Vědecký výbor veterinární ________________________________________________________________ Klasifikace:
Draft Oponovaný draft Finální dokument Deklasifikovaný dokument
Pro vnitřní potřebu VVV Pro vnitřní potřebu VVV
X
Pro oficiální použití Pro veřejné použití
MINIMALIZACE RIZIK POUŽÍVÁNÍ VYBRANÝCH SKUPIN ANTIMIKROBIÁLNÍCH LÉČIV U POTRAVINOVÝCH ZVÍŘAT
Garant studie :
MVDr. Věra Billová
Spoluautoři studie: Prof. MVDr. Alfred Hera, CSc. MVDr. Pavla Novotná
Listopad 2007
Výzkumný ústav veterinárního lékařství,v.v.i., Hudcova 70, 621 32, Brno Tel. +4205 3333 1111 / fax +4205 4121 1229, URL: http://www.vri.cz/
Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv, Hudcova 56a, 621 00 Brno Tel. +420541518232/fax. +420541210026, URL:http://www.uskvbl.cz
OBSAH ZÁKLADNÍ CÍLE __________________________________________________________ 4 ÚVOD ____________________________________________________________________ 4 1.
STRATEGIE V OBLASTI POUŽÍVÁNÍ ANTIBIOTIK ________________________ 5 1.1.
Registrace antimikrobiálních veterinárních léčivých přípravků ____________ 5
1.2.
Mezinárodní aktivity v oblasti antibiotik _______________________________ 5
1.3
Další rozvoj _______________________________________________________ 6
2. KATEGORIZACE VETERINÁRNÍCH ANTIBIOTIK PRO POTRAVINOVÁ ZVÍŘATA _________________________________________________________________ 6 2.1. Fluorochinolony ____________________________________________________ 7 2.1.1. Spotřeba fluorochinolonů _________________________________________ 7 2.1.2. Registrace přípravků obsahující fluorochinolony _______________________ 8 2.1.3. Stav rezistence k fluorochinolonům a používání fluorochinolonů __________ 8 2.1.3.1. Salmonella spp. ________________________________________________ 9 2.1.3.2. Campylobacter spp. _____________________________________________ 9 2.2. Cefalosporiny _____________________________________________________ 10 2.2.1. Spotřeba cefalosporinů __________________________________________ 10 2.2.2. Registrace veterinárních přípravků s cefalosporiny ____________________ 10 2.2.3. Stav rezistence k cefalosporinům a používání cefalosporinů _____________ 11 3. OBECNÝ POSTUP PŘI MINIMALIZACI RIZIKA VZNIKU REZISTENCE PŘI POUŽÍVÁNÍ PŘÍPRAVKŮ OBSAHUJÍCÍCH FLUOROCHINOLONY A CEFALOSPORINY ________________________________________________________ 12 4. SOUČASNÝ STAV V OBLASTI ANTIBIOTICKÝCH RŮSTOVÝCH STIMULÁTORŮ __________________________________________________________ 12 5.
ZÁVĚR ______________________________________________________________ 13
LITERATURA ____________________________________________________________ 14 POUŽITÉ ZKRATKY_______________________________________________________ 15 SOUHRN ________________________________________________________________ 16
ZÁKLADNÍ CÍLE Antimikrobiální léčiva mají u potravinových zvířat svou nezastupitelnou úlohu při léčbě a předcházení infekčních onemocnění vyvolaných bakteriemi, jsou nenahraditelná v léčbě infekčních onemocnění lidí i zvířat. Zároveň však jejich neuvážlivé používání může vést k rozvoji rezistence mikroorganismů, rezistentní zárodky se mohou dále šířit a snižovat účinnost terapie nejen ve veterinární sféře, ale i v oblasti humánní medicíny. Cílem předkládané studie je podat přehled o nových kritériích pro hodnocení jednotlivých skupin antimikrobiálních léčiv používaných u potravinových zvířat, včetně legislativních opatření doporučených v ES a v ČR, která vypracovala WHO a OIE pro zabránění rozvoje rezistence určitých bakteriálních kmenů a možného vlivu na zdraví lidí a dále ukázat na snahu všech zainteresovaných organizací o minimalizaci rizik při používání veterinárních léčiv s antimikrobiálním účinkem u potravinových zvířat s ohledem na případný vliv na zdraví lidí při konzumaci potravin živočišného původu. V této studii byla pozornost zaměřena na používání vybraných skupin antimikrobiálních léčiv jako jsou chinolony a fluorochinolony, cefalosporiny 3. a 4. generace, příp. další skupiny, u kterých se popsané nebezpečí může vyskytnout,včetně restriktivních opatření, tzv. „Prudent use“.
