přínosem diurézy a analýzy moči pro diagnostiku možných poruch v intenzivní péči.

33

2.1. Časné změny biochemických hodnot moči a krve u experimentálního modelu sepse Fencl, M., Matějovič, M.*, Kroužecký, A.*, Dadák, L., Novák, I.* a Šrámek, V. ARK FN U svaté Anny v Brně *JIP I. interní klinika FN Plzeň

2.1.1. Úvod Kompenzační role ledvin v udržení homeostázy vnitřního prostředí je všeobecně známa. U kritických stavů, mezi které patří i sepse, nastupuje mimo jiné renální kompenzace rozvíjející se metabolické acidózy v případě, není-li funkce ledvin porušena. Kompenzační mechanizmy, mající za úkol udržet pH krve v jeho úzkém rozmezí, začínají reagovat záhy po narušení rovnováhy. Renální kompenzace doplňuje nárazníkové systémy v krvi, vylučování CO2 plícemi a vylučování organických kyselin játry. Ledviny regulují koncentraci bikarbonátu v extracelulární tekutině a okyselují moč vylučováním vodíkových a amoniových iontů. Také pH moči musí být udržováno v určitém rozmezí. Jen malá část vodíkových iontů je vylučována jako volné protony, větší část je vylučována do moči ve formě titrovatelných kyselin jako je např. H2PO4 - (85). Vodíkové ionty vyloučené do moči charakterizuje aktuální acidita moči, kterou je možno sledovat jako pH moči. Časový průběh těchto adaptačních změn není zcela jasně určen a může se u různých klinických stavů, včetně sepse, lišit. V řadě prací byly sledovány změny renálních funkcí pomocí různých parametrů u různých modelů septického šoku na zvířeti (86, 87, 88, 89, 90). Byl zkoumán vliv metabolické acidózy na činnost ledvin (89, 91), příčiny poruchy funkce ledvin u sepse (89, 91), vlivy terapeutických postupů na renální funkce během septického šoku (88, 92) a využití některých biochemických parametrů k časné diagnostice sepse (90). Existuje však velká odlišnost mezi metodikou experimentů, především pokud se jedná o vlastní model (malá versus velká zvířata, délka pokusu, tíže a způsob inzultu, aj.). Další rozdíly jsou i ve sledování ledvinných funkcí (různé laboratorní parametry v různém časovém průběhu). V naší práci jsme se zaměřili na sledování některých biochemických změn krve a moči, jejich vzájemnou souvislost a časový průběh těchto změn, ke kterým docházelo v modelové situaci sepse. Jednalo se o hyperdynamický, normotenzní model sepse v průběhu prvních 12 hodin od intravenózního podání živé kultury bakterie.

34

2.1.2. Soubor a metoda Práce byla provedena na experimentálním pracovišti JIP I. Interní kliniky FN v Plzni v rámci původního experimentálního protokolu, zaměřeného na výzkum úlohy NO a oxidačního stresu na splanchnickou cirkulaci a metabolizmus u dlouhodobé hyperdynamické bakteremie (93, 94). Soubor tvořilo 12 prasat o hmotnosti 24 (18;30) kg. Anestézie byla vedena kontinuální infuzí Thiopentalu (10mg/kg/h), po dobu nitrobřišní operace doplněná kontinuální infuzí Fentanylu (10 mcg/kg/h ). Po ukončení operačního výkonu bylo pokračováno v infuzi Thiopentalu (5 mg/kg/h) s bolusovým podání Buprenorphinu (0,3 mg) dle potřeby. Svalová relaxace byla vedena Pancuroniem (4 mg/h). Prasata byla ventilována v režimu objemové ventilace (Servo 900C Siemens, Sweden ). Dechový objem byl nastaven 12 ml/kg, dechová frekvence 14-18 dechů/ min tak, aby bylo udrženo konstantní paCO2 v rozmezí 4,7 - 6,5kPa. Infúzní terapie byla prováděna Ringer laktátovým roztokem rychlostí 15 m/kg/h, po ukončení operace byla rychlost redukována na 10 ml/kg/h. Byla kanylována femorální artérie pro monitoraci invazivního systémového tlaku a odběry krve. Byly kanylovány obě jugulární žíly pro zavedení centrálního venózního katétru a Swan -Ganzova katétru, byla provedena punkční cystostomie pomocí ultrazvuku. Chirurgický postup a další monitorace v rámci původního protokolu byly již dříve podrobně popsány (93, 94). Pooperační zotavení trvalo 6 hodin. Vlastní studie byla provedena po dobu 12 hodin od pooperační stabilizace a byla zahájena podáním kontinuální infuze živého koncentrátu bakterií Pseudomonas aeruginosa (1x 109 kolonii tvořících jednotek/ ml). Infuze byla dočasně přerušena v momentě, kdy střední tlak v plicnici (MPAP) dosáhl 45 mm Hg a dále byla dále během studie titrována tak, aby MPAP dosahoval hodnot 35-40 mm Hg. Byla prováděna objemová resuscitace roztokem 10% škrobu (Hydroxyethylstarch 10%, Fresenius, Německo) k udržení dostatečné systémové arteriální tenze (MAP > 60 mmHg) a hladina glukózy byla udržována v rozmezí 5-7 mmol/l. V hodinových intervalech byla sledována systémová hemodynamika, včetně srdečního výdeje (cardiac output, CO), systémové vaskulární rezistence (SVR) a plnících tlaků obou komor (pulmonalis arteria oclusion pressure, PAOP, central venous pressure, CVP). Dále byla sledována hodinová diuréza. V časových intervalech T0, T2, T6 a T12 bylo prováděno biochemické vyšetření moče a krve. Odběry v T0 byly nabrány před indukcí bakteriémie. Vzorky krve byly položeny na led a do jedné hodiny vyšetřeny na biochemickém analyzátoru Radiometer ABL 700 (Radiometer, Dánsko). Vzorky moči byly zmraženy na – 20o C a vyšetřeny později. Sodík a draslík byly stanoveny metodou plamenové fotometrie, osmolalita moči metodou kryoskopické osmometrie.

35

Měření pH moči bylo prováděno na analyzátoru AUTION MAX AX – 4280 (Arkray, Německo). Jedná se o plně automatický (tzv. walk- away) analyzátor, používající testační proužky ( stripy) k analýze moči. Princip měření spočívá v tom, že vzorek moči je aspirován po automatickém promíchání, které je prováděno opakovaným nasátím a vypuštěním vzorku ve zkumavce. Objem nasátého vzorku moče je 0,95 ml. Vzorek je automaticky aplikován na jednotlivé měřící zóny testačního stripu. Přístroj měří jak zákal (turbiditu), tak i zabarvení vzorku – rozeznává 23 barevných tónů. Na základě chemické reakce je detekována fotometricky (reflektometricky) změna testačních zón stripů. Přístroj detekuje abnormální zabarvení – abnormálně zabarvené vzorky, např. po požití léků či drog, označí „!“. Analyzátor pracuje s nativními vzorky moče, která je necentrifugovaná. Samotný přístroj je plně automatizovaný, skládá se z měřící části, řídící jednotky, integrované čtečky čárových kódů, vestavěné termotiskárny, dopravníků kazet se vzorky, podavače pro statimové vzorky, zásobníku pro stripy, ovládacího panelu a displaye. Princip měření s pomocí testatčních stripů je následující: testatční pole reaguje se složkami moči barevnou změnou, která je měřena jako rozdíl v reflektanci mezi dvěma vlnovými délkami - měřící a referenční, měření je prováděno třemi detekcemi. Měřící vlnová délka pro pH moči je 635 nm, referenční vlnová délka je 760 nm. Vzorek moči musí mít pokojovou teplotu, množství vzorku ve zkumavce by mělo být minimálně 2 ml a maximálně 1,5-2 cm od horního okraje zkumavky. Vzorky jsou označeny čárovými kódy se sekvenčními čísly. Vzorek je nutno před analýzou promíchat. Data jsou prezentována jako medián (min; max), statistické analýzy byly provedeny programem STATISTICA Cz 7, StatSoft, Inc. (2004). Friedman ANOVA byla použita k detekci rozdílu mezi všemi měřeními během studie, a pokud byl zjištěn statisticky významný rozdíl, byla jednotlivá měření porovnávána pomocí Wilcoxonova párového testu s Bonferoniho korekcí. Za statisticky významné bylo považováno p < 0,05. 2.1.3. Výsledky Po navození bakteriémie došlo k rozvoji hyperdynamického oběhu se statisticky významným nárůstem srdečního výdeje a snížením systémové vaskulární rezistence během prvních 12 hodin. Došlo k nárůstu plnících tlaků, přičemž systémový tlak se významně neměnil. Během studie jsme podali celkem 5000 (3500;500)ml krystaloidních roztoků, 1500 (1000;3500) ml roztoků koloidů a celková diuréza byla v průměru 2039 (321;2900) ml, z čehož vyplývá, že všechna prasata měla významně pozitivní tekutinovou bilanci. Hodnoty jsou uvedeny v následující tabulce a dále i v grafické podobě.

36

Tab. 1: Systémová hemodynamika. Friedman

T0

T2

T6

T12

95 (75; 120)

100 (57; 124)

105 (80; 133)

92 (71; 114)

p=0.10

26 (24; 31)

39 (28; 54) *

42 (30; 55)

35 (30; 45) *

p<0,001

13 (9; 16)

16 (12; 20) *

15 (14; 19)

17 (14; 21) *

p<0,001

13 (10; 18)

15 (11; 20) *

16 (12; 22)

16 (15; 21)

p<0,001

2265

2341

2344

1414

(1575; 3046)

(879; 3465)

(1505; 4664)

(670; 1904) *

ANOVA

MAP [mm Hg] MPAP [mm Hg] CVP [mm Hg] PAOP [mm Hg] SVR 5

[Dyn*s/cm ]

p<0,001

CO [l/kg/min] objem podaných roztoků [ml]

0,12 (0,08; 0,19) 0,12 (0,06; 0,19) 0,13 (0,06; 0,19)

0,18 (0,15; 0,23)* p<0,001

2500

2000

1500

2000

(1500; 3500)

(500; 3500)

(800; 2000)

(600; 4000)

*signifikantní změna proti předchozímu měření; Wilcoxonův párový test s Bonferoniho korekcí

Během studie došlo ke statisticky významnému poklesu pH krve (viz Tabulka 2), došlo k poklesu BE z 3(0; 6,3) v T0 na -2,4(-7,4; 0,3) v T12; p< 0,001 - rozvinula se tedy metabolická acidóza. Nejvýznamnější pokles pH krve byl pozorován již v T2. Srovnání dalších metabolických parametrů v T0 a T12 bylo následující: hodnoty laktátu 0,6 (0,5;1,9) a 0,6 (0,3; 1,8) mmol/l, sodíku 130 (124; 136) a 132 (122; 147) mmol/l a draslíku 3,65 (3,3;4,0) a 3,35 (2,5; 4,7) mmol/l se v čase významně neměnily. Chloridy 88 (83; 101) a 100 (92; 117) mmol/l, p < 0.001 a albumin 22 (12; 26,8) a 2,4 (0,5; 9,7) g/l, p < 0.001 se v čase lišily statisticky významně. Bazálně vysoké hodnoty korigovaného anion gap 19,2 (2; 25,5) mmol/l dále statisticky nevýznamně narůstaly 21 (3,6; 26,1) mmol/l.

