VYR-32, Doplněk 2, revize 1 Výroba biologických léčivých látek a humánních léčivých přípravků

VYR-32, Doplněk 2, revize 1 Výroba biologických léčivých látek a humánních léčivých přípravků EudraLex - Volume 4, Annex 2, revision 1 uvedení v účinnost: 31. leden 2013 RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

VYR-32, Doplněk 2 je rozdělen Část A. – obsahuje doplňující pokyny k výrobě biologických léčivých látek a léčivých přípravků, od kontroly nad inokuly a buněčnými bankami až po dokončovací činnosti a testování Část B. – obsahuje další pokyny k vybraným typům biologických léčivých látek a léčivých přípravků RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Tabulka 1/1 Průvodce výrobními činnostmi v oblasti působnosti Doplňku 2 Typ a zdroj materiálu Příklad přípravku

Doplněk 2 se nevztahuje na výrobní kroky označené kurzívou

1. Živočišné nebo rostlinné zdroje: netransgenní

Odběr orgánu, tkáně Řezání, míchání, nebo tekutiny, a/nebo počáteční sběr rostliny zpracování

Izolace a purifikace

Konečná úprava LF Plnění

Příprava a udržování banky: základních buněk pracovních buněk matečného inokula viru pracovního inokula viru

Buněčná kultura a / nebo fermentace

Inaktivace (použije-li se),


3. Biotechnologie – fermentace Buněčná kultura Rekombinantní přípravky Monoklonální protiláilátky Alergeny; Vakcíny Genová terapie (virové a nevirové vektory, plazmidy)

Příprava a udržování banky: základních buněk pracovních buněk matečného inokula pracovního inokula

Buněčná kultura a / nebo fermentace

Izolace, purifikace, modifikace


4. Živočišné zdroje: transgenní

Banka základních a pracovních transgenních buněk

Sběr/odběr, řezání, míchání a/nebo počáteční zpracování

Izolace, purifikace a modifikace


Hepariny; Inzulin; Enzymy Proteiny; LPMT; Imunní séra Alergenový extrakt 2. Virus nebo bakterie Fermentace Buněčná kultura Virové nebo Bakteriální vakcíny Enzymy; Proteiny

Rekombinantní proteiny; LPMT

izolace a purifikace

RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Tabulka 1/2 Průvodce výrobními činnostmi v oblasti působnosti Doplňku 2 Typ a zdroj materiálu Doplněk 2 se nevztahuje na výrobní kroky označené kurzívou Příklad přípravku 5. Rostlinné zdroje: transgenní Rekombinantní proteiny Vakcíny; Alergeny 6. Humánní zdroje: Enzymy získané z moči Hormony 7. Humánní a / nebo živočišné zdroje Genová terapie: geneticky modifikované buňky

Somatobuněčná terapie

Přípravky tkáňového inženýrství

Banka základních a pracovních transgenních buněk

Odběr tekutiny

Darování, odběr a vyšetřování výchozích tkání / buněk Darování, odběr a vyšetřování výchozích tkání / buněk

Darování, odběr a vyšetřování výchozích tkání / buněk

Pěstování, sklizeň

Míchání, a/nebo počáteční zpracování

Výrobní vektor , purifikace, zpracování buněk

Počáteční extrakce, izolace, purifikace, modifikace


Izolace a purifikace

Konečná úprava LF Plnění Konečná úprava LF Plnění

Ex-vivo genetická modifikace buněk, Příprava banky: základních buněk, pracovních buněk nebo dočasné kultury buněk