ÚVOD Na rozdíl od humánní medicíny jsou antimikrobiální léčiva používána vyjma individuální terapie i pro tzv. hromadné použití prostřednictvím medikovaných krmiv, převážně ATB a antiparazitika, zejména v produkci prasat a drůbeže. Tyto způsoby aplikace vyžadují přísné předpisy, aby nedocházelo k poškozování zdraví lidí prostřednictvím reziduí veterinárních léčiv nebo šíření rezistentních bakteriálních kmenů. Definice dávky, míchání v za tímto účelem certifikovaných míchárnách, následná kontrola zamíchatelnosti, sledování spotřeby krmiva léčených zvířat a vedení záznamu o použití léčiv by mělo pomoci veterinární službě s uplatňováním ATB politiky u tohoto hromadného použití antibiotik, resp. anthelmintik. V chovech, kde je vysoký počet zvířat nebo horší úroveň hygieny, se infekční onemocnění šíří rychleji a to vede k častějšímu používání antibiotik. Je tedy nutné klást důraz zejména na prevenci – např. redukovat food-borne patogeny jako takové, čímž se sníží i možnost přenosu rezistentních zárodků. Způsoby, kterými se rezistentní zárodky mohou k člověku dostat, jsou následující: a) přímý kontakt se zvířaty (nemocnými či zdravými, které jsou pouze nositeli rezistentních mikroorganismů), b) přes potravní řetězec – potraviny kontaminované rezistentními zárodky, c) přenosem genů rezistence mezi jednotlivými druhy (event. rody) bakterií. Je velmi důležité, aby při používání antibiotik ve veterinární sféře byla minimalizována rizika, s nimiž je spojen vznik a nárůst hladiny rezistence k těmto látkám. Tento proces by měl zahrnovat základní kroky, které jsou spojeny s analýzou jakéhokoliv rizika: identifikace nebezpečí, zhodnocení rizika, řízení rizika a komunikace mezi jednotlivými účastníky procesu analýzy rizika (EMEA/CVMP/248499/20, OIE Guideline N°1; 2001)
1.
STRATEGIE V OBLASTI POUŽÍVÁNÍ ANTIBIOTIK
Rezistence mikroorganismů k antibiotikům je trvalý problém s mezinárodním dopadem. To musí být bráno v úvahu, jestliže má být vytvořena jednotná strategie v boji s rezistencí. Léková agentura EMEA/CVMP vydala v loňském roce dokument s názvem „CVMP strategie v oblasti antibiotik pro rok 2006 – 2010 a zpráva o činnosti v této oblasti“ (EMEA/CVMP/353297/2005). CVMP strategie je založena na třech klíčových oblastech:
1.1.
Registrace antimikrobiálních veterinárních léčivých přípravků
Požadavky na dokumentaci pro veterinární léčivé přípravky jsou dány Směrnicí 2001/82/EC, resp.zákonem o léčivech. Úlohou CVMP je dále vytvářet pokyny pro žadatele a hodnotitele zpřesňující požadavky na informace, které musí být doloženy. Přijatý harmonizovaný VICH pokyn GL 27 se týká informací, které musí být před registrací doloženy u veterinárních antimikrobních přípravků pro potravinová zvířata s ohledem na možnou rezistenci. V platnosti je i pokyn upravující SPC antimikrobiálních přípravků (EMEA/CVMP/612/01) a pokyn pro prokázání účinnosti veterinárních léčivých přípravků obsahující antibiotika (EMEA/CVMP/627/01). V současnosti pokračuje práce na pokynu, který se bude vztahovat k interpretaci vyžadovaných údajů a vyžadování doplňujících informací. Další pokyn bude nutné vypracovat v souvislosti s orálně podávanými veterinárními antibiotickými přípravky – měl by zahrnovat hodnocení maximální doby podávání léčiva a posouzení farmakokinetických a farmakodynamických vlastností ve vztahu k volbě nejlepší dávky a terapeutického režimu. Pokud je léčivo doporučeno i pro profylaktické použití, pak dle Komise pro léčiva, nemá překročit dobu 28 dní. Práce na pokynech, které se týkají jednotlivých skupin antibiotik již byla zahájena – vydán byl pokyn týkající se používání fluorochinolonů a v návrhu je pokyn o cefalosporinech vyšších generací. CVMP bude aktivně sledovat trendy v oblasti spotřeby antibiotik a úrovně rezistence v jednotlivých členských státech. Je však důležité, aby informace o spotřebě byly vztaženy na druh zvířat (zejména u fluorochinlonů a cefalosporinů s širokým spektrem účinku). Důležitá je také podpora komunikace mezi organizacemi, které jsou v procesu boje proti antimikrobiální rezistenci zapojeny (WHO, OIE, EFSA, ECDC, FVE, farmaceutický průmysl). V ČR je sledování spotřeby ATB v kompetenci ÚSKVBL, jak vyplývá ze zákona o léčivech a od r. 2005 je zveřejňována ve Věstníku této instituce.
1.2.
Mezinárodní aktivity v oblasti antibiotik
Je důležité pochopit souvislosti v otázkách antimikrobiální rezistence v celosvětovém měřítku, proto CVMP bude usilovat o úzkou spolupráci s dalšími řídícími autoritami mimo EU, zejména v USA a Japonsku. Výsledkem jsou společné pokyny VICH pro požadavky na registraci veterinárních léčiv. Organizace Codex Alimentarius Joint FAO/WHO Food Standards Programme Ad Hoc Codex Intergovernmental Task Force on Antimicrobial Resistence připravuje první setkání v Soulu, Korea, v říjnu 2007, kde by měly být diskutovány společné postupy FAO, WHO a OIE v oblasti antimikrobiální rezistence, např.uznání zavedených standardů, pokynů a dalších textů.
