Veleszületett anyagcserebetegségek klinikai jelentősége Szőnyi László 2014
Az emberi szervezet •
•
Az ember 6 x 1014 sejtből áll (ha minden sejt egy ember lenne, akkor 50 ember/m2 a földön) –
Egy másodperc alatt 109 sejt hal meg (és ugyanennyi keletkezik!!).
–
Az emberi szervezet 200 különböző sejt típusból áll.
Egy sejtben 4 x 1011 molekula van. –
A human genom 30.000 génből áll = 30.000 fehérje. 20 aminosavból épül fel. Egy fehérje átlag 300 aminosavból áll. A lehetséges fehérjék száma 20300
–
Egy ember kromoszóma DNS láncának hossza 4,6 fénynap. (Nap – Föld távolság 8,3 fényperc)
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
2
Miről lesz szó? • Veleszületett anyagcsere-betegségekről általában. • Veleszületett anyagcsere-betegségek klinikai tünetei. • Veleszületett anyagcsere-betegségek diagnosztikája. • Veleszületett anyagcsere-betegségek kezelése.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
3
Veleszületett anyagcserebetegségekről általában •
A veleszületett anyagcsere-betegségek (VAB) száma 600 – 1000 közötti. Számuk folyamatosan nő.
•
Az VAB-ek mind ritkák. Ritka betegség definíciója: prevalencia kisebb, mint 1 : 2000.
•
A magyarországi orvosok VAB-vel kapcsolatos ismerete érthetően, önhibájukon kívül, alacsony. – – –
•
A ma önállóan dolgozó orvosok az egyetemen keveset hallottak/hallhattak az VAB-ekről. „Apróbetűs” része a mai egyetemi és szakorvosi képzésnek. Más ezen képzések célja. A diagnosztikus feltételek elégtelensége következtében kevés a felismert beteg és ezért kevés a szakmai tapasztalat.
A VAB-vel kapcsolatos ismeretek felezési ideje nagyon rövid, 1-2 év.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
4
Öröklődő anyagcserebetegségekről általában •
Az Európai Unió sokat foglalkozik a ritka betegségekkel. – – –
Kutatási programok. A normális emberi működést leggyakrabban kóros állapotok, betegségek tanulmányozásával ismerjük meg. „Árva” gyógyszerek speciális helyzete (marketing, árképzés, kliniko-farmakológia, farmako-kinetika). Az EU-ban kötelező „Nemzeti terv” készítése a ritka betegségekről.
•
A ritka betegségeknek erős szülői szervezetei vannak hazánkban és Európában is.
•
A ritka betegségek diagnosztikája, egészségügyi ellátása, finanszírozása az egyik legnehezebb kérdés az egészségügyben. – –
Szakértői központok kialakítására van szűkség, mely elérhető a populáció számára. Szakértői csoportok.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
5
A következő állítások közül csak egy igaz a veleszületett anyagcsere-betegségekre (VAB)
•
Valamennyi veleszületett anyagcsere-betegség (VAB) gyakori kórkép.
•
A magyarországi orvosok VAB-bal kapcsolatos ismerete megfelelő és széleskörű.
•
A magyarországi graduális és posztgraduális képzésben a VAB ismeretek oktatása prioritást élvez.
•
A VAB-bal kapcsolatos ismeretek, ellentétben az egyéb orvosi ismeretekkel, lassan, 15 – 20 évente feleződnek.
•
A VAB-ok döntő többsége a ritka betegségek közé tartozik.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
6
A következő állítások közül csak egy igaz a ritka betegségekre
•
A kórképek előfordulásának gyakorisága az átlag populációban 3 – 5 % közötti.
•
A ritka betegségekkel nem foglalkozik az Európai Unió.
•
A ritka betegségeknek hazánkban nincsenek szülői szervezetei.
•
A ritka betegségek diagnosztikája, egészségügyi ellátása, finanszírozása a könnyen megoldható állami, biztosítói feladatok közé tartozik.
•
Európában ritka betegségnek tartják azt a kórképet, melynek előfordulási aránya kisebb, mint 5 beteg 10 000 ember közül.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
7
2014.11.14. 2013.05.11.
Gyermekgyógyászati Kávészünet 15 Siófok Kötelező 2013. Továbbképzőmájus Tanfolyam 11. Budapest
8
Öröklődő anyagcsere-betegségek klinikai tünetei Pathomehanizmus szerint három betegség csoport különíthető el: • Intoxikáció típus. • Energia hiány. • Komplex molekulák zavarai.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
9
A
B
C
E 2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
D
F 10
Akut, intoxikáció típusú betegségek patofiziológiája
Az anyagcsere blokktól proximálisan lévő metabolitok felszaporodnak.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
11
Akut, intoxikáció típusú betegségek Klinikai jellemzők
•
Érett, egészségesnek látszó újszülöttek.