37

Během studie došlo též k významnému vzestupu paCO2 4,6 (4; 5,6) v T0 a 5,25(4,5; 7,9) kPa v T12, p < 0.005. Po srovnání s výpočtem předpokládaného paCO2 při vzniku metabolické acidózy bylo zřejmé, že u 4 prasat se zároveň rozvinula respirační složka acidózy (tzn. pCO2 bylo vyšší než předpokládané). I v moči došlo ke statisticky významnému poklesu pH, tento pokles je statisticky významný v T12. Je patrný statisticky významný pokles vylučování sodíku a draslíku, přičemž jejich vzájemný poměr se vyvíjel náhodně. Osmolalita moči klesala statisticky významně. Tyto hodnoty jsou uvedeny v Tabulce 2. Během studie byl pozorován nárůst hodnoty kreatininu v séru z 72 (61; 126) mmo/l v T0 na 85 (60; 162) mmol/l v čase T12, (p= 0,05). U 3 prasat byl pozorován nárůst kreatininu > 1,5 krát původní hodnoty. Hodnoty exkreční frakce natria (FeNa) narůstaly z 1,4 (0,2; 2,7)% v čase T0 na 2,1 (1,1; 6,8)% v T12 (p < 0,05). Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce a dále i v grafické podobě. Tab. 2: Výsledky analýzy krve a moči. Friedman

T0

T2

T6

T12

3,5 (1,8; 11,9)

5,3 (1,1; 14,5)

4,9 (0,6; 10)

2,4 (0,2; 18,1)

p= 0,51

6,2 (5,0; 8,0)

6,2 (5,1; 7,2)

6,0 (5,2; 8,3)

5,0 (5,0; 7,2)*

p< 0.01

ANOVA

Diuréza (ml/kg/h) pH moči

pH krve 7,47 (7,3; 7,57) 7,42 (7,38; 7,48)*

7,38 (7,32; 7,45) 7,36 (7,18; 7,43) p< 0.0001

10.5 (0,8; 27,5) 9,5 (0,5; 43,6)

3,6 (0,0; 20.0)

3,2 (0,2; 32,1)

p< 0.08

5,7 (0,8; 17,5)

2,7 (0,3; 15,3)

1,0 (0,3; 7.0)

1,3 (0,0; 4,2)

p<0.01

664 (489; 811)

546 (95; 822)

497 (182; 941)

338 (167; 625)

p<0.05

odpady Na+moč (mmol/l/h) odpady K+moč (mmol/l/h) osmolalita (mmol/kg)

* signifikantní změna proti předchozímu měření; Wilcoxonův párový test s Bonferoniho korekcí

38

Graf 1 : srdeční výdej ( cardiac output, CO).

Graf 2: hodinová diuréza.

39

Graf 3: změny pH krve.

Graf 4: změny pH moči.

40

Graf 5 : odpady K v moči.

Graf 6: odpady Na v moči

41

Graf 7: osmolalita moči.

2.1.4. Diskuze Hlavním cílem experimentu bylo sledovat, jak se vyvíjejí změny složení moče během prvních 12 hodin po indukci a adekvátní oběhové resuscitaci experimentální sepse, a porovnat vývoj těchto změn se změnami v krvi. Prokázali jsme, že metabolická acidóza je patrná již po 2 hodinách od vzniku sepse a je se zpožděním 4 - 12 hodin následována poklesem pH moči. K poklesu vylučování sodíku a draslíku ledvinami dochází mezi 2 - 6 hodinou. Osmolalita moči klesá mezi 6 - 12 hodinou. Rozvoj metabolické acidózy (MAC) v sepsi je dáván do souvislosti s hypoxickou či cytopatickou hypoxií, přičemž v těžké sepsi se uplatňují pravděpodobně oba mechanizmy i při adekvátní resuscitaci celotělové hemodynamiky. Ta totiž nevylučuje přítomnost lokální hypoxie. Rozvoj této MAC není přímo vázaný na vzestup laktátu (95). V naší studii je zřejmé, že vznik acidózy v krvi měl několik příčin. Vedle výše zmiňované složky spojené s hypoxií (pro tu svědčí mírně narůstající korigovaný anion gap) se zřejmě uplatnila i hyperchloremická acidóza (vzestup chloridů během studie, u 4 prasat byl delta/delta parametr (tj. dAG/dHCO3-) < 0.8 , což svědčí pro hyperchloremickou acidózu. Dále se u 4 prasat na metabolické acidóze podílela i respirační složka, jak vyplývá z porovnání na danou koncentraci HCO3vypočteného a skutečného paCO2.

42

Nicméně je zřejmé, že tyto komplexní metabolické (a zčásti i respirační) poruchy acidobáze v krvi vedly k rozvoji acidurie. Vylučování nevolatilních anorganických kyselin je jednou ze základních funkcí ledvin. Děje se tak třemi mechanizmy: vylučováním amoniového iontu (NH4+), fosfátového pufru (H2PO4 -) a přímým vylučováním H+. Pořadí je uvedeno dle důležitosti, tj. dle objemu vyloučených vodíkových protonů. Pouze dva z těchto dějů se však projeví poklesem pH moči tzv. titrovatelnou aciditou: H2PO4 - a přímé vylučování H+ (85). V naší studii jsme zaznamenali statisticky signifikantní pokles pH moči, který časově následoval rozvoj MAC. Tento fakt interpretujeme jako nastupující renální kompenzaci MAC. Z možných mechanizmů, které ovlivňují zvýšenou acidifikaci moče, se mohly v proximálním i distálním tubulu uplatnit především celková MAC a nitrobuněčná acidóza tubulárních buněk, alfa-adrenergní stimulace a zvýšená aktivita angiotenzinu (96). Zatímco pokles pH krve byl uniformní, pH moči pokleslo pouze u 9 z 12 prasat. Hodnota pH moči < 5 nebyla naměřena, což odpovídá fyziologii (85). U jednoho z prasat, kdy moč neacidifikovala, bylo již výchozí pH moči 5,05 a setrvalo nízké po celou dobu studie. U dalších dvou zvířat, u kterých nedošlo k poklesu pH moči, došlo během studie k vzestupu kreatininu > 1,5 x, což může signalizovat rozvoj poruchy ledvin (97). Další prase, u kterého se také objevil 1,5 násobný vzestup kreatininu, acidifikovalo moč normálně. Acidurie pozorovaná v naší studii však může mít i jiné příčiny než MAC. Můžeme vyloučit vliv hypokalemie a metabolické alkalózy. Protože jsme neprováděli detailní biochemickou analýzu moči, nemůžeme se např. vyjádřit ke změnám močového anion a osmolal gap a nejsme schopni detailně popsat příčinu sledovaných změn. Během experimentu pokleslo vylučování sodíku a draslíku ledvinami. Na těchto dějích se mohlo podílet jak poškození ledvin sepsí (případně i anestézií a operační přípravou), tak i řada kompenzačních mechanizmů. Nižší vylučování sodíku mohlo být reakcí na hypovolemii, jejíž třeba i intermitentní výskyt nelze ani při velké objemové náhradě zcela vyloučit. Z dalších faktorů se mohla uplatnit redistribuce krevního průtoku z kortikálních „salt-losing superficial cortical nephrons“ do „salt-conserving juxtamedullary nephrons“. Aktivací osy renin – angiotenzin - aldosteron je také možné vysvětlit zadržování sodíku. Signifikantní vzestup FE-Na, udržení diurézy a plynulý pokles osmolality moči signalizuje přechod do tubulární osmotické diurézy a poruchu koncentrační schopnosti ledvin – tedy současnou tubulární poruchu (98). Pro tento fakt svědčí i signifikantní pokles osmolality moče během studie. Obecně, a to platí i pro další diskutované parametry, náš model (bez sledování hladin hormonů, sledování přímého průtoku ledvinou atd.) neumožňuje detailní rozbor faktorů, které se na pozorovaných změnách podílely. Pokles vylučování draslíku je jednotnější reakce než

43

pokles sodíku v našem souboru a lze jej vysvětlit snahou zadržovat draslík v souvislosti s podáváním koloidů neobsahujících draslík. Diuréza se u studovaného souboru během studie významně nezměnila. U dvou ze tří prasat, u kterých byl zaznamenán vzestup kreatininu, se během studie objevila diuréza < 1ml/kg/hod, což jsme pozorovali pouze u jednoho z prasat, kde se kreatinin významně nezměnil. Protože většina pozorovaných změn moče se dá vysvětlit zvýšeným vylučováním kyselých valencí (OH), případně vznikem nitrobuněčné acidózy tabulárních buněk a snahou ledvin udržet objem extarcelulární tekutiny (reabsorpce sodíku), je možné usuzovat, že hlavní úlohu v rozvoji pozorovaných změn hrály kompenzační mechanizmy. Provedení studie neumožňuje odlišit vliv anestézie a vlastní operace od změn navozených sepsí (chybí kontrolní skupina). Šestihodinový „zotavovací“ interval byl však na stejném modelu dostatečný k restauraci oběhových a metabolických změn. Přetrvávání renálních změn (aktivace kompenzačních mechanizmů) však nelze vyloučit. Námi sledované parametry moči neumožňují separovat efekt vlastní sepse, objemové resuscitace či případné intrinsické renální dysfunkce na regulaci acidobazické rovnováhy a iontů v ledvinách. Použité metody detailněji neanalyzovaly metabolizmus ledvin (VO2/DO2, laktát, pH ve vena renalis), nebyl sledován vliv nitrobřišního tlaku, nebyly měřeny hladiny hormonů ovlivňující renální kompenzační mechanizmy (osa renin - angiotenzin - aldosteron, ADH, BNP, koncentrace katecholaminů atd.). V tomto smyslu je studie limitována. Na druhé straně jde o klinicky relevantní model přesně definované sepse, umožňující sledovat časné změny. Jednoduché parametry, které jsme sledovali, jsou většinou běžně dostupné a jsou často v intenzivní péči prováděny v tzv. rozšířeném monitoringu renálních funkcí. Sledování pH moče však vyžaduje pH metr, což může v praxi narážet na dostupnost. Stanovení běžnou papírkovou metodou není dostatečně přesné. 2.1.5. Závěr: Těžká sepse a její léčba vedou k rozvoji metabolických změn, které jsou komplexní povahy. Změny v krvi jsou následovány biochemickými změnami moče, které jsou prokazatelné již během prvních hodin po inzultu. Význam včasné a opakované analýzy moče v kritických stavech a hledání optimálních parametrů k detekci celkových a renálních změn jako doplnění sledování biochemických změn v krvi zasluhuje pozornost intenzivistů a je třeba ověřit dalšími studiemi.

44

2.2. Vliv velké břišní chirurgie na intraabdominální tlak a na perfúzi splanchnických orgánů Suk, P.1, Dadák, L.1, Mašek, M.2, Chalupník, Š.2, Žák, J.2, Štětka, P.1, Zvoníčková, D.1, Valouchová, H.1 , Fencl, M.1 a Šrámek, V.1 1

Anesteziologicko-resuscitační klinika FN u sv. Anny v Brně

2

I. chirurgická klinika FN u sv. Anny v Brně

2.2.1. Úvod U spontánně ventilujících se normální nitrobřišní tlak (intraabdominal pressure, IAP) pohybuje kolem 0 mmHg. U nemocných, vyžadujících umělou plicní ventilaci, se za normální považují hodnoty do 10 mmHg (99). Nitrobřišní hypertenze (intraabdominal hypertension, IAH) je různými autory definována jako IAP převyšující 12 – 20 mmHg (46). V poslední době pro diagnostiku IAH převažují nižší hodnoty (hodnota > 12 mmHg pro interní nemocné, hodnota > 15 mmHg pro chirurgické nemocné), jelikož se prokázalo, že slouží jako cut-off v predikci mortality (46, 100, 101). Abdominální kompartmentový syndrom (abdominal compartment syndrome, ACS) je většinou definován jako IAP nad 20 - 25 mmHg (nejčastěji jako IAP > 20 mmHg), je-li současně přítomna hemodynamická instabilita či jiná orgánová dysfunkce. Prevalence IAH závisí na zvolených kritériích a typu nemocných a dle různých studií se pohybuje od 18-81%, prevalence ACS v rozmezí 2-36%. V nedávno publikované prevalenční studii smíšené populace ICU nemocných byla IAH, definovaná jako IAP > 12 mmHg, nalezena v 50,5% a ACS (IAP > 20 mmHg) v 8,2% (46). Již IAP převyšující 10 mmHg má řadu negativních patofyziologických důsledků pro perfúzi a funkci splanchnických orgánů (102). Tlaky >15 mm Hg významně snižují kompliance hrudní stěny, tlaky > 20 mmHg vedou k oběhové instabilitě a oligurii (101, 103, 104, 105). Zvýšený nitrobřišní tlak je nezávislým faktorem, zvyšujícím morbiditu a mortalitu chirurgických nemocných (106, 107). V poslední době se objevují práce, které v patofyziologii splanchnické hypoperfúze zdůrazňují pokles abdominálního perfúzního tlaku (abdominal perfusion pressure, APP), který je rozdílem tlaku systémového (mean arterial pressure, MAP) a IAP. Udržení APP > 60 mmHg pravděpodobně zabraňuje rozvoji hypoperfúze i při patologicky vyšších IAP (108, 109). Intervence je doporučována při poklesu APP < 50 mmHg.