Rada EU zorganizovala v říjnu 2007 v Bruselu schůzku zástupců národních autorit členských států za účelem vypracování podkladů pro jednání v Soulu. Další mezinárodní aktivitou v oblasti kontroly antimikrobiální rezistence je plánované setkání na téma kriticky důležitá antibiotika organizované OIE v Římě v listopadu 2007. Na evropské úrovni je antibiotická politika kontrolována vědeckou skupinou poradců pro antimikrobiální terapii Scientific Advisory Group On Antimicrobials (SAGAM), jejíž vytvoření bylo schváleno na zasedání CVMP v roce 2004, která poskytuje expertízy CVMP k problematice týkající se registrace a používání antimikrobiálních léčiv. Kromě toho předkládá komisi CVMP kritické aspekty k současné situaci a trendům antimikrobiální rezistence v EU. Příkladem práce SAGAM je vydání pokynu „Použití fluorochinolonů u potravinových zvířat s ohledem na vývoj rezistence a dopad na zdraví lidí a zvířat“, který obsahuje návod na uvážlivé používání fluorochinolonů ve veterinární medicíně. Současně připravuje obdobný pokyn pro používání cefalosporinů 3. a 4. generace u potravinových zvířat s ohledem na lidské zdraví. Ve stádiu příprav je rovněž pokyn pro monitoring rezistence postmarketingového používání ATB.
1.3
Další rozvoj
CVMP uznává, že v oblasti antimikrobiálních léčiv dochází k rychlým změnám, zejména pokud jde o rozvoj určité rezistence a používání antibiotik při léčbě, a proto bude podle situace aktualizována i strategie postupu boje proti rezistenci.
2.
KATEGORIZACE VETERINÁRNÍCH POTRAVINOVÁ ZVÍŘATA
ANTIBIOTIK
PRO
Rozdělení antibiotik pro potravinová zvířata, které bylo poprvé prezentováno na jednání OIE Ad hoc skupiny pro antimikrobiální rezistenci, vychází ze dvou kritérií, která byla hodnocena jednotlivými členskými státy EU: Kritérium 1: je splněno, jestliže více než 50% členských zemí považuje danou antimikrobiální třídu za důležitou Kritérium 2: je splněno, jestliže jednotlivé substance v rámci třídy jsou nezastupitelné pro určité infekce anebo je pro ně jen velmi málo alternativních látek Na základě těchto dvou parametrů byla antibiotika pro potravinová zvířata rozdělena do třech kategorií: Veterinární kriticky významná antibiotika – splněna jsou obě kritéria Veterinární vysoce významná antibiotika - splněno je jedno ze dvou kritérií Veterinární významná antibiotika - není splněno ani jedno kritérium V rámci kategorie vysoce významných antibiotik mohou být některá z nich kriticky významná pro určité druhy zvířat.
tabulka 1 Kategorie antibiotik dle jejich významnosti
Kriticky významná antibiotika Vysoce významná antibiotika
Významná antibiotika
Aminoglykosidy Ansamyciny Bicyclomycin Cefalosporiny Fosfomycin Kyselina fusidová Makrolidy Ionophory Novobiocin Peniciliny Linkosamidy Orthosomyciny Amfenikoly Pleuromutiliny Quinoxaliny Chinolony Polypeptidy Streptograminy Sulfonamidy Tetracykliny (Ionophory pro drůbež) (Fosfomycin pro ryby) (Amfenikoly pro ryby) (Rifampicin pro koně) (Pleuromutiliny pro léčbu dysentérie prasat) (Report of the Meeting of the OIE ad hoc Group on Antimicrobial Resistance, 2006) V souvislosti s food-borne patogeny se v současné době dostává do popředí zejména otázka používání fluorochinolonů a cefalosporinů 3. a 4. generace u potravinových zvířat.
2.1.
Fluorochinolony
Fluorochinolony jsou velmi účinná antibiotika s širokým spektrem účinnosti a dobrou distribucí v organismu. Reprezentují tedy třídu antibiotik, která jsou velmi důležitá pro léčbu závažných a invazivních onemocnění u lidí i zvířat. Rezistence k chinolonům (jak u nižších, tak u vyšších generací) však vzniká poměrně snadno. Starší generace chinolonů je ve veterinární medicíně představována kyselinou oxolinovou a flumequinem. Jejich registrace v zemích EU proběhla na začátku 80. let, později (přelom 80. a 90. let) byla následována prvním fluorochinolonem (enrofloxacin). V současnosti jsou na trhu dostupné i další přípravky s fluorochinolony (marbofloxacin, orbifloxacin a další, jak je uvedeno dále. 2.1.1. Spotřeba fluorochinolonů EU – dostupné jsou údaje jen z několika zemí
tabulka 2 Prodej fluorochinolonů a (starých a nových) chinolonů (v tunách účinné látky) a produkce masa v některých členských státech se stálými monitorovacími programy a spotřeby léčiv (údaje některých členských států zahrnují také použití u ryb)
Země
ČR Dánsko Finsko Francie Holandsko Portugalsko Švédsko Spojené království a
b c
Prodej antimikrobiálních látek (tuny) Všechny Fluorochinolony chinolony
Produkce masa (tuny poražených) Hovězí a telecí
Vepřové
Drůbeží
Celková produkce
0,8 0,1 < 0,1b 3,6b 0,3c 3,6 0,2b
1 0,1 < 0,1 20,7 5,0b 0,2
103775 147600 95830 1631000 364000 118524 136300
409102 1762000 193222 2321000 1250000 315141 287500
215802 199994 83730 2010700 564000 229335 99850
728679 2109594 372782 5962700 2178000 663000 523650
1,4b
1,4
687000
690000
1569987
2946987
Údaje jsou z roku 2003, vyjma prodeje antimikrobiálních látek ve Francie, které jsou z roku 2002, a počty hovězího a telecího a vepřového z Portugalska, které jsou z roku 2004. Informace jsou shromážděny z: AFSSA 2004, DANMAP 2003, FINRES-Vet 2002-2003, INFARMED (nepublikováno), MARAN 2003, SVARM 2003, VMD 2004, databáze Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv České republiky (Věstník ÚSKVBL 2005) a produkce masa FAOSTAT 2005 a Instituto Nacional de Estatística Portugal (INE). Zahrnuje psi a kočky. Pouze brojleři.