•
Az első órák, esetleg napok tünetmentesek.
•
Hirtelen, mérgezésre utaló súlyos tünetek: hányás, táplálási nehezítettség, viselkedés megváltozása, stupor, kóma.
•
Gyakori laboratóriumi eltérés: acidosis, alkalosis, fokozott anion gap, ketosis, hyperammonaemia, hypoglikemia.
•
Diagnózis: plazma és vizelet aminosav, vizelet szervessav vizsgálat.
•
Kezelés: elimináló diéta, toxikus anyagok kivonása, megfelelő energia bevitel.
•
Prognózis: sok betegségnél megfelelő kezelés mellett jó.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
12
Akut, intoxikáció típus Betegségcsoportok
• aminosav-anyagcsere zavarai (PKU, jávorfaszörp betegség, tyrosinaemia I. típus) • organikus aciduriák • karbamid-ciklus zavarai • cukor intoleranciák (galactosaemia, fructose intolerancia)
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
13
Lyukas fedél - Hé kocsis, beázik a fedél. Mindig így van? - Nem nagyságos uram, csak ha esik.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
14
Energiafelhasználás zavarainak patofiziológiája
Az energiatermelés vagy felhasználás zavara.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
15
Energiafelhasználás zavarai Klinikai jellemzők
•
A betegség i.u. kezdődhet, dysmaturus, koraszülött újszülöttek.
•
Születéskor már vannak tünetek.
•
Súlyos tünetek: izom hypotonia, keringés összeomlás, bölcsőhalál. Máj, myocardium, agy, harántcsíkoltizom betegre jellemző tünetek.
•
Gyakori laboratóriumi eltérés: hypoglikemia, hyperlaktatemia, laktát acidosis, hyperammonaemia.
•
Diagnózis: koponya MRI, izom-, májbiopszia, szérum /liquor laktát/pyruvat.
•
Kezelés: szubsztrát pótlás, nincs hatékony kezelés.
•
Prognózis: betegség függő.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
16
Energiafelhasználás zavarai Betegségcsoportok
• glikogenosisok • congenitalis lactacidosisok • zsírsavoxidáció zavarai • mitochondriális encephalopathiak 2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
17
Komplex molekulák szintézisének és metabolizmusának zavarai Klinikai jellemzők
•
A betegség i.u. kezdődhet, sokszor diszmorfiával.
•
Születéskor már lehetnek tünetek, Pl: ascites, csontosodási zavar.
•
Súlyos tünetek újszülöttkorban általában nincsenek. Később: neurológiai tünetek, organomegalia, izom hypotonia. Máj, myocardium, agy, harántcsíkoltizom betegre jellemző tünetek. Az harmadában az első tünetek felnőttkorban jelentkeznek.
•
Gyakori laboratóriumi eltérés: egyes szervek eltérése (idegrendszer, máj, keringés, stb).
•
Diagnózis: koponya MRI, izom-, májbiopszia, genetika, enzim aktivitás mérés.
•
Kezelés: enzimpótlás egyre több betegségben.
•
Prognózis: betegség függő.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
18
Komplex molekulák szintézisének és metabolizmusának zavarai Betegségcsoportok
• Peroxisomalis kórképek. • Liszoszomális tárolási betegségek. • Egyéb raktározási kórképek.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
19
A következő állítások közül csak egy igaz a veleszületett anyagcsere-betegségek klinikai tüneteire: •
A VAB-ok első tünetei minden esetben újszülöttkorban jelentkeznek, hiszen öröklődő betegségekről van szó.
•
Az eddigi orvostudományi kutatások egyértelműen igazolták, hogy a VAB-ok minden esetben 18 éves kor előtt okoznak tüneteket.
•
A VAB-ok klinikai tüneteinek oktatása belgyógyászok számára felesleges, mert a diagnózist a gyermekorvosok felállítják.
•
A VAB-ok felismerése, diagnosztikája és a kezelés megkezdése csak a klinikai tünetek megjelenését követően lehetséges.
•
A VAB-ok egy részében (Pl: mitochondrialis kórképek, glycosylatio zavarai) az első klinikai tünet bármely életkorban jelentkezhet.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
20
Az öröklődő anyagcsere-betegségek diagnosztikája • Molekuláris genetika • Enzim aktivitás • Fenotípus • Metabolit 2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
21
A kórképek felismerése molekuláris genetikai vizsgálattal – Genotípus – fenotípus összefüggése kórképenként különböző. – Nincs biztos prognosztikus értéke. – Sok félreértésre ad okot. – Törvény által szabályozottan CSAK genetikai tanácsadás keretében végezhető!