Příprava banky: Buněčná izolace, kultura, Konečná základních buněk, purifikace, kombinace úprava LF pracovních buněk nebo s nebuněčnými složkami dočasné kultury buněk Kombinace Plnění Počáteční zpracování, Buněčná izolace, kultura, Konečná izolace purifikace, kombinace úprava LF a purifikace, příprava s nebuněčnými složkami banky: Kombinace základních buněk, Plnění pracovních buněk, primární dočasné zásoby buněk RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Právní předpisy pro lidské tkáně a buňky jako výchozí materiály pro výrobu LP směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/23/ES směrnice Komise 2006/17/ES zákon č. 296/2008 Sb., zákon o zajištění jakosti a bezpečnosti lidských tkání a buněk určených k použití u člověka a o změně souvisejících zákonů (zákon o lidských tkáních a buňkách) vyhláška č. 422/2008 Sb., o LTB RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Legislativní požadavky při výrobě LPMT na odběr LTB a vyšetřování dárců, sledovatelnost, oznamování závažných nežádoucích reakcí a účinků a některé technické požadavky na kódování, zpracování, konzervaci, skladování a distribuci LTB se uplatňují počínaje dárcem (při zachování důvěrnosti dárce) přes fáze vztahující se na tkáňové zařízení dle zákona o LTB a dále v souladu se zákonem o léčivech až po zdravotnické zařízení, kde je přípravek použit RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Právní předpisy pro krev nebo krevní složky jako výchozí materiály pro výrobu LP směrnice Evropského parlamentu a Rady 2002/98/ES, kterou se mění směrnice Komise 2001/83/ES zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech vyhláška č. 143/2008 Sb., o lidské krvi


Výroba a kontrola geneticky modifikovaných organismů směrnice Evropského parlamentu a Rady 2009/41/ES zákon č. 78/2004 Sb., o nakládání s geneticky modifikovanými organismy a genetickými produkty vyhláška č. 209/2004 Sb., o bližších podmínkách nakládání s geneticky modifikovanými organismy a genetickými produkty RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Pěstování, sklízení a počáteční zpracování na polích pokyn Výboru pro rostlinné léčivé přípravky (HMPC) o správné zemědělské praxi a správné praxi při sběru (GACP) – EMEA/HMPC/246816/2005


Minimalizace kontaminace 1/2 postupy, vybavení, zařízení, nástroje, podmínky přípravy a přidávání pufrů a činidel, odebírání vzorků a odborná příprava pracovníků biologické produkty mají omezenou schopnost odolat široké škále purifikačních postupů, zejména technikám určeným k inaktivaci nebo eliminaci cizích virových kontaminantů aseptická příprava biologických materiálů a LP, které nemohou být sterilizovány (např. filtrací) RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Minimalizace kontaminace 2/2

tam, kde existují, by se měly konzultovat pokyny Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) ohledně validace specifických výrobních metod, např. odstraňování nebo inaktivace virů průběžné výrobní kontroly, mezioperační kontroly, monitoring prostředí; – používání uzavřených systémů ; – využití čisticích a sterilizačních systémů in situ („CIP“ a „SIP“) RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Specifikace biologických LP lékopisné monografie registrační dokumentace povolení klinického hodnocení – definují míru biologické zátěže nebo požadavek na sterilitu LP – výroba musí být v souladu s dalšími specifikacemi (např. počtem generací /zdvojování /pasáží mezi daným inokulem nebo buněčnou bankou) RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Pokyny pro minimalizaci rizika přenosu původců zvířecí spongiformní encefalopatie biologické LL a LP musejí být v souladu s nejnovější verzí Pokynů pro minimalizaci rizika přenosu původců zvířecí spongiformní encefalopatie dokument EMEA/410/01/Rev. 2 o minimalizování rizik přenosu TSE certifikát shody používaného séra (tzv. CEP certifikát) vydávaného EDQM bezpečnost FBS z hlediska přenosu BSE ČL 2009 Doplněk 2010 RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