2.1.2. Registrace přípravků obsahující fluorochinolony Registrace v EU probíhají jako národní procedury, centralizované procedury a MRP. Počet registrovaných přípravků se v jednotlivých zemích velmi liší – ve skandinávských zemích jsou to poměrně nízké počty (do 10 přípravků), naopak ve Francii a Španělsku je to až 50 přípravků. V České republice je v současné době zaregistrováno 41 přípravků s FQ. Substance obsažené v přípravcích: enrofloxacin (asi 50% všech reg. přípravků), flumequine, marbofloxacin, oxolinová kyselina, danofloxacin, difloxacin, sarafloxacin (v ČR není registrován přípravek se sarafloxacinem a oxolinovou kyselinou). 2.1.3. Stav rezistence k fluorochinolonům a používání fluorochinolonů V současnosti neexistuje harmonizovaný přístup k používání fluorochinolonů v zemích EU. V některých státech (mezi ně patří i ČR) je v SPC uvedeno upozornění pro veterinárního lékaře o uvážlivém používání těchto přípravků. ČR má označení „indikační omezení“. Ve vztahu k food-borne patogenům je otázka rezistence k FQ nejvýznamnější u kampylobakterů a salmonel, což jsou dvě nejčastější zoonózy. Hlavním zdrojem kampylobakterů je drůbeží maso, u salmonel jsou zdrojem vejce, drůbeží a vepřové maso. Mechanismus vzniku rezistence k fluorochinolonům spočívá nejčastěji v mutaci genů řídících replikaci a segregaci chromozomální DNA (méně často aktivní efflux chinolonů z buňky). Druhy bakterií, jejichž populace jsou inhibovány hodnotami MIC v blízkosti hraniční koncentrace pro daný chinolon (např. stafylokoky, nefermenující gramnegativní tyčky nebo kampylobaktery), se stanou rezistentní již v důsledku jedné mutace, zatímco vznik rezistence
u druhů inhibovaných velmi nízkými koncentracemi (Enterobacteriacae) vyžaduje mutace další. 2.1.3.1. Salmonella spp. Rezistence ke kyselině nalidixové (indikátor rezistence k fluorochinolonům) dosahuje v průměruv EU 17% . Situace se mezi jednotlivými zeměmi značně liší – některé země (Řecko) vykazují podíl rezistentních kmenů vyšší, u některých je naopak hladina rezistence stále nízká (Rakousko do 2%). V České republice v roce 2005 nebyla u testovaných kmenů salmonel prokázána rezistence k fluorochinolonům, je však nutno poznamenat, že bylo testováno pouze 27 kmenů (Czech Republic – the Report reffered to in Article 9 of Direczive 2003/99/EC - Trends and Sources of Zoonoses and Zoonotic agents in Humans, Foodstuffs, Animals and Feedingstuffs, 2005). 2.1.3.2. Campylobacter spp. U kampylobakterů izolovaných z potravin se hladina rezistence pohybovala v průměru kolem 16%, ovšem u izolátů ze zvířat byla úroveň rezistence k fluorochinolonům mnohem vyšší – až 99%! Obecně lze konstatovat, že i zde jsou značné rozdíly mezi jednotlivými zeměmi EU – např. skandinávské země vykazují hladinu rezistence u kampylobakterů mnohem nižší. V České republice v roce 2005 bylo do surveillance rezistence zahrnuto 20 kmenů kampylobakterů (všechny izolované od drůbeže). Úroveň rezistence byla 25% (Czech Republic – the Report reffered to in Article 9 of Direczive 2003/99/EC - Trends and Sources of Zoonoses and Zoonotic agents in Humans, Foodstuffs, Animals and Feedingstuffs, 2005). U kampylobakterů se jeví také jako problém při interpretaci výsledků o úrovni rezistence nejednotná metodika provedení stanovení citlivosti k antibiotikům. Nárůst rezistence mikroorganismů k fluorochinolonům se datuje přibližně od doby zavedení používání enrofloxacinu ve veterinární medicíně. Přesto však nelze jednoznačně tvrdit, že používání fluorochinolonových přípravků u zvířat je jedinou příčinou nárůstu rezistence. Svůj podíl má i neadekvátní terapie fluorochinolony v humánní medicíně, zejména u nekomplikovaných gastroenteritid. Nedávné studie navíc prokázaly neefektivnost takovéto léčby u kampylobakterových infekcí (i u citlivých kmenů), pokud je již indikace k použití antibiotik, pak by lékem 1. volby měly být makrolidy. (Wassenaar, 2007) Opodstatněná terapie fluorochinolony je pouze u pacientů v riziku se závažnými gastroenteritidami, vyvolanými zárodky Salmonella spp. V humánní medicině jsou FQ léky rezervní, indikované