45

Gastrická tonometrie (GT) a sledování eliminace indocyaninové zeleně v játrech (plasma disappearance rate, ICG-PDR) pomocí pulzní spektofotometrie jsou metody, které relativně neinvazivně poskytují globální informaci o perfúzi (energetické rovnováze) žaludeční mukózy (GT) a prokrvení a funkci jater (ICG-PDR) (110, 111). Patologické hodnoty GT i ICG-PDR mají prognostickou hodnotu ve smyslu odhadu přežití kriticky nemocných (112, 113). GT i IAH jsou považovány za včasné indikátory hrozící splanchnické katastrofy (114). Velká abdominální chirurgie (definovaná obvykle jako zákrok > 2 hodiny) má relativně vysoké riziko komplikací (115). Patogeneze postoperačních komplikací je multifaktoriální, jedním z faktorů je IAH. V naší práci jsme sledovali prevalenci IAH a poruchy perfúze splanchniku (GT, ICG-PDR) u nemocných po velkých břišních výkonech. 2.2.2. Pacienti a metody Do studie byli zařazeni pacienti podstupující elektivní nitrobřišní operaci s očekávanou operační dobou alespoň 2 hodiny, u kterých byla plánována anastomóza GIT nebo výkon na pankreatu. Studie byla schválena lokální etickou komisí a od všech pacientů byl před zařazením do studie získán písemný informovaný souhlas. Všem nemocným byla těsně před operací zavedena epidurální linka a podáno 10-12 ml 0,25% bupivacainu s 10 mcg sufentanilu. Po úvodu do celkové anestezie byl všem pacientům zaveden centrální žilní a arteriální katétr, močový katétr a fonometrická gastrická sonda (TonometricsTM Catheter, Tono-16F, Datex-Ohmeda,

Finsko). Poloha sondy byla

verifikována chirurgem v průběhu operace. Všichni nemocní byli po výkonu extubováni na operačním sále, přijati na chirurgickou JIP a monitorováni minimálně 24 hodin. Pooperační analgezie byla zajištěna epidurálním podáním směsi 0,2% bupivacainu se sufentanilem 1mcg/ml rychlostí 4-8ml/hod. IAP byl měřen v močovém měchýři modifikovanou metodou dle Ibertiho (116). Po zaklemování katétru byl močový měchýř naplněn 50ml fyziologického roztoku a IAP byl po zavedení 18 G jehly měřen přes aspirační port močového katétru pomocí vodního sloupce. Za nulovou hladinu byla zvolena úroveň symphisis pubis. Měření byla prováděna při přijetí na JIP a dále 1, 6, 12, 18 a 24 hodin po přijetí a hodnoty byly převedeny na mmHg (cmH20/1,36 = mmHg). Za normální hodnotu IAP byla považována ≤ 12 mmHg, hodnoty > 20 mmHg byly považovány za těžkou IAH (46). Vždy v době měření IAP byl zaznamenán střední MAP a vypočítán APP.

46

Gastrická tonometrie byla automaticky monitorována pomocí tonometrického modulu (Datex Ohmeda, Finsko) v 10 minutových intervalech (117). Vzorky arteriálních krevních plynů byly analyzovány ve stejných intervalech jako IAP a byl vypočten CO2gap (pgCO2 – paCO2). CO2gap ≤ 1 kPa byl považován za normální hodnotu. Pacientům nebyly rutinně podávány H2 blokátory ani blokátory protonové pumpy, sonda nebyla připojena na aktivní sání. Perfúze jater a extrakční funkce hepatocytů byla monitorována pomocí ICG-PDR. ICG-PDR byla měřena neinvazivně fotometricky přístrojem LiMON (Pulsion Medical Systems, Německo) 1 a 6 hodin po přijetí na JIP. Ke stanovení ICG-PDR bylo použito nižší množství barviva (25mg ICG) injikovaného do centrálního žilního katétru (118). Za fyziologickou byla považována hodnota > 18%/min. Současně byly jaterní funkce sledovány podle vývoje hladiny bilirubinu a protrombinového času. U všech pacientů byla sledována diuréza v 6 hodinových intervalech. Za oligurii byla považována diuréza menší než 200 ml za 6 hodin. Data jsou uvedena jako medián (rozsah). Pro statistickou analýzu byla použita Friedmanova neparametrická ANOVA pro opakovaná měření. Hodnota p < 0,05 byla považována za významnou. 2.2.3. Výsledky Do studie byla zařazeno 13 pacientů ve věku 68 (35; 78) let, 9 mužů a 4 ženy. Všichni nemocní podstoupili nekomplikovanou operaci trvající více než 2 hodiny v kombinované celkové a epidurální anestézii. Demografická data a druh operačního výkonu jsou uvedeny v Tabulce č.1.

47

Tabulka č. 1. Demografická data a druh operace.

#

věk

pohlaví Druh operace

1

59

M

resekce rekta

2

72

M

hemicolectomia l. dx.

3

71

M

ileorectoanastomosis (paliat.)

4

70

M

hemicolectomia l. dx.

5

48

M

hemicolectomia l. sin.

6

73

M

resectio sigmoidei

7

77

Ž

hemicolectomia l. dx., CHCE

8

78

Ž

hemicolectomia l. sin.

9

55

M

Op. sec. Whipple

10

69

M

Op. sec. Miles

11

50

Ž

12

64

Ž

ileorectoanastomosis (paliat.)

13

35

M

proctocolectomia subtotalis

resectio caudae pancreatis, splenectomia

Hodnoty IAP, APP a CO2gap v průběhu studie jsou uvedeny v Tabulce č.2. Tabulka č.2. Hodnoty intraabdominálního tlaku (IAP), břišního perfúzního tlaku (APP) a CO2gap v průběhu studie uvedené jako medián (rozsah). příjem

na 1 h

6h

12 h

18 h

24 h

P

JIP IAP

APP

CO2gap

8

9

7

8

9

9

(1;14)

(3;18)

(2;16)

(1;16)

(3;16)

(4;15)

87

87

69

64

68

72

(62;105)

(66;101)

(53;91)

(51;77)

(55;81)

(49;84)

0

0.3

0.8

0.6

0.7

0.4

(-0.7;2.9)

(-0.4;1.9) (-0.4;1.9) (-0.9;1.8) (-0.2;2.2) (-1;1.9)

48

n.s.

<0.001

n.s.

Hodnoty IAP během studie jsou zobrazeny v Grafu č.1.

Graf 1: Hodnoty intraabdominálního tlaku (IAP) v průběhu studie.

Pouze u 3 pacientů (23%) byl zaznamenán IAP > 12 mmHg alespoň jednou během studie. Dva z těchto pacientů podstoupili paliativní ileorectoanastomosu s nádorem ponechaným in situ. Třetí pacient (po hemicolectomii) měl 2 hodnoty IAP zvýšené na 14 a 15 mmHg v čase T0 a T24. Těžká IAH, definovaná jako IAP > 20 mmHg, nebyla zjištěna u žádného pacienta. Vývoj APP je zobrazen na Grafu č.2.

49

Graf 2.: Hodnoty břišního perfúzního tlaku (APP) v průběhu studie.

Během studie došlo k významnému poklesu APP (p<0,001). U 3 nemocných byly podávány malé dávky katecholaminů (noradrenalin < 0,13 mcg/kg/min u nemocného č. 1 a < 0,5 mcg/kg/min u nemocného č. 12; dopamin < 5 mcg/kg/min u nemocné č. 11). Hodnoty CO2gap byly dostupné pouze u 12 pacientů (u jednoho nemocného se nepodařilo zajistit arteriální vstup). Vývoj hodnot CO2gap v průběhu studie je zobrazen v Grafu č.3.

50

Graf 3: Hodnoty CO2gap (pgCO2 – paCO2) v průběhu studie.

CO2gap > 1 kPa byl naměřen celkem 8x u 5 pacientů – v těchto časech byl odpovídající IAP maximálně 10 mmHg (kromě pacientky č.12 po paliativním zákroku). Profily ICG-PDR u jednotlivých pacientů jsou zobrazeny na Grafu č.4.

51

Graf 4: Rychlost eliminace indocyanové zeleni (ICG-PDR) 1 a 6 hodin po přijetí na JIP.

Hodinu po přijetí (T1) se nepodařilo měření u 4 pacientů a po 6 hodinách (T6) u 2 pacientů. Pouze u 2 nemocných byly zjištěny patologické hodnoty ICG-PDR. U pacienta č.11 se hodnota 8,9 %/min upravila na 20,7 %/min, u pacienta č. 8 došlo k poklesu z 12,1 %/min na 7,2 %/min. U obou pacientů byly IAP, hladina bilirubinu a hodnoty jaterních enzymů v normálním rozmezí. Oligurie byla zjištěna u 3 pacientů, z toho u 2 pouze přechodně během jednoho šestihodinového intervalu s následnou úpravou. Pouze pacientka č.12 trpěla oligurií po 2 intervaly, při kterých byl zvýšený IAP na 16 mmHg, CO2gap na 1,4 kPa a APP poklesnul na hodnotu 61 mmHg. Z chirurgických komplikací byly zaznamenány dehiscence rány (nemocný č. 2, měl IAH) a absces v ráně (nemocný č. 9, měl normální IAP). Peristaltika se u všech pacientů obnovila do 3 dnů po operaci s výjimkou pacientky 12 č. po paliativní ileorektoanastomóze, kde střevní paralýza přetrvávala 8 dní. Pobyt všech pacientů na JIP byl bez pozoruhodností kromě pacienta č. 3, který zemřel 4. pooperační den na plicní embolii. Délka pobytu na JIP byla 4 (2-10) dní a pacienti byli propuštěni z nemocnice po 12 (9 – 30) dnech.

