Disclosure belangen spreker
(potentiële) belangenverstrengeling
Geen
Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven • • • •
Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk …
Bedrijfsnamen • • • •
Het zorgzame (epi)genoom 2
1953 ontrafeling DNA code 2000 code genoom bekend
Basenparen
(Vijfde base)
*
Dubbelstrengs DNA Uitlezen van genen
Synthese eiwitten
DNA repair Een foutje is snel gemaakt
0.1%
Genregulatie De juiste hoeveelheid eiwit
Clinton/lod
10
“Nature” versus “Nurture”
“Nature” versus “Nurture”
Jean-Baptiste de Lamarck
Epigenetica/epigenoom
Open circel = ongemethyleerd DNA Gesloten cirkel = gemethyleerd DNA Actief gen heeft geacetyleerde histonen
Epigenetica en ziekte • Tweelingstudies: Slechts beperkt deel is te verklaren door DNA mutaties • Talloze voorbeelden van epigenetica en ziekte processen Psychiatrie: bijv autisme, bipolar disorder, alzheimer, schizofrenie, ptsd/anxiety • Omgevingsfactoren: stress, toxisch, voeding • ~96% van ons epigenoom is niet overerfbaar, effect slechts één generatie, verandering omkeerbaar • Grote genderverschillen • Epigenoom is weefsel- en tijdsafhankelijk • Speelt grote rol in het zich ontwikkelende kind
Kwetsbaarheid Trangenerationele epigenetische effecten
Paternale lijn
• Autisme • Stress • Obesitas
Voeding als bron voor methyl groepen
•SAM = S-Adenosyl methionine
You are what you(r parents) eat(s)
Foliumzuur/Bisphenol A experiment
Bisphenol A
Effect van bisphenol A op pups in dieet moeder
Hongerwinter
Gezondheidsschade
Vroeg Glucose metabolisme Obesitas Lipiden profiel Stolling Ervaren gezondheid Coronaire hartziekten Borstkanker Bloeddruk stress reactiviteit Reproductie Depressie/angst Cognitie Mortaliteit
Midden
Laat
Glucose metabolisme
Glucose metabolisme
Longziekten Nierfunctie Reproductie
Array technologie
Array bevat 450.000 DNA fragmenten. Deze DNA fragmenten herkennen of het DNA van het te onderzoeken monster op deze fragmenten gemethyleerd is of niet.
Epigenoom van patienten vergelijken met gezonde controles
Gezondheidsschade
Vroeg
Midden
Laat
Glucose metabolisme*
Glucose metabolisme*
Glucose metabolisme*
Obesitas*
Longziekten
Lipiden profiel*
Nierfunctie
Stolling
Reproductie
Ervaren gezondheid Coronaire hartziekten* Borst- ovariumkanker* Bloeddruk stress reactiviteit Reproductie Depressie/angst Cognitie Mortaliteit
+ groei + doofheid + 19 geïmprinte genen (ontwikkeling)
The general impact of alcohol on DNA Folate Folate Cycle Cycle
DNA Synthesis
Negative influence
Folic Ac.
Negative influence Negative influence
DNA Methylation
Epigenetic programming
FASD “Fetal Alcohol Spectrum Disorder”, Foetaal alcohol syndroom is een ernstige aandoening die veroorzaakt wordt door overmatig alcohol gebruik tijdens de zwangerschap.
ARND (alcohol-related neurodevelopmental disorder) FAS (Fetal Alcohol Syndrome) pFAS (partial Fetal Alcohol Syndrome)
27
Klinische kenmerken
Growth FASD CNS
Face
Aanvullende symptomen Hart
ogen
skelet
nieren
doofheid
Resultaten: - Een veelvoud van genen vertonen een afwijkende methylering: (body mass and height 5x) (fetal growth 5x) (behaviour, learning, mood disorders) (bipolar disorder, face, arrhythmias) (hearing loss 6x) (mental retardation 13x) (nervous system 19x) (heart development) (bone and joint) (alcoholism)
Kindermishandeling en verwaarlozing ACE studie Vincent Fellitti
ontbrekende wetenschappelijke kennis
Gezondheidsschade op latere leeftijd • • • • • • • •
Neurologische ontwikkeling Obesitas HPA-as dysfunctie Metabool syndroom Cardiovasculaire aandoeningen Immuun systeem dysfunctie Depressie Post Traumatic Stress Disorder
Recent verworven inzicht • Diermodellen (maternal care) • Onderzoek bij ACE zelfmoordslachtoffers (epigenoom)
•Moshe Szyf
•Patrick McGowan
•Michael Meaney
Beïnvloeding epigenoom door verzorging door moeder
•Gedrag van pups bepaald door zorg van moeder . •Dit is uit te lezen in de activiteit van de genen. •Gedrag wordt veranderd als het epigenoom veranderd.