jen v situacích, kde jsou jiná antibiotika in vitro neúčinná nebo nevhodná pro léčbu z důvodu toxicity či nežádoucích účinků (Konsensus používání antibiotik, Chinolony, 2006). Z výše uvedených důvodů by proto fluorochinolony měly být ve veterinární medicíně vyhrazeny pouze pro léčbu závažných bakteriálních infekcí jako je septikémie, mastitidy, gastrointestinální a respirační onemocnění vyvolané Gram negativními zárodky. Je možné je využít i pro terapii močových infekcí, kožních infekcí a infekcí měkkých tkání, které kromě Gram negativních bakterií mohou vyvolávat i některé Gram pozitivní bakterie. Další uplatnění mají fluorochinolony potencionálně při léčbě infekcí spojených a atypickými zárodky (mykoplazmata, chlamydie, riketsie). Zároveň by však fluorochinolony měly být použity, stejně jako v humánní léčbě, pouze v případech, kdy není jiná antibiotická alternativa a citlivost byla laboratorně prokázána. Nutno je také dobře zvážit terapeutický režim, kdy zejména dávkování a způsob podání přípravku může mít zásadní vliv na možnou selekci
rezistence (hromadné podávání v chovech či hejnech není doporučováno). Dávkovací režim by měl vždy vycházet z farmakokinetických a farmakodynamických vlastností. Fluorochinolony nejsou doporučovány pro profylaxi – profylaktické použití by mělo být vždy důkladně zváženo a omezeno jen na specifické podmínky, které jsou definovány v SPC. V SPC, příbalové informaci a na obale přípravku obsahujícího fluorochinolony pro potravinová zvířata by také mělo být uvedeno doporučení o uvážlivém používání. EMEA/CVMP vydala Reflection Paper, kde jsou uvedeny možné formulace pro takovéto doporučení. (Znění indikačního omezení v ČR: „Přípravek má indikační omezení, tzn., že by měl být použit pouze pro léčbu závažných infekcí, na základě klinických zkušeností podpořených diagnostikou původce onemocnění a zjištění citlivosti k dané účinné látce a rezistence k běžným antibiotikům“). Nezbytnou součástí správné antibiotické politiky je i pravidelné proškolování a vzdělávání veterinářů, monitorování stavu rezistence a spotřeby fluorochinolonů (EMEA/CVMP/SAGAM/184651/2005).
2.2.
Cefalosporiny
Cefalosporiny představují skupinu antibiotik, která jsou velmi důležitá při terapii závažných onemocnění u lidí, konsensus na jejich používání je připravován. U zvířat by měla být vyhrazena pouze pro léčbu závažných onemocnění (bez jiné možné alternativy). Obecně se cefalosporiny rozdělují podle spektra jejich účinnosti do 4 generací: cefalosporiny 1.generace (cefalexin, cefadroxil, cephalotin) mají úzké spektrum účinku, a to na G+ koky. Na G- zárodky nepůsobí, cefalosporiny 2.generace (cefoxitin, cefuroxim, cephaclor) mají ve srovnání s předchozí skupinou cefalosporinů rozšířené spektrum účinnosti o některé G – bakterie, cefalosporiny 3.generace (cefotaxim, ceftiofur, cefoperazon, širokospektrá antibiotika se zvýšenou odolností vůči betalaktamázám,
latamoxef)
jsou
cefalosporiny 4.generace (cefepim, cefpirom, cefquinom) mají nejširší spektrum účinku vůči G – bakteriím a ještě vyšší stabilitu k betalaktamázám než cefalosporiny 3.generace. 2.2.1. Spotřeba cefalosporinů EU – nejsou dostupné informace o spotřebě cefalosporinů pro všechny členské státy. Uváděná data většinou zahrnují všechny druhy zvířat, včetně psa a kočky. Často se také spotřeba cefalosporinů zahrnuje do jedné skupiny s beta-laktamovými antibiotiky. I v případech, kde se cefalosporiny a peniciliny oddělují, nejsou cefalosporiny rozděleny do jednotlivých generací, což znemožňuje vyhodnocení takovýchto údajů o spotřebě. 2.2.2. Registrace veterinárních přípravků s cefalosporiny Registrace přípravků s cefalosporiny probíhají v EU jako národní procedury, centralizované procedury a postupy vzájemného uznávání. Počty přípravků v jednotlivých členských zemích se pohybují od 2 (Finsko) až po 20 (Česká republika). Cefalosporinové přípravky mají podobu injekcí, intramammárních suspenzí, tablet či prášků určených pro podání ve vodě nebo mléčných náhražkách. Cefapirim je registrován v některých členských zemích (včetně ČR) i pro intrauterinní podání.