52

2.2.4. Diskuze V naší studii jsme zjistili nízký výskyt IAH. U nemocných, kteří prodělali radikální výkon, se IAP > 12 mmHg vyskytl v prvních 24 hodinách po operaci pouze u jediného nemocného. Ani tehdy nepřesáhl tlak 15 mmHg, což je dle některých autorů považováno za horní hranici normy u chirurgických nemocných. Nemůžeme vyloučit chybu malých čísel, ale domníváme se, že na nízké incidenci IAH může mít podíl to, že šlo o spontánně ventilující nemocné s dobrou analgesií. Měření bylo prováděno metodou, která je na chirurgické JIP prováděna standardně (119). Použití vodního sloupce je z hlediska výsledků spolehlivé a hodnota v cm vodního sloupce byla přepočítána na mmHg. Během vlastního měření leželi nemocní na zádech, poloha hlavou výš o 5-10o byla povolena. Nedomníváme se, že fakt, že nemocní neleželi absolutně vodorovně, ovlivnil významně výsledky měření (120). Každopádně mohl v jistých případech vést k nadhodnocení IAP. Během studie signifikantně poklesl abdominální perfúzní tlak (APP), přestože byla klinicky významná hypotenze ve třech případech léčena kromě tekutin i podáním nízké dávky katecholaminů. Důvodem mohla být latentní hypovolemie, potencovaná epidurální analgesií. Pouze jednou APP poklesl pod hranici 50 mmHg, která je považována za nebezpečnou. Tento nemocný měl normální hodnotu IAP a CO2gap, hodnota ICG-PDR byla patologická. Hraničně patologické hodnoty CO2gap byly naměřeny pouze ojediněle. Významně patologická hodnota > 2,5 kPa, dle některých studií významná pro predikci mortality, byla naměřena pouze jednou (112). Hodnoty CO2gap nekorelovaly s IAP. Právě fakt, že IAP nedosáhl významně patologických hodnot, je pravděpodobně příčinou, že parametry nekorelovaly tak, jako v jiných studiích (114, 121). Signifikantní závislost IAP a gastrické hypoperfúze navíc nebyla všemi autory jednoznačně potvrzena (101). Ve studii jsme opakovaně naměřili hodnoty CO2gap < 0 kPa. Příčinou tohoto faktu, pozorovaného i v jiných studiích, který odporuje fyziologii, může být rozdílná kalibrace CO2 senzoru plynového modulu a analyzátoru krevních plynů. Alternativním vysvětlením by mohla být též aerofagie u spontánně dýchajících nemocných. Hodnoty ICG-PDR se pohybovaly až na výjimky v rozmezí normálních hodnot. U jednoho nemocného došlo k úpravě hodnot do 6 hodin po operaci. U druhého nemocného progredovala patologická hodnota (7,2%/min) do oblasti hodnot, které se blíží kriticky nízkým hodnotám spojovaných jednoznačně se 100% mortalitou kriticky nemocných (122). Význam námi změřených patologických hodnot zůstává nejasný i s ohledem na to, že jaterní testy zůstaly normální a pooperační průběh těchto dvou nemocných byl nekomplikovaný. Vztah IPA a ICG-PDR jsme podobně jako jiní autoři nepozorovali (123). Poměrně často se

53

nepodařilo vyšetření ICG-PDR provést (celkem 6x). Hlavně v bezprostředním pooperačním období (T1 – celkem 4 selhání při měření) může svou roli hrát třes a hypoperfúze periferie po převozu z operačního sálu. Renální dysfunkce nebyla u nemocných zvlášť hodnocena, monitorovali jsme pouze diurézu. Výskyt oligurie byl poměrně vzácný. O vlivu epidurální analgezie na měřené parametry lze pouze spekulovat. Podle některých prací epidurální analgezie parametry perfúze splanchnickými orgány nezlepšuje, jiné prokazují příznivý efekt (124 ,125 ,126). O vlivu epidurální analgezie na IAP chybějí data. U třech nemocných byly podány během studie nízké dávky katecholaminů. Noradrenalin ve většině studií vedl k pozitivnímu ovlivnění gastrické perfúze, dopamin nemá jednoznačný efekt (127). V našem souboru u nemocného č. 1 došlo při podávání nejvyšší dávky noradrenalinu (1,2 mcg/kg/min) v čase T6 k vzestupu CO2gap na 1,8 kPa (APP 83 mmHg, PDR-ICG nebyl měřen). U nemocné s maximální dávkou noradrenalinu < 0,5 mcg/kg/min v čase T12 docházelo během studie k postupné normalizaci postoperačně vysokého CO2gap (2,9 kPa) (MAP 79-82 mmHg během podávání noradrenalinu). U jedné nemocné byla nasazena malá dávka dopaminu (5 mcg/kg/min) v čase T12 - CO2gap zůstal vyšší do konce studie (1,3-2,2 kPa) , APP se nadále pohyboval v rozmezí 54-70 mmHg. Souhrnně konstatujeme, že vliv podávaných katecholaminů nelze sice jednoznačně vyloučit, pravděpodobně však nebyl významný. Soudíme, že dvě pooperační komplikace (dehiscence rány a paralytický ileus u nemocného s paliativním zákrokem) mohly souviset s vyšším IAP. Další dvě komplikace (absces v ráně a fatální plicní embolie) se vyskytly u nemocných s normálními sledovanými hodnotami. 2.2.5. Závěr Naše data ukazují, že u pacientů po nekomplikované nitrobřišní operaci, léčených epidurální analgezií, je jen vzácně IAP zvýšený do klinicky významných hodnot. Podobně hypoperfúze žaludeční sliznice, monitorovaná gastrickou tonometrií, a hypoperfúze jater hodnocená ICG-PDR jsou ojedinělým nálezem. V žádném případě by to však nemělo vést k závěru, že měření IAP u této skupiny nemocných je zbytečné (128).

54

2.3. Změny pH moči po intravenózním podání bikarbonátu u pacientů v intenzivní péči

Fencl, M, Coufal, P., Dadák, L., Šrámek, V. Anesteziologicko-resuscitační klinika FN u sv. Anny v Brně 2.3.1. Úvod Ledviny regulují koncentraci bikarbonátu v extracelulární tekutině. Bikarbonát prochází volně glomerulárním filtrem. Reabsorpce v renálních tubulech je úměrná množství profiltrovaných H+. Je otázkou, jakou rychlostí reagují ledviny na změny vnitřního prostředí a do jaké míry lze využít analýzy moči v urgentních stavech u kriticky nemocných k diagnostice poruch acidobazické rovnováhy. Ledviny vylučují nonvolatilní kyseliny ve formě tzv. titrační acidity. PH moči udává tzv. aktuální aciditu moči, která se normálně pohybuje v rozmezí 4,5-7,8. Až na výjimky koreluje pH moči s pH krve. Výjimkou je paradoxní acidurie, což je vylučování kyselé moči při alkalóze v krvi, zpravidla způsobené hypokalemií, a kontrakční metabolická alkalóza. Taktéž při renální tubulární acidóze dochází primárně k ovlivnění pH moče. Jedná se o skupinu transportních defektů, kdy dochází k poruše reabsorpce filtrovaného bikarbonátu a exkrece H+. Za standardní situace dochází k úplné reabsorpci bikarbonátu v ledvinných tubulech a ten není vylučován do definitivní moči. V případech, kdy narůstá jeho hladina v plasmě, kdy dochází k expanzi extracelulárního objemu tekutiny, a při hyperkalémii dochází k jeho vylučování do moče. Velikost reabsorpce bikarbonátů je funkcí vodíkových iontů vyloučených do tubulů, a to je závislé na hydrataci a pCO2 (129). V experimentální práci uvedené jako první bylo prokázáno, že ledviny reagují poklesem pH moči na vznik metabolické acidózy již během prvních hodin. Tato data jsou ve shodě s jinými pracemi (88, 4). Na základě výše uvedeného je možné, že pacienti s normální acidobazickou rovnováhou zareagují na podání dávky natriumbikarbonátu jeho rychlým vyloučením, což se projeví zvýšením pH moče. Za předpokladu nedostatku nárazníkových systémů dochází v případě jeho exogenního přísunu k jeho spotřebě, a tudíž nemůže dojít k jeho vyloučení do moči. K tomuto může dojít i při existenci lokální orgánové hypoperfúze – tedy dříve, než se změny projeví změnou acidobazické rovnováhy v krvi. Při vyloučení dalších vlivů, které ovlivňují acidobazickou rovnováhu (hladina iontů, albuminu), dochází v kritickém stavu k výkyvům vnitřního prostředí hlavně díky rozvoji

55

tkáňové hypoperfúze, spojené s poruchou oxygenace tkání. To vede k rozvoji metabolismu, který je spojen se zvýšenou produkcí kyselin, což může vyústit do klinicky manifestní metabolické acidózy. Ke korekci takovéto acidózy lze pak využít podaný bikarbonát, který je spotřebován a nemůže se vyloučit do moči. Naše hypotéza je tedy následující: předpokládáme, že pacienti s lokální i systémovou metabolickou acidózou spotřebují podaný bikarbonátový nárazník ve standardní dávce a tento pak není vyloučen močí. Bikarbonátový test by v intervalu několika málo hodin mohl detekovat přítomnost lokální metabolické acidózy. 2.3.2. Pacienti a metody Do studie bylo zařazeno celkem 12 pacientů hospitalizovaných na JIP. Z toho 8 pacientů nemělo metabolickou acidózu (MAC) a tvořili srovnávací skupinu. U 4 pacientů byla diagnostikována MAC. V čase T1 bylo provedeno úvodní měření krevních plynů, hodnot ABR (acidobazická rovnováha), iontů v séru ( analyzátor Stat Profile – Nova Biomedical USA) a pH moči (pH metr Pracitronic MV 870). Tento pH metr používá skleněnou a nasycenou kalomelovou elektrodu. Potenciál jedné elektrody nelze změřit, proto při každém měření se sestavuje galvanický článek z dvojice elektrod. Jedna je měřící – skleněná, druhá porovnávací kalomelová. Přístroj měří elektromotorické napětí a převádí ho na veličinu pH. Skleněná elektroda je naplněna pufrem o známé hodnotě pH. Do roztoku je zasunut stříbrný drátek pokrytý vrstvou chloridu stříbrného. Elektrodu vkládáme do zkoumaného roztoku o neznámém pH. Na obou stranách skleněné membrány jsou roztoky o rozličném pH, a tak vzniká potenciální rozdíl, který je úměrný rozdílu hodnot pH. Protože pH roztoku uvnitř elektrody je konstantní, závisí potenciál elektrody pouze na hodnotě pH roztoku vně elektrody, tj. roztoku měřeného. Po zařazení do studie a úvodních laboratorních odběrech v čase T1 bylo podáno 80 ml 8,4% NaHCO3 během 10 min. V hodinových intervalech T2 a T3 byly dále sledovány hodnoty ABR a pH moči. Vzorky krve byly vyšetřeny okamžitě, vzorky moči byly zmraženy a analyzovány odloženě. Gastrická tonometrie byla měřena vT1-T2 pomocí gastrické tonometrické sondy (TonometricsTM Catheter, Tono-16F, Datex-Ohmeda, Finsko) metodou tzv. air tonometry pomocí tonometrického modulu (Datex Ohmeda, Finsko) (117). Byl vypočten CO2gap (pgCO2 – paCO2). CO2gap ≤ 1 kPa byl považován za normální hodnotu. Pacientům nebyly rutinně podávány H2 blokátory ani blokátory protonové pumpy. Data jsou prezentována jako medián (maximum, minimum). Statistické analýzy byly provedeny programem STATISTICA Cz 7, StatSoft, Inc. (2004). Friedman ANOVA byla

56

použita k detekci rozdílu mezi všemi měřeními během studie, a pokud byl zjištěn statisticky významný rozdíl, byla jednotlivá měření porovnávána pomocí Wilcoxonova párového testu s Bonferoniho korekcí. Dále byl použit Mann-Whitney U. Hodnota p< 0,05 je považována za statisticky významnou. 2.3.3. Výsledky V 7 případech u pacientů bez MAC (BE 3,9 ( 10,5; 1,6 mmol/l) došlo ke zvýšení pH moči o > 1 v T1 nebo T2. V jednom případě u pacienta bez MAC se známkami lokální MAC (pCO2gap = 2,2), došlo ke zvýšení pH moči < 1. U pacientů s MAC došlo ve dvou případech ke zvýšení pH moči o > 1, jako ve skupině bez MAC. Ve dvou případech s MAC bylo zvýšení pH moči <1. Výsledky jsou dále uvedeny též v grafické podobě. Graf 1: Pacienti s BE > -2 mmol/l.