ČÁST A. VŠEOBECNÉ POKYNY Pracovníci 1/2 odborná příprava a rekvalifikace pracovníků, včetně specifických bezpečnostních opatření na ochranu produktů, pracovníků a prostředí pravidelné lékařské prohlídky a očkováni příslušnými specifickými vakcínami vyloučení z práce pracovníků se změnou zdravotního stavu, která by mohla nepříznivě ovlivnit jakost produktu pracovníci z výroby BCG vakcíny a tuberkulinových přípravků – kontroly imunologického stavu, Rtg plic RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Pracovníci 2/2 – minimalizace možnosti křížové kontaminace kontrola omezení pohybu všech pracovníků při výrobě (včetně pracovníků QC, údržby a úklidu); – pracovníci by neměli přecházet z prostor, kde mohou být vystaveni styku s živými mikroorganismy, geneticky modifikovanými organismy, toxiny nebo zvířaty, do prostor, kde se manipuluje s jinými přípravky, inaktivovanými přípravky nebo jinými organismy; – je-li takové přecházení mezi těmito prostory nevyhnutelné, měla by být přijata opatření pro kontrolu kontaminace založená na analýze rizik RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Prostory a vybavení 1/6 monitoring prostředí mikrobiální a částicové kontaminace, popř. zjišťování přítomnosti konkrétních mikroorganismů (hostitelský organismus, kvasinky, plísně, anaerobní bakterie) jednoúčelové vyhrazené výrobní prostory při:  práci s živými buňkami schopnými přežívat ve výrobním prostředí  výrobě patogenních organismů (tj. úroveň biologické bezpečnosti 3 nebo 4) výrobní zařízení, postupy a klasifikace prostředí navrženy tak, aby se zabránilo kontaminaci LP RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Prostory a vybavení 2/6 při výrobních postupech, kde je LP vystaven prostředí (např. během přidávání médií, pufrů, plynů a při manipulaci během výroby LPMT), musí být přijata vhodná opatření na základě analýzy rizik pro klasifikaci prostředí má být využit Pokyn SVP VYR-32, Doplněk 1 „Sterilní výroba“ kontrolní opatření pro dokončovací operace – specifických pořadí přidávání látek, rychlostí míchání, kontrol času a teploty, postupy uzavření a čištění v případě úniků RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Prostory a vybavení 3/6 – zabránění vzniku křížové kontaminace při souběžné výrobě různých LP ve stejném zařízení – znalost vlastností všech organismů (patogenicita, způsob inaktivace, zjistitelnost) – LP na buněčné bázi – zdravotní stav dárců; – záměna – zabránění průniku živých organizmů a spór do okolních prostor nebo vybavení; – jednorázové pomůcky – odstranění organismů a spór před následnou výrobou jiných LP (vzduchotechnický systém) – validace sanitace; – dekontaminace – produkty, vybavení a pomůcky na jedno použití jsou z těchto prostor odnášeny způsobem, který zabraňuje kontaminaci okolí – kampaňová výroba RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Prostory a vybavení 4/6 postupy nezbytné pro bezpečnost obsluhujícího personálu a okolního prostředí by neměly být v rozporu s výrobními postupy zaručujícími jakost produktů jednotky VZT – navrženy, konstruovány a udržovány tak, aby se minimalizovalo riziko křížové kontaminace; – možnost samostatné větve VZT – zpracování sterilních produktů v čistých prostorech probíhá v laminárním boxu s přetlakem proti okolí; – při expozici patogenů je přípustný podtlak (LB biohazard), obklopený čistým prostorem příslušné třídy, který je v přetlaku vůči vnějšímu okolí; – definice tlakových kaskád, nepřetržitý monitoring s alarmem RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Prostory a vybavení 5/6 vybavení používané při manipulaci s živými organismy a buňkami (př. vybavení pro odebírání vzorků) má být navrženo tak, aby se během zpracování zabránilo jakékoli kontaminaci primární uzavření má být navrženo a pravidelně zkoušeno tak, aby se zajistila prevence úniku biologických agens do bezprostředního pracovního prostředí tam, kde je to možné, by se měly používat systémy „CIP“ a „SIP“; – ventily fermentorů mají být sterilizovatelné parou RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Prostory a vybavení 6/6 odvzdušňovací filtry by měly být hydrofobní; – testy integrity po dobu životnosti a v náležitých intervalech drenážní systémy mají být navrženy tak, aby tekuté odpady mohly být dekontaminovány kvůli minimalizaci rizika křížové kontaminace; – mají být přijata opatření k minimalizaci rizika kontaminace vnějšího prostředí podle rizika spojeného s biologicky nebezpečnou povahou odpadních materiálů důležité/kritické suroviny (například kultivační média a pufry) mohou být po dobu trvání výroby dané šarže nebo dané kampaně uloženy ve výrobních prostorech RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Zvířata 2 typy zdrojů – stáda, hejna živých zvířat – živočišné tkáně a buňky získané post mortem má být zabezpečeno sledování nemocnosti a infekcí zvířat využívaných jako zdroj u LP z transgenních zvířat – sledovatelnost dodržování směrnice Rady 86/609/EHS týkajících se ochrany zvířat používaných pro pokusné a jiné vědecké účely u zvířat má být definována, sledována a zaznamenávána klíčová kritéria; – věk, hmotnost a zdravotní stav zvířat má být zaveden systém identifikace k zabránění jakémukoli riziku záměny a kontrola všech zjištěných rizik RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Dokumentace pro výchozí materiály a suroviny – zdroj, původ, distribuční řetězec, výrobní metody a kontrola (mikrobiologická kvalita) u somatobuněčných LPMT je výrobní šarže LP vymezena autologními buňkami 1 pacienta sledovatelnost – výchozí materiály, suroviny včetně všech látek, které s buňkami nebo tkáněmi přicházejí do styku od odběru až po potvrzení přijetí LP k použití; – záznamy o sledovatelnosti mají být uchovány po dobu 30 let od uplynutí doby použitelnosti LP – LTB včetně krvetvorných buněk – technické dohody mezi odpovědnými stranami