Aktivní substance obsažené v přípravcích: cefalexin, ceefqiunome, ceftiofur, cefoperazon, cefapirin, cefalonium, cefazolin, cefacetril. 2.2.3. Stav rezistence k cefalosporinům a používání cefalosporinů V současné době (podobně jako u fluorochinolonů) neexistuje v EU harmonizovaný přístup o uvážlivém používání cefalosporinů. V některých členských státech je u cefalosporinových přípravků v SPC, příbalové informaci a na obale uvedeno zvláštní upozornění o používání ve vztahu k antimikrobiální rezistenci. Česká Republika má rovněž tento typ upozornění, a to u přípravků, které obsahují cefalosporiny 3. a 4. generace. Některé národní pokyny poskytují určitá doporučení pro používání cefalosporinů - např. v Nizozemsku, kde jsou cefalosporiny vyšších generací zařazeny mezi tzv. léky 3. volby u potravinových zvířat. Tzn., že jsou u zvířat použity pouze v případě, že neexistuje jiná léčebná alternativa a navíc je použití cefalosporinů podloženo výsledkem laboratorního testu citlivosti. Finská směrnice je již konkrétnější a vymezuje použití cefalosporinů pro jednotlivé infekce u různých druhů zvířat. Přesto, i když směrnice o používání cefalosporinů existují, není jejich dodržování příliš kontrolováno. Mechanismus rezistence k cefalosporinům spočívá v působení různých typů beta-laktamáz, u cefalosporinů vyšších generací jsou významné zejména beta-laktamázy s rozšířeným spektrem účinku (ESBL) a plasmidově kódovaná beta-laktamáza typu Amp C . Laboratorní průkaz těchto enzymů někdy bývá obtížný, a proto mohou být údaje o rezistenci poněkud zkreslené. Výskyt rezistence u stafylokoků: Největším problémem jsou methicillin-rezistentní Staphylococcus aureus, které vyvolávají zejména obtížně léčitelné nosokomiální infekce u lidí. U zvířat jsou zaznamenány spíše kolonizace mezi domácími zvířaty a u koní, poslední dobou však i u potravinových zvířat. Klon izolovaný z prasat byl zjištěn i u některých humánních infekcí, což vede k domněnce o trasferu rezistentních genů. Výskyt rezistence u enterobakterií: Úroveň rezistence se liší mezi jednotlivými státy; vysoká hladina rezistence byla zaznamenána např. ve Španělsku nebo Nizozemsku u E.coli izolovaných z prasat, naopak nulová hladina je hlášena z Rakouska či Dánska. U salmonel se rezistence k cefalosporinům 3. generace pohybuje do 5%. Tyto informace jsou součástí připravovaného pokynu pro používání cefalosporinů u potravinových zvířat. V ČR byla v rámci monitorovacího programu zjišťována citlivost celkem 27 izolovaných kmenů salmonel a nebyla prokázána rezistence k cefalosporinům 3.generace (Czech Republic – the Report reffered to in Article 9 of Direczive 2003/99/EC - Trends and Sources of Zoonoses and Zoonotic agents in Humans, Foodstuffs, Animals and Feedingstuffs, 2005) Obecně lze konstatovat, že je v rámci Evropy prokázán nárůst rezistence u enterobakterií (zejména Klebsiella pneumoniae a Escherichia coli). Rychle se přenáší i geny, které kódují beta-laktamázy. Rezervoárem těchto genů mohou být i potravinová zvířata. Navíc mohou vznikat i mutace genů pro nové varianty ESBL. V chovech zvířat by cefalosporiny vyšších generací měly být používány pouze pro terapii striktně vymezených onemocnění. U skotu jsou to mastitidy s těžkým průběhem vyvolané Gram-negativními zárodky (doporučena je parenterální léčba). U koní je indikací pro použití cefalospoprinů neonatální sepse u hříbat způsobená E.coli (při současné rezistenci ke
gentamicinu a ko-trimoxazolu). U ostatních druhů potravinových zvířat se lze použití cefalosporinů vyšších generací vyhnout, a to i v případě infekcí vyvolaných multirezistentními kmeny E.coli, protože s úspěchem lze v těchto případech cefalosporiny nahradit fluorochinolony nebo florfenikolem. Nevhodným příkladem je naopak použití cefalosporinů u streptokokových infekcí, kde mají stejný účinek benzylpeniciliny. Další podmínky používání jsou shodné jako u výše uvedených fluorochinolonů – nepoužívat profylakticky, na obalech, v příbalové informaci a v SPC uvádět doporučení o uvážlivém používání, kontinuální sledování stavu rezistence a spotřeby (s rozdělením spotřeby do jednotlivých generací), vzdělávání veterinářů (Discussion paper SAGAM, June 2007/CG/rev X clean).
OBECNÝ POSTUP PŘI MINIMALIZACI RIZIKA VZNIKU REZISTENCE PŘI POUŽÍVÁNÍ PŘÍPRAVKŮ OBSAHUJÍCÍCH FLUOROCHINOLONY A CEFALOSPORINY
3.
I. II.
III.
IV.
Identifikace nebezpečí = používání antibiotik vede k selekci rezistence. Charakteristika nebezpečí = používání přípravků s FQ a CFS (3., 4. generace) u zvířat vede k rezistenci u patogenů zvířat a food-borne patogenů a následně k selhávání léčby infekcí vyvolaných těmito zárodky. Celkové důsledky: antimikrobiální léčba některých onemocnění je komplikovaná, dochází k ohrožení veřejného zdraví a welfare zvířat, ekonomické ztráty. Zhodnocení rizika – provádí se na základě údajů o hladině rezistence populace mikrooragnismů k FQ a CFS a na základě údajů o spotřebě – je třeba vyhodnotit trendy. Řízení rizika = opatření vedoucí k minimalizaci daného rizika: omezení používání přípravků s FQ a CFS pouze na závažné infekce, kde není jiná volba, omezení profylaktického používání přípravků s FQ a CFS, přesné vymezení dávkovacích režimů u přípravků s FQ a CFS, instrukce o uvážlivém používání přípravků s FQ a CFS na obale, příbalové informaci a SPC, vzdělávání veterinářů v oblasti antibiotické politiky.