57

Graf 2: Pacienti s BE ≤ -2 mmol/l.

Graf č.3: pH moči u pacientů bez MAC.

* signifikantní změna proti předchozímu měření; Wilcoxonův párový test s Bonferoniho korekcí 58

Spojnicový graf 4: pH moči u pacinetů bez MAC.

Spojnicový graf 5: pH moči u pacientů s MAC

59

2.3.4. Diskuze Studie jednoznačně ukázala nárůst pH moči u pacientů bez Mac, což potvrzuje naši hypotézu. U pacientů s MAC tato reakce nebyla jednoznačná, navíc počet pacientů ve studii nebyl dostatečně velký. V první řadě může být míra alkalizace moči u pacientů s MAC ovlivněna dávkou bikarbonátu. Ale i v případě nepřítomnosti MAC je dávka, kterou podáváme v naší studii jen odrazem zažitých klinických zvyklostí a tzv. doporučeného dávkování. To může být za určitých situací zdrojem různých výchozích podmínek. Funkční stav ledvin může v jednotlivých případech ovlivnit sledované parametry. Vylučování vodíkových iontů může být ovlivněno řadou mechanismů, ty však práce již dále nesledovala. Další proměnnou je množství extracelulární tekutiny, kdy s jejím poklesem a deplecí Cldochází k metabolické alkalóze, způsobené zvýšením reabsorpce bikarbonátu a současně zvýšením distální acidifikace, spojené s vyšší distální zpětnou resorpcí Na

+

a únikem K+ do

moči. Infuze bikarbonátu byla podána relativně rychle formou desetiminutové infuze. To mohlo mít také vliv na rychlost a míru nástupu předpokládaných změn ABR a následně i pH moči. Zpětná reabsorpce bikarbonátu v ledvinách je ovlivňována řadou faktorů. Samotné zvýšení koncentrace HCO3- v lumen tubulu může zvýšit resorpci, stejně jako zvýšení glomerulární filtrace. Rovněž MAC stimuluje a MAL (metabolická alkalóza) naopak suprimuje reabsorpci bikarbonátu změnami v peritubulární koncentraci HCO3-. V neposlední řadě je třeba myslet i na hladinu parathormonu a samotnou kalcemii, které ovlivňují zpětnou resorpci bikarbonátu. Pokud se jedná o acidifikaci moči v distálním tubulu, tak významnou roli v ní hraje samotná acidóza, která stimuluje přestup glutaminu a tím produkci NH3, který se podílí na netitrovatelné aciditě. Dalším faktorem ovlivňujícím distální acidifikaci je pohyb sodíku ovlivněný aldosteronem a podáním diuretik. Aldosteron stimuluje reabsorpci sodíku a tím i acidifikaci. Další defekt, který může narušit transportní mechanismus bikarbonátu a vodíkových iontů, je renální tubulární acidóza. Rozdělujeme ji na proximální a distální. Příčin těchto poruch je celá řada. Patofyziologicky se jedná o poruchu karboanhydrázy, či membránové vodíkové pumpy a následně narušení transportních mechanizmů pro vodíkové ionty. V naší práci jsme se nezaměřili na vyloučení renální tubulární acidózy, nesledovali jsme močový anion gap, ani pCO2 gradient moč-krev.

60

2.3.5. Závěr Po podání bolusu bikarbonátu sice dochází u pacientů s MAC ke zvýšení pH moči, tato reakce však není jednoznačná. Z diskutovaných problémů vyplývá, že v této komplexní situaci není možné z výsledků pilotní studie vyvozovat závěry potvrzující naši hypotézu.

61

2.4. Význam diurézy v diagnostice akutního renálního selhání u nemocných vyžadujících dlouhodobou intenzivní péči

Šrámek, V., Suk, P., Hruda, J., Fencl, M., Zvoníček, V. Anesteziologicko-resuscitační klinika FN u sv. Anny v Brně 2.4.1. Úvod V běžně používaných skórovacích systémech je diagnostika akutního renálního selhání a jejího stupně převážně závislá na hladině kreatininu (APACHE II) nebo bere diurézu v potaz jen při těžším poškození (SOFA) – viz Tabulka 1 (130, 131).

Tabulka 1: Diagnostika AKI pomocí SOFA a APACHE II. SOFA - body

1

2

3

4

hodnota kreatininu

110-170

171-299

300-440

> 440

(umol/l)

nebo diuréza

nebo diuréza

nebo velikost

pod 500

pod 200

diurézy

ml/den

ml/den

2

3

4

Hodnota kreatininu 53-123

123 nebo

> 177

> 309

(umol/l)

< 53

APACHE II- body

0

1

Některé složitější skórovací systémy – např. APACHE III – sice detailněji hodnotí diurézu, ale v důsledku pracnosti nenalezly široké využití. Navíc diurézu hodnotí pouze ve 24hodinovém časovém intervalu. U APACHE II navíc platí, že v případě akutního AKI (chybí jeho definice) je třeba body násobit faktorem 2. V roce 2001 byl předními odborníky v oblasti AKI (Bellomo, Kellum, Ronco) navržen konsenzus v diagnostice AKI, který zahrnuje sledování jak tzv. renálních metabolitů (urea/kreatinin), tak i výše diurézy (urine output – UO) (13). Koncept je shrnut v Tabulce 2.

62

Tabulka 2: Návrh konsensu diagnostiky AKI z roku 2001 podle (13). Normální funkce

ARI

U/Cr normální a

Cr>120 a U>8 a/nebo Cr>240 a U>16 a/nebo Nutnost RRT

UO > 800ml/24h

UO<800ml/24h nebo

UO<400ml/24h nebo

UO<200ml/6h

UO<100ml/6h

zvýšení Cr>60 nebo

zvýšení Cr>120 nebo

Nutnost RRT

chronického renálního U>4 a/nebo

U>8 a/nebo

a předešlá kriteria

selhávání

UO<800ml/24h nebo

UO<400ml/24h nebo

UO<200ml/6h

UO<100ml/6h

Akutní zhoršení

ARFS

Těžký ARFS

Poznámky: ARI - acute renal injury; ARFS – acute renal failure syndrome; U - urea (mmol/l); Cr – kreatinin (umol/l).

V naší práci jsme hodnotili: 1) Zda zařazení diurézy do diagnostiky AKI povede ke zvýšení výskytu počtu dnů, kdy u nemocných vyžadujících dlouhodobou intenzivní péči (> 3 dny) diagnostikujeme AKI. 2) Zda zařazení diurézy povede k diagnostice těžšího stupně AKI. 3) Jak často se nízká diuréza vyskytuje u nemocných léčených diuretiky. 2.4.2. Nemocní a metody Retrospektivně jsme vyhodnotili denní záznamy všech nemocných hospitalizovaných v roce 2000 na lůžkovém oddělení ARK déle než 3 dny. Každý den jsme hodnotili UO během 24 hodin, a protože jsme prakticky u všech nemocných měli k dispozici hodinové porce, hodnotili jsme i jakoukoli signifikantní (< 200 ml) 6 hodinovou periodu snížené diurézy během dne. Dále jsme denně zaznamenali hladiny urey, kreatininu a podání furosemidu. Hodnoty jsou udány jako průměr + SD (rozpětí). 2.4.3. Výsledky Z 189 přijatých v roce 2000 na ICU 90 splňovalo podmínku pro zařazení do studie. Denní záznamy 84 nemocných byly k dispozici pro analýzu (průměrný věk 59 roků (16 – 85), APACHE II při příjmu 25.4 + 7.7. Dohromady jsme analyzovali 1196 ICU dnů. Použití mimotělní eliminační metody (renal replacement therapies – RRT) bylo zjištěno u 7 (8,3 %) nemocných, celkem po dobu 39 ICU dní. Ze zbylých 1157 ICU dní jsme kompletní data (tj. UO, hladinu urey a kreatininu) získali pouze ve 340 případech, protože kreatinin nebyl stanovován denně. 63

Tabulka 3: Výsledky studie. 340 případů U & Cr < 8 < 120 NORMAL U & Cr > 8 > 120 ARI U & Cr > 16 > 240 ARFS

UO > 200 ml/6 h NORMÁLNÍ

UO < 200 ml/6 ARI

UO < 100 ml/6 h ARFS

264

10

4

40

2

2

14

3

1

Dle hladin renálních metabolitů bylo AKI (ARI/ARFS) diagnostikováno v 62 ICU dnech (18,2%). Zahrnutí UO do definice AKI vedlo ke zvýšení počtu ICU dní s AKI o 14 (celkem 22,4%). Ve 2 ICU dnech byla dle UO diagnostikována těžší porucha než dle metabolitů. S výjimkou jednoho nemocného byl nízký UO zaznamenán u nemocných, kteří nedostávali furosemid. Tabulka 4 shrnuje data všech ICU dní, které nevyžadovaly RRT. Pro diagnostiku AKI dle metabolitů je použita pouze urea, která byla k dispozici denně.

Tabulka 4. Dny na JIP bez použití mimotělních eliminačních metod. 1157 případů Urea ARI/ARFS ANO Urea ARI/ARFS NE

UO ARI/ARFS ANO

UO ARI/ARFS NE

57

493

40

567

Dle kritérií UO jsme AKI diagnostikovali celkem během 97 ICU dní (8,4%), z toho ve 40 případech měli nemocní normální hladinu urey. Pokud by k diagnostice AKI byla použita pouze zvýšená hladina urey, splnili by nemocní kriteria v 550 případech (47,5%). 2.4.4. Diskuze Zahrnutí UO do definice AKI vede ke zvýšení jeho incidence, a to hlavně u nemocných, kteří nedostávají furosemid. Protože nebyl kreatinin stanovován denně (nebo alespoň v přesně definovaných intervalech), neumožňuje naše studie sledovat incidenci a charakter AKI vybraného souboru

64

nemocných. Taková – nejlépe prospektivní – studie by přesně ukázala, jak UO zvyšuje incidenci a charakter (nástup, průběh, rezoluci) AKI. Přesto lze z našich dat soudit, že zařazení UO do diagnostiky zvýší záchyt AKI u kriticky nemocných. Význam sledování diurézy (minimálně v 6hodinových intervalech) tkví v tom, že včas upozorní na reverzibilní poruchu funkce ledvin a umožní léčebnou intervenci. V tom vidíme hlavní přínos celé aktivity autorů navrženého „konsenzu“ (13). Používání diuretik je na JIP velmi rozšířené, dominantní postavení má furosemid. Jeho podání usnadňuje zachování žádoucí vodní bilance kriticky nemocných s renální selháním, avšak důkazy o pozitivní vlivu na mortalitu nejsou(132). V naší studii jsme našli sníženou diurézu pouze u jediného nemocného, který dostával furosemid. To potvrzuje očekávanou skutečnost, že výpovědní hodnota diurézy o přítomnosti renálního selhání je použitím diuretik snižována. Pouhé sledování hladiny urey vede jistě k nadhodnocení AKI – v našem případě kriteria nemocní splnili téměř v 50% ICU dní. Hladiny urey jsou totiž vedle AKI ovlivňovány i řadou dalších proměnných, jako např. příjem dusíku ve výživě, krvácení do GIT, úroveň katabolizmu atd. Protože i kreatinin, i když v menší míře, může být zvýšen z jiných než renálních důvodů, je právě kombinace urey a kreatininu vhodná k diagnostice AKI. Ta je vhodná i pro diagnostiku akutního zhoršení chronického renálního selhávání (viz Tabulka 2). Sledování renálních metabolitů (urea, kreatinin) a diurézy samozřejmě nepostihuje všechny ledvinné funkce, a tudíž není přesným obrazem ”renálního selhávání”. To by zahrnovalo přesnější sledování stavu jak exkrečních (kreatininová clearance), tak i sekrečních funkcí ledvin. Pro praxi jsou však tato rozšířená kriteria, s výjimkou kreatininové clearance, těžko použitelná. Avšak i pro kreatininovou clearance platí, že s progredující AKI může – díky kompenzační sekreci kreatininu v ledvinných tubulech – vykazovat falešně pozitivní hodnoty. 2.4.5. Závěr Pokud nejsou podávána diuretika, vede zařazení diurézy ke zvýšenému záchytu renálního selhávání u kriticky nemocných vyžadujících dlouhodobou intenzivní péči.