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
22
A kórképek felismerése enzimaktivitás alapján – Óriási segítség a szervezet normális működésének megismerésében. – A kóros enzimműködés bizonyos szövetekben mutatható ki (máj, fibroblaszt, leukocita, stb). – Korszerű módszerekkel megbízható vizsgálat.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
23
A kórképek felismerése fenotípus alapján – Régi, leíró módszer. – Sok szerzői név. – Jelentősége nő. – A fenotípust befolyásolja • Maradék enzimaktivitás. • Melyik életkorban jelenik meg. • Számos ismeretlen tényező.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
24
Niemann-Pick C Szisztémás tünetek Neonatalis cholestasis
Splenomegalia
Hydrops fetalis Cholestasis
Életkor (évek) 0
1
2
3
6
10
20
Kisded Újszülött
30
40
50
Kezelés célcsop.
Ifjúkor Felnőttkor
Óvodás kor
Neurológiai tünetek Motoring Delay
Walking problems
Learning problems
Psychiatric signs
Ataxia
Dementia
Seizures
Ataxia
Cataplexia
Dystonia
Clumsiness Speech delay
25 2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
25
A kórképek felismerése metabolit vizsgálat alapján
– Tömegszűrés alapja. A minta levétele egyszerű, szállítható. – A pillanatnyi anyagcsere helyzet (jelentősen) befolyásolja. – Enyhe formát is kiszűrhet. • Mucoviscidosis.
– Ál negatív eredmény. • Intermittáló MSUD. • LCHAD beteg.
– Ál pozitív eredmény. • Nagy riadalmat okoz a családban.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
26
A következő állítások közül csak egy igaz a VAB-ok diagnosztikájára.
•
A VAB-ok felismerése és diagnosztikája a könnyű orvosi feladatok közé tartozik.
•
A VAB diagnosztikájában kiemelt szerepet játszik az allergia vizsgálat (az enterális és légúti allergének kimutatása).
•
Az otthon is könnyen elvégezhető Candida gyorsteszt alkalmazása pótolhatatlanná vált a VAB-ok prognózisának megállapításában.
•
A human genom felfedezése bebizonyította, hogy ma már a VAB-ok diagnosztikájában a molekuláris genetikai vizsgálatoknak nincs jelentősége.
•
Az újszülöttkori anyagcsere-betegség szűrés kiterjesztése 26 betegségre jelentősen javította Magyarország diagnosztikus lehetőségeit a VAB-ok tekintetében.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
27
Öröklődő anyagcsere-betegségek Kezelés lehetőségei 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 2014.11.14.
Diéta. Toxikus anyag kivonása. „Génsebészet” Enzimgátlás. Enzimindukció. Szubsztrát szintézis csökkentése. Hiányzó végtermék pótlása. Enzimpótló kezelés. Szervátültetés (csv,tüdő,szív,máj,vese és ezek kombinációja). Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
28
A következő állítások közül csak egy igaz a VAB-ok kezelésére. •
A VAB-ok i.v. adott szulfonamidokkal és paleolit diétával gyógyíthatók.
•
Reflexológiával (a korszerű epigenetikai ismeretek felhasználásával) megakadályozható ma már a VAB-ok öröklődő jellege.
•
A VAB-ok kezelésében kiemelt szerepet játszik a pszihodráma kezelés és az időben elkezdett agykontroll.
•
Különösen az őszi/tavaszi hónapokban adott immunerősítőkkel, pro- és prebiotikumokkal drámai javulás érhető el a terápia rezisztens VAB-ok esetében.
•
A VAB-ban szenvedő betegek kezelésében, a kórképtől függően, fontos szerepet kap a diéta, a gyógyszeres kezelés és a szervátültetés is.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
29
Megváltozott kérdés • XX. században – Milyen betegsége van ennek a betegnek? • Környezeti kórokok (fertőző betegség, táplálkozás, környezeti fizikai és kémiai mérgek)
• XXI. században – Ki ez a beteg akinek ez a betegsége van? • Környezeti okok közül sokat sikerült kiküszöbölni. • A betegség oka sokszor a betegben van!!! 2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
30
Összefoglalás (az öröklődő anyagcsere-betegségek jelentősége)
• A XXI. századi orvosi gondolkodás alapja. • Az anyagcsere-betegségek kutatása kulcs a normális működés megismeréséhez. • Felismerésük, diagnosztikájuk, kezelésük speciális felkészültséget igényel. • Személyre szabott medicina.
2014.11.14.
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest
31