(http://www.emea.europa.eu/pdfs/conferenceflyers/fluoro/40841506.pdf)
4.
SOUČASNÝ STAV V OBLASTI RŮSTOVÝCH STIMULÁTORŮ
ANTIBIOTICKÝCH
Od 1.1. 2006 nejsou v EU povoleny k používání žádné antibiotické růstové stimulátory. Důvodem jejich stažení byly zejména obavy z možného nárůstu rezistence i u zárodků, které vyvolávají infekce v humánní sféře (např. vankomycin rezistentní enterokoky). V současné době (2 roky po úplném zákazu používání) se mezi odborníky začíná diskutovat o tom, zda tento zákaz měl skutečně takový přínos, jak se původně očekávalo. Do studie, která měla potvrdit nebo vyvrátit účinnost zákazu antibiotických růstových stimulátorů, bylo zařazeno 6 států EU. Zaměření studie bylo především na enterokoky a
kampylobaktery. Z výsledků vyplynul statisticky významný pokles v rezistenci enterokoků ke spiramycinu, tylosinu a virginiamycinu. Nezměnila se však prevalence výskytu rezistence ke glykopepitdům (VRE) a k bacitracinu (k němu jsou však enterokoky obvykle rezistentní bez ohledu na jeho používání). Naopak se zvýšila rezistence enterokoků ke streptograminům. Nárůst VRE je ale zřejmě ovlivněn především používáním glykopeptidů v humánní medicíně, i když otevřenou otázkou zůstávají transferované geny rezistence od zvířat. Animální enterokoky samy o sobě infekce lidí většinou nevyvolávají. Streptogramin-rezistentní enterokoky se objevily až po zavedení quinopristinu/dalfopristinu v humánní medicíně (1999), virginiamycin, který náleží do stejné antibiotické třídy byl ve stejném roce zakázán pro používání. U kampylobakterů nejsou výsledky jednoznačné, humánní izoláty jsou stále o něco častěji rezistentní než izoláty z kuřat.Zdrojem kampylobakterióz jsou pro člověka jednoznačně zvířata, na druhou stranu byla v Rakousku provedena molekulární typizační studie, z níž vyplynulo, že ze 102 typizovaných kampylobakterů pouze 3 byly nalezeny jak u člověka tak u zvířat. Negativním projevem zákazu antibiotických stimulátorů bylo celkové zhoršení zdravotního stavu zvířat a s tím spojená vyšší spotřeba antibiotik používaných pro terapii, což se projevilo zejména u makrolidů, ale i u dalších skupin antibiotik. Nelze jednoznačně stanovit, jaký to bude mít efekt na stav rezistence jednotlivých zárodků (např. izoláty enterokoků od prasat se stávají více rezistentnější k tetracyklinům, ale ne k makrolidům – navzdory zvýšenému terapeutickému použití obou skupin ATB (Phillips, 2007).
5.
ZÁVĚR
Rezistence bakterií k antibiotikům se stala vážným celosvětovým problémem. Důvodem je nadměrná spotřeba antimikrobiálních látek a jejich nezodpovědné používání. Důsledky se pak projevují v selhávání léčby, vyšší mortalitě a značných ekonomických nákladech. Při řešení nepříznivé situace musí být aktivně zapojeny všechny složky, kterých se rezistence mikroorganismů k antibiotikům dotýká – od veterinárních lékařů, přes farmaceutický průmysl, po řídící autority (národní lékové agentury, EMEA, další mezinárodní organizace, vládní struktury). Jednotná strategie v boji proti antimikrobiální rezistenci je základem úspěchu v boji proti antimikrobiální rezistenci.