Výroba postupy, např. kultivace buněk nebo extrakce z živých organismů → variabilita a proměnlivost vedlejších produktů; – musí být přijata opatření vedoucí k zvýšení stability přípravku optimální prostředí pro růst mikroorganismů a buněk → příležitost k růstu mikrobiální kontaminace; – musí být přijata opatření vedoucí k vyloučení nebo minimalizaci výskytu nežádoucí biologické zátěže a souvisejících metabolitů a endotoxinů; – u LPMT na buněčné bázi je nutné omezit riziko křížové kontaminace mezi LTB od různých dárců v různém zdravotním stavu RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Výchozí materiály a suroviny 1/3 je nutné znát zdroj a původ výchozích biologických materiály a surovin (např. séra, kryoprotektanty, kultivačních médií, pufry, enzymy a cytokiny), nesmí představovat riziko pro hotový LP, zejména u LPMT na buněčné bázi, kde není možná finální sterilizace; – suroviny lze propustit na základě AR nutno zohlednit materiály, které se dostávají do přímého kontaktu s LP a s důrazem na TSE riziko plynoucí ze zavlečení kontaminace pro hotový LP; – kontroly nutné k zajištění jakosti výchozích materiálů a surovin, není-li možná finální sterilizace – úroveň biologické zátěže podle Specifikací RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Výchozí materiály a suroviny 2/3 inaktivace biologických materiálů: – sterilizace teplem – ozáření – sterilizující filtrace použití antibiotik v počátečních fázích výroby musí být zdůvodněno – měla by být odstraněna z výrobního procesu ve fázi upřesněné v rozhodnutí o registraci nebo v povolení klinického hodnocení