HPA stress respons “Fight or flight”
GR
Glucocorticoid receptor (GR) takes away the cortisol after the stress event. In stressed pups this receptor is less active due to methylation of this gene. Cortisol level remains high.
Effect van moederlijke zorg Goede zorg
GR receptor gedemethyleerd
GR↑, cortisol↓
Relaxte zorgzame pup
•Verwaarlozing
•GR receptor gemethyleerd
GR↓, cortisol ↑
Gestreste verwaarlozende pup
Relaxation respons
Epigenetica en Kindermishandeling en verwaarlozing • Ook in slachtoffers van kindermishandeling en verwaarlozing is aangetoond dat de epigenetische regulatie van genen in de HPArespons blijvend is veranderd. • Ook veel andere genen aangedaan, m.n. betrokken bij immunologische processen en genen die de late gezondheidseffecten zouden kunnen verklaren. • Trans generationele effecten! (Szyf, Yang, McOwan etc.)
PTSD studie AMC (politie, militairen, kinderen)
-Vooral epigenetische veranderingen in stress gerelateerde genen en immuunsysteem. -MAAR: significante associatie tussen 18 sequencevarianten (SNPs) en PTSD gevonden t.o.v. controles. Replicatie van meeste markers in cohort kinderen met PTSD. -Minstens 3 varianten horen bij genen die al werden geassocieerd met depressie en zelfmoord. -Grote man-vrouw verschillen in veranderingen epigenoom. -SNPs voorspellen PTSD risico? Mogelijke verklaring voor veerkracht (resilience)?
Good news! • Het verschijnsel “resilience” (genetic, epigenetic). • Epigenetische veranderingen zijn in theorie omkeerbaar met bijv. cognitieve therapie of medicatie!! •Writers, readers, erasers
•Medicatie
Epigenetica en effectiviteit geneesmiddel • • • • • •
FKBP51 werkt samen met de GR receptor FKBP51 is nodig voor goede werking paroxetine (antidepressivum) Paroxetine vermindert werking DNMT1 (methyleert DNA) Paroxetine vermindert werking DNMT1 maar verhoogt hierdoor aktiviteit BDNF (reguleert omgaan met stress) Paroxetine getest in celsysteem patiënten (DNMT1 en BDNF gemeten) Blijkt goede test te zijn om goede responders op middel vooraf te ontdekken
• HDACi bevordert foerageren • HATi vermindert foerageren
CHANGE (CHildhood Adversity aNd epiGEnetics Consortium)
Kindermishandeling/verwaarlozing en AMC/VUmc/UvA PTSD / stress Angst
Cardiogenetica
Ontwikkeling jonge kind
Type II diabetes Obesitas
Kindermishandeling & verwaarlozing
Metabool
Immuunsysteem
Conclusie: • Omgevingsfactoren (voedsel, toxische stoffen, vervuiling, verzorging, stress) zijn van grote invloed op het gedrag en de gezondheid van mensen, gemedieerd door het epigenoom. • Epigenetische veranderingen zijn (in principe) omkeerbaar (interventie met therapie of medicatie). • Niet iedereen is in dezelfde mate gevoelig voor omgevingsfactoren. Veerkracht (resilience).
Partners
Klinische Genetica (AMC) Epigenetics Division, John Hopkins Institute, Baltimore (USA) Ontwikkelingspedagogiek (VU) Afdeling Psychiatrie (AMC) Sociale Geneeskunde (AMC) Klinische Epidemiologie (AMC) Cardiologie (AMC) Bascule (AMC)/VUmc Forensische Orthopedagogiek (UvA)