65

3. ZÁVĚR Analýza moči jako odpadního produktu organizmu v akutní péči je v současné době využívána minimálně. Jak bylo zmíněno v předcházejícím textu, je k tomu řada příčin. Využití moči v diagnostice by přitom bylo z mnoha důvodů velmi výhodné. Narozdíl od krve, kde bylo prokázáno, že opakovanými odběry může docházet k anemizaci, se jedná u moči o snadno dostupný materiál, navíc odpadní. Moč lze snadno uchovávat a není zapotřebí žádné stabilizační medium. Jedinou výjimku tvoří situace, kdy nastane anurie. Ve výše uvedených pracích jsme prokázali, že na změny v krvi v intervalu nejméně jedné hodiny navazují změny sledovaných parametrů v moči. To jsme prokázali především v případě pH. Jedná se o natolik rychlou změnu, že její sledování by bylo možné využít z časového hlediska i v intenzivní péči. Nicméně výpovědní hodnota této samotné veličiny není dostatečně specifická. Problémem dále zůstává dostupnost dalších vyšetření moči. Ať už z důvodu jejich složitějšího technického provedení, které představuje sběr moči z delšího časového období, nebo momentálního malého praktického rozšíření relativně nových vyšetření. Sem patří například „enzymurie“, která je považována za časný marker poškození ledvin. Jistě by šlo o zajímavé rozšíření spektra našich studií. Další ze sledovaných parametrů – diuréza a její velikost je snadno, lehce a všeobecně monitorovaný parametr, jehož význam ani v současné době nijak nepoklesá. Funkce ledvin je však ovlivňována řadou proměnných, které omezují použitelnost jednoduchých a dostupných laboratorních hodnot. Prozatím je možné konstatovat, že absence univerzálních parametrů, které by nám umožnily zavčas jednoznačně a spolehlivě rozpoznat vznik závažných život ohrožujících stavů, včetně akutního poškození ledvin, v dnešní době stále trvá.

66

4. SOUHRN Ledviny hrají významnou roli v udržování homeostázy vnitřního prostředí. Akutní poškození ledvin (acute kidney injury, AKI) představuje závažnou komplikaci v intenzivní péči spojenou s vysokou mortalitou. První část této práce obsahuje teoretický úvod k AKI, anatomické a fyziologické poznámky důležité pro funkci ledvin a jejich poruchy. Historie pojmu akutního renálního selhání je krátce shrnuta výčtem prací, které jako první pojmenovaly a popsaly toto postižení. Definice pojmu je pojata z hlediska dostupných parametrů, pomocí kterých jsme schopni AKI zachytit a popsat. Dále je uvedena kritika těchto parametrů. Podrobně je v práci popsána nejaktuálnější klasifikace postižení ledvin, tzv. RIFLE klasifikace. (R – risk, riziko, I – injury, poškození, F – failure, selhání L – loss, ztráta, E - end stage, konečné stadium). Kapitola patofyziologie renálního poškození je rozdělena na dvě části: poruchy glomerulární filtrace a poruchy proximálního a distálního tubulu a Henleovy kličky. V další kapitole je shrnuta epidemiologie onemocnění a její sledování v posledních deseti letech. Pojednání o léčbě je rozděleno na léčbu konzervativní a léčbu pomocí náhrady funkce ledvin. Dále jsou probrány látky, které mohou vést k poškození ledvin u kriticky nemocných. Druhá část práce je věnovaná vlastnímu výzkumu, zaměřenému na sledování diurézy a na analýzu moči u různých stavů v intenzivní péči. Tvoří jej čtyři studie. Cílem první, prospektivní experimentální studie bylo sledování a porovnání změn acidobazické rovnováhy, iontů a osmolality v krvi a moči během prvních 12 hodin u experimentálního modelu sepse. Zjistili jsme, že časné biochemické změny v krvi jsou v řádu hodin následovány změnami v moči. Změny v moči jsou výraznější než změny v krvi. Ve druhé studii byla sledována incidence intraabdominální hypertenze a hypoperfúze splanchnických orgánů po velkých nitrobřišních výkonech. Jednalo se o observační prospektivní studii, sledující přínos sledování nitrobřišního tlaku na chirurgické jednotce intenzivní péče. V práci došlo však jen vzácně ke zvýšení nitrobřišního tlaku. Podobně hypoperfúze žaludeční sliznice a hypoperfúze jater či pokles diurézy byly ojedinělým nálezem. Třetí, prospektivní klinická studie sledovala, jak nemocní s vyjádřenou celkovou či lokální metabolickou acidózou reagují na podání standardní dávky bikarbonátu. Zda bikarbonát „retinují“, a tudíž nedojde k alkalizaci moče, či ne. Přínosem by pak byla časnější a přesnější možnost záchytu metabolické poruchy. U pacientů s metabolickou acidózou však tato reakce nebyla jednoznačná.

67

Čtvrtá studie zjišťovala, zda sledování diurézy zvyšuje incidenci akutního renálního selhání u nemocných, vyžadujících dlouhodobou intenzivní péči. Jednalo se o retrospektivní analýzu chorobopisů. Práce souvisela s rozšířením a změnou definice renálního postižení o diurézu a vedla k vyšší frekvenci jeho záchytu.

Klíčová slova: sepse, metabolická acidóza, pH moče, diuréza, acidobazická rovnováha, metabolická acidóza, tkáňová hypoperfúze, akutní renální selhání.

68

5. ABSTRACT Importance of diuresis and urine analysis for diagnostics of renal and metabolic disorders in experimental sepsis and critical illeness

Summary Kidneys play an important role in maintaining internal environment homoeostasis. The acute kidney injury (AKI) is broadly defined as deterioration of renal function. It often occurs in intensive care units and is connected with high mortality. The first part contains a theoretical introduction to AKI and anatomical and physiological comments significant for renal function and diseases. The history of the term “AKI” has been summarized by outlining important papers which first described this disease. The definition of the term has been viewed in the light of available parameters that help us record and describe AKI, including comments on them. The paper describes the most topical classification of renal failure, so called the RIFLE criteria (R - risk, I - injury, F – failure, L – loss, E – end stage). The chapter on pathophysiology of renal disease is divided into two parts: Defects of glomerular filtration and Failures of proximal and distal tubules and the loop of Henle. The following chapter outlines the epidemiology of AKI and its monitoring over the last ten years. The part relating to treatment is divided into conservative treatment and the treatment with renal replacement therapy. Also, substances with nephrotoxicity potential are mentioned. The second part of this work contains the actual research focusing on diuresis observation and analysis of urine in different situations in intensive care. It contains four studies. The first study was prospective and experimental. It monitored and compared some changes in acid-base balance, ions and osmolality in blood and urine during the first 12-hour phase in an experimental model of sepsis. We have found out that the early biochemical changes in blood were followed within several hours by early biochemical changes in urine. The urine changes are described in more detail than those in blood. The second study observes the incidence of intraabdominal hypertension and splanchnic hypoperfusion after major abdominal surgery. This was an observation-based prospective study focusing on the benefits of intraabdominal pressure monitoring in intensive care units. However, patients after uncomplicated major abdominal surgery seldom experience clinically significant IAP increase. Similarly, gastric mucosa hypoperfusion, liver hypoperfusion and decreased diuresis were also very rare. 69

The third prospective clinical study investigates how patients with manifest or local (splanchnic) metabolic acidosis (MAC) respond to administering the standard dosage of bicarbonate - if the bicarbonate is retained (thus urine alkalinization does not occur) or not. The benefit would be a possibility of earlier and more precise diagnosis of metabolic failure. However, the response was not clear in the patients with metabolic acidosis. In this complex situation, it is not possible to confirm our hypothesis. The fourth study examined if diuresis monitoring increases the incidence of the AKI in long-term ICU patients. This retrospective analysis of patients´ case records was related to an expansion and a change of the definition of the AKI (inclusion of diuresis), which lead to an increased frequency of its diagnosis.

Key words: sepsis, metabolic acidosis, urinary pH, urine output, acid base balance, tissue hypoperfusion, acute kidney injury.

70

6. REFERENCE 1. Davies, F. C., Weldon, R. P. A contribution to the study of „war nephritis“. Lancet 1917, s.118-120. 2. Bywaters, E. G.-Beall, D. Crush injuries with impairment of renal function. B.M.J.,1941, 1, s. 427-432. 3. Smith, H. W. The kidney–structure and function in health and disease. Oxford: Oxford University Press, 1951. 4. Oliver, J., Mac, D. M., Tracy, A. The pathogenesis of acute renal failure associated with traumatic and toxic injury; renal ischemia, nephrotoxic damage and the ischemic episode. J Clin Invest, 1951, 30, s. 1307-1439. 5. Kelly, K. J. Distant effects of experimental renal ischemia/reperfusion injury. J Am Soc Nephrol, 2003, 14, s. 1549-58. 6. Kramer, A. A., Postler, G., Salhab, K.F. et al. Renal Ischemia/reperfusion leads to macrophage-mediated increase in polumonary vascular permeability. Kidney Int., 1999, 55, s. 2362-7. 7 Rabb, H., Wang, Z., Nemoto, T. et al. Acute reanl failure leads to dysregulation of lung salt and water channles. Kidneys Int, 2003, 63, s. 600-6. 8 Van den Berghe, G., Wouters, P. J., Bouillon, R. et al. Outcome benefit of intensive insuline terapy in the critically ill: Insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med., 2003, vol. 31, no. 2, s. 359-66. 9 Metnitz, G.H., Fischer, M., Bertens, C. et al. Impact of acute renal failure on anioxidant status in multiple organ failure. Acta Anaestthesiol Scand, 2000, 44(3), s. 236-40. 10 Harper, S.J., Tomson, C.R., Bates, D.O. Human uremic plasma increases microvascular permeability to water and proteins in vivo. Kidney Int, Apr. 2002, 61(4), s. 1416-22. 11 Kramer, A.A., Postler, G., Salhab, K.F. et al. Renal ischmiea/reperfusion leads to macrophage. Mediated increase in pulmonary vascular permeability. Kidney Int., 1999, 55(6), s. 2362-7. 12 Baker, R.C., Armstrong, M.A., Allen, S.J. et al. Role of the kidney in perioperative inflamatory reponses. Br J Anaesth., 2002, 88(3), s. 330-4. 13 Bellomo, R., Kellum, J., Ronco, C. Acute renal failure: time for consensus. Intensive Care Med., 2001, 27, s. 1685-1688. 14 Kim, K.E., Onesti, G., Ramirez, O. et al. Creatinine celarance in reanl disease. A reappraisal. Br. Med J., 1969, 4;4(674), s. 11-4.