Výchozí materiály a suroviny 3/3 – pro LTB používané jako výchozí materiály pro biologické LP platí, že: – pro odběr, darování a testování – příslušná povolení – sledovatelnost a požadavky na oznamování závažných nežádoucích účinků a požadavky na dovoz LTB – zpracování LTB může být zahájeno již ve TZ – propuštění LTB odpovědnou osobou v TZ; výrobce LP by měl mít k dispozici výsledky testů od TZ pro rozhodování o správném oddělování a skladování – pro přepravu LTB – písemná dohoda mezi odpovědnými stranami + doklad o splnění podmínek skladování a přepravy – opatření sledovatelnosti pro LTB a materiály, které přicházejí do styku s LTB předá TZ výrobci – odpovědné strany (výrobci, TZ, zadavatel klinické studie, držitel rozhodnutí o registraci) by měly uzavřít technickou dohodu, která určí odpovědnosti každé ze stran, včetně odpovědné osoby TZ a kvalifikované osoby výrobce


Systém jednotné inokulace a buněčných bank 1/4 aby nedošlo k nežádoucí změně vlastností v důsledku opakovaného pomnožování nebo násobení generací, měla by být výroba biologických LL využívající kultivace mikroorganismů, buněčných tkání nebo pomnožování v embryích a v organismech laboratorních zvířat založena vždy na systému matečného a pracovního inokula a/nebo systému buněčných bank (neplatí pro všechny typy LPMT) má být dodržen počet generací (zdvojování, pasáží) mezi inokulem nebo buněčnou bankou, biologickou LL a konečným LP, který je uveden v rozhodnutí o registraci nebo v povolení klinického hodnocení RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Systém jednotné inokulace a buněčných bank 2/4 zajištění ochrany inokula, buněčné banky a pracovníků: – příprava ve vhodných podmínkách a v kontrolovaném prostředí; – nemělo by současně docházet k manipulaci s jiným živým nebo infekčním materiálem (prostor, osoby); – zásady SVP se přijímají i ve fázi vývoje inokula – u očkovacích látek se použijí požadavky monografie Ph.Eur. 2005;153 „Vakcíny pro humánní použití“ musí být propouštěcí postupy pro buněčné banky a banky inokula; – vhodnost bank k použití má být prokázána stabilitou charakteristik a jakosti postupně vyráběných šarží produktu;– musí být doklady o stabilitě a obnově inokula, aby bylo možné hodnotit jeho vývoj RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Systém jednotné inokulace a buněčných bank 3/4 inokula a buněčné banky mají být uchovávány a používány tak, aby se minimalizovalo riziko změny vlastností nebo kontaminace; – při skladování jednotlivých inokul a/nebo buněk ve stejném prostoru nebo zařízení má být zaveden systém, který předchází záměně, přenosu infekce a křížové kontaminaci LP na buněčné bázi se často vyrábějí z dočasné zásoby buněk získané z omezeného počtu pasáží; – na rozdíl od dvoustupňového systému matečných a pracovních buněčných bank je počet výrobních várek dočasné zásoby buněk omezen na počet dělitelů získaných po expanzi a nepokrývá celý životní cyklus LP; – pro změny dočasných zásob buněk – validace RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Systém jednotné inokulace a buněčných bank 4/4 skladovací nádoby by měl být hermeticky uzavřeny, jasně označeny a uloženy při vhodné teplotě; – je nutné vést evidenci zásob; – je nutný průběžný monitoring skladovací teploty a je-li použit kapalný dusík, musí se sledovat jeho hladina; – měly by se evidovat odchylky od stanovených mezí a přijatá nápravná opatření je vhodné kultury rozdělit a skladovat je odděleně na různých místech, čímž se omezí riziko jejich úplné ztráty podmínky skladování a manipulace jednotlivých kultur by měly být řízeny na základě shodných postupů a parametrů; – po vyjmutí ze systému jednotné inokulace /buněčných bank už by se nádoby neměly vracet zpět do skladu RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Provozní zásady 1/7 v řízení změn nutné sledovat jakost, bezpečnost a účinnost hotového LP hlavní parametry, které ovlivňují jakost LP, musejí být určeny, schváleny, zdokumentovány a uvedeny v rámci požadavků, které je třeba dodržovat vstupní kontrola materiálů do výrobního prostoru by měla být založena na zásadách SVP materiál u aseptických procesů vstupuje do ČP: – z průchozího autoklávu (parní nebo horkovzdušný) – přes materiálovou propust s odpovídající dezinfekcí – vnesení sterilního materiálu za podmínky, že má větší počet obalů, a že vstupuje přes materiálovou propust s odpovídající dezinfekcí RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Provozní zásady 2/7 výběr vhodných kultivačních médií podporující růst sledovaného organismu; – sterilizace médií by měla být pokud možno in situ za použití sterilizujících filtrů je nutné zajistit ochranu před kontaminací při přidávání materiálů nebo kultur do fermentorů a do jiných výrobních nádob a při odebírání vzorků; – je nutné zajistit, aby byly výrobní nádoby správně propojeny některé výrobní procesy (např. fermentace) by měly být neustále monitorovány, přičemž získané údaje by měly být zahrnuty do ZOVŠ; – při kontinuální kultivaci by měla být věnována zvláštní pozornost požadavkům kontroly jakosti RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Provozní zásady 3/7 činnosti, při kterých dochází ke tvorbě aerosolů (odstřeďování a při směšování produktů), je nutné provádět v uzavřeném prostoru, aby se zabránilo křížové kontaminaci případy náhodného úniku, zejména u živých organismů, je nutné vyřešit rychle a bezpečně; – pro každý organismus nebo skupinu příbuzných organismů by měla být stanovena příslušná dekontaminační opatření (reprezentativní kmen) pokud dojde ke zjevné kontaminaci nebezpečným organismem, je nutné náležitě dezinfikovat výrobní a kontrolní materiály, včetně písemné dokumentace