LITERATURA Critically important antibacterial agents for human medicine for risk management strategies of non-human use:Report of WHO working group consultation (15.-18.2.2005). CVMP strategy on antimicrobials 2006-2010: EMEA/CVMP/558/03-Final. Directive 2001/82/EC of 6 November 2001 on the Community code relating to veterinary medicinal products. Guideline on the Evaluation of the Benefit-Risk Balance of Veterinary Medicinal products (EMEA/CVMP/248499/20). Guidance on Pre-approval Information for Registration of New Veterinary Medicinal Products (VMP) for Food Producing Animals with Respect to Antimicrobial Resistance: CVMP/VICH/644/01 (VICH GL 27). Guideline for the Demonstration of Efficacy for Veterinary Medicinal Products Containing Antimicrobial Substances: EMEA/CVMP/627/01. Guideline on Pre-authorisation Studies to Assess the Potential for Resistance Resulting from the Use of Antimicrobial Products: EMEA/CVMP/244/01. Guideline on the SPC for Antimicrobial Products: EMEA/CVMP/612/01. Moulin, Introductory remarks – use of Fluoroquinolones http://www.emea.europa.eu/pdfs/conferenceflyers/fluoro/40841506.pdf
in
Europe
Phillips I. (2007). „Withdrawal of growth-promoting antibiotics in Europe and its effects in relation to human health“. International Journal of Antimicrobial Agents (in press) Public Statement on the Use of (Fluoro)quinolones in Food-producing Animals in the European Union: Development of Resistance and Impact on Human and Animal Health (EMEA/CVMP/SAGAM/184651/2005). Report of the Meeting of the OIE ad hoc Group on Antimicrobial Resistance, Paris, 2006. Revised Guideline on Antimicrobials for General Veterinary Use in Target Animal Species: EMEA/CVMP/627/01. Risk Analysis Methodology for the Potential Impact on Public Health of Antimicrobial Resistant Bacteria of Animal Origin (OIE Guideline N°1; 2001 ) Risk management Strategic Plan for controlling Antimicrobials resistance trough the Autorisation of veterinary Medicines: EMEA/CVMP/81/99-Final. Status Report on Activities on Antimicrobials (EMEA/CVMP/353297/2005). Use of 3rd and 4thJ generation cephalosporins in in the European Union: Development of Resistance and Impact on Human and Animal Health (Discussion Paper June 2007/CG/rev X clean). Zákon č. 79/1997 Sb., o léčivech a o změnách a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů a jeho prováděcí předpisy. Wassenaar, TM (2007). „Re-analysis of the risks attributed to ciprofloxacin-resistant Campylobacter jejuni infections.“ International Journal of Antimicrobial Agents 30 (3). 195201
POUŽITÉ ZKRATKY Celý název Antibiotika Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (Komise pro veterinární léčivé přípravky) ČLS JEP Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně ECDC European Centre for Disease Prevention and Control EFSA European Food Safety Authority EMEA European Medicines Agency (Evropská léková agentura) ES Evropské společenství FAO Food and Agriculture Organization of the United Nations FVE Federation of Veterinarians of Europe OIE World Organisation for Animal Health (Světová organizace pro zdraví zvířat) SAGAM Scientific Advisory Group On Antimicrobials (Vědecká skupina pro antimikrobiální léčiva SPC Summary of Products Characteristics (Souhrn údajů o přípravku) ÚSKVBL Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv VCIA Veterinary Critically Important Antimicrobials VICH International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products VRE Vankomycin rezistentní enterokoky WHO World Health Organization (Světová zdravotnická organizace) Zkratka ATB CVMP
SOUHRN Antibiotika hrají důležitou roli v terapii bakteriálních onemocnění. Zároveň však s jejich používáním narůstá u mikroorganismů riziko vzniku a rozvoje rezistence. Strategie boje proti antimikrobiální rezistenci musí být založena zejména na správném postupu při registraci veterinárních léčivých přípravků, na spolupráci všech dotčených složek (lékové agentury, mezinárodní zdravotnické a veterinární organizace, farmaceutický průmysl, veterinární lékaři,…) a na pokračujícím vývoji nových antibiotických substancí. Důležitá je i tvorba a aplikace pokynů pro správné používání antibiotik. V současné době jsou podle OIE veterinární antibiotika rozdělena podle svého významu do 3 skupin: kriticky významná antibiotika, vysoce významná antibiotika a významná antibiotika. Ze skupiny kriticky významných antibiotik se do popředí dostávají zejména fluorochinolony a cefalosporiny 3. a 4. generace, protože mají zároveň důležitou úlohu i v humánní medicíně. U obou skupin antibiotik byl v rámci EU zaznamenán nárůst hladiny rezistence. EMEA/CVMP proto vydala pokyn, který se týká odpovědného používání fluorochinolonů ve veterinární medicíně, (v návrhu je i podobný pokyn k cefalosporinům vyšších generací). Uvedené skupiny antibiotik by měly být ve veterinární medicíně používány pouze pro léčbu vymezených závažných infekcí. Od roku 2006 již nejsou povoleny pro používání žádné antibiotické růstové stimulátory. Začíná se ale diskutovat o tom, zda zákaz růstových stimulátorů byl skutečně opodstatněný. V období po zákazu došlo totiž k nárůstu spotřeby antibiotik pro terapeutické účely a ani nebyl zaznamenán pokles hladiny rezistence u významných humánních patogenů (VRE, kampylobaktery apod.).
SUMMARY Antibiotics play an important role in therapy of bacterial infections. At the same time, their use increases the risk of occurrence and development of antibiotic resistance in bacteria. Antimicrobial resistance policy is based on correct veterinary drug registration process, collaboration of all interested parties (drug agencies, international health organizations, veterinary organizations, pharmaceutical industry, veterinary doctors etc.), as well as on ongoing development of new antibiotics. No less important part is an establishment and application of principles for optimal use of antibiotics. Presently, OIE recognizes three categories of antibiotics according to their importance: critically important antibiotics, highly important antibiotics and important antibiotics. More attention is mainly paid to fluoroquinolones and cephalosporines of third and fourth generation belonging to critically important antibiotics as they are used for treatment of serious infections in humans. The increase in resistance level was observed within EU in both antibiotic groups. Consequently, EMEA/CVMP issued a guideline relating to responsible use of fluoroquinolones in veterinary medicine. The proposal also includes similar instructions for use of cephalosporines. The application of both antibiotic groups should be thus restricted for a treatment of serious infections only. Since 2006 there has been a prohibition of using any kind of antibiotic growth stimulants. However, the justness of this step is now presently discussed. The reason is that there was no decrease in resistance level in pathologically important human microorganisms (VRE, campylobacters etc.) and usage of antibiotics for therapeutic purposes increased after stimulants prohibition.