71

15 Branstrom, E., Grzegorczyk, A., Jacobson, L. GFR measurement with iohexol 51CrEDTA. A comaprison of the two favoured GFR markers in Europe. Nephrol Dial Transplant., 1998, 13, s. 1176-81. 16 Levey, A.S. Measurement of renal function in chronic renal disease. Kidney Int., 1990, 38, no. 1, s. 167-84. 17 Dixon, B.S., Anderson, R.J. Nonoliguric acute renal failure. Am J Kidney Dis., 1985, 6, no. 2, s. 71-80. 18 Boldt, J., Brenner, T., Lang, J. et al. Kidney – specific proteins in elderly patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Anesth Analg., 2003, 97, no. 6, s. 1582-9. 19 Han, W.K., Bailly, V., Abichandani, R. et al. Kidney Injury Molecule- 1 (KIM-1): a novel biomarker for human renal proximal tubule injury. Kidney Int., Jul. 2002, 62, no.1, s. 237-44. 20 Muramatsu, Y., Tsujie, M., Kohda, Y. et al. Early detection of cysteine rich protein 61 (CYR61, CCN1) in urine following renal ischemic reperfusion injury. Kidney Int., 2002, 62, no. 5, s. 16012-10. 21 Coll, E., Botey, A., Alvarez, L. et al. Serum cystatin C as a nex marker for noninvasive estimation of glomerular filtration rate and as a marker for early reanl impairment. Am J Kidney, 2000, Dis 36, s. 29-34. 22 National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease; Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney, 2002, Dis 39, s 76-S92. 23 Ronco, C., Bellomo, R., Homel, P., et al. Effects of differnt doses in continuous venovenous haemofiltration on outcomes of acute reanl failure: a prospective randomised trail. Lancet, 2000, 1;356(9223), s. 26-30. 24 Belomo, R., Ronco, C., Kellum, J. A. et al. Acute renal failure – definition, outcome measures, animal models, fluids therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of tha Acute Dialysis Qualite Initiative (ADQI) Group. Crit. Care, 2004, 8, R204-R212. 25 Rule, A. D., Larson, T. S., Berstrahl, E. J., Slezak, J. M., Jacobsen, S. J., Cosio, F. G. Using serum creatinine to estimate glomerular filtration rate: accuracy in good health and in chronic kidney disease. Ann Inern Med. 2004, 141, s. 929-937. 26 Hoste, E. A., Clermont, G., Kersten, A., Venkataraman, R., Anus, D. C. et all. RIFLE criteria for acute kidney injury area associated with hospital mortality in critically ill patients: a cohort analysis Crit Care, 2006, 10, R73-R83. 27 Vander, A. J. Renal physiology, th Edn, McGraw-Hill, New York, 1995, s. 34.

72

28 Dellinger, R. P., Carlet, J. M., Masur, H. et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit. Care Med., 2004,32, p. 858-873. 29 LeDoux, D., Astiz, M., Carpati, C. et al. Effects of perfusion pressure on tissue perfusion in septic shock. Crit. Care Med., 2000, 28, s. 2729-2732. 30 Bourgoin, A., Leone, M., Delmas, A. et al. Effects of perfusion pressure on tissue perfusion in septic shock: Effects on oxygen variables and renal function. Crit. Care Med., 2005, 33, p. 780-786. 31 Suk, P., Hruda, J., Neverve, X., Šrámek, V. Časná resuscitace septického šoku ne různé úrovně arteriálního tlaku. Anesteziologie- intenzivní medicína. 2007, 18, 3, s. 150-156. 32 DiGiantomasso, D., May, C. N., Bellomo, R. Norepinephrine and vital organ blood flow during experimetnal hyperdynamic sepsis. Intensive Care Med., 2003, 29, s. 1774-1781. 33 DiGiantomasso, D., May, C. N., Bellomo, R. Norepinephrine and vital organ blood flow. Intensive Care Med., 2002, 28, s. 1804-1809. 34 Patel, BM., Chittock, D.R., Russel, J. A., Halley, K. R. Beneficial effects of short-term vasopressin infussion dutiny severe septic shock. Anestesiology, 2002, 96, s. 576-582. 35 Thijs, A., Thijs, L. G. Pathogenesis of renal failure in sepsis. Kidney Int Suppl, 1998, 66, s. 34-7. 36 Heemskerk, S., Pickkers, P., Bouw, M. P. et al. Upregulation of renal inducible nitric oxide synthese during human endotoxemia and sepsi is associated with proximal tubule injury, 2006, Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 1, s 853-862. 37 Thadhani, R., Pascual, M., Bonventre, J. V. Acute renal failure. N Engl J, 1996, 334, 22, s. 1448-1460. 38 Hotchkiss,R. S., Swanson, P. E, Freeman, B. D. et al. Apoptotic call death in pantients with sepsis, shock, and multiple organ dysfunction. Crit Care Med, 1999, 27, s. 1230-51. 39 Richman, A. V., Okulski, E. G., Balis, J. U. New Concepts in the pathogenesis of acute tubular necrosis associated with sepsis. Ann Clin Lab Sci, 1981, 11, s. 211-9. 40 Singer, M., De Santis, V., Vitale, D., Jeffcoate, W. Multiorgan failure is an adaptive, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammation. Lancet, 2004, Aug 7-13;364, s. 545-8. 41 Whitehouse, T., Singer, M. The kidney in sepsis. In: Vincent, J. L. (ed) Yearbook of intensive care and emergency medicine. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo, 2002, s. 825-832. 42 Langenberg, Ch., Bagshaw, S. M., May, C. N., Bellomo, R. The histopathology of septic acute kidney injury: a systematic review. Critical Care, 2008, 12, R 38.

73

43 Thurau, K., Boylan, J. W. Acute renal success. The unexpexted logic of oliguria in acute renal failure. Am J Med. 1976, 61, s. 308-15. 44 Liu, K. D. Molecular Mechanism of recovery from acute renal failure. Crit Care Med., 2003, 31(8 Suppl), s. 572-581. 45 Bailey, J., Shapiro, M. J. Abdominal compartment syndrome. Crit Care., 2000,4. no. 1, s. 23-29. 46 Malbrain, M. L., Chiumello, D., Pelosi, P. et all. Prevalence of intra-abdominal hypertension in critically il pateints: a multicentre epidemiological study. Intensive Care Med., May 2004, 30, no. 5, s. 822-9. 47 Liano, F. et al. Epidemiology of acute renal failure: prospective, multicentr., community based study. Madrid Acute Renal Failure Study Group. Kidney Int, 1996, 50, no. 3, s. 811-8. 48 Hou, S. H. et al. Hospital- acquiret reanl insufficiency: a prostpective study. Am J Med 1983, 74, no. 2, s 243-8. 49 Nash, K. et al. Hospital – acquiret renal insufficiency. Am J Kidney Dis, 2002, 39, no. 5, s. 930-6. 50 Feest, T. G., Round, A., Hamad, S. Incidence of sefere acute renal fuilure ind adults: results of a community based study. BMJ, 1993, 20, 306 ( 6876), s 481-3. 51 Shusterman, N. M., Strom, B. L., Muray, T. G. Risk factor and outcome of hospitalacquired acute renal failure. Clinic epidemiologic study. Am J Med., 1978, 83, no. 1, s. 65-71. 52 Groeneveld, A. B., Tran, D. D., Van der Meulen, J. et al. Acute renal fuilure in the medical intensive care unit: predisposing, complicating factors and outcome. Nephrom., 1991, 59, no. 4, s. 602-10. 53 Lameire, N. H. In Continous Hemofiltration Therapies in tha ICU. Disneyland Paris. 4.-5. 12. 1997, Sborník abstrakt. 54 Liano, F., Junco, E., Pascual, J. et al. The spectrum of acute renal failure in the intensive care unit compared with that seen in other settings. The Madrid Acute Renal Failure Study Group. Kidney Int Suppl, 1998, 66, s. 16-24. 55 McCarthy, J. T. Prognosis of patients with acute renal failure in the intensive care unit: a tale of two ears. Mayo Clin Proc., 1996, 71, s. 117-126. 56 Conlon, P. J., Schwab, S. J. Renal failure in the intensive care unit: an old tale gets better. Mayo Clin Proc. 1996, 71, s. 205-7. 57 Angus, D. C., Linde - Zwirble, W. T., Lidicker, J., Cleromont, G., Garcillo, J., Pinsky, M. R. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated cost of care. Crit Care Med, 2001, 29, s. 1303-10.

74

58 Liano, F., Junco, E., Pascual, J. et al. The spectrum of acute renal failure in the intensive care unit compared with that seen in other settings. The Madrid Acute Renal Failure Study Group. Kidney Int., 1998, Duppl 66, s. 16-24. 59 Kellum, J. A., Angus, D.C. Patients are dying of acute renal failure. Crit. Care Med., 2002, 30, no.9, s. 2156-7. 60 Levy, E. M., Viscoli, C. M., Horwitz, R.I. The effect of acute renal failure on mortality. A cohort analysis. JAMA, 1996, 15, 275 (19), s 1489-94. 61 Manku, K., Bacchetti, P. Leung, J. M. Prognostic significance of postoperative in hospital complicantions in elderly patients. I. Long- term survival.Anesth Analg., 2003, 96, no. 2, s. 583-589. 62 Metnitz, P. G., Krenn, C. G., Steltzer, H. et all. Effect of acute renal failure requiring renal replacement therapy on outcome in critically ill patietnts. Crit. Care Med. Sep. 2002, 30, no. 9, s 2051-8. 63 Cole, L., Bellomo, R., Silvester, W. et all. A prospektive, multicenter study of the epidemiology, management, and outcome of severe acute renal failure in a „closed“ ICU system. Am J Repir Crit Care Med, 2000, 162, s. 191-6. 64 Silvester, W., Bellomo, R., Cole, L. Epidemiology, management od severe accute renal failure of critical illness in Austria. Crit Care Med, 2001, 29, s. 910-5. 65 Morgera, S., Kraft, A. K., Siebert, G. et all. Long- term outcomes in acute renal failure pateints trated with continuous renal replacement therapies. Am J Kidney Dis., 2002, 40, no. 2, s. 275-9. 66 Maynard, S. E., Whittle, J., Chelluri, L. et al. Quality of life and dialysis decisions on critically ill patients with acute renal failure. Int. Care Med, 2003, 29, no. 9, s. 1859-9. 67 Uchino, S., Kellum, J. A.,Belomo, R. et all. Acute renal failure in critically ill patients: a multinational, multicenter study. J. Am.Med.Assoc., 2005, vol. 294, no 7, s. 813-818. 68 De Mendoca, A., Vincent, J. L., Suter, P. M. et al. Acute renal failure in the ICU: risk factors and outcome evaluated by the SOFA score. Int Care Med., 2000, vol. 27, no. 7, s 91521. 69 Chertow, G. M. et al. Mortality after acute renal failure: Models for prognostic stratification and risk adjustment, Kidney Int, July 2006, vol. 70, s. 1120-1126. 70 Askari, B., Bell - Quiley, C. P., Fulton, D. et al. Analysis of eicosanoid mediation of the renal functional effects of hyperchloremia. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 282, s. 101-7.