Provozní zásady 4/7 pokud během výroby probíhá proces inaktivace nebo odstranění viru, je nutné přijmout opatření, aby se zabránilo opětovné kontaminaci ošetřených přípravků přípravky neošetřenými u produktů, které se inaktivují přidáním činidla (např. mikroorganismy při výrobě očkovací látky), by proces měl zajistit, že inaktivace živých organismů bude úplná, a nedojde ke kontaminaci žádných ploch použití chromatografie při souběžné výrobě více LP by mělo vycházet z analýzy rizik; – v různých fázích zpracování nesmí být opětovně použita stejná kolona; – je nutné definovat kritéria přijatelnosti, provozní podmínky, metody regenerace, dobu použitelnosti a metody dezinfekce a sterilizace kolon RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Provozní zásady 5/7 při použití ozářeného vybavení a materiálů jsou bližší pokyny uvedeny v Pokynu VYR-32, Doplněk 12 „Používání ionizujícího záření ve výrobě LP“ měl by být vytvořen systém, který by zajistil neporušenost a uzavřenost naplněných nádob v případě, kdy konečné přípravky nebo meziprodukty představují zvláštní riziko, a stanoveny postupy pro případ úniku nebo rozlití; – pro plnicí a balicí činnosti musejí být stanoveny postupy, kterými se zajistí dodržení mezí (např. časových a/nebo teplotních) pro daný přípravek RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Provozní zásady 6/7 činnosti související s manipulací s ampulemi obsahujícími živé biologické agens musí být prováděny tak, aby nedošlo ke kontaminaci dalších přípravků nebo úniku těchto živých agens na pracovišti nebo do vnějšího prostředí; – v analýze rizik by se mělo přihlížet k životaschopnosti takových organismů a k jejich biologickému zařazení je nutné věnovat pozornost přípravě, tisku, skladování a umísťování štítků včetně případných zvláštních textů u přípravků určených pro určité skupiny pacientů nebo označujících použití produktů genetického inženýrství a při jejich umístění na primárním a vnějším obalu RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Provozní zásady 7/7 v případě LPMT určených k autolognímu použití by na vnějším obalu (nebo v případě, že přípravek nemá vnější obal, pak na jeho primárním obalu) měla být uvedena identifikace pacienta a nápis „pouze k autolognímu použití“ při skladování za velmi nízkých teplot je nutné ověřit, že použité štítky jsou k takovému skladování vhodné v případech, kdy jsou informace o dárci (lidském nebo zvířecím) k dispozici až po odběru a mají vliv na jakost, je nutné k tomuto faktu přihlédnout v rámci postupů pro stahování výrobků RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Kontrola jakosti 1/5 mezioperační a průběžné výrobní kontroly jakosti mají pro zajištění jednotné jakosti biologické LL a LP velký význam; – měly by být prováděny ve vhodných fázích výroby, důležitých pro jakost LP v případech, kdy lze skladovat meziprodukty po delší dobu (dny a déle), měla by být zvážena možnost zařazení šarží hotových přípravků vyrobených z materiálů skladovaných v rámci procesu po maximální dobu do probíhajícího programu stability RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Kontrola jakosti 2/5 některé typy buněk (př. autologní buňky u LPMT) mohou být k dispozici v omezeném množství – v případech, kde to rozhodnutí o registraci umožňuje, lze vyvinout a dokumentovat upravenou strategii provádění zkoušek a získávání vzorků u LPMT na buněčné bázi by měly být provedeny zkoušky sterility na kulturách buněk nebo buněčných bankách neobsahujících antibiotika, aby se tak dokázala absence bakteriální a plísňové kontaminace a bylo možné ve vhodných případech zjistit přítomnost náročných organismů RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Kontrola jakosti 3/5 u biologických LP s krátkou dobou použitelnosti (méně než 14 dnů), které vyžadují certifikaci šarže dříve, než se uskuteční finální zkoušky v rámci kontroly jakosti přípravku (zkoušky sterility) musí existovat vhodná strategie kontroly (rychlé mikrobiologické metody) kontrola jakosti se zakládá na znalostech LP, procesů výroby a výchozích materiálů a surovin; – je nutný přesný a podrobný popis celého propouštěcího postupu včetně povinností jednotlivých pracovníků; – je prováděno průběžné hodnocení efektivity systému zajišťování jakosti včetně uchovávání záznamů tak, aby bylo možné hodnotit vývojové tendence RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Kontrola jakosti 4/5

postup certifikace a propouštění šarží může probíhat ve dvou nebo více fázích:  posouzení provedené pověřenou osobou zaměřené na revizi ZOVŠ, monitoring, všech odchylek od běžných postupů a na dostupné analytické výsledky  posouzení finálních analytických zkoušek a dalších informací dostupných pro účely finální certifikace provedené kvalifikovanou osobou RNDr. Lenka Kárászová Seminář správné výrobní praxe 13.12.2012

Kontrola jakosti 5/5 měl by existovat postup, podle kterého se budou popisovat opatření (včetně komunikace s nemocničním personálem), která bude nutno přijmout v případě, že výsledky nebudou odpovídat specifikaci; – takové události by měly být plně prošetřeny a měla by být zdokumentována příslušná nápravná a preventivní opatření, která zajistí, že se nebudou opakovat


ČÁST B. - DOPORUČENÍ PRO VYBRANÉ TYPY LP B1. Přípravky živočišného původu B2. Alergenové přípravky B3. Imunologické přípravky živočišného původu B4. Vakcíny B5. Rekombinantní přípravky B6. Monoklonální protilátky B7. Přípravky z transgenních zvířat B8. Přípravky z transgenních rostlin B9. Přípravky pro genovou terapii B10. Přípravky pro somatobuněčnou terapii, xenogenní terapii a přípravky tkáňového inženýrství


VYR-32, Doplněk 2, revize 1 Výroba biologických léčivých látek a humánních léčivých přípravků

Recommend Documents