75

71 Baron, J. F. Adverse effects of colloids on renal function. In: Vincent JL (ed) Yearbook of intensive care and emergency medicine. Springer, Berlin Heidlberg New York Tokyo, 2000, s. 486-493. 72 Bellomo, R., Chapman, M., Finfer, S. et al. Low – dose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo controlled randomised trial. Australin and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Groups. Lancet, 2000, 356, s. 2139-43. 73 Martin, S. J., Danziger, L. H. Continuous infusion of loop diuretics in the critically ill: a review in the literature. Crit Care med, 1994, 22, s 1323-9. 74 Mehta, R. L., Pascal, M. A., Soroko, S. et all. Diuretics , mortality and nonrecovery of renal function in acute renal failure. JAMA, 2002, 27, 288(20), s. 2547-53. 75 Gubern, J. M., Sancho, J. J., Simo, J. et al. A randomized trial on the effect of manitol on prostoperative renal funciton in patients with obstructive jaundice. Surgery, 1998, 103, s. 3944. 76 Better, O. S., Stein, J. H. Early management fo shock and prophylaxis of acute renal failure in traumatic rhabdomyolysis. Intensive Care Med, 1990, 27, s. 803-11. 77 Holt, S., Reedre, B., Wilson, M. et al. Increased lipid peroxidation in patinets with rhabdomyolysis. Lancet, 1999, 353, s. 1241. 78 Hidayat, L. K. et al. High-Dose Vancomycin Therapy for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections, Arch Intern Med 2006, vol. 166, s. 2138-2144. 79 Pannu, N. et al. JAMA, Jun 2006, vol. 296, no. 23, s. 2765-79. 80 Ronco, C., Bellomo, R. Priciples of solute celarance during continuous renal replacement therapy. In: Ronco C, Bellomo R (eds.) Crit Care Nepfrology. Kluwer Academic Publisher, Dordrecht, 1998, s 1213-1224. 81 Ronco, C., Bellomo, R., Homel, P. et al. Effects of different dosis in continuous venovenous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomised trial. Lancet, 2000, 1, 356 (9223), s. 26-30. 82 Rogiers, P., Zhang, H., Smail, N. et al. Continuous venovenous hemofiltration improves cardiac performance by mechanismus other than tumor necrosis factor-alpha attenuation during endothoxic shock. Crit Care Med., 1999, 27, s. 1848-55. 83 Bellomo, R., Boyce, A. Continuous venovenous hemodiafiltration compares with conventional dialysis in critically ill patients with acute renal failure. ASAIO J, 1993, 39, M794-M797.

76

84 Guerin, C., Girard, R., Selli J. M. et al. Intermitent versus continuous renal repalcement therapy for acute renal failure in intensive care units: results from a multicenter prospective epidemiological survey. Intesive Care Med., Epub, Aug 17 2002, vol.28, no.10, s. 1411-8. 85 Glasby, M. A., Huang, C. L.-H. Aplied physiology for Surgery and Critical Care. Paperback edition Oxford: Buterworth-Heinemann, 1997, s. 299, ISBN 0750635932. 86 Heemskerk, A. E. J. et.al. Renal function and oxygen consumption during bacteraemia and endotoxaemia in rats. Nephrol. Dial. Transplant., 1997, no. 12 , s. 1586-1594. 87 Weber, A. et al. Time course of systemic and renal plasma prostanoid concentrations and renal function in ovine hyperdynamic sepsis. Clin. Sci. (Lond.), 1994, 86, s. 599-610. 88 Heemskerk, A. E. J. et al. Influence of fluid resuscitation on renal function in bacteremic and endotoxemic rats. Journal of Critical care, 1997, 12, s. 120-131. 89 Gibson, K. J. et al. Renal acid-base and sodium handling in hypoxia and subsequent mild metabolic acidosis in foetal sheep. Clinical and experimental pharamcology and physiology, 2000, 27, s. 67-73. 90 Lievano, B. G. et al. Significance of fractional excretion of sodium and endothelin levels in the early diagnosis of renal failure in septic neonatal piglets. Journal of Pediatric Surgery, 1998, 33, s. 1480-1482. 91 Kresby, G. J. et al. The effects of metabolic acidosis on renal function of fetal sheep. Journal of Physiology, 1988, 396, s. 65-74. 92 Palsson, J. et al.. Effects of dopamine, dopexamine and dobutamine on renal excretory function during experimental sepsis in conscious rats. Acta Anaesthesiol Scand, 1997, 41, s. 392-8. 93 Matejovic, M. et al. Effects of tempol, a free radical scavenger, on long-term hyperdynamic porcine bakteremia. Critical Care Med., 2005, 33, s. 1057-1063. 94 Matejovic, M, et al. Selective inducible nitric oxide synthase inhibition during long-term hyperdynamic porcine bakteremia. Shock, 2004, 21, s. 458-65. 95 Fink, M. P. Bench-to-bedside review: Cytopathic hypoxia. Crit. Care, 2002, vol. 6, s. 4919. 96 Balík, M., Kazda, A. Renální tubulární acidóza v intenzivní péči. Anesteziologie a neodkladná péče, 1996, vol. 7, s. 209-216. 97 Bellomo, R. et al. Acute Dialysis Quality Initiative workgroup. Acute renal failure definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology

77

needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group, Crit. Care, 2004, 8, s. 204-12. 98 Ronco, C., Bellomo, R. Critical Care Nephrology. 1. vyd. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1998, 168 s. ISBN 0-7923-4610-6 99 Pelosi, P., Brazzi, L., Gattinoni, L. Measuring intra-abdominal pressure in intensive care setting. In: Vincent, J. L. (Ed) Yearbook of intensive care and emergency medicine. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo, 2001, s. 586-595. 100 Malbrain, M. Abdominal pressure in the critically ill. Curr. Opin. Crit. Care, 2000, 6, s. 17-29. 101 Malbrain, M. Intra-abdominal pressure in the intensive care unit: clinical tool or toy? In: Vincent, J. L. (ed) Yearbook of intensive care and emergency medicine. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo, 2001, s. 547-585. 102 Malbrain, M., Debaveye, Y., Bertieaux, S. Effects of abdominal compression and decompression on cardiorespiratory function and regional perfusion. Intensive Care Med., 2000, 26 (suppl 3), s. 264 (Abst). 103 Pelosi, P., Aspesi, M., Gamberoni, C. et al. Measuring intra-abdominal pressure in the intensive care setting. Intensivmed, 2002, 39, s. 509-519. 104 Diebel, L. N., Wilson, R. F., Dulchavsky, S. A. et al. Effect of increased intra - abdominal pressure on hepatic arterial, portal venous, and hepatic microcirculatory blood flow. J. Trauma, 1992, 33, s. 279-282. 105 Diebel, L. N., Dulchavsky, S. A., Brown, W. J. Splanchnic ischemia and bacterial translocation in the abdominal compartment syndrome. J. Trauma, 1997, 43, s. 852-855. 106 Sugrue, M., Jones, F., Deane, S. A. et al. Intra-abdominal hypertension is an independent cause of postoperative renal impairment. Arch. Surg., 1999, 134, s. 1082-1085. 107 Ertel, W., Oberholzer, A., Platz, A. et al. Incidence and clinical pattern of the abdominal compartment syndrome after "damage-control" laparotomy in 311 patients with severe abdominal and/or pelvic trauma. Crit. Care Med., 2000, 28, s. 1747-1753. 108 Cheatham, M. L., White, M. W., Sagraves, S. G. et al. Abdominal perfusion pressure: a superior parameter in the assessment of intra-abdominal hypertension. J. Trauma, 2000, 49(4), s. 621-626. 109 Malbrain, M. Abdominal perfusion pressure as a prognostic marker in intraabdominal hypertension In: Vincent, J. L. (ed.) Yearbook of intensive care and emergency medicine. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo, 2002, s. 792-814.

78

110 Ackland, G., Grocott, M. P., Mythen, M. G. Understanding gastrointestinal perfusion in critical care: so near, and yet so far. Crit. Care., 2000, 4, s. 269-281, Epub 2000 Sep 01. 111 Sakka, S. G., Reinhart, K., Meier-Hellmann, A. Comparison of invasive and non-invasive measurements of indocyanine green plasma disappearance rate in critically ill patients with mechanical ventilation and stable hemodynamics. Intensive Care Med., 2000, 26, s. 15531556. 112 Levy, B., Gawalkiewicz, P., Vallet, B. et al. Gastric capnometry with air-automated tonometry predicts outcome in critically ill patients. Crit. Care Med., 2003, 31, s. 474-480. 113 Kholoussy, A. M., Pollack, D., Matsumoto, T. Prognostic significance of indocyanine green clearance in critically ill surgical patients. Crit. Care Med., 1984, 12, s. 115-156. 114 Sugrue, M., Jones, F., Lee, A. et al. Intraabdominal pressure and gastric intramucosal pH: is there an association? World J. Surg., 1996, 20, s. 988-991. 115 Vallet, B., Lebuffe, G., and Wiel, E. High-risk surgical patients: why we should preoptimise. In: Vincent, J.L. (ed.) Yearbook of intensive care and emergency medicine. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo, 2003, s. 341-347 116 Iberti, T. J., Kelly, K. M., Gentili, D. R. et al. A simple technique to accurately determine intra-abdominal pressure. Crit. Care Med., 1987, 15, s. 1140-1142. 117 Heinonen, P. O., Jousela, I. T., Blomqvist, K. A. et al. Validation of air tonometric measurement of gastric regional concentrations of CO2 in critically ill septic patients. Intensive Care Med., 1997, 23, s. 524-529. 118 Sakka, S. G., Koeck, H., Meier-Hellmann, A. Measurement of indocyanine green plasma disappearance rate by two different dosages. Intensive Care Med., 2004, 30, s. 506-509, Epub 2004 Jan 13. 119 Mašek, M., Žák, J., Chalupník, Š., Šrámek, V. Nejčastější chyby v měření nitrobřišního tlaku. Úrazová chirurgie, 2003, 1, 18-21. 120 Malbrain, M. L. Different techniques to measure intra-abdominal pressure (IAP): time for a critical re-appraisal. Intensive Care Med., 2004, 30, s. 357-371, Epub 2004 Jan 17. 121 Ivatury, R. R., Porter, J. M., Simon, R. J. et al. Intra-abdominal hypertension after lifethreatening penetrating abdominal trauma: prophylaxis, incidence, and clinical relevance to gastric mucosal pH and abdominal compartment syndrome. J. Trauma, 1998, 44, s. 10161021. 122 Kimura, S., Yoshioka, T., Shibuya, M. et al. Indocyanine green elimination rate detects hepatocellular dysfunction early in septic shock and correlates with survival. Crit. Care Med., 2001, 29, s. 1159-1063.

79

123 Hering, R., Vorwerk, R., Wrigge, H. et al. Prone positioning, systemic hemodynamics, hepatic indocyanine green kinetics, and gastric intramucosal energy balance in patients with acute lung injury. Intensive Care Med., 2002, 28, s. 53-58, Epub 2001 Dec 04. 124 Vaisanen, O., Parviainen, I., Ruokonen, E. et al. Epidural analgesia with bupivacaine does not improve splanchnic tissue perfusion after aortic reconstruction surgery. Br. J. Anaesth., 1998, 81, s. 893-898. 125 Beavis, R. E., Crotty, B., Osborne, A. et al. Epidural fentanyl effect on cardiac output and hepatic blood flow. Anaesth. Intensive Care, 1991, 19, s. 28-31. 126 Spackmann, D.R., McLeod, A.D., Prineas S.,N., et al. Effect of epidural blockade on indicators of splanchnic perfusion and gut function in critically ill patients with peritonitis; a randomised comparison of epidural bupivacaine with systemic morphine. Intensive Care Med 2000,26, s. 1638-1645. 127 Silva, E., DeBacker, D., Creteur, J. et al. Effects of vasoactive drugs on gastric intramucosal pH. Crit. Care Med., 1998, 26, s. 1749-1758. 128 Malbrain, M. L. Is it wise not to think about intraabdominal hypertension in the ICU? Curr. Opin. Crit. Care, 2004, 10, s. 132-145. 129 Wilson, R. F. et al. Critical care manual: Applied Physiology and Principles of Therapy, ed. FA Davis Company, 1992, Ph. Chapter 13, s. 584. 130 Knaus, W. A., Draper, E. A., Wagner, D. P. et al. APACHE II: a severity of disease classification system. Crit Care Med, 1985, no. 13, s. 818-29. 131 Vincent, J. L., Moreno, R., Takala, J. et al. The SOFA score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med, 1996, no. 22, s. 707-710. 132 Shilliday, I. R., Quinn, K. J., Allison, M. E. M. Loop diuretics in the management of acute renal failure: a prospective double-blind, placebo – controlled, randomised study. Nephrol. Dial. Transplant., 1997, no. 12, s. 2592-2596.

80